Fvrier 2004 Volume 5 Numro 1

La Confrence Europenne sur le Sida Enlve les Illusions du Traitement VIH

par Kristen Kresge La 9me Confrence Europenne sur le Sida (EACS), juste par sa localisation Varsovie, Pologne, se dmarque des autres confrences VIH/SIDA de cette anne. Dr Andrzej Horban, responsable adjoint de la confrence et directeur de lHpital pour les Maladies Infectieuses de Varsovie, pronona le discours douverture et accueillit les dlgus de partout dans le monde la premire confrence sur le sida tenue en Europe de lEst. LEurope de lEst a connu une pidmie croissante du VIH-SIDA au cours des dernires annes. Dans des pays comme la Russie et lUkraine, le VIH sest propag rapidement parmi les jeunes utilisateurs de drogues intraveineuses. LUkraine, voisin oriental de la Pologne, a la plus forte prvalence chez les adultes de toute lEurope 1%, un chiffre norme compar des plus grands pays comme la France qui ont une prvalence de seulement 0,4%. Les pays dEurope de lEst, paralllement ceux dAsie Centrale, font face lpidmie ayant la croissance la plus rapide dans le monde, faisant de Varsovie un lieu appropri pour le rassemblement et la discussion des dernires dcouvertes de la recherche du VIH par les chercheurs. Encore plus significatif est le fait que la Pologne aits accueilli cette rencontre la veille de son entre dans la Communaut Economique Europenne. Longtemps avant la Confrence Internationale du Sida Thalande, lEACS projetait une rencontre en Europe. Les ides et les tendances du traitement en devinrent le point dintrt. La confrence a parfois russi remet-

1 La Confrence Europenne sur le Sida

Les nouveaux mdicaments n'taient pas la principale attraction la Confrence EACS d'octobre dernier. Dcouvrez comment cette confrence informe sur les nouveaux faons de traiter le sida avec des mdicament dja approuvs.

Enlve les Illusions du Traitement VIH

4 Perspectives Sombres pour le

Traitement de lHpatite C
La co-infection l'hpatite C et au VIH devient courante. Quelles sont les options efficaces de traitement?

6 Pleins Feux sur lHpatite Varsovie

Les nouvelles donnes de la cohorte EuroSIDA rvlent que les hpatites B et C affectent les personnes sropositives des taux alarmants. Lire les dtails sur la recherche prsente EACS.

tre en question certains dogmes lmentaires du traitement et amener certaines ides marginales au premier plan du dbat.

Plus nest pas Toujours Meilleur

On pourrait dire que ctait une anne difficile pour le Trizivir. Cette combinaison en un seul comprim de trois analogues nuclosidiques (zidovudine [AZT], lamivudine [3TC] et abacavir) est une option simple et attrayante pour les mdecins qui cherchent viter les effets secondaires entrans par la combinaison de mdicaments de classes diffrentes; cela est souvent le seul moyen de convaincre certains patients de prendre une mdication. Toutefois, le rle du Trizivir comme traitement unique du VIH a t srieusement questionne. Au dbut de lanne, ltude ACTG 5095 comparant le Trizivir utilis seul une combinaison de Trizivir et

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du puissant non-nuclosidique efavirenz (Sustiva), trouva que laddition de lefavirenz tait plus efficace que le Trizivir seulement. Trs peu de gens prenant seulement le Trizivir ont pu supprimer le virus et ce groupe a eu un chec du traitement plus tt que les participants qui prenaient aussi lefavirenz. Deux fois plus de ceux qui prenaient le Trizivir tout seul avaient des charges virales dtectables dans un intervalle de huit mois aprs le dbut du traitement. Ces rsultats ont pouss le NIH, commanditaire de ltude, discontinuer la branche offrant seulement le trizivir. Peu de temps aprs que les rapports initiaux de cette tude aient attir lattention, une autre tude concernant un rgime trois nuclosides eut une dchance similaire. En octobre, Gilead Sciences (fabricant du tenofovir) annona des taux levs dchec chez les personnes recevant un rgime comportant trois inhibiteurs nuclosidiques de la transcriptase inverse : didanosine (ddI), 3TC et tenofovir. Lors dun essai de 24 semaines commandit par Gilead, 24 personnes nayant jamais reu de traitement VIH ont reu cette combinaison mdicamenteuse et 91% dentre eux ont t classes comme chec: en effet, ils nont pas eu de rductions substantielles de la charge virale au bout de la douzime semaine. Gilead a envoy une lettre aux mdecins, leur recommandant de ne pas utiliser le tenofovir en combinaison avec seulement ddI et 3TC, chez les patients ayant le VIH. A lEACS, un rapport supplmentaire a seulement ajout aux questions sur le rle du Trizivir dans le traitement du VIH. Dr Schlomo Staszewski, de lUniversit Goethe de Frankfort, prsenta les rsultats intrimaires de ltude QUAD (rsum F1/1). Ces rsultats ont compar le Trizivir avec le Combivir quand lun ou lautre tait pris avec un inhibiteur de la protase, renforc par le ritonavir. Le but de cette tude tait de comparer un rgime trois mdicaments fait de Combivir (AZT et 3TC) et de saquinavir renforcs, un rgime quatre mdicaments fait de Trizivir et de saquinavir renforcs. En renforant le saquinavir avec de petites quantits de ritonavir, le niveau du saquinavir augmente dans lorganisme et le mdicament devient plus puissant. Ltude QUAD comporta 59 personnes nayant eu pralablement aucun contact avec les mdicaments anti-VIH mais qui ont des charges virales leves (en moyenne 300.000 copies/mL) et des taux de CD4 bas (entre 22 et 31 cellules/mm) au dbut de ltude Aprs 24 semaines, les deux groupes ont fait des progrs similaires, soit une chute de la charge virale et des comptes plus levs de cellules CD4. Dans chaque groupe, 60% des volontaires avaient des charges virales non dtecta-

