Anda di halaman 1dari 23

BAB I Pendahuluan Tulang adalah organ dan lokasi yang paling sering mengalami metastasis kanker dan menyebabkan

morbiditas yang besar, khususnya dari kanker payudara dan kanker prostat karena prevalensinya yang tinggi. Pada pemeriksaan otopsi 70% dari pasien yang meninggal akibat kedua kanker tersebut terbukti juga telah mengalami Metastatic Bone Disease (MBD). Karsinoma tiroid, ginjal dan bronkus juga sering mengalami metastase ke tulang, dengan insiden pada pemeriksaan otopsi 30%-40%. Tumor dari saluran pencernaan jarang (10%) mengalami metastase ke tulang. Pada penelitian di bidang kanker, dapat dilihat bahwa kejadian kanker pada tulang terjadi rata-rata setiap 3 sampai 6 bulan. Selain itu, metastasis kanker ke tulang membatasi fungsi skeletal, sehingga menyebabkan penurunan kualitas hidup dan bahkan kematiannya yang hampir seluruhnya diakibatkan oleh komplikasinya. Prognosis penyakit MBD tergantung pada lokasi kanker primernya, kanker payudara dan kanker prostat mempunyai kelangsungan hidup yang diukur dalam tahun dibandingkan dengan kanker paru-paru, di mana kelangsungan hidup ratarata hanya dengan hitungan bulan (Plunkett TA dan Rubens RD, 2005) . Adanya penyakit ekstraosseous dan penyebaran serta lamanya bone disease merupakan prediktor prognosis yang kuat. Dewasa ini morbiditas skeletal, progresi penyakit dasar MBD, atau bahkan kematian telah dapat diperkirakan melalui pemeriksaan bone-spesific marker. Pemahaman yang lebih terhadap prediksi dan prognosis dapat memberikan penanganan yang lebih personal terhadap pasien dan pembiayaan yang lebih efektif dari sumber daya kesehatan (Jacofsky DJ, dkk 2004). MBD saat ini menjadi isu pada bidang orthopaedi dan traumatologi seperti halnya pada center onkologi. Berdasarkan pedoman dari British Orthopedic Association (BOA), diperkirakan setiap tahunnya di Inggris terdapat 20.000 kasus, dengan 9.000 kasus berhubungan dengan kanker payudara (Cumming D, dkk, 2008)

BAB II Tinjauan Pustaka II.1 Epidemiologi Sekitar 1,2 juta pasien menderita kanker setiap tahunnya di Amerika Serikat, dari jumlah tersebut sekitar 600 ribu orang mengalami metastasis ke tulang. Sebagai perbandingan, hanya sekitar 2.700 pasien menderita sarcoma tulang setiap tahun. Kisaran usia pasien dangan sarcoma berbeda dengan pasien yang menderita metastasis kanker ke tulang. Kebanyakan pasien dengan metastasis ke tulang berusia diatas 50 tahun, sementara kebanyakan penderita sarcoma merupakan orang dewasa muda dengan usia dibawah 30 tahun. Metastasis ke tulang yang paling sering adalah berasal dari karsinoma payudara, selanjutnya secara berurutan karsinoma prostat, ginjal, paru-paru, tiroid, buli dan traktus gastrointestinal. Sekitar 10 persen dari kasus metastasis tersebut tidak ditemukan adanya tumor primer. Lokasi yang paling sering terjadinya metastasis tulang adalah pada vertebra, pelvis, femur proksimal, dan humerus. Penyebaran biasanya melalui aliran darah, tetapi kadang-kadang, tumor visceral menyebar secara langsung ke tulang yang berdekatan (misalnya pelvis atau costa). Metastasis biasanya osteolitik, dan sering terjadi fraktur patologis. Resorbsi tulang terjadi karena efek langsung dari sel-sel tumor atau dari tumor-derived faktor yang menstimulasi aktivitas osteoklastik. Lesi osteoblastic jarang terjadi, biasanya terjadi pada carcinoma prostat. Primary tumor Incidence of bone metastases (%) Breast 73 Prostate 68 Thyroid 42 Kidney 35 Lung 36 Gastrointestinal tract 5 Tabel . insidensi metastasis ke tulang dari berbagai macam kanker.

II.2 Mekanisme terjadinya MBD Tipe dari MBD Metastasis ke tulang memiliki dua macam karakteristik yakni osteolytic dan osteoblastic. Klasifikasi tersebut menggambarkan suatu keadaan dimana terjadinya disregulasi dari proses remodeling tulang yang normal. Pasien dapat mengalami baik metastasis osteolytic dan osteoblastic atau lesi campuran yang mengandung kedua elemen tersebut. Kebanyakan pasien dengan kanker payudara akan mengalami metastasis tipe osteolytic, walaupun sedikitnya sekitar 15-20% diantaranya akan mengalami metastasis tipe osteoblastic. Sebagai tambahan, pembentukan tulang sekunder terjadi sebagai respon dari adanya proses destruksi tulang. Proses reaktif tersebut sangat mudah untuk dideteksi dengan menggunakan scanning tulang, yang mengidentifikasi tempat terjadinya pembentukan tulang secara aktif. Hanya pada multiple myeloma terjadi proses tulang lytic secara murni. Lesi yang terjadi pada metastasis kanker prostat secara dominan merupakan lesi osteoblastik, tetapi juga terjadi peningkatan resorpsi tulang pada lesi osteoblastic kanker prostat tersebut. Beberapa faktor mempengaruhi frekuensi terjadinya metastasis ke tulang. Aliran darah yang sangat tinggi pada daerah sumsum tulang, menjadi predileksi terjadinya metastasis pada tempat tersebut. lebih jauh lagi, sel tumor memproduksi molekul adhesive yang mengikat secara erat ke sel stromal dari sumsum tulang dan matriks tulang. Interaksi tersebut menyebabkan sel tumor meningkatkan produksi factor angiogenesis dan bone-resorpsing yang lebih lanjut lagi akan meningkatkan pertumbuhannya di tulang. Tulang juga merupakan tempat bagi beberapa factor pertumbuhan, termasuk didalamnya transforming growth factor, insulin-like growth factor I dan II, fibroblast growth factor, platelet-derived growth factor, bone morphogenetic proteins, dan kalsium. Factor-faktor pertumbuhan tersebut, yang dilepaskan dan teraktivasi selama proses resorpsi tulang, menyediakan tempat yang subur bagi pertumbuhan sel tumor. Hipotesis seed and soil tersebut pertama kali diungkapkan oleh Stephen Paget pada tahun 1889. Remodelling Tulang Normal Tulang manusia secara berkelanjutan mangalami pergantian dan remodeling melalui aktivitas yang melibatkan osteoklas dan osteoblas pada permukaan trabekular dan system

