Anda di halaman 1dari 7

IHC PADA KANKER PAYUDARA APLIKASI PRAKTIS UNTUK BEDAH UMUM I Nyoman Wawan Tirtha Yasa PENDAHULUAN Pemeriksaan

sediaan Patologi Anatomi (PA) sekarang ini tidak hanya untuk mengetahui tipe histopatologis suatu jaringan kanker tetapi juga mengetahui lebih dalam perilaku dan sifat kanker tersebut. Hasil pemeriksaan PA juga meliputi grading, lympho vascular invasion (LVI), maupun marker yang ada pada permukaan sel, sitoplasma atau inti sel yang bisa diketahui dengan pengecatan immunohistochemical (IHC). Pemeriksaan IHC pada kanker payudara yang sering dan wajib dikerjakan adalah estrogen reseptor (ER), progesterone reseptor(PR), Her2/Neu, dan Ki67.Dengan pemeriksaan IHCakan diketahui termasuk jenis subtipe yang bagaimana suatu kanker payudaratersebut dan hal ini dipakai untuk memperkirakan sifat dan prilaku tumor serta tindakan dan terapi yang akan dilakukan. Keberhasilan penanganan kanker tergantung berbagai faktor yang disebut dengan faktor prognostik dan faktor prediktif.Faktor prognostik adalah faktor-faktor yang dapat dipakai untuk memperkirakan hasil akhir perkembangan suatu kanker seperti disease free atau overall survival tanpa memperhitungkan terapinya. Contoh faktor prognostik adalah usia, besar tumor (stadium klinis), grading histologis, jumlah kelenjar limfe yang positif, LVI dan beberapa marker proliferasi sel. Sedangkan faktor prediktif adalah faktor-faktor yang dapat dipakai untuk memperkirakan ada tidaknya respon terhadap suatu terapi spesifik yang dilakukan pada kanker tersebut. Hanya ada dua faktor prognostik sekaligus prediktif yang telah diketahui berhubungan dengan terapi target saat ini yaitu hormone reseptor ER dan Her2/Neu. Kanker solid seperti kanker payudara hampir 70 % dapat disembuhkan dengan terapi pembedahan jika ditemukan dalam stadium dini.Tetapi di Indonesia khususnya di Bali hampir sebagian besar penderita datang dalam keadaan stadium lanjut. Hal ini menyebabkan penanganan kanker payudara menjadi lebih sulit dan komplek karena selalu memerlukan terapi tambahan sebagai neoadjuvant maupun adjuvant terapi lain selain pembedahan. Pilihan adjuvant terapi tersebut harus disesuaikan dengan usia, besar tumor (stadium klinis), grading histologis, jumlah kelenjar limfe yang positif, LVI, dan tentu saja hasil pemeriksaan IHC (ER, PR, Her2/neu dan Ki67). Dengan demikian pemeriksaan IHC sangat penting dan harus selalu dikerjakan. Pemeriksaan Ki67 sebagai petanda proliferasi sel diperlukan untuk membedakan subtipe luminal A dan B namun kesepakatan angka cut-off point diseluruh dunia masih diperdebatkan.Acuan yang digunakan sekarang adalah angka 14%.Di bawah angka tersebut termasuk rendah ekspresinya sedangkan diatasnya termasuk ekspresi tinggi. SUBTIPE KANKER PAYUDARA Penggolongan subtipe kanker payudara berdasarkan pemeriksaan IHC yaitu : ER-positive luminal A (luminal A), ER-positive luminal B (luminal B), Basal-like: ER-, PR- and HER2-; juga disebut triple negative breast cancer (TNBC)Kebanyakan kanker payudara BRCA1 adalah basal-like TNBC, HER2+ (tumor yang mengekspresikan ERBB2-associated genes tetapi tidak mengekspresikan gensubtipe luminal),

Nor mal breas tlike.

Subtype Luminal A Luminal B

IHC

ER+ and/or PR+, HER2-, low Ki67 ER+ and/or PR+, HER2+ (or HER2with high Ki67) Triple ER-, PR-, HER2-, cytokeratin 5/6 + negative/basal-like and/or HER1+ HER2 type ER-, PR-, HER2+

Prevalence (approximate) 40% 20% 15-20% 10-15%

Ini adalah subtype yang paling sering ditemukan tetapi tidak semua tumor akan mempunyai gambaran seperti tersebut. Adakalanya kanker payudara tidak dapat digolongkan seperti itu tetapi termasuk dalam penggolongan lainnya yaitu : Luminal ER-/AR+: (overlapping dengan apocrine dan disebut molecular apocrine) teridentifikasi sebagai androgen responsive subtype yang akan memberikan respon terhadap pemberian terapi antihormonal dengan bicalutamide Claudin-low: tipe yang lebih jarang; sering triple-negative, tetapi dibedakan dengan adanya ekspresi yang rendah dari cell-cell junction proteinstermasuk E-cadherin dan sering disertai infiltrasi lymphocytes.