bles. Aucune diffrence significative, de quelque type que ce soit, ne fut note entre le Trizivir et le Combivir. Staszewski arriva la conclusion quil ny avait aucun bnfice avoir quatre mdicaments au lieu de trois. Ceci lamena demander quoi sert le Trizivir, puisque ce dernier ne peut pas tre utilis seul et nest pas suprieur au Combivir, quand ce dernier est utilis en combinaison avec un autre mdicament. Dr Myrto Astriti de lHpital Piti-Salptrire Paris dont la prsentation orale suivit celle de Staszewski essaya de rpondre cette question. Dfendant le Trizivir, Astriti prsenta une tude rtrospective de 120 patients ayant reu le Trizivir comme traitement anti-VIH initial (rsum F1/2). Au dbut du traitement, les volontaires avaient une charge virale moyenne denviron 83.000 copie/mL. Aprs deux ans seulement sous Trizivir, 58% des participants avaient des charges virales en dessous de 200 c o p i e s / m L . Le meilleur Seulement 15% des personnes values traitement est ont t considres comme chec avec le peu ou pas de Trizivir, et la plupart de ces personnes traitement. navaient pas pris leur prescription mdica menteuse, daprs les rapports. Les donnes dAstriti ont plaid contre tout jugement htif contre le Trizivir. Cinquante pour cent des patients sont sous traitement depuis plus de deux ans et se portent bien, dclara Astriti. Cest quelque chose que nous ne devons pas oublier.

Est-ce Quun Seul Suffit ?

Alors que le doute persiste sur le Trizivir, la recherche continue supporter les valeurs du Kaletra, un inhibiteur de la protase qui renforce le lopinavir avec le ritonavir. Dans une tude comparant le Kaletra prise quotidienne unique avec le kaletra pris deux fois par jour en combinaison avec le tenofovir et lemtricitabine (FTC), Dr. Daniel Podzamczer de lHpital de Bellvitge Barcelone rapporta quil ny avait pas de diffrences

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entre les doses 24 semaines (rsum F1/3). Sur 190 volontaires, 115 ont reu 800 mg de lopinavir avec 200 mg de ritonavir ou huit pilules, une fois par jour. Les autres ont reu, respectivement, 400mg et 100mg, ou quatre pilules prises deux fois par jour. Aprs six mois, 57% avaient des charges virales non-dtectables dans les deux groupes. Le taux deffets secondaires tait plus lev dans le groupe prise quotidienne unique, peut tre cause du pic lev de la concentration sanguine du mdicament. Toutefois, le niveau dadhsion au traitement tait plus bas dans le groupe prise biquotidienne. La signification de cette tude va au del du Kaletra. Ce furent les premiers rsultats cliniques pour la combinaison dose fixe par Gilead du tenofovir et du FTC. En plus du Kaletra, les volontaires de cette tude ont reu la combinaison de deux inhibiteurs nuclosidiques de la transcriptase inverse que Gilead est en train de dvelopper sous forme dune pilule unique. Il est prvu que cette combinaison sera en comptition serre avec le Combivir et une autre combinaison trs attendue contenant labacavir et le 3TC. Bien que le duo tenofovir/FTC sera le dernier arriver sur le march, ce sera le seul tre disponible en une seule pilule prise quotidienne unique. Les chercheurs continuent se concentrer sur des rgimes mdicamenteux plus simples comme les combinaisons doses fixes. Lintrt augmente pour le Kaletra qui pourrait potentiellement tre le seul traitement pour ceux qui refusent les rgimes complexes mais qui accepteraient une seule mdication. Au dbut de lautomne dernier, Dr Joe Gathe fit une prsentation de poster au Congrs Interscience sur les Agents Antimicrobiens et la Chimiothrapie : il rapporta les rsultats dune tude, chez un petit groupe de patients de sa clinique prive qui prenaient seulement le Kaletra et se portaient bien (voir Des Donnes droutantes lICAAC dans le numro de dcembre 2003 du Treatment Insider). EACS apporta plus de donnes sur la monothrapie au Kaletra sous la forme dune prsentation orale intitule Lopinavir/r comme Seul Traitement de lInfection VIH. Dr Gerald Pierone de AIDS Research and Treatment Center of the Treasure Coast en Floride, sest pench, dans sa prsentation, sur une analyse rtrospective de 15 personnes qui avaient reu une monothrapie au Kaletra pendant au moins huit semaines sa clinique (rsum F1/5). Dans cette petite cohorte, 13 personnes ont continu recevoir le Kaletra comme leur seul traitement pendant 68 semaines en moyenne (lcart tait de 39 104 semaines). Au fait, 12 des 15 personnes, ou 80%, avaient des charges virales en dessous de 400