haversian. Pada tulang yang normal, terdapat keseimbangan dari rangkaian proses remodelling tersebut yakni : resorpsi tulang oleh osteoklas, dan kemudian pembentukan tulang oleh osteoblas. Osteoklas Osteoklas berasal dari sel-sel precursor monosit dan makrofag yang berdiferensiasi menjadi osteoklas inaktif. Osteoklas yang teraktivasimeresorbsi tulang dan mengalami apoptosis. Kedua sel tersebut memproduksi sitokin dan hormone sistemik yang meregulasi pembentukan dan aktivasi osteoklas. Lingkungan mikro dari tulang memainkan peranan penting dalam pembentukan osteoklas melalui produksi macrofag colony stimulating factor dan reseptor activator of nuclear faktork B (RANK) ligand (RANKL) oleh sel-sel atau osteoblas. RANKL, bagian dari tumor necrosis factor, diekspresikan dipermukaan osteoblas dan sel-sel stromal dan dilepaskan oleh sel-sel T teraktivasi. Faktor-faktor yang bersifat osteopenic, seperti hormone paratiroid, 1,25-dihydroxyvitamin D dan prostaglandin menginduksi pembentukan dari osteoklas dengan meningkatkan ekspresi dari RANKL pada sel-sel stromal sumsum tulang dan osteoblas daripada secara langsung bekerja pada precursor osteoklas. RANKL mengikat reseptor RANK pada precursor osteoklas dan menginduksi pembentukan osteoklas melalui sinyal pada nuclear factor kB dan jalur Jun N-terminal kinase. Bentuk terlarut dari RANKL diproduksi oleh sel T teraktivasi dapat dideteksi pada cairan sendi hewan dengan arthritis. Pentingnya peran RANKL pada pembentukan osteoklas digambarkan secara jelasmelalui tehnik rekombinasi homolog dimana RANKL atau gen RANK pada tikus yang telah dihapus. Pada hewan coba tersebut mengalami penurunan osteoklas dan sebagai hasilnya terjadinya osteopetrosis. Sebagai tambahan, perkembangan dari sel B dan sel T mengalami penurunan pada hewan coba tersebut. Reseptor untuk RANK, osteoprotegerin, secara normal berada pada sumsum tulang. Osteoprotegerin, bagian dari keluarga reseptor tumor nerosis factor, menghambat terjadinya diferensiasi dan resorpsi osteoklas secara in vitro dan in vivo. Rasio RANKL terhadap osteoprotegerin mengatur pembentukan dan aktivitas dari osteoklas. Produksi yang berlebihan dari osteoprotegerin terbukti mmenyebabkan osteoporosis pada hewan coba, dimana kurangnya kadar osteoprotegerin menyebabkan osteopenia. Peran dari RANKL yang penting pada destruksi tulang menyebabkan pengembangan rekombinan osteoprotegerin dan antibody terhadap RANKL sebagai pengobatan potensial untuk metastasis tulang. Osteoklas meresorbsi tulang dengan mensekresi protease yang menguraikan matriks tulang dan memproduksi asam yang melepaskan
4

mineral tulang ke ruang ekstraselular dibawah dari perbatasan plasma membrane osteoklas, yang menghadap ke tulang dan merupakan organela yang meresorbsi dari sel. Perlekatan osteoklas ke permukaan tulang penting untuk proses resorbsi tulang, karena adanya zat yang mempengaruhi perlekatan osteoklas yang memblok resorpsi dari tulang. Agen yang mempengaruhi perlekatan osteoklas ke tulang atau menghambat protease yang diproduksi oleh osteoklas, seperti cathepsin K, dalam penelitian dan mungkin berguna untuk terapi metastasis tulang. Osteoblas Osteoblas merupakan sel pembentuk tulang. Osteoblas berasal dari sel-sel mesenkimal, yang membentuk osteoblas, adiposit, dan sel-sel otot. Faktor transkripsi yang penting untuk diferensiaasi osteoblas adalah Runx-2, atau core-binding factor a1 (CBFA1). CBFA1 mengatur ekspresi semua gen yang berhubungan dengan diferensiasi osteoblas. Pada hewan coba tikus, yang mengalami kekurangan gen CBFA1 tulang tidak terbentuk. Diferensiasi osteoblas kurang begitu dipahami daripada diferensiasi osteoklas. Terdapat precursor awal osteoblas yang memproduksi alkaline phosphatase dan precursor yang lebih terdiferensiasi yang memproduksi sejumlah osteokalsin dan matriks yang terkalsifikasi. Osteoblas kemudian menjadi osteosit . Bone Morphometric proteins merupakan factor yang penting yang menstimulasi pertumbuhan dan diferensiasi dari osteoblas. Seperti ditunjukan pada gambar 2B, banyak factor dapat mengubah pertumbuhan dan diferensiasi osteoblas, termasuk platelet-derived growth factor, fibroblast, factor pertumbuhan, dan transforming growth factor b.

