PROTOCOLOS CLNICOS da COOPERCLIM AM

SEPSE: DIAGNSTICO E TRATAMENTO

Autor: Antonio Luiz Boechat1 1 INTRODUO A sepse definida como uma sndrome de resposta inflamatria (SIRS), motivada por um agente agressor, associado infeco sistmica 1. Tem alta mortalidade e representa cerca de 24 a 32% dos custos totais de uma, UTI 2-4,8. Estudos no Brasil revelam mortalidade variando entre 52,2% a 65,3% para o choque sptico 5-7. Apesar da alta mortalidade e prevalncia, trata-se de uma doena com curso clnico heterogneo e ampla variao clnica. A razo para este fato est relacionada a diferentes fatores como origem do stio de infeco, virulncia do agente etiolgico, estado de competncia imunolgica do paciente, entre outros8. Alguns fatores imunogenticos e moleculares tm sido relacionados fisiopatologia da sepse, tais como a hereditariedade e a expresso gnica nas diversas fases da doena. As primeiras evidncias da participao hereditariedade nas sndromes infecciosas mostraram a maior incidncia de sepse nos filhos de pais que morreram de infeces 9. Por mais de uma dcada tem havido considervel interesse na possibilidade de variaes genticas influenciarem a vulnerabilidade de indivduos a infeces 10. Recentemente, foi observado que o tratamento precoce com metas especficas capaz reduzir de forma importante sua mortalidade. Com essas novas evidncias sua abordagem e recomendaes de tratamento foram atualizadas. Em 2003 foi instituda a Campanha Sobrevivendo a Sepse (Sepsis Surviving Campaing), reunindo as melhores evidncias disponveis, sendo revisada em 2008, com objetivo de reduzir a mortalidade da desta patologia 11. Considerando que o Brasil tem um dos mais altos ndices de morte da doena 12 em 2007 a Campanha Sobrevivendo a Sepse foi implantada em 43 hospitais no Brasil, exceto na Regio Norte, tendo por meta obter reduo no risco relativo de morte da sepse em 25% aps 2,5 anos do incio da campanha. 2 - DEFINIES E DIAGNSTICO Desde que Schottmueller em 1914 estabeleceu pela primeira vez a relao direta entre a presena de microrganismos na corrente sangnea e o aparecimento de sinais e sintomas sistmicos, muitos termos foram aplicados para definir a sepse13. Atualmente, a sepse definida como uma sndrome clnica com Sndrome de Resposta Inflamatria Sistmica (SIRS) associada infeco14,15. Diversos sinais e sintomas podem estar presentes, devendo ser lembrados em funo da dificuldade diagnstica, sobretudo em pacientes graves cujas patologias so complexas e com freqncia j esto em uso de antimicrobianos (Tabela 1). O quadro de sinais e sintomas de sepse sugerida pela Sepsis Definition Conference em 200115 um guia til ao diagnstico, de tal forma que quando presentes sem outra explicao possvel o diagnstico de sepse deve ser considerado (Tabela 2). Deve ser ressaltada a necessidade de diagnstico precoce de maneira que as intervenes de alto impacto na morbimortalidade da sepse possam ser institudas no tempo adequado. Sabe-se que as seis primeiras horas aps o diagnstico constituem-se a janela de oportunidade do tratamento da

sepse e a terapia de otimizao precoce de variveis fisiolgicas, quando aplicada nesta fase, capaz de reduzir a mortalidade da sepse grave e choque sptico em cerca de 16%16-17.

