PENDAHULUAN

Encephalomyopathy mitokondria, asidosis laktat, dan episode seperti stroke (Melas) adalah suatu kondisi yang mempengaruhi banyak sistem tubuh, terutama otak dan sistem saraf (encephalo-) dan otot (miopati)1.Dalam kebanyakan kasus, tanda-tanda dan gejala gangguan ini muncul di masa kecil setelah periode perkembangan normal. Gejala awal mungkin termasuk kelemahan otot dan nyeri, sakit kepala berulang, kehilangan nafsu makan, muntah, dan kejang. Individu yang paling terkena dampak mengalami episode seperti stroke dimulai sebelum usia 40. Episode ini sering melibatkan kelemahan otot sementara pada salah satu sisi tubuh (hemiparesis), kesadaran diubah, kelainan penglihatan, kejang, dan sakit kepala parah menyerupai migrain. Berulang episode stroke-seperti progresif bisa merusak otak, menyebabkan kehilangan penglihatan, masalah dengan gerakan, dan hilangnya fungsi intelektual (demensia). Kebanyakan orang dengan Melas memiliki penumpukan asam laktat dalam tubuh mereka, suatu kondisi yang disebut asidosis laktat. Peningkatan keasaman dalam darah dapat menyebabkan muntah, sakit perut, kelelahan ekstrim (kelelahan), kelemahan otot, dan kesulitan bernapas. Kurang umum, orang-orang dengan Melas mungkin mengalami kejang otot paksa (mioklonus), koordinasi otot terganggu (ataksia), gangguan pendengaran, masalah jantung dan ginjal, diabetes, dan ketidakseimbangan hormon.3 Karena syndrome ini berasal dari mutagenasi genetic yang diturunkan dan gejala pada syndrome ini merupakan gejala khas pada kebanyakan gangguan neurologi seperti stroke atau gangguan deficit neurologi lainnya, oleh karena itu untuk menentukan diagnose secara pasti syndrome ini haruslah dilakuakan secara teliti dan benar untuk memastikan dari diagnose lain yang merupakan gejala yang terlihat pada syndrome ini.

BAB II PEMBAHASAN II.I MITOKONDRIA Mitokondria merupakan organel yang berfungsi menyediakan energy selular (ATP). Ukuran dan bentuk mitokondria bervariasi menurut jaringannya dan menurut keadaan fisiologis sel. Kebanyakan mitokondria berbentuk oval atau jorong dengan diameter antara 0.5 sampai 1 m dan panjang sampai 7 m. Mitokondria tidak dapat dilihat dengan mikroskop cahaya, karena ukurannya yang sangat kecil. Pengamatan dengan mikroskop electron menunjukkan susunan khas mitokondria seperti terlihat pada gambar di bawah ini

Mitokondria diliputi oleh selaput rangkap yang disebut memban luar dan membrane dalam. Selaput dalam membagi ruang organel menjadi dua yaitu matriks dan ruang antar selaput. Matriks berisi cairan seperti gel diliputi oleh selaput dalam. Matriks, ruang antar selaput, selaput luar dan selaput dalam mengandung bermacam-macam enzim. Matriks mengandung enzim-enzim siklus Kreb,Garam dan air aktifitas ribosom, Selaput dalam mempunyai area permukaan yang lebih luas karena berlipat-lipat dan masuk ke dalam matriks. Lipatan-lipatan ini disebut krista yang bervariasi dalam jumlah dan bentuknya. Mitokondria dapat mengkode bagian-bagian proteinnya dengan alat-alat yang dimiliki. Makanan dioksidasi untuk menghasilkan elektron berenergi tinggi yang dikonversi menjadi energy yang tersimpan. Energi ini disimpan dalam bentuk ikatan fosfat kaya energy dalam molekul yang disebut adenosine triphosphate, atau ATP. ATP dikonversi dari adenosine diphosphate dengan menambahkan grup fosfat dengan

ikatan kaya energi. Bermacam-macam reaksi di dalam sel dapat menggunakan energy (dimana ATP dikonversi kembali menjadi ADP, melepaskan energy tinggi) Atau menghasilkan energy ( dimana ATP dihasilkan dari ADP). Tahap dari glikolisis ke rantai transport electron.Makanan diubah menjadi energy ATP dan air. Makanan pensupply energy mengandung gula dan karbohidrat. Gula dipecah dengan bantuan enzim yang memecahnya menjadi bentuk yang paling sederhana dari gula yaitu glukosa. Selanjutnya glukosa memasuki sel dengan molekul khusus,pada membrane yang di sebut glucose transporters. Saat dalam sel, glukosa dipecah menjadi ATP melalui dua lintasan. Lintasan pertama tidak memerlukan oksigen dan disebut anaerobic metabolism. Lintasan ini disebut glikolisis dan terjadi dalam sitoplasma diluar mitokondria. Selama glikolisis , gula dipecah menjadi piruvat. Makanan lain seperti lemak dapat juga dipecah untuk digunakan sebagai bahan bakar. Setiap reaksi didisain untuk menghasilkan beberapa ion hydrogen (elektron) yang dapat digunakan untuk membuat paket energi (ATP). Tetapi hanya 4 molekul ATP dapat dibuat oleh satu molekul glukosa melalui lintasan ini. Oleh karena itu mitokondria dan oksigen menjadi penting. Proses pemecahan perlu dilanjutkan dengan siklus Krebs di dalam mitokondria untuk memperoleh cukup ATP untuk melangsungkan fungsi-fungsi sel. Piruvat dibawa ke dalam mitokondria dan dikonversikan menjadi Acetyl Co-A yang memasuki siklus Krebs. Reaksi pertama ini menghasilkan carbon dioxide karena melibatkan pengeluaran satu karbon dari piruvat. Siklus Krebs juga disebut citric acid cycle berfungsi untuk mendapatkan sebanyak-banyaknya lektron dari makanan yang dimakan. Elektron ini (dalam bentuk ion hidrogen) digunakan untuk mengendalikan pompa yang menghasilkan ATP. Energi yang dibawa ATP selanjutnya digunakan untuk semua macam fungsi selular seperti pergerakan, transport, keluar dan masuknya produk, pembelahan, dan lain-lain. Untuk melakukan siklus Krebs cycle, beberapa molekul penting diperlukan. Pertama, diperlukan piruvat yang dibuat melalui glikolisis dari glukosa. Kemudian diperlukan molekul carrier untuk electron. Terdapat dua tipe molekul yaitu nicotinamide adenine dinucleotide (NAD+) dan flavin adenine dinucleotide (FAD+). Molekul ketiga yang diperlukan adalah oxygen. Piruvat adalah molekul dengan 3 karbon. Setelah memasuki mitokondria, piruvat dipecah menjadi molekul dengan 2 karbon oleh enzim khusus. Reaksi ini