Metastasis Osteolitik Pada metastasis osteolitik, destruksi dari tulang lebih dimediasi oleh osteoklas daripada oleh sel tumor itu sendiri. Akan tetapi, factor-faktor yang bertanggung jawab terhadap aktivasi osteoklas sangat bervariasi tergantung dari jenis tumornya. Pada Multiple Myeloma, osteoklas terakumulasi hanya pada permukaan tulang yang teresorbsi berdekatan dengan sel-sel dari myeloma tersebut, tidak didapatkan osteoklas di area lain dari tulang yang terbebas dari tumor tersebut. sebagai tambahan dari meningkatnya resorbsi tulang, proses pembentukan tulang mengalami supresi sehingga lesi tulang pada pasien dengan myeloma hanya bersifat litik. Beberapa factor osteoklastogenik berhubungan dengan meningkatnya aktivitas osteoklas pada myeloma. Factor-faktor tersebut diantaranya adalah interleukin-1, interleukin-6,macrophage
6

inflammatory protein, dan RANKL. Interleukin-1 merupakan stimulant poten pada pembentukan osteoklas, tetapi kadar interleukin-1 yang diproduksi oleh sel myeloma sangatlah rendah. Beberapa penelitian tidak mendeteksi tingkat dari interleukin-1 pada beberapa tumor myeloma, menunjukan bahwa interleukin-1 mungkin bukan merupakan mediator utama dari myeoloma bone disease. Interleukin-6 merupakan factor pertumbuhan atau paling tidak merupakan factor yang menghambat terjadinya apoptosis pada sel myeloma. Factor tersebut terdapat pada sampel plasma sumsum tulang dari pasien dengan myeloma. Interleukin-6 merupakan stimulator potensial pada pembentukan osteoklas dan dapat mengubah pengaruh dari peptide terkait hormone paratiroid pada pembantukan osteoklas secara in vivo. Tingkat interleukin-6 pada sumsum tulang tidak secara konsisten berhubungan dengan adanya lesi tulang. Akan tetapi, ketika sel myeloma menempel pada sel stromal dari sumsum tulang, produksi dari interleukin-6 oleh sel stromal sumsum tulang meningkat. Interleukin-6 nampaknya memiliki peran yang penting dalam mengubah pertumbuhan atau memperpanjang survival sel myeloma, tetapi perannya dalam myeloma bone disease maih belum jelas. RANKL adalah mediator utama pada myeloma bone disease. Beberapa penelitian menunjukan bahwa sel myeloma memproduksi RANKL, tetapi tidak jelas jumlah dari RANKL yang diproduksi oleh sel myeloma cukup untuk menginduksi pembentukan osteoklas. Sebaliknya, RANKL mencegah terjadinya apoptosis dari osteoklas. RANKL diproduksi oleh sel-sel stroma sumsum tulang pada myeloma. Pada kondisi mikro dari tulang pada myeloma, produksi RANKL meningkat dan produksi osteoprotegerin secara nyata menurun. Penghambatan terhadap pengikatan RANKL ke reseptor RANK dengan bentuk soluble dari reseptor RANK atau osteoprotegerin menghambat destruksi tulang pada tikus dengan myeloma. Semua data tersebut menunjukkan bahwa RANKL adalah mediator utama pada myeloma bone disease. Macrophage inflammatory protein 1a juga nampaknya merupakan regulator kunci dari destruksi tulang pada myeloma. Macrophage inflammatory protein 1a merupakan inductor poten pembentukan osteoklas secara in vitro, secara independen dari RANKL, dan mengubah pembentukan osteoklas yang terstimulasi oleh RANKL dan interleukin6. Pada sekitar 70% pasien, sel myeloma memproduksi Macrophage inflammatory protein 1a dan kadar dari protein tersebut meningkat pada plasma dari sumsum tulang. Kadar Macrophage inflammatory protein 1a berkorelasi secara kuat dengan adanya lesi osteolitik, lebih lanjut lagi microanalisis DNA dari sel-sel myeloma menunjukan bahwa ekspresi dari gen Macrophage inflammatory protein 1a secara nyata meningkat dan berhubungan dengan bone disease. Lebih
7

jauh lagi, penghambatan ekspresi dari gen Macrophage inflammatory protein 1a atau aktivitas dari Macrophage inflammatory protein 1a pada hewan coba dengan myeloma akan menurunkan terjadinya destruksi tulang maupun beban dari tumor myeloma. Macrophage inflammatory protein 1a juga mungubah interaksi adhesive antaransel-sel myeloma dengan sel-sel stromal secara up-regulating ekspresi dari b1 integrin pada sel-sel myeloma. Interaksi adhesive antara sel-sel stromal susmsum tulang dan sel-sel myeloma meningkatkan produksi dari interleukin-6, RANKL, dan Macrophage inflammatory protein 1a yang lebih jauh lagi akan meningkatkan destruksi tulang.