LUMINAL A Sel sel kanker yang berasal dari inner (luminal) cells duktus kelenjar payudara. Luminal A tumors:

Estrogen receptor-positive (ER+) and/or progesterone receptor-positive (PR+) HER2/neu-negative (HER2-) Low Ki67 Low or moderate tumor grade Subtipe ini cenderung mempunyai prognosis yang paling baik, dengan survival rates yang tinggi dan recurrence rates yang rendah. Hanya 12 - 15 % dari luminal A tumor mempunyai mutasip53, yaitu faktor tumor supresor gen yang dihubungkan dengan prognosis yang buruk. Pengobatan utama kanker jenis ini adalah terapi hormonal.Hanya kanker yang memiliki ER dan PR positif yang dapat diberikan neoadjuvant hormonal atau endocrine terapi.Sudah diketahui bahwa ternyata Luminal A tidak respon terhadap pemberian kemoterapi sehingga neoadjuvant kemoterapibukan merupakan pilihan pada penderita dengan faktor proliferasi rendah (Ki-67 < 14%) dan padaclassical pure type lobular cancer (HER2-negative, grading 12, hormone receptor-positive). LUMINAL B Luminal B tumors merupakan sel kanker payudara yang berasal dari the inner (luminal) cells duktus kelenjar payudara yang mempunyai : Estrogen receptor-positive (ER+) and/or progesterone receptor-positive (PR+) Ki67 yang tinggi > 14% (mempunyai aktifitas proliferasi yang tinggi) dan atau HER2/neu-positive (HER2+)

Luminal B tumors lebih sering ditemukan pada umur muda di bandingkan dengan luminal A tumors. Beberapa faktor yang menyebabkan prognosisnya lebih buruk adalah : Tumor grade yang tinggi Ukuran tumor lebih besar Lymph node-positive p53 gene mutations (hampir 30 %) Pada kanker luminal B,selain terapi hormonal, direkomendasikan pemberian kemoterapi anthracyclines and taxanes.Apalagi bila terdapat positive HER2 status (overexpression, amplification) yang merupakan indikasi pemberian kemoterapi dilanjutkan dengan terapihormonal dan anti Her2. Terapi hormonal atau endokrin Terapi hormonal adalah terapi target yang paling pertama dan paling tua pada kanker payudara sebagai standar adjuvant terapi pada seluruh penderita dengan endocrine responsive tumor (ER+ dan PR+). Pada penerapannya di bagi dua berdasarkan usiapenderita yaitu premenopause dan postmenopause. Penderita premenopause Hanya Tamoxifen Ovarian function suppression (OFS) plus tamoxifen Hanya OFS Bila terdapat kontra indikasi tamoxifen, maka sebagai pengganti dapat dipilih OFS + aromatase inhibitor (AI).

Penderita postmenopause Aromatase inhibitor (AI). Node positif memerlukan AI dengan durasi lebih dari 5 tahun, Tamoxipen masih dapat dipertimbangkan terutama bila terdapat kontra indikasi pemberian AI. Neoadjuvant endokrin terapi diberikan 4 sampai 8 bulan

Obat obat hormonal yang biasa diberikan adalah tamoxifen,yang masih merupakan lini pertamaterapi hormonal aditif.Tamoxifen adalah suatu anti estrogen yang bekerja sebagai inhibitor kompetitif dari estrogen terhadap reseptor estrogen (ER).Tamoxifen diberikan selama 5 tahun dan tidak lebih. Beberapa clinical trial menunjukkan jika pemberian tamoxifenselama 2 3 tahun kemudian dilanjutkan dengan aromatase inhibitors,selama 2 3 tahun, akan memberikan hasil yaitu memperpanjang DFS dan OS secara bermakna. Masalah dari pemberian tamoxifen jangka panjang adalah adanya sifat agonis dari tamoxifen terutama pada organ organ tertentu seperti uterus/ endometrium (karsinoma endometrium). Efek samping lainnya berupa resiko terjadinya blood cloth, stroke, katarak dan bone loss. Aromatase Inhibitor (AI) dapat dipakai untuk menghambat aktifitas enzyme aromatase, yang dipakai tubuh untuk membuat estrogen di ovarium dan di jaringan lainnya.AI dipakai terutama pada wanita postmenopause karena ovarium pada wanita premenopause memproduksi terlalu banyak aromatase sehingga tidak efektif jika diberikan AI pada premenopause kecuali diberikan obat OFS atau telah dilakukan ovariektomi.Contoh AI adalah anastrozole, letrozole dan exemestane. Beberapa jenis obat obatan hormonal yang lebih canggih yang saat ini tersedia adalah LHRH analog yang akan menghambat ekskresi gonadotropin oleh pituitary gland yang terdapat pada dasar otak. Dengan demikian diharapkan terjadi blok total dari sekresi hormone steroid dari ovarium, dan terjadi apa yang disebut sebagai kastrasi kimiawi dari ovarium.