melepaskan karbon dioksida. Molekul dengan 2 karbon disebut Acetyl CoA dan molekul ini memasuki siklus Krebs dengan cara bergabung dengan molekul 4 karbon yang disebut oxaloacetate. Ketika dua molekul ini bergabung , menghasilkan molekul 6 karbon yang disebut citric acid (2 karbon + 4 karbon = 6 karbon). Hal inilah yang menyebabkan siklus Kreb juga disebut siklus Citric acid. Citric acid kemudian dipecah dan dimodifikasi, dan melepaskan ion hidrogen dan molekul karbon. Molekul karbon digunakan untuk membuat karbon dioksida dan ion hidrogen ditangkap oleh NAD dan FAD. Proses ini kembali menghasilkan oxaloacetate.fosfolirasi oksidatif. Saat ion hidrogen atau elektron diambil dari sebuah molekul, maka molekul dikatakan dioksidasi. Ketika ion hidrogen atau elektron diberikan kepada sebuah molekul maka molekul tersebut direduksi. Saat molekul fosfat ditambahkan kepada sebuah molekul, maka molekul tersebut dikatakan difosforilasi. Jadi fosforilasi oksidatif berarti proses yang melibatkan penghilangan ion hidrogen dari satu molekul dan penambahan molekul fosfat ke molekul lainya.Pada siklus Kreb, ion hidrogen atau elektron diberikan kepada dua molekul carrier. Mereka ditangkap oleh NAD atau FAD dan molekul pembawa ini akan menjadi NADH dan FADH (karena membawa ion hidrogen). Elektron-elektron ini dibawa secara kimia ke sistem respirasi atau rantai transport electron yang terdapat di Krista mitokondria. NADH dan FADH secara esensial berfungsi sebagai pengangkut dari satu kompleks ke kompleks yang lain. Di setiap situs sebuah pompa proton mentransfer hidrogen dari satu sisi membrane ke yang lainnya. Hal ini menghasilkan sebuah gradient melintasi membrane dalam dengan konsentrasi hydrogen yang lebih tinggi pada ruang interkrista (ruang antara membrane dalam dan membrane luar). Elektron dibawa dari satu kompleks ke kompleks yang lain oleh ubiquinone dan cytochrome C.Cytochrome oxidase kompleks mengkatalisis transfer elektron ke oksigen menjadi air. Pompa chemiosmotic menghasilkan gradient proton electrochemical melewati membrane yang digunakan untuk menjalankan energy producing machine yaitu ATP synthase. Proses ini memerlukan oksigen sehingga disebut aerobic metabolism. ATP synthase menggunakan energy dari gradient ion hydrogen (juga disebut proton) untuk membentuk ATP dari ADP dan fosfat. Juga menghasilkan air dari hidrogen dan oksigen.2

Pola penurunan mutasi secara Mendelian/non-Mendelian dan akibat dari mutasi mitokondrial

Pola penurunan Mendelian dan non-Mendelian Pola penurunan Mendelian merupakan suatu prinsip utama mengenai penurunan karakteristik sifat dari parental ke anakan yang dikemukakan oleh Gregor Mendel. Penurunan ini mengikuti Hukum 1 dan Hukum 2 Mendel: 1. Hukum 1 Mendel (Hukum Segregasi) mengemukakan bahwa pada saat pembentukan gamet terjadi pemisahan alel secara bebas, sehingga setiap gamet yang akan terbentuk akan menerima salah satu dari alel yang terpisah tadi. Dasar pemikiran (bukti) dari hukum ini adalah bahwa pada saat peristiwa meiosis, terjadi pemisahan kromosom paternal dan maternal sehingga alel-alel dengan karakteristik tertentu didistribusikan kepada dua gemet yang berbeda. 2. Adapun Hukum 2 Mendel (Hukum Asortasi) yang merupakan kelanjutan dari Hukum Segregasi mengemukakan bahwa pada saat pembentuan gamet akan terjadi pemasangan alel secara bebas dari kedua parental. Dalam hal ini, dikenal istilah genotip, fenotip, dominan dan resesif. 1. Genotip adalah alel yang terdapat pada satu atau lebih lokus spesifik. 2. Fenotip adalah sifat fisik, biokimiawi, dan fisiologis yang terdapat dalam diri seseorang sebagaimana ditentukan baik secara genetik maupun lingkungan. Dengan kata lain fenotip adalah manifestasi genotip yang dapat dilihat pada tingkat makroskopis. 3. Dominan adalah sifat yang mempunyai pengaruh yang bersifat mengendalikan 4. Resesif adalah sifat yang tidak dapat menampilkan dirinya kecuali alel yang bertanggung jawab membawa kedua anggota pasangan kromosom yang homolog

Sebagai contoh aplikasinya, pada persilangan dua individu dengan satu sifat beda Aa x Aa (A dominan, a resesif), maka didapat keturunan dengan menggunakan diagram sebagai berikut: A A AA A Aa Maka didapatkan keturunan dengan perbandingan fenotip 3:1. Apabila jumlah sifat beda diperbanyak, maka akan didapatkan variasi keturunan yang lebih banyak. Misalnya pada dua sifat beda diperoleh perbandingan fenotip anakan 9:3:3:1, atau tiga sifat beda 27:9:9:9:3:3:3:1, dst. Pola penurunan non-Mendelian adalah suatu pernyataan umum yang merujuk kepada pola penurunan sifat di mana sifat-sifat yang diwariskan tidak mengikuti aturan Mendel (pola penurunan Mendelian).[3] Pola-pola penurunan nonMendelian yang diketahui sampai saat ini adalah: 1. Penurunan sifat ekstranukleus (Extranuclear inheritance). Penurunan ini meliputi penurunan DNA yang terdapat di klorofil dan mitokondria (keduanya berada di luar nukleus). Tahun 1908, Carl Correns menemukan bahwa warna daun pada Mirabilis jalapaditurunkan secara maternal. Ruth Sager kemudian mengidentifikasi bahwa DNA klorofil yang bertanggung jawab atas penurunan ini. Mary dan Hershel Mitchell juga menemukan sifat tertentu pada kapang Neurospora crassa yang dibawa secara maternal oleh DNA mitokondria. 2. Konversi gen. Konversi gen merupakan suatu proses perbaikan dalam rekombinasi DNA, di mana sepotong sekuens DNA ditransferkan dari satu heliks ke heliks lain sehingga mengubah keseluruhan DNA heliks tersebut. 3. Infectious heredity. Infectious heredity merupakan pola penurunan yang didasari atas infeksi partikel-partikel infeksius seperti virus dan bersifat melekat di a Aa aa