3 - ELEMENTOS DA FISIOPATOLOGIA DA SEPSE O desenvolvimento de sepse aps injria orgnica ou infeco determinado no s pelo agente agressor, virulncia do patgeno, mas sobretudo por caracteres genticos do indivduo. O somatrio destes fatores combinados desencadeia uma srie de eventos imunolgicos, metablicos e hemodinmicos que culmina com o estado que tem sido chamado de sepse. A quebra de barreiras anatmicas, injria orgnica ou a simples reduo da competncia imunolgica de um indivduo possibilita a invaso microbiana de tecidos. Cada microrganismo tem um carter molecular prprio, como os lipopolissacardeos de membrana das bactrias gram negativas, acares da parede celular de fungos, etc. Esse carter denominado de Padro Molecular Associado ao Patgeno (ou PAMPS). Uma vez que invadem e multiplicam-se nos tecidos, esses patgenos so identificados pelas clulas dendrticas e outras clulas do sistema imune atravs de receptores que reconhecem padres moleculares chamados Toll-Like receptors (ou TLR's)18. Uma vez identificados pelas clulas dendrticas, cuja funo apresentar antgeno aos linfcitos, disparada a resposta imune adaptada. A secreo de citocinas como Fator de Necrose Tumoral, IL-6, IL-2 entre outras, produziro uma sequncia de eventos genticos, bioqumicos e clnicos. Haver febre, adinamia e sintomas gerais de inflamao/infeco (por ao das citocinas sobre o hipotlamo), elevao da Protena C-reativa e Complemento (por ao de citocinas sobre o fgado), ativao endotelial com disfuno microcirculatria, aumento da permeabilidade

vascular , ativao da cascata das cininas , microtrombose e reduo da resistncia vascular sistmica . Alm disto, um aumento significativo da taxa metablica em seis a sete vezes, com balano nitrogenado negativo, favorece a perda progressiva de massa leve. Um indivduo com sepse pode perder cerca de 10% do peso corporal em poucas semanas de doena. A reduo do retorno venoso, hipotenso e reduo do dbito cardaco, alm da trombose microvascular associados produzem menor oferta de oxignio aos tecidos (DO2) e anaerobiose, com aumento progressivo da lactacidemia. Uma modificao do controle gentico na cadeia oxidativa mitocondrial estabelece reduo do aproveitamento de oxignio ofertado aos tecidos, fenmeno conhecido como hipxia citoptica19. A reduo da DO2 tecidual um fator fortemente associado s disfunes orgnicas da sepse e, quando otimizada precocemente, h significativa reduo da morbimortalidade da sepse grave e choque sptico (Figura 1). Mas aumentos supranormais da DO2 no produzem incrementos na sobrevida, nem to pouco, maior efeito sobre o aspecto hemodinmico em funo da hipxia citoptica.

4 - MANEJO DA SEPSE NA SALA DE EMERGNCIA Pacote de Ressuscitao Identificando Pacientes de Risco. Paciente com diagnstico recente de sepse devem ser avaliados quanto aos sinais de gravidade ou risco iminente de perda de funo de rgo nobre. Todos os esforos neste sentido deve ser empreendidos precocemente, de modo a minimizar o impacto da doena sobre funes vitais. Nveis elevados de lactato, hipotenso arterial e inicio tardio da antibioticoterapia tem grande influncia sobre mortalidade 20. Portanto, pacientes com hiperlactiacidemia ou hipotenso devem ser considerados como sepse grave e triados para otimizao clinica com EGDT (veja abaixo). Alm disso, a perda de patncia da via area por reduo do nvel de conscincia, sinais de insuficincia respiratria, perda de funo renal devem ser prontamente abordados. Controle do Stio de Infeco. Todo foco infeccioso deve ser identificado por exame clnico dirio e sistemtico. Tentar identificar o foco de infeco considerando o Grande 5 da Sepse: a) inicialmente pulmes, sobretudo quando o paciente estiver entubado; b) abdome; c) urina; d) feridas e) cateteres. Culturas de sangue, urina, liquor, lquido asctico, etc, devem ser colhidas antes do incio de antibiticos. A terapia antibitica apropriada deve ser iniciada preferencialmente na primeira hora de diagnstico, ampliando espectro antimicrobiano e considerando os germes possveis. Estabilizao Hemodinmicas Precoce (EGDT) Dirigidas por Metas. O aspecto mais importante na hemodinmica da sepse, no que concerne ao seu tratamento, foi introduzido