Disfungsi Osteoblas pada Myeloma Lesi tulang pada myeloma bersifat litik, tidak terdapat respon osteoblastik. Fenomena ini menjelaskan bahwa pada sekitar separuh dari kasus myeloma, scan pada tulang dapat terlihat normal meskipun terdapat destruksi tulang secara osteolitik yang parah. Dasar dari penurunan respon osteoblas pada myeloma tidak diketahui. Sel-sel myeloma dapat memproduksi tumor necrosis factor a, yang akan menghambat pertumbuhan dan diferensiasi dari osteoblas. Akan tetapi, tumor necrosis factor a tidak dapat dikaitkan secar langsung terhadap terjadinya supresi pembentukan tulang pada myeloma. Walaupun kokultur dari dua jenis interleukin-6 tergantung sel myeloma dengan sel-sel osteoblas osteosarkoma akan menurunkan jumlah osteokalsin yang diproduksi oleh sel tersebut, factor-faktor yang terlibat masih belum bisa diketahui. Pada penelitian akhir-akhir ini yang dilakukan oleh Tian dan rekan, dengan menggunakan analisis genemicroarray dan analisis immunohistochemical, menemukan bahwa sel-sel myeloma mengekspresikan dickkopf 1 (DKK1), antagonis dari Wnt-signaling dan adanya kadar yang tinggi dari DKK1 berhubungan dengan lesi fokal di tulang pada pasien dengan myeloma. Lebih jauh lagi mereka menunjukan bahwa serum dari sumsum tulang pada pasien-pasien tersebut yang mengandung lebih dari 12 ng DKK1 per millimeter akan menghambat diferensiasi osteoblastik pada sel myoblas tikus. Data tersebut menunjukan bahwa DKK1 mungkin terlibat pada penghambatan diferensiasi osteoblas pada myeloma. Kemungkinan lebih dari satu factor terlibat pada supresi dari aktivitas osteoblas pada myeloma; situasi tersebut analog trhadap factor-faktor multiple yang meningkatkan aktivitas dari osteoklas.

II.3 Gambaran Klinis MBD Pasien biasanya berusia 50-70 tahun, sehingga jika terdapat lesi destruksi pada tulang pada kelompok usia ini diferensial diagnosis metastasis harus disertakan. Nyeri tulang belakang merupakan keluhan yang paling sering, bahkan tidak jarang menjadi satu-satunya keluhan. Nyeri tulang belakang dan nyeri paha pada orang tua (terutama seseorang yang diketahui telah pernah mendapat pengobatan untuk karsinoma) harus selalu dicurigai. Kejadian metastasis tulang dapat diketahui melalui pencatatan riwayat penyakit yang akurat, melakukan pemeriksaan fisik secara rinci, dan pemeriksaan radilogis yang sesuai. Riwayat nyeri harus menyertakan keterangan tentang nyeri yang harus dinilai oleh dokter, seperti: onsetnya, radiasi, faktor pemicu dan yang meringankan nyeri, laporan pasien akan intensitas nyerinya,. Terdapat beberapa metode untuk menggambarkan intensitas nyeri, diantaranya: Numerical Rating Scale (yang paling umum digunakan), Visual Analog Scale , Iowa Pain Termometer Scale dan Face Pain Scale. Beberapa faktor dapat menjadi petunjuk yaitu:
1. Nyeri pada MBD onsetnya bertahap, secara progresif menjadi semakin hebat, dan

biasanya nyeri bersifat lokal dan sering muncul di malam hari dan/atau saat weightbearing.
2. MBD mayoritas berasal dari kanker payudara, paru-paru, prostat, tiroid dan ginjal. 3. Lokasi penyebaran pada skeletal yang paling umum diantaranya vertebra, pelvis, kosta,

tengkorak, humerus dan femur.


4. Meskipun sekitar 80% dari metastasis mengenai multilevel vertebral, tetapi cenderung

lebih sering ditemui pada regio torakal, diikuti oleh lumbosacral dan cervikal.
5. Nyeri yang berlokasi di daerah occipital atau nuchae menjalar ke posterior tengkorak dan

mengalami eksaserbasi saat leher dalam keadaan fleksi, dapat berhubungan dengan destruksi atlas (C1).
6. Nyeri yang mengarah pada regio interscapular dapat berhubungan dengan sindrom C7-T1

akibat invasi tumor dari vertebra.


7. Nyeri di crista iliaka atau sacroiliac joint bisa berasal dari level T12 atau L1, sedangkan

rasa nyeri di daerah bokong atau paha belakang yang bertambah ketika berbaring dan pulih ketika berdiri mungkin merupakan nyeri alih segmen sakral.

8. Rasa nyeri yang meningkat dengan cepat dan menjalar pada band-like fashion di sekitar

dada atau perut bisa menunjukkan kompresi epidural yang merupakan suatu keadaan emergensi oncologic / neorologis. Kompresi spinal cord biasanya disertai oleh kehilangan sensorik, reflek abnormal reflek, kelemahan, dan disfungsi otonom.
9. Nyeri pada pangkal paha atau lutut bisa berasal dari sendi paha .

Karakteristik nyeri pada MBD dapat somatik (muskuloskeletal), neuropatik (dengan protopathicand atau fitur epicritic, disebabkan oleh iritasi atau kerusakan saraf akibat serangan tumor) atau nyeri campuran yang lebih sering terjadi (Buga S dan Sarria JE, 2012). Beberapa deposit secara klinis tidak memberikan gejala dan ditemukan secara kebetulan pada saat pemeriksaan x-ray atau bone scanning, atau setelah fraktur patologis. Jika tidak ada riwayat dan petunjuk klinis yang mengarah pada karsinoma primer, biopsi pada daerah fraktur sangat penting. Gejala hypercalcaemia dapat terjadi (dan sering luput) pada pasien dengan skeletal metastasis. Diantaranya anoreksia, mual, haus, polyuria, nyeri perut, lemah dan depresi. Pada anak-anak umur dibawah 6 tahun,, lesi metastasis yang paling sering dari adrenal