sitoplasma sehingga mengubah fenotip individu dan dapat ditransmisikan hingga ke tahap progenik. 4. Kesalahan pengulangan trinukleotida, yaitu kesalahan yang terjadi akibat pengulangan tandem mikrosatelit yang terdiri atas trinukleotida dan dapat mempengaruhi bacaan asam amino. Contoh penyakit yang disebabkan oleh kesalahan pengulangan trinukleotida adalah penyakit Huntington dan sindrom fragile-X. 5. Genomic imprinting. Genomic imprinting merupakan suatu keadaan di mana sebelum gen diwariskan kepada anakan, terlebih dahulu gen tersebut ditandai sehingga mengubah bacaan fenotip gen tersebut. 6. Mosaikisme. Mosaikisme merupakan suatu keadaan di mana pada tubuh seseorang terdapat sel yang memiliki perbedaan genetik dari sel-sel tubuh lainnya. Hal ini dapat disebabkan karena mutasi yang terjadi hanya di jaringan tertentu. Apabila mutasi terjadi pada sel-sel gamet, maka mutasi akan diturunkan.

Pola penurunan non-Mendelian: penurunan maternal Penurunan non-Mendelian maternal mengacu pada konsep penurunan suatu sifat tertentu melalui garis keturunan ibu. Hingga sampai saat ini diketahui penyebab dari hal tersebut adalah DNA mitokondria dan DNA klorofil. Teori tertentu menyebutkan bahwa mitokondria dan klorofil adalah organisme mikroskopis purba yang menginvasi sel eukariotik dan tinggal di dalamnya. Hal ini didasarkan pada pemikiran bahwa mitokondria dan klorofil memiliki DNA sendiri, selain itu mitokondria memiliki kemampuan untuk menghasilkan energi. Khusus pada organel mitokondria, pola pewarisannya secara maternal disebabkan oleh peristiwa pembuahan sel telur oleh sel sperma, di mana hanya kepala dari sel sperma yang sanggup memasuki sel telur sehingga mitokondria sperma yang melekat di ekor sperma menjadi ikut terlepas bersamaan dengan ekor sperma itu sendiri. Akibatnya satu-satunya sumber mitokondria untuk zigot yang kemudian terbentuk hanya sel telur. Itu sebabnya mitokondria yang terdapat pada makhluk hidup saat ini berasal dari mitokondria sel telur, dengan demikian DNA mitokondria yang terdapat pada sel makhluk hidup saat ini berasal dari DNA

mitokondria maternal. Sehingga mutasi yang terjadi pada DNA mitokondria diwariskan secara maternal.4 Akibat dari mutasi DNA Mitokondria Mutasi pada DNA mitokondria dapat menyebabkan berbagai macam penyakit, seperti Lebers hereditary optic neuropathy (gangguan saraf neuropatik herediter Leber), kemerosotan fungsi jantung, penyakit muskular] ketulian miopatik mitokondrial, sindrom Leigh, neuropathy/ataxia/retinitis pigmentosa/ptosis (NARP), myoneurogenic gastrointestinal encephalopathy (MNGIE), dan lain-lain.1

Definisi : Penyakit mitokondria adalah kelompok klinis heterogen gangguan yang timbul sebagai akibat dari disfungsi rantai pernapasan mitokondria. Rantai pernapasan mitokondria adalah penting jalur akhir yang umum untuk metabolisme aerobik, dan jaringan dan organ yang sangat tergantung pada metabolisme aerobik yang istimewa terlibat dalam gangguan mitokondria 5 Karakteristik penyakit. Melas (encephalomyopathy mitokondria, asidosis laktat, dan episode seperti stroke) adalah gangguan multisistem dengan onset biasanya dalam masa kanakkanak. Perkembangan psikomotorik dini biasanya normal, tapi perawakan pendek adalah umum. Timbulnya gejala sering adalah antara usia dua dan sepuluh tahun. Gejala awal yang paling umum adalah tonik-klonik umum, sakit kepala berulang, anoreksia, dan muntah berulang. Intoleransi latihan atau kelemahan ekstremitas proksimal dapat menjadi manifestasi awal. Kejang sering dikaitkan dengan episode seperti stroke dari hemiparesis sementara atau kebutaan kortikal. Ini episode stroke-seperti mungkin terkait dengan penurunan kesadaran dan dapat berulang. Efek residu kumulatif dari episode stroke-seperti secara bertahap merusak kemampuan motorik, visi, dan pemikiran, seringkali dengan masa remaja atau dewasa muda. Gangguan pendengaran sensorineural umum.6

Pengaruh mitokondria pada keluhan di tiap organ

Diagnosis / pengujian. Diagnosis Melas didasarkan pada kombinasi temuan klinis dan pengujian genetik molekular . Mutasi pada mitokondria DNA (mtDNA) gen MT-TL1 encoding Leu (UUA / UUG) tRNA adalah penyebab. Yang paling umum mutasi , hadir di sekitar 80% dari individu dengan temuan klinis yang khas, adalah transisi A-to-G pada nukleotida 3243 (m.3243A> G). Mutasi diMT-TL1 atau gen mtDNA lain, terutama MT-ND5, juga dapat menyebabkan gangguan ini. Mutasi biasanya dapat dideteksi dalam mtDNA dari leukosit pada individu dengan Melas khas, namun terjadinya " heteroplasmi "pada gangguan mtDNA dapat mengakibatkan berbagai jaringan distribusi mtDNA bermutasi. Oleh karena itu, mutasi patogen mungkin tidak terdeteksi di mtDNA dari leukosit dan dapat dideteksi hanya pada jaringan lain, seperti fibroblas berbudaya kulit, folikel rambut, sedimen urin, atau, yang paling andal, otot rangka.7 Manajemen Pengobatan manifestasi:. Tidak ada pengobatan khusus untuk Melas ada. Gangguan pendengaran sensorineural telah diobati dengan implantasi koklea, kejang merespon terapi antikonvulsan tradisional. Diabetes mellitus dikelola oleh modifikasi diet, obat hipoglikemik oral, atau terapi insulin. L-arginin menunjukkan janji dalam mengobati episode stroke-seperti. Sakit kepala migrain dan manifestasi jantung diperlakukan dengan cara biasa. Pencegahan manifestasi utama: Coenzyme Q 10 dan analog, Idebenone, telah bermanfaat pada beberapa individu. Surveillance: individu yang terkena dan kerabat di-risiko harus diikuti secara berkala untuk memantau perkembangan dan munculnya gejala baru. Tahunan oftalmologi, kardiologi, dan evaluasi endocrinologic dianjurkan. Agen / situasi yang harus dihindari: dichloroacetate (DCA) karena peningkatan risiko neuropati perifer, asam valproik.6 Konseling genetik. Melas disebabkan oleh mutasi pada mtDNA dan ditularkan oleh warisan ibu. Ayah dari seorang proband tidak berisiko memiliki penyakit penyebab mtDNA mutasi . Ibu dari proband biasanya memiliki mutasi mtDNA dan mungkin atau mungkin tidak memiliki gejala. Seorang pria dengan mutasi mtDNA tidak dapat mengirimkan mutasi ke salah satu dari keturunannya. Seorang wanita