por Rivers e colaboradores em 2001 16-17. Eles propuseram uma abordagem com correo precoce (em princpio ainda na sala de emergncia) de variveis fisiolgicas e hemodinmicas nas primeiras seis horas de diagnstico da sepse grave e choque sptico, cujo resultado a reduo da mortalidade em cerca de 16%. Em ingls este procedimento ficou conhecido como Early Goal-Directy Therapy (EGDT) ou Terapia Precoce Orientada por Metas e Objetivos. A vantagem deste procedimento consiste na sua execuo que dispensa o uso de monitorizao invasiva com cateter da artria pulmonar (Swan-Ganz), portanto, facilmente realizado na emergncia. Desde sua publicao inicial, a utilidade do EGDT tem sido amplamente reconhecida e a campanha mundial Sobrevivendo a Sepse 11,12 (Sepsis Surviving Campaing) recomenda sua aplicao na fase de ressuscitao do paciente com sepse. O EGDT introduziu o conceito de janela de oportunidade da sepse como um perodo inicial (primeiras 6 horas do diagnstico), onde a otimizao clnica do paciente influencia positivamente o desfecho clnico. O fundamento fisiopatolgico do EGDT est no ajuste das variveis que compe a Oferta Tecidual de Oxignio (DO2), frequentemente diminuda na sepse em face da demanda metablica ou baixa perfuso tecidual secundria aos eventos fisiopatolgicos. Isto se d de forma sequenciada (Figura 2) pela correo da Saturao Arterial de Oxignio pela Oximetria (SpO2), Presso Venosa Central (PVC), Presso Arterial Mdia (PAM) e Saturao Venosa Central (SvcO2). Essas so as variveis compe a Oferta Tecidual de Oxignio, DO2=CaO2 (Concentrao Arterial de Oxignio) x DC (Dbito Cardaco). A CaO2 resultante do produto entre o oxignio dissolvido no sangue, os nveis de hemoglobina e sua saturao, onde CaO2= (Hgb x 1,34 x SaO2) + (PaO2 x 0.003). A pr-carga (PVC entre 8 e 12mmHg), a ps-carga (PAM > 70mmHg) constituem-se elementos do DC facilmente corrigidos pela infuso de volume (Pr-Carga) ou de drogas vasopressoras (Ps-Carga). Quando h queda da DO2 aqum de um ponto crtico por prejuzo de algum dos componentes anteriores, os tecidos tornam-se dependentes de uma oferta (VO2) mnima e insatisfatria de oxignio. Como resultado, o oxignio que retorna ao trio direito estar reduzido por modificao da relao entre oferta-consumo de oxignio, acarretando reduo na saturao venosa de hemoglobina na veia cava superior ou Saturao Venosa Central (SvcO2<70%), demonstrando hipxia tecidual. Este fenmeno quando no corrigido acompanhado por aumentos progressivos nos nveis de lactato srico e queda do excesso de base (BE<-3). Quando o algoritmo do EGDT aplicado e, ao final encontrada uma SvcO2 baixa, a causa deve estar relacionada reduo no hematcrito e hemoglobina (Ht <30% e Hb <10mg/dl) ou na contratilidade cardaca. Neste caso, a correo da hemoglobina por transfuso de concentrado de hemcias ou ajuste do dbito cardaco com de drogas inotrpicas, podem corrigir a DO2 e elevar a SvcO2. Os doentes identificados como Pacientes de Risco devem ser triados para interveno clnica precoce com EGDT. importante ressaltar que todas as metas devem ser atingidas no perodo de 6 horas (interveno tipo tudo ou nada). Cada meta (Tabela 3) sucessivamente obtida com o algoritmo do EGDT (Figura 2), onde uma varivel medida fora dos parmetros desencadeia uma ao especfica (ventilao mecnica, reposio volmica, uso de drogas vasoativas e inotrpicas ou transfuso). O resultado final de uma interveno com EGDT a otimizao de um dos quatro estados hemodinmicos provveis na sepse precoce (Tabela 4). O EGDT em Cinco Passos Passo 1 (Corrigindo a Saturao e Oxignio Dissolvido). Obter Acesso Venoso Central e manter o paciente monitorizado (oxmetro, monitor cardaco e presso arterial invasiva ou no-invasiva). Manter a Saturao de Hemoglobina (SpO2) > 94%, utilizando os recursos necessrios, inclusive ventilao mecnica, se for o caso.