copies/mL. La majorit de ce groupe (10 sur 12) tait en dessous de 75 copies/mL. Des donnes de rsistance sont disponibles pour les trois patients dont les charges virales navaient pas chut au moins 400 copies/mL. Une personne avait la mutation L63C alors que les deux autres avaient les mutations L63A et V77I. Une des personnes avec double mutation tait connue comme tant non rgulire avec la mdication. Il ny a toujours aucune vidence de rsistance dans le groupe qui tait rest avec succs sous Kaletra pendant aussi longtemps que deux ans. Bien que Dr Pierone soit enthousiaste de ces donnes, il lance un avertissement contre toute prsomption sur lutilisation du Kaletra en monothrapie. Nous devons tre prudent quand nous tirons des conclusions dtudes petites et rtrospectives avec quinze personnes. Il nous faut des tudes prospectives et grandes avec 100 ou 200 personnes, dclara Pierone. Le rve de Pierone va devenir ralit. Abbott, la compagnie qui fabrique le mdicament, est entrain de commencer une grande tude du Kaletra en monothrapie, Cet essai va explorer lapproche dutilisation appele induction maintien. Les volontaires commenceront avec la prise du Combivir et du Kaletra. Une fois quils auront suffisamment supprim leurs charges virales ( moins de 50 copies/mL pendant trois mois conscutifs), le Combivir sera arrt et le Kaletra continu. Si un chec la monothrapie au Kaletra est not, alors un autre mdicament est ajout afin de maintenir la suppression de la charge virale. Ltude est conue pour suivre les volontaires pendant une dure allant jusqu 96 semaines et inclura 150 personnes dans des sites repartis travers le monde. Le groupe sous monothrapie au Kaletra sera compar un groupe de rfrence spar qui recevra le Combivir et lEfavirenz, une combinaison thrapeutique excluant les inhibiteurs de la protase pour la dure de ltude Abbott est encourag par les rcents rsultats et espre que ce plus grand essai arrivera aux mmes conclusions; ils sont toutefois prudents dans leurs recommandations. Les rsultats de Gathe et de Pierone pour la monothrapie sont trs prometteurs. Nous avons maintenant un protocole et nous tudions la mise en place de sites lchelle mondiale. Nous sommes encourags par la chance leve de succs. Cependant, je ne lendosserait, en aucun cas, comme mthode clinique grande chelle, dclara Scott Brun, responsable du projet mondial de dveloppement antirtroviral pour les laboratoires Abbott. Le risque avec lutilisation du Kaletra est le dveloppement potentiel de la rsistance. Daprs Mike Youle, un mdecin du Royal Free Hospital de

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Londres, il ne serait pas trs sage de considrer cette stratgie avec les donnes limites actuellement disponibles. Il avertit que le VIH peut plus lentement devenir rsistant au Kaletra mais que la rsistance est quand mme possible. Les volontaires prenant le Kaletra comme monothrapie doivent par consquent tre surveills de trs prs pour les signes dchec virologique, afin quils ne dveloppent pas une rsistance toute la classe dinhibiteurs de la protase. Toutefois, aprs Youle, sil y a jamais eu un mdicament que lon pourrait utiliser en monothrapie, ce serait le Kaletra. Le VIH doit avoir plusieurs mutations avant de dvelopper la rsistance au Kaletra, ce qui est une embche difficile surmonter par le virus. Ceci nest pas vrai pour tous les antirtroviraux. Une seule mutation peut confrer la rsistance lefavirenz, aboutissant un virus rsistant toute la classe des non-nuclosidiques. Dans notre essai clinique, nous navons pas vu se dvelopper de rsistance [au Kaletra] Cela ne veut pas dire quil ny en aura jamais, prcisa Brun de Abbott. Ce nest pas quelque chose que vous voulez essayer moins que vous ayez une trs bonne connaissance du

mdicament, ajouta-t-il en se referant lessai de la monothrapie Abbott a confiance dans sa comprhension du Kaletra aprs avoir prsent des rsultats long terme du mdicament chez 100 volontaires nayant jamais reu de traitement. Un poster de Abbott, prsent EACS (rsum 7.3/16), rapporte que, aprs cinq ans, 64% des personnes prenant le Kaletra paralllement la Stavudine (d4T) et le 3TC, avaient des charges virales indtectables. Au bout de 252 semaines de suivi des personnes dont la charge virale avait rebondi, aucune rsistance un inhibiteur de la protase na t note. Toujours sur la piste de la simplification du traitement VIH, la 9me confrence EACS a mis lemphase non seulement sur les nouvelles combinaisons de mdicaments, mais aussi sur le renversement dune idologie qui a exist depuis lintroduction du HAART. Les mdecins considrent maintenant utiliser moins de mdicaments, au lieu den ajouter plus aux rgimes actuels. Le meilleur traitement est plus ou moins de traitement, dclara Dr Jose Gatell de lHpital Clinique de Barcelone.