( yang terkena atau terpengaruh ) keturunannya. Diagnosis prenatal Diagnosis Klinis

mentransmisikan

mutasi

ke

semua

Diagnosis Melas (m itochondrial e ncephalomyopathy, l actic cidosis, dan s\ troke episode) didasarkan pada fitur berikut:

klinis seperti

Episode stroke-seperti, biasanya sebelum usia 40 tahun Ensefalopati dengan kejang dan / atau demensia Miopati mitokondria, dibuktikan dengan asidosis laktat dan / atau serat merah compang-camping (RRF) pada biopsi otot

Untuk mengkonfirmasi diagnosis, dua dari berikut juga diperlukan:

Perkembangan psikomotorik awal yang normal Sakit kepala berulang Muntah berulang6 Syndromes Klinis Penyakit mitokondria

Kekacauan

Fitur utama Hypotonia Kejang Kegagalan hati

Fitur Tambahan

Sindrom Alpers-Huttenlocher

tubulopathy ginjal

Optalmoplegia luar kronis progresif (CPEO)

optalmoplegia Eksternal miopati proksimal ringan ptosis bilateral PEO onset pada usia <20 tahun retinopati pigmen Salah satu dari berikut: protein CSF> 1g / L, ataksia cerebellar, blok tuli Bilateral Miopati Disfagia Diabetes mellitus Hipoparatiroidisme Demensia

Sindrom Kearns-Sayre (KSS)

jantung Anemia sideroblastic masa kanak-kanak Pansitopenia Kegagalan pankreas eksokrin

Sindrom Pearson

cacat tubulus ginjal

Hypotonia dalam 1 tahun kehidupan Miopati infantil dan asidosis laktat (bentuk fatal dan non-fatal) Makan dan pernapasan kesulitan ensefalopati kambuh subakut cerebellar dan otak tanda-tanda batang onset infantil Akhir-anak atau neuropati perifer onset dewasa Ataksia retinopati pigmen

bentuk Fatal dapat dikaitkan dengan kardiomiopati dan / atau sindrom Toni Fanconi--Debr

Sindrom Leigh (LS)

lucencies ganglia basal Riwayat ibu dari penyakit neurologis atau sindrom Leigh

Kelemahan neurogenic dengan ataksia dan retinitis pigmentosa (NARP)

lucencies ganglia basal electroretinogram Abnormal sensorimotor neuropati

Stroke seperti episode pada usia <40 tahun Encephalomyopathy Mitokondria Kejang dan / atau dengan asidosis laktat dan demensia episode seperti stroke(Melas) serat Ragged-merah dan / atau asidosis laktat Miopati Kejang Ataksia cerebellar

Diabetes mellitus Cardiomyopathy (awalnya hipertrofik, kemudian melebar) tuli Bilateral retinopati pigmen Ataksia cerebellar Demensia Neuropati perifer Kelenturan Demensia atrofi Optic tuli Bilateral Neuropati perifer Kelenturan

Mioklonik epilepsi miopati sensorik ataksia(MEMSA) 1

Epilepsi mioklonik dengan serat compang-campingmerah (MERRF)

myoclonus Kejang Ataksia cerebellar Miopati

 Beberapa lipomata menyakitkan kegagalan visual yang subakut bilateral Jantan: betina ~ 04:01 Usia rata-rata onset 24 tahun

Leber neuropati optik herediter (LHON)

Dystonia sindrom pra-eksitasi Jantung

Gambaran myopati pada MELAS 7

Pengujian Asidosis laktat baik dalam darah dan CSF. Pada individu dengan Melas, konsentrasi laktat biasanya meningkat saat istirahat dan meningkatkan berlebihan setelah latihan moderat. Catatan: Situasi lain (tidak berhubungan dengan diagnosis Melas) di mana laktat dan piruvat bisa diangkat adalah peristiwa neurologis akut seperti kejang atau stroke. Peningkatan protein CSF. Konsentrasi protein CSF mungkin meningkat tapi jarang melebihi 100 mg / dL. Pencitraan otak. Selama episode stroke-seperti, otak MRI menunjukkan daerah meningkat T 2 sinyal, biasanya melibatkan otak posterior dan tidak sesuai dengan distribusi arteri utama. Lambat penyebaran lesi stroke-seperti dalam mingguminggu setelah gejala pertama dapat didokumentasikan oleh T 2-tertimbang MRI [ Iizuka et al 2003 ]. Selain itu, difusi-tertimbang MRI menunjukkan peningkatan koefisien difusi nyata (ADC) dalam lesi stroke-seperti dari Melas, kontras dengan penurunan ADC terlihat pada stroke iskemik 6 Kalsifikasi ganglia basal juga kadang-kadang terlihat pada CT.

KETERANGAN GAMBAR : A, Axial gambar T2-tertimbang yang diperoleh pada saat rawat inap awal (8 hari setelah timbulnya gejala). B, gambar T1-tertimbang Kontras disempurnakan mengungkapkan lesi hyperintense kecil dengan peningkatan tambal sulam dan belang-belang di korteks oksipital bilateral. C dan D, gambar Tindak lanjut diperoleh 2 bulan kemudian menunjukkan resolusi dari lesi.7