Passo 2 (Corrigindo o Primeiro Componente do DC Pr-Carga). Manter a Presso Venosa Central (PVC) entre 8 e 12mmHg (> 12cmH2O). Para tanto, usar um volume inicial de 50mL/Kg e realizar desafio de volume com reposio volmica guiada pela PVC. Para iniciar um prova de volume obter uma PVC inicial e infundir 500-1000mL de cristalides ou 300-500mL de colides. Aferir novamente a PVC, observando a sua variao: quando a variao for < 2cmH2O continuar a infuso; quando entre 2 e 5, parar por 20 minutos e reiniciar o desafio de volume. Se a variao for maior que 5cmH2O interromper por 30 minutos e seguir o prximo passo. Durante este procedimento os sinais clnicos deves ser monitorados para o risco de edema agudo de pulmo. O desafio de volume tem a vantagem de permitir a quantificao da resposta cardiovascular durante sua realizao, corrigir prontamente o dficit de fluidos bem como minimizar efeitos colaterais potenciais, especialmente nos pulmes. Deve-se observar que colides e cristalides podem ser usados indistintamente, pois nenhuma evidncia segura foi obtida em favor de nenhum dos fluidos individualmente. Em termos de reposio volmica conveniente lembrar: a) Os colides so mais efetivos para aumento do DC que concentrado de hemcias ou soluo cristalide; b) Concentrados de hemcias so ineficientes em aumentar o DC, portanto, no devem ser usados isoladamente na ressuscitao volmica; c) Solues cristalides aumentam principalmente o meio intersticial, enquanto colides aumentam primariamente o volume plasmtico; d) Para alcanar efeitos equivalentes sobre o dbito cardaco, cristalides devem ser administrados em volume trs vezes maior que colides. Passo 3 (Corrigindo o Segundo Componente do DC Ps-Carga). Se aps a reposio volmica a Presso Arterial Mdia (PAM) no atingir nvel satisfatrio (PAM > 70mmHg), iniciar um agente vasopressor. No h vantagem em usar uma ou outra droga individualmente. Dopamina (esta em doses maiores que 10g/Kg/min) e noradrenalina so amplamente aceitas no tratamento do choque sptico. Eventualmente, a adrenalina pode ser utilizada em pacientes no responsivos s doses mximas destes agentes 11. Em pacientes com choque refratrio, o uso de vasopressina (em doses de 0,01-0,04U/min) deve ser considerado. A vasopressina tem um discreto efeito vasopressor, mas em pacientes com choque sptico, os quais tem concentraes inadvertidamente reduzidas de vasopressina, baixas doses deste agente tem efeito benfico sobre a presso arterial mdia21. Passo 4 (Corrigindo o terceiro componente do DC a contratilidade). Ajustadas a pr-carga no Passo 1 (PVC) e ps-carga no Passo 2 (PAM), a oferta tecidual de oxignio (DO2) ainda pode estar reduzida em decorrncia do prejuzo da funo miocrdica. Nesta situao, a saturao de hemoglobina na veia cava superior invariavelmente menor que 70%. A dobutamina (em doses >5g/Kg/min) recomendada para tratamento da disfuno miocrdica associada sepse. A dose de dopamina deve ser aumentada gradativamente at que seja obtida uma SvcO2>70%. Em caso de taquicardia associada utilizar deslanosdeo 0,4mg (Cedilanide) em dose de ataque e 0,2mg a cada 12 horas. A hemoglobina deve ser mantida em nveis superiores a 8g/dl. A manuteno de nveis mais elevados de hemoglobina no oferece vantagens em melhorar a mortalidade de pacientes graves.