Perspectives Sombres pour le Traitement de lHpatite C

par Daniel Raymond Le secteu de lhpatite B a t aid par larrive sur le march de deux nouvelles formes du mdicament interfron alfa: le Peg-Intron de Schering-Plough et le Pegasys de Roche. Selon un procd appel pegylation, le mdicament injectable peut tre utilis une fois par semaine, au lieu des trois injections par semaine que ncessite la prsentation standard de linterfron. De plus, en le combinant avec la ribavirine, les fabricants de linterfron pegyl ont enregistr un taux de succs de plus de 50% pour le maintien de la charge virale un niveau indtectable, ce qui quivaut une certaine gurison. Le matriel publicitaire a vant la puissance de la pegylation. Toutefois, lexprience clinique combine et les rcents rapports de la runion annuelle de la AASD (American Association for the Study of Liver Diseases = association amricaine pour ltude des maladies du foie) ont caus un passage de loptimisme une reconnaissance plus modre des limites et ralits du traitement. Particulirement dlicats sont: les questions sur lefficacit du traitement chez les personnes ayant le VIH et chez les afro-amricains; les effets secondaires accompagnateurs comme lanmie et la dpression; et la prise en charge des personnes ayant une histoire dabus de substances. La co-infection au virus de Ihpatite C (VHC) est maintenant un problme pour les personnes ayant le VIH. David Nunes de Universit de Boston, a rapport les rsultats dune tude en cours, tude sur limpact de la co-infection au VHC chez les personnes ayant dj le VIH (rsum 602). Les donnes ont dmontr une maladie hpatique plus avance et des dcs dus aux maladies du foie chez les personnes avec le VIH, compar ceux qui sont infects seulement avec le VHC. Parmi 167 individus co-infects et suivis pendant au moins un an, huit dcs sur quatorze taient dus une maladie du foie. Un seul dcs tait d la maladie du foie chez les 111 personnes ayant seulement une infection au VHC. Ces rsultats sont comparables ceux rapports dans dautres tudes rcentes qui ont document une acclration de la maladie du foie chez les personnes co-infectes. Vu que plus de personnes meurent de maladies hpatiques dans lre du traitement antiviral, trouver un traitement efficace pour les personnes co-

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Traitement selon les Chiffres

Entre temps, la runion doctobre de lAASLD a offert une pliade de recherches sur la mono-infection au VHC ce qui moussa loptimisme au sujet du traitement. Une grande tude conduite dans plusieurs centres

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infectes est devenu urgent. Toutefois, les analyses prliminaires de ces grandes tudes du traitement par interfron pegyl/ribavirine, chez les personnes ayant le VIH, nont pas t encourageantes. La principale mesure de succs du traitement est une rponse virologique soutenue, dfinie comme une charge virale indtectable du VHC, six mois aprs la fin du traitement. Vu que plusieurs patients ayant initialement rpondu au traitement ont par la suite expriment un rebondissement viral, les taux de rponse virologique soutenue sont invitablement plus bas que les taux de rponses rapports au milieu ou la fin du traitement. Les rsultats 24 semaines de ltude 5071 de la Adult AIDS Clinical Trial Group, rapports en 2002, dmontra que 66 participants traits avec PegIntron/Ribavirine avaient un taux de rponse de 44% mi-chemin dans le cours du traitement. Toutefois, les experts prdisent que cela va se traduire en une rponse soutenue autour de 30%. Mme sans les rsultats finals, il devient de plus en plus clair que, compar aux personnes ayant seulement le VHC, moins de personnes co-infectes auront des rponses soutenues. Les donnes 48 semaines de lessai franais RIBAVIC rvla un taux de rponse en fin de traitement de seulement 37% chez les volontaires traits au PegIntron et la ribavirine. Il y a eu un fort taux dabandon dans ltude RIBAVIC, avec seulement 89 des 206 participants originaux avoir complt le cours complet du traitement et 23% avoir expriment des effets secondaires importants. Comme pour le A5071, une proportion encore plus faible de patients co-infects du RIBAVIC aura probablement des rponses soutenues, en partie cause de taux dabandon plus lev et de plus de difficults tolrer le traitement. Les analyses finales de ces tudes se baseront sur des donnes provenant dindividus suivis pendant 24 semaines supplmentaires aprs avoir complt 48 semaines de traitement. Les rsultats de ces tudes et de APRICOT (un essai fait dans plusieurs centres valuant Pegasys et ribavirine chez des participants co-infects) sont attendus au printemps 2004. La 11me Confrence sur les Rtrovirus et les Infections Opportunistes sera trs prise, selon la prdiction de Mark Sulkowski du Centre dHpatite Virale de Johns Hopkins.