Difusi-tertimbang pencitraan dapat dengan cepat mendeteksi dan melokalisasi lesi iskemik fokal sebagai daerah hyperintense dalam beberapa menit setelah timbulnya gejala. Penurunan ADC signifikan diamati selama beberapa hari dalam kasus lesi iskemik akut , yang diduga menjadi hasil dari akumulasi air intraseluler (edema sitotoksik) disebabkan oleh kegagalan energi. ADC penurunan adalah fenomena yang diamati tidak hanya dalam kasus stroke iskemik akut, tetapi juga berkaitan dengan berbagai kondisi patologis, seperti status epileptikus, hipoglikemia berat , dan cortical spreading depression . Penurunan ini ADC telah dikaitkan dengan faktor-faktor seperti edema intraseluler, perubahan permeabilitas membran, dan penyusutan signifikan dari volume ruang ekstraselular. Namun, belum ada informasi mengenai difusi-tertimbang temuan pencitraan dan perubahan ADC awal setelah episode strokelike dalam kasus Melas. Meskipun patogenesis episode strokelike belum sepenuhnya dijelaskan, mungkin karena kegagalan produksi energi dalam sel-sel saraf pusat yang disebabkan oleh disfungsi mitokondria . Seperti kegagalan produksi energi akan menghasilkan pengurangan signifikan ADC, seperti yang diamati dalam kasus stroke iskemik akut.Namun demikian, penurunan ADC signifikan tidak diamati dalam kasus ini. Nilai ADC normal pada jaringan otak yang dilaporkan oleh Schlaug et al adalah 0,907 10 -3mm 2 / s , yang sebanding dengan hasil yang dilaporkan. Ohama et al menyatakan pentingnya mekanisme lain untuk episode strokelike dalam kasus Melas (yaitu, kelainan arteri kecil, digambarkan sebagai angiopati mitokondria). Dalam kasus kami, hyperintensity pada gambar T2-tertimbang dan peningkatan tersebar di kontras ditingkatkan MR gambar diperoleh pada saat pertama kali dirawat inap mungkin mencerminkan rincian dari penghalang darahotak dan perkembangan awal edema vasogenic. Peningkatan penyerapan pelacak diamati pada99m Tc-HMPAO SPECT scan juga menyarankan pemecahan darahotak-penghalang.Oleh karena itu, kita berpikir bahwa temuan SPECT memiliki fitur mirip dengan pencitraan MR. Di sisi lain, peningkatan aliran darah otak regional di daerah yang terkena dilaporkan selama episode strokelike dalam kasus Bagian SebelumnyaBerikutnya Bagian 9

Kesimpulan gambar Hasil ini menunjukkan bahwa episode strokelike dalam kasus Melas tidak hanya disebabkan oleh kegagalan energi, tetapi juga terkait dengan hyperperfusion dan edema vasogenic. ADC pemetaan dapat membantu untuk membedakan antara stroke iskemik dan episode strokelike dalam kasus Melas awal setelah timbulnya gejala. Menetapkan Diagnosis Gangguan mitokondria Disfungsi mitokondria harus dipertimbangkan dalam diagnosis diferensial gangguan multisistem progresif. Diagnosis yang paling menantang ketika hanya satu gejala hadir, diagnosis lebih mudah untuk dipertimbangkan ketika dua atau lebih gejala yang tampaknya tidak berhubungan yang hadir, yang melibatkan lebih dari satu sistem organ. Penyelidikan dapat relatif mudah jika seseorang memiliki fenotipe dikenali dan jika dimungkinkan untuk mengidentifikasi patogen dikenal mtDNA mutasi. Kesulitan muncul ketika tidak ada cacat mtDNA dapat ditemukan atau ketika kelainan klinis yang kompleks dan tidak mudah cocok dengan gangguan mitokondria lebih umum.Singkatnya:

Sebuah evaluasi penuh untuk gangguan mitokondria sering diperlukan pada anak-anak dengan neurologis gambar yang kompleks atau gejala neurologis tunggal dan keterlibatan sistem lainnya.

Ketika presentasi klasik untuk sindrom maternal mewarisi mitokondria, seperti Melas , MERRF , atau Leber neuropati optik turun-temurun , atau klasik gangguan POLG terkait , studi mtDNA yang tepat harus diperoleh terlebih dahulu.

Ketika gambaran klinis klasik untuk nuklir sindrom DNA-mewarisi dan gen atau linkage dikenal (misalnya, mitokondria neurogastrointestinal

encephalomyopathy [MNGIE],

autosomal

PEO

dengan

beberapa

penghapusan sekunder, atau sindrom Alpers-Huttenlocher ) dokter harus melanjutkan dengan molekul genetik studi.

Bila gambaran klinis tidak spesifik tapi sangat sugestif dari gangguan mitokondria, dokter harus dimulai dengan pengukuran plasma atau CSF konsentrasi asam laktat, badan keton, acylcarnitines plasma, dan asam organik kemih. Jika studi ini tidak normal, dokter harus melanjutkan dengan biopsi otot dan penilaian terhadap enzim rantai pernafasan. Normal plasma atau konsentrasi asam laktat CSF tidak mengecualikan kehadiran gangguan mitokondria.6

Uji klinis digunakan untuk mendukung diagnosis penyakit mitokondria [ Chinnery & Turnbull 1997 ]. Neuroimaging diindikasikan pada individu dengan penyakit SSP dicurigai. CT dapat menunjukkan kalsifikasi ganglia basal dan / atau atrofi difus. MRI dapat menunjukkan atrofi fokus dari korteks atau serebelum, atau perubahan sinyal tinggi pada T 2-tertimbang gambar, terutama di korteks oksipital [ Scaglia et al 2005 ]. Ada juga mungkin bukti leukoencephalopathy umum [ Barragan-Campos et al 2005 ]. Atrofi serebelar adalah fitur yang menonjol pada kelompok usia anak 8

Studi neurofisiologis

Electroencephalography (EEG) diindikasikan pada individu yang dicurigai ensefalopati atau kejang. Ensefalopati mungkin terkait dengan aktivitas gelombang lambat umum pada EEG. Generalized atau fokus spike dan pembuangan gelombang dapat dilihat pada individu dengan kejang.

Studi neurofisiologis perifer ditunjukkan pada individu dengan kelemahan anggota gerak, gejala sensorik, atau areflexia. Elektromiografi (EMG) seringkali normal tetapi mungkin menunjukkan fitur miopati. Kecepatan konduksi saraf (NCV) mungkin normal atau mungkin menunjukkan polineuropati sensorimotor didominasi aksonal.9

Spektroskopi resonansi magnetik (MRS) dan pengujian latihan (dengan pengukuran konsentrasi darah lactate) dapat digunakan untuk mendeteksi bukti fungsi mitokondria yang abnormal non-invasif.

Glukosa. Konsentrasi peningkatan glukosa darah puasa dapat menunjukkan diabetes mellitus. Jantung. Kedua elektrokardiografi dan ekokardiografi dapat menunjukkan keterlibatan jantung (kardiomiopati atau cacat konduksi atrioventrikular).