Pacote de Manuteno Diariamente, todo paciente internado com diagnstico de choque sptico ou sepse grave, devem ser sistematicamente avaliados observando a seqncia da Tabela 623. Manejo de Fluidos Aps 6 horas. O uso de reposio volmica agressiva nas primeiras seis horas de diagnstico tem impacto efetivo na mortalidade da sepse grave e choque sptico. Entretanto, aps a ressuscitao inicial muitos pacientes spticos com indicaes tradicionais de reposio de fluidos, no tero resposta apropriada a esta medida. Eventualmente, a reposio pode inclusive ser prejudicial. O balano hdrico positivo aps a ressuscitao parece ser deletrio, tendo impacto negativo sobre a mortalidade da Sndrome da Angstia Respiratria Aguda (SARA) no desmame da ventilao mecnica. Todo fluido administrado, incluindo aqueles para diluio de medicamentos, devem ser computados na reposio hdrica em 24 horas, procurando manter o balano hdrico o mais ajustado possvel24.

Terapia Imunomoduladora. A drotrecogina- teve seu efeito demonstrado em reduzir a mortalidade de pacientes com sepse grave e alto risco de morte25. Seu uso dispendioso e est relacionado a alto risco de sangramento, portanto contra-indicada para pacientes moribundos, casos em que h plaquetopenia ou risco de sangramento ou para baixo risco de morte. Est indicada em pacientes com SOFA > 10 (Sequential Organ Failure Assesment) ou APACHE >25 com at 48 horas de evoluo. Ainda no h estudos que avaliem o uso de drotrecogina- em pacientes com sepse grave com mais de 48 horas, portanto seu efeito benfico nesta fase no foi excludo. Corticosterides. Inicialmente os corticosterides mostraram reduo da mortalidade em pacientes com sepse grave e choque sptico. Estudos posteriores demonstraram no haver reduo na mortalidade com uso de 50mg de hidrocortisona a cada 6 horas por 5 dias. Entretanto, os pacientes em uso de baixas doses de hidrocortisona tiveram resoluo do choque mais rpida. Isto sugere que corticides devem ser usados apenas em pacientes sem resposta ao uso de vasopressores e reposio volmica efetiva11. Neste caso, iniciar hidrocortisona 200mg EV em dose de ataque, seguida 50-100mg de hidrocortisona a cada 6 horas por 7 dias.

Controle Glicmico. O controle estrito da glicemia mostrou-se benfico na sepse. A glicemia deve ser mantida em valores abaixo de 150mg/dl em todos os pacientes com diagnstico de sepse11. Estratgia Protetora de Ventilao Mecnica. Esta estratgia compreende o uso de Volume Corrente (VC) baixos (em torno de 6-8mL/Kg), Presso de Plat menor que 20cmH2O e Presso de Pico menor que 30cmH2O. O uso de PEEP elevadas (entre 8-15 cmH2O) pode ser benfica no subgrupo de pacientes com hipoxemia refratria e altas fraes inspiradas de oxignio11. Suporte Nutricional. A nutrio deve ser iniciada precocemente, com as necessidades calricas ser ajustadas entre 2530 Kcal/kg/dia, dando-se preferncia dieta enteral to logo seja possvel. Caso no haja possibilidade de alimentar por via enteral, a nutrio parenteral deve ser iniciada com ajuste calrico apropriado11. Profilaxia de Trombose. A profilaxia de TVP deve ser instituda com enoxaparina 40mg SC ao dia ou Heparina no fracionada 5000 UI a cada 8 horas.