Obat obat tersebut goserilin, buserilin, triptorelin, dan leuprolide.Obat obat hormonal ini biasanya dipergunakan untuk terapi hormonal lapis ke tiga. Terapi hormonal lain yang kurang mendapat perhatian selama ini, adalah ablasi ovarium terutama pada penderita pre-menopause.Keuntungan dari ablasi ovarium pada karsinoma mamma pre menopause, telah terbukti dari penelitian Beatson (1896), Paterson (1948).Ovariectomy sebaiknya selalu dipertimbangkan untuk dilakukan pada penderita dengan karsinoma mamma pre-menopause yang mengalami rekurensi. Pertimbangan pemberian kemoendokrin terapi pada penderita ER+ dan Her2-

Annals of Oncology Advance Access published June 17, 2009


TRIPLE NEGATIF/BASAL-LIKE Sel-sel kanker payudara yang pada pemeriksaan IHC mendapatkan hasil : Estrogen receptor-negative (ER-) Progesterone receptor-negative (PR-) HER2/neu-negative (HER2-) Seringkali Triple negative disamakan dengan Basal like.Basal-like tumors mempunyai bentuk sel yang hampir sama dengan the outer (basal) cells lining duktus kelenjar payudara. Basal-like tumors mengekspresikan HER1 dan atau cytokeratin 5/6 proteins dan hampir semua mengandungp53mutations. Hampir sebagian besar Triple negative adalah Basal-like dan hampir sebagian besar Basallike adalah Triple negative. Begitu juga tidak semua Triple negative adalah Basal-like dan tidak semua Basal-like adalah triple negative. Hampir 15 - 20 % kanker payudara adalah triple negative atau basal-like. Kanker ini terjadi lebih sering pada wanita muda dan wanita African American. Hampir semua BRCA1 breast cancers adalah triple negative dan basal-like. Subtipe ini mempunyai prognosis paling buruk diantara semua subtipe kanker payudara dari segi OS dan DFS. Terapi triple negative/basal-like : Kombinasi pembedahan, radioterapi dan kemoterapi Gen-gen yang berhubungan dengan basal-like tumors belum diketahui sehingga belum ada terapi target khusus. Terapi target di masa depan termasuk EGF receptor, aB-crystallin and cyclin E Kemoterapi yang dianjurkan adalah anthracyclin dan taxane, cyclophospamide, Platinum dan anti angiogenesis masih diperdebatkan Pemberian dose dense kemoterapi

HER2 type Kanker tipe HER2 diberi nama karena status HER2/neu-positive. Estrogen and progesterone receptor-negative (ER-/PR-) Her2/neu +3 Lymph node-positive Poorer tumor grade Hampir 10 to 15 % kanker payudara termasuk dalam profil molekuler seperti ini. Hampir 75% HER2 type tumors mengandung p53 mutations. Mempunyai prognosis yang buruk dan

cenderung mengalami rekurensi dan terjadi metastase jauh. Wanita yang menderita tipe ini cenderung usianya lebih muda dibandingkan Luminal A atau Luminal B. Terapi Her2 type : Trastuzumab therapy (concurrent or following chemotherapy) selama 1 tahun sebagai standar terapipada HER2-positive phenotype, juga sudah direkomendasikan walaupun besar tumor antara 5 sampai 10 mm Trastuzumab dengan atau tanpa adjuvant endocrine therapy jika terdapat kontra indikasi terhadap kemoterapi, tetapi bukan merupakan terapi adjuvant yang terbaik. Aplikasi trastuzumab dapat diberikan concurrent dengan kemoterapi atau sequential treatment. Neoadjuvant dan adjuvant kemoterapi harus mengandung anthracyclines dan taxanes dan juga mengandung anti-HER2. Selain trastuzumab telah dikembangkan pula terapi target small molekul yang disebut Lapatinib, yang diberikan pada kanker type ini bila mengalami rekurensi setelah pemberian trastuzumab.