neuroblastoma (Solomon L, dkk 2010). Metastatis ke tulang merupakan penyebab morbiditas yang paling sering pada pasien dengan kanker stadium lanjut. Frekuensi komplikasi ke tulang (juga dikenal dengan kejadian terkait tulang) pada beberapa tipe tumor yang mendapat terapi sistemik standar tanpa bifosfonat ditunjukan pada gambar.. Rata-rata pasien dengan metastasi akan mengalami kejadian terkait tulang setiap 3-6 bulan. Akan tetapi kejadian dari peristiwa morbiditas tersebut tidak sering, dengan kejadian terpisah pada sekitar periode dari progresi dan menjadi lebih sering ketika progresivitas dari penyakitnya menjadi lebih ekstensive dan pilihan pengobatannya menjadi terbatas. Hiperkalsemia Hiperkalsemia paling sering terjadi pada pasien dengan kanker paru sel squamosa, kanker payudara, dan kanker ginjal, dan pada beberapa keganasan hematologis khususnya myeloma dan limfoma. Pada kebanyakan kasus, hiperkalsemia merupakan hasil dari destruksi tulang, dan metastasis yang bersifat osteolitik terdapat pada 80% kasus. Pada kanker payudara, terdapat hubungan antara hiperkalsemia dan terdapatnya metastasis ke hepar. Kaitan tersebut mungkin menggambarkan hubungan anatara keterlibatan hepar dan produksi atau penurunan metabolisme dari factor-faktor humoral yang berefek ke tulang seperti peptide terkait hormon paratiroid atau
10

activator dari reseptor nuclear factor-B ligand. Sekresi dari factor humoral dan parakrin oleh sel tumor akan menstimulasi aktivitas dan proliferasi osteoklas, dan disana terdapat peningkatan nyata terjadinya turnover tulang. Beberapa penelitian menetapkan peran dari hormon paratiroid terhadap kejadian hiperkalsemia. Kadar dari hormone paratiroid meningkat pada dua per tiga pasien dengan metastasis ke tulang dan pada semua pasien dengan hiperkalsemia humoral. Ginjal juga memilii peran terhadap terjadinya hiperkalsemia malignan; sebagai hasil dari penurunan volume dan hormone paratiroid, reabsorbsi kalsium dari tubulus ginjal meningkat, yang lebih jauh lagi akan meningkatkan kadar kalsium serum. Tanda dan gejala hiperkalsemia tidak spesifik, dan klinisi seharusnya memiliki tingkat kecurigaan. Gejala-gejala yang umum termasuk diantaranya lemas, anoreksia, dan konstipasi. Jika tidak diatasi, peningkatan progresif dari kadar kalsium serum akan menghasilkan penurunan dari fungsi ginjal dan status mental. Kematian pada khususnya terjadi sebagai akibat gagal ginjal dan aritmia jantung. Fraktur Patologis Destruksi dari tulang yang mengalami metastasis akan menurunkan kemampuan menahan beban dari tulang dan akan menghasilkan mikro fraktur, yang akan menyebabkan nyeri. Fraktur terjadi paling sering di tulang-tulang costae dan vertebra. Fraktur yang terjadi pada tulang panjang atau perluasan epidural tumor ke tulang belakang yang paling sering menyebabkan disabilitas. Kejadian fraktur tulang panjang memiliki efek yang menentukan terhadap kualitas hidup pasien dengan kanker stadium lanjut, beberapa usaha sudah dilakukan untuk memprediksikan lokasi dari fraktur dan untuk mencegah terjadinya fraktur dengan pembedahan profilaksis. Fraktur paling sering terjadi pada tulang dengan lesi litik yang

digunakan untuk menahan beban. Kerusakan baik pada tulang kortikal maupun tulang trabekular secaras truktural menjadi penting. Beberapa gambaran radiologis telah diidentifikasi yang mungkin dapat digunakan untuk memprediksi terjadinya fraktur, fraktur terjadi jika lesi yang ada besar dan bersifat litik, dan mengerosi korteks. System scoring diperkenalkan oleh Mirels berdasarkan lokasi, asal, ukuran dan gejala dari deposit metastasis. Dengan menggunakan system tersebut, lesi yang memiliki nilai >7 secara umum akan memerlukan intervensi pembedahan, nilai >10 memiliki resiko terjadinya fraktur sekitar 50%.

11

Kompresi dari saraf spinal atau cauda equine. Kompresi dari saraf spinal merupakan kegawatan, dan kasus-kasus terduga memerlukan evaluasi dan penaganan. Nyeri terjadi hamper pada semua pasien, bersifat local pada area dibawah dari tumor, dan sering mengalami perburukan dengan aktivitas yang meningkatkan tekanan intradural seperti batuk, bersin,dll. Nyeri sering menjadi lebih buruk pada malam hari, yang mana menrupakan pola yang berlawanan dengan nyeri akibat penyakit degenerasi. Mungkin juga akan terdapat nyeri radikular yang menjalar ke anggota tubuh atau sekitar dada dan perut. Nyeri local biasanya mendahului nyeri radikular dan mungkin akan mendahului munculnya tanda neurologis lainnya. Kebanyakan pasien dengan kompresi saraf spinal akan mengalami kelemahan dan paralisis. Perubahan sensoris seperti kesemutan dan kebas pada distal dari lesi. Retensi urin, inkontinensia, dan impotensi biasanya merupakan manifestasi akhir dari kompresi saraf spinal. Akan tetapi, lesi pada tingkat conus medularis dapat muncul dengan terjadinya disfungsi autonomic dari kandung kemih, rectum, dan genitalia. Instabilitas tulang belakang. Nyeri boyok merupakan gejala paling sering pada pasien dengan kanker stadium lanjut dan pada 10% kasus terjadi karena instabilitas tulang belakang. Nyeri dapat teramat parah berasal dari proses kerusakan mekanis, dan sering kali pasien merasa nyaman ketika berbaring. Pembedahan untuk menstabilkan kembali tulang belakang seringkali diperlukan untuk meredakan nyeri., dan walaupun pembedahan tersebut sering dikaitkan dengan tingkat morbiditas maupun mortalitas yang tinggi, hasil yang baik dapat dicapai dengan pemilihan pasien yang tepat.