BIBLIOGRAFIA 1.Bone RC, Balk RA, Cerra FB, et al. Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. The ACCP/SCCM Consensus Conference Committee. American College of Chest Physicians/ Society of Critical Care Medicine. Chest, 1992; 101(6):1644-55. 2.Engel C, Brunkhorst FM, Bone HG, et al. Epidemiology of Sepsis in Germany: results from a national prospective multicenter study. Intensive Care Med, 2007; 33:606-618. 3.Marshall JC, Vincent JL, Guyatt G, et al. Outcome measures for clinical research in sepsis: a report of the 2nd Cambrige Colloquim of the International Sepsis Forum. Crit Care Med, 2005; 33:1708-1716. 4.Alberti C, Brun-Buisson C, Goodman SV, et al. Influence of systemic inflammatory response syndrome and sepsis on outcome of critically ill patients. Am J Respir Crit Care Med, 2003; 168:77-84. 5.Silva E, Pedro M de A, Sogayar AC, et al. Brazilian Sepsis Epidemiological Study (BASES Study). Crit Care, 2004;8:R251-R260. 6.Sales Junior JA, David CM, Hatum R, et al. Sepse Brasil: estudo epidemiolgico da sepse em unidades de terapia intensiva brasileiras. Rev Bras Ter Intensiva, 2006;18:9-17. 7.Zanon F, Caovilla JJ, Michel RS, et al. Sepse na Unidade de Terapia Intensiva: etiologia, fatores prognsticos e mortalidade. Rev Bras Ter Intensiva, 2008; 128-133. 8.David CM. Sepse e sndrome da disfuno orgnica mltipla. In: Medicina Intensiva. Ed. Revinter, 2004; 563-580. 9.Sorensen et al. Genetic and environmental influences on premature death in adult sepsis. N Eng J Med,1988; 318:727-732. 10.Stuber F, Petersen M, Bokelmann F. et al. A genomic polymorphism within the tumor necrosis factor locus influences plasma tumor necrosis factors concentrations and outcome of patients with severe sepsis. Crit Care Med 1996; 24:381-384. 11.Dellinger RP et al. Surviving Sepsis Campaing: international guidelines for management of severe sepsis and septic shock. Intensive Care Med 2008; 34:17-60. 12.Teles JMM et al. Surviving Sepsis Campaing in Brazil. Shock 2008; 30:47-52. 13.Schottmueller H. Wesen und behandlung der sepsis. Inn Med 1914; 31:257-280. 14.Vincent J-L. Clinical sepsis and septic shock definition, diagnosis and management principles. Langenbecks Arch Surg. 2008; 393:817-824. 15.Levy MM et al. 2001 SCCM/ESICM/ATS/SIS international sepsis definitions conference. Intensive Care Med 2003; 29:530-538. 16.Rivers E et al. Early Goal-Directed Therapy in the treatment of severe sepsis and septic shock. N Engl J Med 2001; 345:1368-1377. 17. Rivers E et al. Management of sepsis: Early resuscitation. Clin Chest Med 2008; 689-704. 18.Salomo R et al. TLR sinaling pathway in patients with sepsis. Shock 2008; 30:7376. 19.Fink MP. Cytopathic hypoxia: mitochondrial dysfunction as mechanism contributing to organ dysfunction in sepsis. Crit Care Clin 2001; 17:219-237. 20.Kumar A et al. Duration of hypotension before initiation of effective antimicrobial therapy is the critical determinant of survival in human septick shock. Crit Care Med 2006; 34:15891596. 21.Vincent J-L, Su F. Physiology and pathophysiology of the vasopressinergic system. Best Practice & Clinical Anaesthesiology 2008; 22:243-252. 22.Vincent J-L, Weil MH. Fluid Challenge Revisited. Crit Care Med 2006; 34:1333-7. 23.Vincent, J-L. Give your patient a fast hug (at least) once a day. Crit Care Med 2005; 33:1225-9.

24.Duraijai L, Schimidt, GA. Fluid Therapy in Resuscitated Sepsis: Less is More. Chest 2008; 133:252-263. 25.Vincent JL et al. Drotecogin alfa (activated) treatment in severe sepsis from the global open-label trial ENHANCE. Crit Care Med 2005; 33:2266-2277.