Spektroskopi resonansi magnetik dan pengujian olahraga juga mungkin digunakan untuk mendeteksi tingkat yang lebih tinggi laktat di otak atau otot saat istirahat, atau keterlambatan dalam pemulihan puncak ATP dalam otot setelah latihan.

Laktat / piruvat

Pengukuran konsentrasi laktat darah diindikasikan pada individu dengan fitur dari miopati atau penyakit CNS. Konsentrasi laktat darah puasa di atas 3 mm / L mendukung diagnosis penyakit mitokondria.

Pengukuran konsentrasi laktat CSF ditunjukkan pada individu dengan penyakit SSP dicurigai. Puasa konsentrasi laktat CSF atas 1,5 mm / L dukungan diagnosis penyakit mitokondria.

Biopsi otot. Tes yang lebih spesifik dari penyakit mitokondria termasuk biopsi otot yang dianalisis untuk bukti histologis atau histokimia penyakit mitokondria. Biopsi otot harus dilakukan baik di sebuah pusat dengan keahlian khusus atau dalam kerjasama erat dengan pusat tersebut. Studi kompleks rantai pernapasan kemudian biasanya dilakukan pada otot rangka atau fibroblas kulit 2 Diagnosis Asidosis laktat. Hal ini penting untuk menyingkirkan penyebab lain dari asidosis laktat ketika menafsirkan nilai-nilai ini. Sebagai contoh, konsentrasi laktat dapat meningkat dalam darah dan CSF dari individu yang terkena setelah kejang. Konsentrasi laktat CSF mungkin meningkat menyusul stroke iskemik. Kelainan materi putih. Lihat Barkhof & Scheltens [2002] , Moroni dkk [2002] . Kelaziman Gangguan mitokondria lebih umum daripada yang diperkirakan sebelumnya ( Tabel 2 ). Berdasarkan data yang tersedia, perkiraan konservatif untuk prevalensi

semua penyakit mitokondria adalah 11.5:100,000 (~ 1:8500). Arpa et al [2003] dihitung prevalensi di Spanyol menjadi 5.7:100,000 di atas usia 14 tahun. Tabel 2. Epidemiologi Penyakit mitokondria 2

Studi Populasi

Mutasi atau Penyakit

Penyakit Prevalence/100, 000 (95% CI) 1 1.33 2 (0,76-1,89) 5.24 2 (4,12-6,37) A 3.29 2 (2,39-4,18) 0.95 2 (0,47-1,43) 0,25 2 (0,01-0,5) 6.57 3 (5,30-7,83)

Semua penghapusan mtDNA

Semua mutasi titik mtDNA Inggris utara; m.11778G> A, Titik prevalensi (LHON) Agustus 1997 Ukuran populasi = 2.122.290 m.3243A> G [ Chinnery et al, 2000 ] m.8344A> G m.3460G>

Semua mutasi mtDNA Finlandia Utara; Prevalensi titik dewasa, m.3243A> G Ukuran populasi = 245.201

5.71 (4,53-6,89)

[ Majamaa et al, 1998 ] Swedia Barat; encephalomyopathies 4,7 4 Anak-anak usia <16 = Anak 385.616 mitokondria (2,8-7,6) [ Darin et al, 2001 ] Victoria, Australia; Prevalensi kelahiran: Anak penyakit rantai pernapasan 1.710.000 kelahiran [ Skladal et al 2003 ] Ringkasan

4,7 5 (3,2-5,0)

Dewasa dan anak-anak dengan ~ 11.5 penyakit mitokondria

Catatan: Kode genetik mitokondria bervariasi dari kode genetik genom diberikan dalam Referensi Cepat . Untuk kode genetik, struktur gen, dan fitur lain dari genom mitokondria lihat MITOMAP: Sebuah database Genome mitokondria Manusia di www . Mitomap.org , 2007).Varian diberi nama sesuai dengan pedoman nomenklatur saat ini ( www . Hgvs.org ). Urutan acuan untuk DNA mitokondria manusia NC_012920.1 ( www . Mitomap.org ). 1. CI = interval kepercayaan 2. Prevalensi penyakit mtDNA didasarkan pada orang dewasa yang terkena dampak (antara 16 dan 65 tahun untuk laki-laki, antara 16 dan 60 tahun untuk wanita). 3. Prevalensi mutasi mtDNA didasarkan pada semua individu di bawah usia pensiun (<65 thn untuk laki-laki, <60 tahun untuk wanita). 4. Titik prevalensi 1 Januari 1999 5. Prevalensi kelahiran diukur antara tahun 1987 dan 1996 Penyebab

Gangguan mitokondria dapat disebabkan oleh mutasi DNA nuklir atau mitokondria DNA [ DiMauro & Schon 1998 ]. Klasifikasi penyakit mitokondria sulit. Sebuah klasifikasi murni klinis dapat membantu ( Tabel 1 ). Banyak orang tidak jatuh ke salah satu kategori penyakit tertentu. Situasi ini membuat semua lebih kompleks dengan korelasi miskin antara genotipe dan fenotipe. Sebagai contoh, sekelompok individu dengan optalmoplegia luar mungkin secara klinis dibedakan, tetapi beberapa mungkin memiliki penghapusan besar mtDNA, yang lain mungkin memiliki mutasi titik mtDNA (misalnya, m.3243A> G), dan lain-lain mungkin memiliki dominan autosomal mutasi genetik nuklir menyebabkan mtDNA sekunder kelainan

(misalnya, ANT1 mutasi). Kemajuan terbaru dalam pemahaman kita tentang dasar genetik molekuler penyakit mitokondria telah membantu dalam klasifikasi gangguan ini ( Tabel 3a , 3b Tabel ). Pendekatan genetik untuk klasifikasi juga memiliki kelemahan tertentu. Saat ini tidak mungkin untuk mengidentifikasi mutasi genetik pada sejumlah besar individu yang terkena, terutama anak-anak [ Shoubridge 2001 ]. Selain itu, mutasi genetik yang sama dapat menyebabkan berbagai sindrom klinis yang sangat berbeda (misalnya, m.3243A> G mutasi titik dapat menyebabkan CPEO, diabetes mellitus dan tuli, atau ensefalopati berat dengan stroke berulang dan epilepsi). Tabel 3a. Klasifikasi genetik Gangguan mitokondria Manusia: Mutasi DNA Nuklir.