II.4 Gambaran Radiologis MBD X-rays Umumnya skeletal deposit berupa osteolytic dan muncul sebagai rarified area di daerah medula atau moth-eaten appearance pada korteks. Kadangkadang dapat menjadi penanda
12

destruksi tulang, dengan atau tanpa fraktur patologis. Deposito osteoblastik dicurigai sebagai karsinoma prostat; pelvis dapat menunjukkan peningkatan densitas yang harus dibedakan dengan Pagets disease atau limfoma. Radioscintigraphy Scanning tulang dengan radionukleotida, biasanya yang digunakan
99m

Tc-methylen

diphosponate (99mTc-MDP). Distribusi radioaktifitasnya direkam dengan menggunakan kamera gamma. Radionukleotida diabsorbsi ke dalam kalsium hidroksiapatit yang dipengaruhi oleh peningkatan aliran darah lokal dan aktiftas osteoblastik. Merupakan metode yang paling sensitif (95%) untuk mendeteksi deposit metastasis pada tulang, namun spesifisitasnya kurang. Perubahan degenerative, infeksi, dan fraktur dapat menjadi positif palsu. Oleh karena itu diperlukan pencitraan lebih lanjut untuk menegakkan diagnosa. Pada pemeriksaan awal dilakukan pemeriksaan foto plain, jika hasilnya terlihat normal namun kecurigaan terhadap metastasis masih ada, pemeriksaan CT atau MRI dianjurkan. Pada metastasis yang osteolitik murni dan berkembang secara cepat, bone turnover labil, atau lokasinya avaskuler (cold spot), mungkin diagnosa terhadap lesi tersebut tidak dapat ditegakkan dengan radioscintigraphy.

13

Gambar 1. Bone scintigraphy .Pemeriksaan staging bone scintigraphy pada pasien kanker prostat, tampak metastasis pada costa 6 posterior kiri, costa 5 dan 6 lateral kanan, Thorakal 6, prosesus spinosus lumbal 2, sacrum dan kedua tulang iliaka, dan superior asetabulum kanan. Pemeriksaan Khusus ESR dapat meningkat dan konsentrasi hemoglobin biasanya rendah. Konsentrasi serum alkali fosfatase sering meningkat, dan pada karsinoma prostat acid fosfatase juga meningkat. Pasien dengan kanker payudara dapat diskrening dengan pemeriksaan tumor marker associated antigen.

II.5 Penatalaksanaan MBD Manajemen umum vertebral dan nonvertebral MBD Manajemen MBD dan interfensi biasanya bersifat individual. Pada algoritma berikut dijelaskan mengenai manajemen MBD pada vertebral dan non vertebral. Kebanyakan pasien ditangani secara paliatif, dan tujuan dari penaganan adalah untuk mengurangi nyeri, meningkatkan fungsi, dan mencegah komplikasi seperti kompresi spinal cord dan fraktur patologis. Kombinasi pemberian analgetik / manajemen nyeri, penanganan sistemik, radioterapi, dan penanganan operatif dengan pendekatan multidisiplin dapat memberikan peluang untuk tercapainya tujuan dari penanganan pada masing-masing pasien. Terapi medis termasuk penggunaan bisphosponat dan RANKL inhibitor. Manajemen nyeri dipertimbangkan penggunaannya sesuai kebutuhan akan analgetik (NSAIDs, opioid, kortikosteroid).

14

15

Gambar 2. Algoritma penanganan vertebral bone metastasis (A), dan nonvertebral metastasis (B). External-beam radiation therapy (EBRT) merupakan terapi paliatif yang paling sering digunakan dan merupakan pilihan yang tepat untuk pasien dengan gejala lokal metastasis skeletal. Radioterapi dapat mengurangi nyeri dengan menghancurkan sel tumor dan membantu proses osifikasi pada lesi litik. Sementara stereotactic body radiation therapy (SBRT) merupakan alat yang digunakan untuk penanganan pasien dengan vertebral metastasis dan secara khusus dapat membantu seting reirradiation. Teknologi ini dapat memberikan dosis radiasi high ablation melalui penggunaan radiasi pada target yang tepat dengan dosis minimal pada spinal cord melalui teknik penyesuaian yang tinggi.

16

Penatalaksanaan Kadang-kadang, pengobatan radikal (kombinasi kemoterapi, radioterapi dan

pembedahan) yang diberikan pada deposit sekunder soliter, juga memberi manfaat bagi lesi primer dan dianggap sebagai terapi kuratif. Hal ini terutama untuk renal cell carcinoma soliter, metastasis tumor payudara dan tiroid; Tapi pada sebagian besar kasus, dan pada kasus sekunder multipel, sepenuhnya diberikan pengobatan simtomatik. Untuk alasan itu, pencarian tumor primer secara teliti dapat dihindari, meskipun mungkin ada manfaatnya untuk tumor yang memerlukan manipulasi hormonal. Terapi Paliatif Meskipun prognosisnya buruk, pasien tetap harus dilakukan dengan nyaman, dapat menikmati sisa hidup, dan meninggal dengan tenang dan damai. Penanganan secara aktif metastasis skeletal mnafaatnya tidak terlalu besar. Selain itu, pasien memerlukan konselling simpatik dan bantuan praktis dalam aktifitasnya. Kontrol nyeri dan aktifitas metastasis Kebanyakan pasien memerlukan analgesik, tetapi analgetik narkotika yang kuat perlu diberikan pada nyeri yang hebat. Radioterapi digunakan untuk mengontrol rasa sakit dan mengurangi perkembangan proses metastasis, kecuali jika ada kontraindikasi secara khusus. Radioterapi sering dikombinasikan dengan penanganan lain (misalnya : internal fiksasi).