par le Veterans Administration (VA) illustre certains des dilemmes actuels pour les personnes infectes chroniquement au VHC. Edmund Bini du VA Medical Center de New York a valu 4.364 vtrans ayant le VHC, dont 7% taient co-infects au VIH (rsum 603). Selon les directives de traitement du VHC du systme de sant des vtrans, seulement 25% taient ligibles au traitement, directives bases sur des critres cliniques et lexclusion pour utilisation illicite de drogues, maladie psychiatrique et autres conditions de sant. Prs de la moiti de ceux qui le traitement est offert, lont dclin, citant les effets secondaires et le dsir dattendre des options de traitement plus efficaces Norbert Bru, du VA Medical Center du Bronx, prsenta les rsultats dune autre tude faite dans un VA, tude dans laquelle 813 vtrans avaient une pire rponse linterfron standard et la ribavirine que ceux des essais de phase III antrieurs (rsum 1009). Plus de la moiti des patients ont arrt le traitement trs tt et le taux de rponse virologique soutenue tait seulement de 17%. Les afro-amricains avaient le taux de rponse le plus bas, soit un faible 7%. Les afro-amricains ont gnralement une moins bonne rponse au traitement VHC. Lennox Jeffers du Miami VA Medical Center prsenta des donnes sur 78 afro-amricains et 26 euro-amricains qui ont pris le Pegasys el la ribavirine pendant 48 semaines (rsum 71). Tous avaient le gnotype 1, la souche de VHC considre comme la plus difficile traiter (ceux ayant les gnotypes 2 ou 3 requirent seulement 24 semaines de traitement). Seulement 26% des afro-amricains ont eu des rponses soutenues, compar 39% des euroamricains. Les participants afro-amricains avaient plus tendance avoir des charges virales en VCH plus levs avant traitement, ce qui est associ une moins bonne rponse au traitement. Parmi les participants ayant une charge virale de dpart leve, seulement 20% des afroamricains et 25% des euro-amricains avaient des rponses soutenues au traitement. Cependant, William Cassidy, de Louisiana State University, rapporta quune plus grande proportion afro-amricains, dans ltude de Jeffers, ont expriment une amlioration de leur fibrose hpatique aprs traitement 25% contre 6% pour les euro-amricains dans une analyse de 69 personnes qui ont eu des biopsies avant et 24 semaines aprs traitement (rsum 307). Dautres analyses de la mme tude ont essay didentifier la source de ces diffrences. Charles Howell de lUniversit de Maryland sest pench sur les diffrences dans la rponse en mesurant les changements dans les niveaux des gnes stimuls par interfron chez

Pleins Feux sur Hpatite Varsovie

par Kristen Kresge Linquitude de la prvalence croissante de la co-infection VIH et hpatite tait vidente la 9me Confrence Europenne du Sida Varsovie, Pologne. Les chercheurs ont rapport des taux levs de la co-infection au virus de hpatite C (VHC) dans une analyse de la cohorte EuroSIDA, un large groupe de sropositifs europens. La cohorte EuroSIDA suit jusqu 10.000 volontaires dans 26 pays europens et en Argentine. Les donnes de ce groupe ont t prsentes pendant plusieurs sessions plnires de cette runion Dr Jrgen Rockstroh de lUniversit de Bonn, en Allemagne, parla de lescalade des taux de co-infection au VHC (rsum F12/4). Dans un sous-groupe de la cohorte EuroSIDA consistant en approximativement 2.500 personnes ayant une srologie VHC disponible, le taux global tait de 34%. Cette figure est particulirement alarmante puisque linfection au VHC est encore la hausse. Les chiffres taient encore plus levs dans certains sous-groupes gographiques du groupe EuroSIDA, lequel est divis en Europe Centrale, de lEst, du Nord, du Sud. La co-infection VHC tait plus rpandue dans les pays dEurope de lEst o le taux allait jusqu 48%, plus probablement d au grand nombre dutilisateurs de drogues intraveineuses dans cette rgion. Le VHC est plus souvent transmis par les produits sanguins et est activement transmise par lchange de seringues. En gros, dans cette cohorte, 76% des participants sropositifs pour le VHC ont utilis les drogues intraveineuses. Bien que les personnes co-infectes progressent plus souvent au sida, ou meurent mme, la co-infection ne semble pas affecter la rponse des volontaires au traitement VIH avec les mdicaments antirtroviraux hautement actifs. Les donnes de EuroSIDA ont indiqu que les personnes ayant VIH+VHC taient tout aussi capables davoir des niveaux indtectables quune personne ayant seulement le VIH. Pareillement, la co-infection au VHC na pas dimpact sur laugmentation des cellules CD4. Ce point claircit davantage la controverse sur limpact du VHC sur la thrapie du VIH, puisque plusieurs tudes antrieures sont arrives des rsultats contradictoires. Les auteurs dune tude publie sur le VHC dans le cadre de la cohorte Suisse du VIH ont rapport que la co-infection tait associe avec de plus faibles augmentation en compte de CD4 aprs le dbut du traitement antirtroviral. Cependant, lanalyse de la