NORMAL BREAST-LIKE Subtipe yang sangat jarang ditemukan, disebut normal karena hampir menyerupai sel normal. Meskipun disebut normal breast-like, kanker ini bukan yang paling sering dijumpai. Hanya 6-10 % dari seluruh kanker payudara termasuk subtype ini. Tumor biasanya kecil dan cenderung mempunyai prognosis yang baik (well differentiated).Beberapa ahli berpendapat jenis ini mungkin termasuk subtipe yang berbeda atau karena sampel yang terlalu sedikit mengandung sel sel kanker. Adjuvant kemoterapi pada early breast cancer Pemberian adjuvant kemoterapi dapat dipertimbangkan bila : whilst low differentiation (grade 3), HER2 overexpression, ER-, PR-HER2 expression - (triple negative) for high proliferation Ki-67 , < 50% ER-positive, presence of lymphovascular invasion Penderita dengan infiltrasi KGB yang ekstensif (> 3 axillary lymph nodes tumour infiltrated). Hanya multiparameter gene assay Oncotype DX (Genomic Health Inc., Redwood City, CA, USA) yang berpotensi dapat dipergunakan untuk menentukan perlunya pemberian adjuvant kemoterapi bila faktor-faktor lain seperti grade, HER2,dsb tidak menolong, terutama pada pasien dengan endokrin responsive.

Annals of Oncology Advance Access published April 21, 2011

Radioterapi Postmastectomy radioterapi (RT)dilakukan pada penderita kanker payudara dengan KGB aksila positif > 3 involved nodes, tidak diberikan pada penderita 13 affected nodes , kecuali dengan pertimbangan umur muda (< 45 tahun) atau terdapatnya ekstensif limfovaskular invasion (LVI). RT juga tidak diberikan pada tumor besar (T>2) jika KGB atau node negative.

Rangkuman Penanganan kanker payudara sekarang ini telah dilakukan dengan lebih spesifik berdasarkan molecular subtype. Peran pemeriksaan IHC mendominasi pilihan pengobatan yang akan dilakukan terhadap masing-masing penderita. Berikut ini akan dirangkum pilihan pengobatan yang dapat dipertimbangkan pada penderita dengan subtype tertentu. Subtype Luminal A Premenop Tend to be Surgery ER+ and/or PR+, HER2, low Ki67 + Chemo th Hormonal th Targeting th + tamo/OFSAI Radio th -

Postmenop Luminal B Premenop ER+ and/or PR+, HER2+ (or HER2- with high Ki67) + + Anthracy Taxane

+tamo/AI +tamo/OFS+ AI +trastuzumab (node >3) LVI -

Postmenop Triple negative/ basal like ER-, PR-, HER2-, cytokeratin 5/6 + and/or HER1+ ER-, PR-, HER2+ + + Anthracy Taxane Cycloph (platinum?)

+tamo/AI + (Anti angio?) (node >3) LVI

Her2+

+ Anthracy Taxane

+trastuzumab + to lapatinib (node >3) LVI

DAFTAR PUSTAKA Cheang MCU, Chia SK, Voduc D et al. Ki67 index, HER2 status, and prognosis of patients with luminal B breast cancer. J Natl Cancer Inst 2009; 101: 736750. Coates AS, Coleoni M, Goldhirsch A,.Is Adjuvant Chemotherapy Useful for Women With Luminal A Breast Cancer?Journal of Clinical Oncology, Vol 30, No 12 (April 20), 2012: pp 1260-1263 Gnanta M, Harbeckb N, Thomssen C. St. Gallen 2011: Summary of the Consensus Discussion. Breast Care 2011;6:136141. Goldhirsch A, Ingle JN, Gelber RD et al. Thresholds for therapies: highlights of the St. Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2009. Ann Oncol 2009; 20: 13191329. Goldhirsch A, Wood WC, Coates AS et al.Strategies for subtypesdealing with the diversity of breast cancer: highlights of the St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2011. Annals of Oncology 2011; 22: 17361747,

Nguyen PL, Taghian AG, Katz MS et al. Breast cancer subtype approximated by estrogen receptor, progesterone receptor, and HER-2 is associated with local and distant recurrence after breast-conserving therapy. J Clin Oncol 2008; 26: 23732378. Link download : http://www.4shared.com/file/AefSmQZW/IHC_PADA_KANKER_PAYUDARA.html http://www.4shared.com/file/DywduE5Y/IHC_1.html