Strategi Evaluasi Untuk menentukan penyebab spesifik dari gangguan mitokondria, berikut ini mungkin berguna: Evaluasi klinis. Dalam beberapa individu gambaran klinis adalah karakteristik dari gangguan mitokondria tertentu (misalnya, LHON, NARP atau LS diwariskan dari ibu ( Tabel 1 ). Uji klinis digunakan untuk menentukan sejauh mana fenotipe dan diagnosis dapat dikonfirmasi oleh molekul pengujian genetik DNA diekstraksi dari sampel darah. Dalam banyak individu ini tidak terjadi, dan pendekatan yang lebih terstruktur diperlukan.8 Menetapkan diagnosis genetika molekuler memiliki implikasi penting untuk konseling individu dengan penyakit mitokondria [ Thorburn & Dahl

2001 ]. Misalnya, infantil defisiensi sitokrom oksidase dapat disebabkan oleh mutasi gen resesif nuklir (misalnya, SURF1 atau SCO2) atau dengan mutasi titik maternal mewarisi mtDNA (misalnya, m.8993T> G). CPEO mungkin disebabkan oleh de novo penghapusan (misalnya, disebabkan oleh penghapusan besar mtDNA) atau diwariskan dari ibu (misalnya, mtDNA m.3243A> G mutasi). Riwayat keluarga. Sebuah riwayat keluarga rinci adalah penting dalam membuat diagnosis dan mengarahkan pengujian genetik molekular. Kebanyakan orang dewasa dengan PEO atau KSS merupakan kejadian tunggal dalam

keluarga. Banyak encephalomyopathies anak-onset adalah kejadian tunggal dalam keluarga dan dapat disebabkan oleh cacat gen nuklir autosomal resesif atau cacat mtDNA. Pola pewarisan maternal yang jelas (tidak ada transmisi laki-laki) dapat mengindikasikan mtDNA cacat yang mendasarinya. Rangkaian fitur klinis

penyakit mtDNA yang luas, dan mungkin ada banyak anggota keluarga oligosymptomatic (misalnya, beberapa dengan diabetes mellitus atau tuli sensorineural ringan sebagai satu-satunya fitur). Pola dominan autosomal jelas warisan dapat dilihat pada individu dengan PEO. Pengujian genetik molekular dapat dilakukan pada DNA genom diekstraksi dari darah (dicurigai mutasi DNA nuklir dan beberapa mutasi mtDNA) atau DNA genom diekstraksi dari otot (dicurigai mutasi mtDNA). Studi untuk mutasi mtDNA biasanya dilakukan pada DNA otot rangka karena patogen mutasi mtDNA mungkin tidak terdeteksi dalam DNA diekstraksi dari darah.

Analisis Southern blot dapat mengungkapkan patogen mtDNA penataan ulang. Penghapusan atau duplikasi breakpoint kemudian dapat dipetakan oleh mtDNA sequencing.

Analisis mutasi ditargetkan panel gen dapat dilakukan. Jika mutasi titik diakui tidak diidentifikasi, seluruh genom mitokondria dapat diurutkan.

Pengujian. Dalam banyak individu dalam pengujian genetika molekuler tidak menghasilkan atau mengkonfirmasi diagnosis, pemeriksaan lebih lanjut atas penyakit mitokondria diduga dapat melibatkan berbagai tes klinis yang berbeda, termasuk biopsi otot untuk fungsi rantai pernapasan.6 Konseling Genetik Konseling genetik adalah proses penyediaan individu dan keluarga dengan informasi tentang alam, warisan, dan implikasi dari gangguan genetik untuk

membantu mereka membuat keputusan medis dan informasi pribadi.Bagian berikut dengan penilaian risiko genetik dan penggunaan sejarah keluarga dan tes genetik untuk memperjelas statusnya genetik untuk anggota keluarga. Bagian ini tidak dimaksudkan untuk mengatasi semua pribadi, budaya, atau etika isu bahwa individu mungkin menghadapi atau untuk menggantikan konsultasi dengan profesional genetika. -ED. Mode Warisan Gangguan mitokondria dapat disebabkan oleh cacat mtDNA atau DNA nuklir. Cacat mtDNA ditularkan oleh warisan ibu [ Thorburn & Dahl 2001 ]. Cacat gen nuklir dapat diwariskan secara autosomal resesif atau secara dominan autosomal. Risiko untuk Anggota Keluarga - DNA mitokondria Orang tua dari seorang proband

Tunggal mtDNA penghapusan

o

Penghapusan DNA mitokondria umumnya terjadi de novo dan dengan demikian mempengaruhi hanya satu anggota keluarga, dengan tidak ada risiko yang signifikan kepada anggota keluarga lainnya.

Ketika tunggal mtDNA penghapusan ditransmisikan, warisan dari ibunya.

Kecenderungan untuk membentuk beberapa penghapusan mtDNA dapat diwariskan sebagai autosomal dominan atau sifat resesif autosomal.

Mutasi titik DNA mitokondria dan duplikasi

o

Mutasi titik DNA mitokondria dan duplikasi dapat ditularkan melalui garis ibu.

Ayah dari proband bukanlah berisiko memiliki penyakit penyebab mutasi mtDNA.

Ibu dari proband (biasanya) memiliki mutasi mitokondria dan mungkin atau mungkin tidak memiliki gejala.

Saudara kandung dari proband sebuah

Risiko terhadap saudara kandung tergantung pada status genetik dari ibu. Jika ibu memiliki mutasi mtDNA, semua saudara kandung beresiko mewarisi itu.

Ketika proband yang memiliki mtDNA penghapusan tunggal, estimasi terbaik dari risiko kekambuhan untuk saudara kandung

Keturunan proband sebuah

Keturunan laki-laki dengan mutasi mtDNA tidak berisiko. Semua keturunan perempuan dengan mutasi mtDNA beresiko mewarisi mutasi.
o

Seorang wanita menyembunyikan seorang mtDNA mutasi titik heteroplasmic dapat mengirimkan sejumlah variabel mutan mtDNA

ke anaknya, sehingga variabilitas klinis cukup besar antara saudara kandung dalam keluarga inti yang sama [ Poulton & Turnbull 2000 ].
o

Untuk m.8993T> G, m.8993T> C, m.3243A> G, m.8344A> G, dan m.11778G> Sebuah mutasi mtDNA, risiko memiliki keturunan klinis terpengaruh tampaknya terkait dengan tingkat persentase mtDNA mutan dalam darah ibu [ Chinnery et al, 1998 , Putih dkk 1999a , Chinnery et al, 2001 ]. Namun, data ini diperoleh secara retrospektif dan tidak boleh langsung digunakan untuk konseling genetik.