les afro-amricains En gros, il ne trouva aucune corrlation entre les niveaux dexpression des gnes et la rponse au traitement (rsum 190). Le NIH est en train de mener un essai de 400 personnes, nomm VIRAHEP-C, afin dexaminer pourquoi les afro-amricains rpondent diffremment au traitement par rapport aux euro-amricains; toutefois, les rsultats finals ne seront pas disponibles avant 2006. En attendant, Jeffers recommande dtudier les effets du traitement des afro-amricains avec une plus forte dose interfron Howell na pas non plus trouv de diffrence importante entre ladhsion aux rgimes entre les groupes, ce qui est dfini comme la prise dau moins 80% de la dose initialement prescrite pendant la dure du traitement (rsum 332). Quatre-vingt-six pour cent des afro-amricains et 89% des euro-amricains avaient bien suivi le traitement, avec environ 80% de chaque groupe avoir complt le cours complet de la thrapie. Cependant, plus dafro-amricains ont eu une rduction de leur dose de Pegasys (46% vs 29% chez les euro-amricains), principalement cause de la neutropnie. Ceci peut tre le reflet dun compte moyen plus bas en neutrophiles des afro-amricains Dans cette

tude, ces derniers avaient, au dpart, des niveaux de neutrophiles plus bas, niveaux qui, avec le traitement, ont chut plus rapidement que ceux des euro-amricains. Des proportions similaires dans les deux groupes (40%46%) ont du ajuster leurs doses de ribavirine, principalement cause de lanmie Grer lanmie pose aussi un dfi important dans le traitement du VCH. Lanmie induite par la ribavirine, diagnostiqu par une chute du taux dhmoglobine, est couramment traite avec une rduction de la dose, ce qui, potentiellement, affaiblit lefficacit du traitement. Certains cliniciens utilisent lerythropoitine pour traiter lanmie durant le traitement la ribavirine, permettant dutiliser cette dernire dose entire; cependant, limpact de ce mdicament sur les rsultats du traitement nest pas clair. Lauren Senkbeil du New York-Presbyterian Medical Center tudia 50 personnes traits avec le Peg-Intron et la ribavirine; pour 16, il tait ncessaire de rduire la dose de ribavirine pendant en moyenne 10 semaines (rsum 1213). Quatorze de ces participants ont reu de lerythropoitine et tous sauf un ont recommenc prendre la dose originale de ribavirine. Les taux de rponse soutenue taient sem-

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cohorte EuroSIDA qui comporte un grand nombre de volontaires et la plus longue priode de suivi, ne trouva aucun effet du VHC sur le compte de CD4 et peut clore le dbat. En dehors de la cohorte EuroSIDA, il y a galement eu plusieurs rapports dune augmentation rcente de transmission sexuelle du VHC travers lEurope. Selon lcole de pense traditionnelle, le virus est plus facilement transmis par le sang que par le sperme ou les scrtions vaginales. Cependant, aprs une prsentation orale de lHpital Chelsea and Westminster de Londres, la transmission sexuelle est la hausse. Dr Brian Gazzard prsenta les rsultats dune tude impliquant un groupe dhommes sropositifs cette clinique de Londres et arriva la conclusion que, dans les rcents mois, une pidmie de VHC est survenue aprs que des rapports sexuels par lanus aient t reports (rsum F12/3). Pendant les 18 derniers mois, sur 38 hommes qui ont eu un VHC aigu, 15 taient aussi positifs pour la syphilis durant lanne prcdente. Plusieurs de ces volontaires ont expriment une rgression spontane du VCH et nont pas eu besoin de mdicaments antiviraux pour liminer le virus. Vu que la transmission du VHC parmi les hommes ayant des rapports sexuels avec dautres hommes a augment de faon dramatique en 2002 et 2003 travers toute

lEurope, les chercheurs sont devenus plus inquiets que les mles infects au VIH sengagent dans davantage de rapports haut risque. Tournant lattention sur le virus de hpatite B (VHB), Dr Stephane De Wit du Centre Hospitalier Universitaire Saint-Pierre de Bruxelles, prsenta des donnes sur la prvalence du VHB parmi les individus infects au VIH dans la cohorte EuroSIDA (rsum F9/3). Une plus petite pousse de co-infection VIH+VHB existe en Europe seulement 9% de prs de 6000 patients de ce sous-groupe sont co-infects. Malgr tout, la co-infection au VHB a t trouve responsable dun taux plus lev de mortalit due au foie chez les personnes ayant le VIH. Cependant, comme pour le VHC, cette analyse montra que le VHB na pas affect la rponse dune personne au HAART (traitement antirtroviral hautement actif). Les volontaires ayant le VHB avaient les mmes chutes de charge virale et augmentation des cellules CD4 que ceux nayant que le VIH. On continuera suivre les membres dEuroSIDA co-infects au VHB ou au VHC afin dvaluer limpact de lhpatite virale sur le VIH. Depuis linclusion des pays dEurope de lEst dans la cohorte EuroSIDA, cette recherche est devenue extrmement importante pour surveiller lpidmie croissant rapidement dans cette rgion du monde.

blables ceux qui avaient la dose totale de ribavirine pendant toute la dure du traitement, suggrant un bnfice de lerythropoitine dans la prise en charge de lanmie Cependant, peu de personnes ncessitant une rduction de la dose de Peg-Intron avaient des rponses soutenues, mme lorsquon leur prescrit un stimulant granulocytaire afin de recommencer la dose originale de Peg-Intron.