Sekunder deposit dari payudara atau prostat dapat dikontrol dengan terapi hormon: stilboestrol dan obat-obatan androgenic untuk sekunder dari prostat atau oestrogens untuk karsinoma payudara. Penyebaran sekunder dari karsinoma payudara kadang-kadang dilakukan oleh

oophorectomy dikombinasikan dengan adrenalectomy atau ablasi hypophyseal. Tangga penggunaan analgetik menurut World Helath Organization (WHO) paling banyak digunakan untuk pengobatan nyeri pada kanker, dimana terdapat langkah berdasarkan pada tingkat keparahan dari nyeri (gambar 2A). Langkah 1 terdiri dari analgetik nonopioid pada nyeri yang ringan. Anti inflamasi non steroid (NSAID) dan COX-2 inhibitor, asetaminofen, ajuvan dan senyawa analgesik topikal termasuk dalam kelompok ini. Banyak kontroversi mengenai pengguanaan NSAID disarankan penggunaannya harus hati-hati, terutama pada orang tua.
17

Ajuvan biasanya berupa obat-obatan yang bukan analgetik, tetapi dapat digunakan dalam keadaan khusus pada penanganan nyeri. Beberapa antiepilepsi dan antidepresan masuk dalam terapi lini pertama dalam pengelolaan nyeri neuropatik, dimana yang paling sering digunakan meliputi gabapentin, pregabalin, dan tricyclic antidepresan (misalnya, amitriptyline,

nortriptyline). Langkah 2 dengan penggunaan opiod lemah seperti hidrokodon, kodein, dan oxykodon dosis rendah pada nyeri ringan sampai sedang.Obat lainnya agonis reseptor dengan mekanisme aksi ganda seperti tramadol dan tapentadol. Obat ini mengurangi banyak efek samping dari opioid murni dan telah menambah efek pada nyeri neuropatik. Propoxyphene (Darvocet Darvon) telah ditarik dari pasaran karena efek aritmia jantung Langkah 3 terdiri dari opioid kuat seperti morfin, hydromorphone, fentanyl, oxycodone dosis tinggi, meperidine, dan methadone. Pada pasien dengan nyeri kanker kronis, kombinasi short-acting dan long-acting opioid dianjurkan. Long-acting opioid, baik secara farmakologi long-acting (seperti metadon atau levorphanol) atau sediaan long-acting (sistem slow release seperti morfin, oxycodone, oxymorphone atau hydromorphone), digunakan untuk terapi dasar nyeri kanker kronis. Opioid short-acting opioid memerlukan dosis berulang, yang digunakan untuk penanganan nyeri akut.

18

Gambar 3 (A) : 3 langkah penggunaan analgetik oleh WHO :1986, (B) proposal langkah ke 4 oleh Miguel R. Interventonal treatment of cancer pain; the fourth step in WHO analgesi ladder?:2000. Tangga analgetik WHO dimulai pada tahun 1982 sebagai program kesehatan masyarakat untuk menanganai masalah nyeri kanker yang tidak teratasi, terutama pada tahap akhir

kehidupan. Sebelum pedoman ini dirilis pada tahun 1986, terdapat anyak hambatan yang mencegah efektiftitas pengobatan nyeri pada kanker, dan deskripsi pasien meninggal dengan nyeri digambarkan sebagai suatu hal yang kejam dan tidak berperasaan. Sehingga dengan kemajuan dalam pemahaman analgesik opioid dan dengan adanya bidang khusus yang mespesialisasi yang dampak besar dalam penggunaan tangga analgetik WHO untuk manajemen pasien yang mengalami nyeri terkait kanker yang ringan sampai parah.

19

Namun pada faktanya terdapat kegagalan dalam penanganan nyeri pada 10 %- 20% dari pasien. Pada banyak kasus, tangga analgetik digambarkan sebagai sebuah penyederhanaan dari sebuah masalah yang kompleks. Untuk itu teknik interventional pada kasus yang tidak berhasil ditangani dengan analgetik sistemik, baik karena nyeri yang tidak terkendali dan /atau efek samping dari obat, disebut sebagai langkah keempat dari tangga analgetik (gambar B) Kegagalan penggunaan analgetik sistemik terkait erat dengan generator nyeri yang spesifik dan terjadi pada kebanyakan keganasan. Nyeri yang berasal dari neuropatik misalnya, disebut sebagai suatu hal yang responnya rendah pada penggunaan opiat dan terapi adjuvant konvensional. Teknik intervensi nyeri dapat digunakan pada kondisi ini, diantaranya prosedur neuroablatif (radio frequency ablation (RFA), cryoablation, phenol dan alkohol neurolisis), pengunaan kateter temporer untuk pemberian infus lokal/regional anestesi, neurostimulasi dan stimulasi spinal cord,infus intra tekal dengan jalur kateter perkutan penggunaan atau implantable drug delivery systems (IDDS).

Hypercalcaemia Dapat mempunyai konsekuensi yang serius, termasuk renal asidosis, nephrocalcinosis penurunan kesadaran dan koma. Penanganan harus dengan memastikan hidrasi yang adekuat, mengurangi asupan kalsium dan, jika perlu diberikan bifosfonat (Solomon L, dkk 2010). Penanganan pada fraktur Pada fraktur diafisis harus selalu harus dilakukan internal fiksasi dan (jika diperlukan) dilapisi dengan semen methylmethacrylate. Jika terdapat multipel fraktur harus di fiksasi pada waktu yang sama, walaupun harus dipikirkan juga bahwa dengan multipel intra medullary nailing risiko fat emboli meningkat. Rasa nyeri berkurang dengan cepat, perawatan menjadi lebih mudah dan pasien dapat menjalani pengobatan lain tanpa rasa tidak nyaman. Dalam kebanyakan kasus, intramedullary nailing adalah metode yang paling efektif; pada fraktur dekat sendi (misalnya distal femur atau proksimal tibia). Kadang memerlukan fiksasi dengan plate atau blade-plate, dan kadang-kadang penggunaan endoprosthesis. Penanganan fraktur collum femur paling baik dengan replacement prosthetic : hemiarthroplasty jika pelvis intak, atau total joint replacement jika acetabulum terlibat. Jika dinding pelvis hancur, dapat
20