Anggota keluarga yang lain dari sebuah proband. Risiko kepada anggota keluarga lainnya tergantung pada status genetik dari ibu proband itu. Jika dia memiliki mutasi mtDNA, saudara dan ibunya juga berisiko. Risiko untuk Anggota Keluarga - Warisan Resesif Autosomal Orang tua dari seorang proband

Orang tua dari anak yang terkena dampak heterozigot wajib dan karena itu masing-masing membawa satu alel mutan.

Heterozigot (operator) tidak menunjukkan gejala.

Saudara kandung dari proband sebuah

Pada pembuahan, saudara kandung dari seorang individu yang terkena memiliki kesempatan 25% dari mewarisi kedua penyebab penyakit alel dan terpengaruh, kesempatan 50% dari mewarisi satu penyebab penyakit alel dan

menjadi pembawa, dan kesempatan 25% dari mewarisi baik normal alel dan menjadi terpengaruh.

Sekali sib yang berisiko diketahui tidak terpengaruh, risiko / nya menjadi carrier adalah 2/3.

Heterozigot (operator) tidak menunjukkan gejala.

Keturunan proband a. Semua keturunan yang heterozigot wajib. Risiko untuk Anggota Keluarga - Warisan dominan autosomal Orang tua dari seorang proband

Salah satu induk dari proband mungkin memiliki sama penyebab penyakit alel sebagai proband tersebut; orang tua yang mungkin atau mungkin tidak memiliki gejala.

Proband mungkin memiliki gangguan sebagai hasil dari de novo gen mutasi. Proporsi kasus disebabkan oleh mutasi de novo tidak diketahui.

Catatan: riwayat keluarga mungkin tampak negatif karena kegagalan untuk mengenali gangguan pada anggota keluarga, kematian dini dari orang tua sebelum timbulnya gejala, atau late onset penyakit pada orang tua yang terkena. Saudara kandung dari proband sebuah

Risiko terhadap saudara kandung tergantung pada status genetik dari orang tua.

Jika salah satu orangtua memiliki sama penyebab penyakit alel, risiko terhadap saudara kandung adalah 50%.

Keturunan proband a. Setiap keturunan proband memiliki kesempatan 50% dari mewarisi alel normal. Terkait Isu Konseling Genetika DNA perbankan penyimpanan DNA (biasanya diekstraksi dari sel darah putih) untuk digunakan di masa depan. Karena ada kemungkinan bahwa metodologi pengujian dan pemahaman kita tentang gen, mutasi, dan penyakit akan meningkatkan di masa depan, pertimbangan harus diberikan untuk DNA perbankan individu yang terkena. Pengujian Prenatal Mutasi DNA mitokondria. Pengujian genetik Prenatal dan interpretasi untuk gangguan mtDNA sulit karena mtDNA heteroplasmi. Tingkat persentase mtDNA mutan dalam villus chorionic sampling (CVS) biopsi mungkin tidak mencerminkan tingkat persentase mtDNA mutan pada jaringan janin lainnya, dan tingkat persentase dapat berubah selama perkembangan dan sepanjang hidup [ Poulton et al, 1998 ]. Penafsiran hasil CVS sulit dan, untuk mutasi mtDNA yang paling heteroplasmic, diagnosis prenatal tidak dianjurkan. Namun, mutasi m.8993T> G dan m.8993T> C menunjukkan jaringan distribusi yang lebih merata dan tingkat persentase dua mutasi tampaknya tidak berubah secara signifikan dari waktu ke waktu [ Putih et al 1999b ]. Diagnosis molekuler sukses prenatal telah dilakukan untuk kedua mutasi [ Harding et al 1992 , Putih dkk 1999a ] menggunakan DNA diekstraksi dari sel-sel janin diperoleh amniosentesis (biasanya dilakukan pada usia kehamilan 15-18 minggu ~ ') atau CVS (biasanya dilakukan di ~ kehamilan 10-12 minggu).

Catatan: Usia kehamilan dinyatakan sebagai minggu menstruasi dihitung baik dari hari pertama periode menstruasi terakhir normal atau oleh pengukuran ultrasound. Mutasi gen nuklir autosomal resesif

Pengujian genetik biokimia. Setelah kelainan biokimia spesifik telah diidentifikasi dalam anggota keluarga yang terkena, prenatal pengujian biokimia untuk kehamilan beresiko untuk pernapasan rantai cacat kompleks mungkin menggunakan pengujian biokimia amniocytes berbudaya yang diperoleh dari amniosentesis biasanya dilakukan pada sekitar 15 sampai 18 minggu ' kehamilan [ Poulton & Turnbull 2000 ].

Pengujian genetik molekular. Prenatal diagnosis untuk kehamilan pada peningkatan risiko untuk mutasi gen nuklir autosomal resesif dimungkinkan dengan analisis DNA diekstraksi dari sel-sel janin diperoleh amniosentesis (biasanya dilakukan pada usia kehamilan 15-18 minggu ~ ') atau CVS (biasanya dilakukan di ~ 10 -12 minggu kehamilan) .. Kedua alel penyebab penyakit dari anggota keluarga yang terkena harus diidentifikasi atau linkage didirikan pada keluarga sebelum tes kehamilan dapat dilakukan. Sukses tes genetik molekuler untuk mutasi gen nuklir autosomal resesif telah dilakukan [ Poulton & Turnbull 2000 ].

Mutasi gen nuklir autosomal dominan. Pengujian Prenatal untuk autosomal dominan mutasi nuklir harus mungkin tapi belum tercapai. Diagnosis praimplantasi genetik (PGD) dapat menjadi pilihan bagi beberapa keluarga di mana mutasi penyebab penyakit (s) telah diidentifikasi dalam anggota keluarga yang terkena dampak dalam penelitian atau klinis laboratorium.6

Manajemen
Pengobatan manifestasi:. Manajemen mendukung dan termasuk memperhatikan kesulitan menelan dan perlindungan saluran napas, dromperidone untuk mual dan muntah, celiac blok pleksus dengan bupivicaine untuk mengurangi rasa sakit, menyusui bolus, gastrostomy, dan nutrisi parenteral untuk dukungan nutrisi, antibiotik untuk bakteri usus berlebih, morfin, amitriptyline, gabapentin, dan fenitoin untuk gejala neuropatik, pengaturan sekolah khusus, dan terapi fisik dan pekerjaan. Pencegahan komplikasi sekunder: Perhatian untuk menelan kelainan dan diverticulosis, masing-masing, dapat membantu mencegah pneumonia aspirasi dan divertikula pecah. Agen / situasi yang harus dihindari: Obat-obatan yang mengganggu fungsi mitokondria harus dihindari, obat yang terutama dimetabolisme di hati harus digunakan dengan hati-hati.2