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Paralllement lanmie, la dpression est un effet secondaire courant du traitement du VCH et peut, ellemme, tre un symptme de linfection chronique au VCH. La dpression est souvent attribue au traitement linterfron, bien que la ribavirine puisse aussi jouer un rle. Plusieurs rapports ont document des taux levs de dpression avant et pendant le traitement du VHC. Une tude de 1500 patients recevant le Medicaid (assurance sant tatique) en Californie faite par Jeffrey Markowitz et Elane Gutterman de Health Data Analytics trouva quenviron la moiti des patients ayant le diagnostic de VCH recevaient aussi un antid-

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La Dpression

pressant (rsum 981). Plus important encore, environ 85% de ces patients ont t traits pour dpression avant de recevoir le diagnostic de VCH. Ce groupe avait aussi une plus grande probabilit de recevoir le traitement linterfron aprs le diagnostic. Les auteurs avancent deux scnarios possibles : les personnes ayant tendance avoir la dpression peuvent aussi avoir une tendance linfection VCH ou que le VCH, lui-mme, contribue la dpression Bien que ce ne soit pas une composante de ltude Medicaid de la Californie, dautres personnes ont valu la probabilit de traiter la dpression chez les personnes ayant le VCH. Paul Kwo, de lEcole de Mdecine de lUniversit dIndiana, a examin les diffrences potentielles ou biais existant entre les habitudes de prescription de mdecins individuels; il a li lutilisation dantidpressant et lexprience clinique au traitement VCH (rsum 1225). Il analysa les donnes de 792 personnes qui ont pris linterfron standard et la ribavirine. Avant de commencer le traitement, 24% des patients avaient dj pris des antidpressants, et une proportion importante du reste avait reu des antidepressants pendant le cours du traitement. Sur les 84

investigateurs impliqus dans ltude, ceux qui avaient pralablement trait 100 patients ou plus pour le VCH, avaient plus tendance prescrire des antidepressants pendant le traitement. La dpression peut tre dbilitante et mme mettre la vie en danger. Un nombre de suicides quoique faible est troublant et a t rapport dans les tudes du traitement du VCH. La dpression peut aussi affecter ladhsion au traitement mais son impact sur lefficacit de la thrapie est inconnu. Charles Raison, de lUniversit Emory Atlanta, a suivi 102 personnes sous traitement VCH et a observ que les patients qui ont plus de symptmes de dpression pendant le traitement avaient moins tendance avoir une rponse soutenue au traitement (rsum 344). Par contre, une autre tude de Jennifer Moss New York Presbyterian avec 55 volontaires recevant un traitement de Peg-Intron et de ribavirine rvla un lien entre la rponse au traitement et laugmentation de la dpression (rsum 1206). Les auteurs ont spcul quil y avait une connexion biologique entre la dpression lie au traitement et celle due la rponse virologique. La dpression peut tre un problme particulier pour les personnes co-infectes au VIH, selon une suggestion de Kenneth Sherman de lUniversit de Cincinnati: Nous avons une tude finance par le NIH qui se penche sur ce problme. A mon sens, la dpression est plus courante avec la co-infection, mais les donnes nont toujours pas t entirement analyses, dclara Sherman. Prendre en charge la dpression est aussi un problme important pour le traitement du virus de lhpatite C chez les personnes ayant un pass dutilisation de drogues injectables, la plupart desquelles sont infectes par le VHC. Les taux de dpression et des autres types de maladies mentales dans ce groupe peuvent aller aussi haut que 50%. Marcus Schaefer, lUniversit Humboldt de Berlin, a trait 11 personnes du bras de contrle nayant aucun pass de maladies psychiatrique et 25 patients sous mthadone avec interfron et la ribavirine (rsum 333). Quatorze participants sous mthadone ont commenc prendre lantidpressant Citalopram (Celexa) deux semaines avant de commencer le traitement. Alors que lincidence des pisodes de grande dpression tait relativement leve et semblable entre les groupes de contrle et les patients sous mthadone qui nont pas reu le Citalopram (55% et 64% respectivement), seulement 14% des patients sous mthadone prenant le citalopram ont expriment un pisode de grande dpression.