direkonstruksi dengan large bone graft, kandang rekonstruksi dengan prosthesis custom made. Penyinaran pasca operasi sangat penting untuk mencegah perluasan metastasis yang lebih lanjut. Fiksasi profilaksis Deposit yang besar dan beresiko mengakibatkan fraktur harus dilakukan fiksasi internal meskipun tulang masih intak. Jika 50 persen dari korteks tunggal dari tulang panjang (dalam pemeriksaan radiologis) telah hancur, fraktur patologis harus dianggap sebagai hal yang tak terhindari. Selain itu, avulsi trochanter minor merupakan indikasi akan terjadinya fraktur tulang pinggul. Mirels menyusun sistem penilaian untuk mengevaluasi risiko fraktur dan juga sebagai sebagai arahan apakah fraktur harus difiksasi atau tidak. Skor 8 menunjukkan risiko tinggi dan memerlukan internal fiksasi sebelum radioterapi . Prinsip-prinsip dari fiksasi sama dengan penanganan fraktur pada umumnya.

Radionuklida scanning pre operatif menunjukkan apakah terdapat lesi lain pada tulang tersebut, sehingga memerlukan fiksasi yang lebih ekstensif dan radioterapi pasca-operasi.

Tabel 2. Sistem Skoring Mirels pada MBD Penanganan MBD pada tulang belakang MBD pada tulang belakang 40 kali lebih sering dibandingkan semua tumor primer

tulang belakang sendiri . Antara 41-70 % dari semua tumor ganas bermetastasis ke tulang belakang, terutama pada regio torakal, dan mengenai body vertebra. Tujuan dari penanganan adalah untuk mengurangi rasa sakit, mempertahankan kemampuan untuk berjalan,

mempertahankan kontinensia urin dan alvi, serta memperpanjang harapan hidup.

21

Fraktur patologis biasanya memerlukan beberapa bentuk support. Jika tulang belakang masih sepenuhnya stabil, well-fitting brace dianggap sudah cukup. Namun, ketidakstabilan tulang belakang dapat menyebabkan nyeri yang hebat, sehingga pasien tidak dapat duduk atau berdiri dengan atau tanpa brace. Keadaan ini merupakan indikasi untuk operasi stabilisasi. Penilaian sebelum operasi harus mencakup CT atau MRI untuk menentukan apakah menegnai spinal cord. Jika tulang belakang memerlukan dekompresi harus dikerjakan pada waktu yang sama. Jika terdapat gejala dan tanda kompresi yang hebat, maka penanganannya bersifat urgent. Intervensi operasi dilakukan untuk memberikan hasil fungsional yang lebih baik daripada radioterapi. Pasien dapat berjalan dann kontinensia untuk jangka waktu yang lebih lama dan tingkat kelangsungan hidupnya dalam 5 tahun 18 %. Secara umum, radioterapi saja dilakukan untuk pasien dengan kompresi jaringan lunak dan sebagai paliatif untuk kasus-kasus yang tidak dapat dioperasi. Perlu diingingat bahwa pemberian radioterapi tambahan sebelum operasi, telah menunjukkan peningkatan angka infeksi pascaoperasi. II.6 Prognosis Bauer (1995) telah membuat kriteria yang berguna untuk menilai prognosis :

Tabel 3. Kriteria positif Bauers untuk survival Kemampuan survival pada 1 tahun adalah sebagai berikut : 1. Pasien dengan 4 atau 5 kriteria bauers, 50 persen masih hidup. 2. Pasien dengan 2 atau 3 kriteria bauers, 25 persen masih hidup. 3. Pasien dengan hanya 1 atau tidak ada kriteria, mayoritas bertahan selama kurang dari 6 bulan dan tidak ada yang hidup setelah 1 tahun.

22

Daftar Pustaka

Buga S, dan Sarria JE, The Management of Pain in Metastatic Bone Disease, Cancer Control, 2012, vol 19, No 2, hal: 156-166. Capanna R dan Campanacci DA. 2005. Textbook of bone Metastases. Indications for the Surgical treatment of Long Bone Metastases. John Wiley and Sons. West Sussex. Hal:135-145 Coleman RE, Clinical Features of Metastatic Bone Disease and Risk of Skeletal Morbidity, Clinical Cancer Research, 2006;12:6243s-6249s. 135-146. Cumming D, dkk. Metastatic bone disease: the requirement for improvement in a multidisciplinary approach,International Orthipaedics (SICOT), 2009:33:493 496. Jacofsky DJ, dkk, MetastaticDisease to Bone. Hospital Physician, 2004:21-28. Lipton A, Patophysiologi of Bone Meastases: How This Konowledge May Lead to Therapeutic Intervention. Journal of Supportive Oncology, 2004;2:205-220. Plunkett TA dan Rubens RD. 2005. Textbook of bone Metastases. Clinical Features and Prognosis of Bone Metastases. John Wiley and Sons. West Sussex. Hal:65-75 Rajarubendra N dan Lawrentschuk N. 2010. Bone Cancer progression and Therapeutic Approaches, Imaging of Bone Metastases. Edisi 1. Elsevier. San Diego, hal: 269-281. Schirrmeister H dan Arslandemier C. 2010. Bone cancer Progression and Therapeutic Approach.Edisi 1.Diagnosis of Skeletal Metastases in Malignant Extraskeletal Cancers. Springer. Leipzig. Hal:283-293. Solomon L. dkk. 2010. Apleys System of Orthopaedics and Fractures, Metastatic Bone Disease, Edisi 9. Hodder Arnold. London., hal:216-218 Yu HHM, dkk, Overview of Diagnosis and Management Of Metastatic Disease to Bone, Cancer Control, 2012, vol 19, No2, hal : 84-91.

23