Une autre tude de la mthadone rapporte par Stefan Mauss du Centre pour le VIH et lHepatoGastroEnterologie de Dsseldorf, compara lissue du traitement du VCH chez 50 personnes sous maintien de mthadone et un groupe de contrle de 50 personnes nayant aucune histoire dutilisation de drogues injectables ou de mthadone pendant les cinq dernires annes ou plus (rsum 1218). Les taux de rponse soutenue ntaient pas diffrents de manire significative entre les deux groupes (39% pour mthadone et 54% pour contrle). Un plus grand nombre de patients sous mthadone ont abandonn dans les deux premiers mois du traitement (11 vs 2 contrles), mais, 50% de ceux qui ont continu le traitement au del de cette priode ont eu des rponses soutenues, en comparaison 56% pour les contrles. En dpit de taux de rponse favorables et de la tolerabilit dans les tudes pilotes sur le traitement du VHC pour les patients sous mthadone, plusieurs personnes ayant une histoire dabus de substances particulirement les utilisateurs actuels de drogues ne reoivent pas de traitement pour le VHC. En novembre, ce problme a t le point intrt lors dune rencontre commandite par le NIDA (National Institute on Drug Abuse = Institut National pour lAbus de la Drogue) et dautres agences fdrales. Les chercheurs et les cliniciens ont prsent des donnes et des stratgies sur la prise en charge du VHC chez les utilisateurs de drogues, actuels ou passs. Ils ont port lemphase sur la faible incidence de la re-infection avec le VHC aprs traitement russi, sur une relativement bonne adhsion au traitement et sur lutilisation des antidepressants pour grer les effets secondaires psychiatriques. La rencontre tait en partie une rponse lhistoire dexclusion du traitement du VHC pour les utilisateurs de substances. Un communiqu de consensus patronn par le NIH et publi en 1997 recommanda de ne pas traiter jusqu ce que la personne sabstienne dutiliser la drogue ou lalcool pendant au moins un an, ceci d aux inquitudes sur ladhsion et la rinfection cause par lutilisation persistante de drogues injectables. En 2002, cette recommandation a t renverse par un nouveau communiqu de consensus qui recommanda que les utilisateurs de substances soient valus sur une base individuelle, mais, les participants la rencontre ont insist sur le fait que la pratique clinique ne sest pas mise en jour. Pour quelle autre maladie est-ce que le groupe le plus probable tre infect est aussi celui quon a moins de chances de traiter? demanda Sharon Stancliff, de lInstitut du Sida du Dpartement de la Sant de lEtat de New York.

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Entre temps, le nombre de personnes bnficiant du traitement du VHC demeure relativement bas, 100.000 par anne, aprs les donnes des compagnies pharmaceutiques. Schering-Plough, le fabricant du PegIntron, a eu une rosion de sa part de march par le Pegasys de Roche et aura probablement encore moins de profits aprs le lancement de la ribavirine gnrique dans les prochains mois. En rponse, Schering annona les plans dun essai clinique sur 2.880 personnes : cette tude appele IDEAL va comparer le Peg-Intron au Pegasys quand chacun est combin la ribavirine et inclura les personnes ayant le VHC gnotype 1. Ltude va aussi comparer une forte dose et une faible dose de Peg-Intron afin de remplir un engagement aprs que le FDA eut approuv le mdicament

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Gretchen Schmelz Directeur du Programme et Editeur Daniel Raymond Editeur Invit Elizabeth Paukstis Rdactrice de lAnnuaire des Traitements Kristen Kresge Journaliste Permanente Olivia Weisser Adjointe la Rdaction Bernard Boey Webmestre / Directeur Artistique Greg Dore Howard Grossman Consultants Mdicaux Raoul Norman-Tenazas Yolande Hunter Graphiques et Conception Version Espagnole Grupo de Trabajo sobre Tratamientos de VIH (gTt) Barcelone, Espagne Version Franaise Hati Medical Haitimedical.com New Hartford, NY Version Chinoise President Translation Service Group International
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Un Grand Besoin pour les Inhibiteurs Protases

Indpendamment de lissue de IDEAL, plusieurs personnes avec le VHC ajourneront le traitement jusqu ce que des mdicaments plus efficaces et mieux tolrs deviennent disponibles. De tels traitements peuvent inclure les inhibiteurs de la protase tant attendue pour le VHC. Contrairement linterfron et la ribavirine, qui agissent travers des circuits gnraux de modulation immunitaire et antiviraux, cette nouvelle vague de mdicaments visera spcifiquement le VHC. Comme les inhibiteurs de la protase pour le VIH, les mdicaments essaient de bloquer lenzyme serine protase du VHC qui joue un rle crucial dans la rplication du VHC. Le concept dinhibiteurs de la serine protase du VHC est trs intressant, aprs Sulkowski de Johns Hopkins. Boehringer Ingelheim dveloppa le premier inhibiteur de la protase du VHC pour tudes chez lhomme, le BILN 2061 et rapporta quun traitement de deux jours peut rduire les charges virales du VHC de 100 1000 fois. La compagnie a, selon les rapports, arrt le dveloppement de ce mdicament cause de toxicit observe forte dose chez les animaux. Toutefois, dautres substances arrivent pour les essais cliniques. Schering-Plough a un inhibiteur de la protase du VCH qui va tre tudi chez lhomme et, au dbut de 2004, Vertex Pharmaceuticals commencera des tudes de phase 1 pour son inhibiteur de la protase VX-950. Dautres composes dont il a t question la rencontre du AASLD visent dautres aspects de la rplication du VCH. Au moins initialement, les nouveaux mdicaments seront trs probablement ajouts linterfron et la

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ribavirine, puisque les chercheurs sattendent ce que le VCH devienne rapidement rsistant au VCH utilis tout seul. Mme avec les projections les plus optimistes, ces nouveaux traitements ne seront pas disponibles en clinique avant 2007, au mieux. Pour le moment, les chercheurs continuent travailler optimiser les rsultats du traitement et grer les toxicits, alors que les personnes ayant chroniquement le VHC font face de difficiles dcisions de traitement.

Fvrier 2004 Vol 5 No 1