Ontogenitas dari sindroma ovarium polikistik dan resistensi insulin in utero dan masa kanak-kanak dini

PCOS (Polycystic Ovarian Syndrome/sindroma ovarium polikistik) adalah kelainan infertilitas hiperandrogenik dan kardiometabolik yang sering terjadi yang meningkatkan resiko terjadinya diabetes melitus tipe 2 pada wanita. Hal ini diturunkan dan seringkali merupakan penyakit familial. Kemajuan menuju adanya penyembuh telah ditunda karena tidak diketahuinya etiologi sindroma tersebut. Bukti yang didapatkan sudah sangat banyak, namun untuk T in utero berlebih, bersamaan dengan hiperglikemia getasional, berkontribusi terhadap baik diferensiasi dini dari PCOS atau amplifikasi fenotip berdasarkan genotipenya. Sifat endokrin, ovarium, dan hiperinsulinemia abnormal terdeteksi sedini 2 bulan kelahiran pada anak perempuan dari wanita dengan PCOS, dengan peningkatan adiposit dari hiperinsulinemia selama masa kanak-kanak secara berpotensi berkontribusi terhadap hiperandrogenisme dan LH berlebih pada saat remaja. Penemuan ini menyebabkan peningkatan fokus klinis pada penanda masa kanak-kanak dini untuk adiposit dan hiperinsulinemia yang bersamaan dengan abnormalitas endokrin ovarium dan adrenal yang mendahului fenotipe PCOS yang dapat terdiagnosa. Mereka meningkatkan kemungkinan intervensi gaya hidup atau terapeutik sebelum dan saat kehamilan atau selama masa kanak-kanak dan remaja mengurangi manifestasi predisposisi genetik familial terhadap PCOS. (Fertil Steril 2013;100:2-11. 2013 oleh American Society for Reproductive Medicine.) Kata kunci : androgen fetus berlebih, hiperglikemia gestasional, perkembangan pemrograman, obesitas masa kanak-kanak, resistensi insulin.

Fenotipe PCOS Wanita dengan PCOS terdiagnosa mulai dari setidaknya dua dari hal berikut : 1) testosteron (T) berlebih; 2) tidak adanya siklus menstruasi atau intermiten (~90% disertai dengan LH berlebih); dan 3) ovarium polikistik (>90% disertai dengan hormon antimullerian berlebih). Diagnosis dari konsensus rotterdam belakangan ini diresmikan sebagai standard emas untuk sindroma ovarium poliksitik pada konferensi berdasarkan bukti pada institusi kesehatan nasional. Hal ini menyediakan 4 perbedaan fenotipe PCOS: 1) pada ketiga kriteria; 2) T berlebih dan tidak adanya siklus menstruasi atau intermiten; 3) T berlebih dan ovarium polikistik; 4) tidak adanya siklus menstruasi atau intermiten dan ovarium polikistik. 2 Fenotipe yang disebutkan pertama secara efektif meliputi kriteria institusi kesehatan nasional untuk PCOS. Meskipun awal mula untuk semua fenotipe sindroma polikistik ovarium secara umum diperdebatkan, kejelasan etiologi ditemukan berdasarkan variabilitas fenotipe. Sebagai contoh, terapi sensitisasi insulin dan peningkatan usia dapat saling memperbaiki fenotipe PCOS yang lebih berat dengan ketiga kriteria atau T berlebih dan tidak adanya siklus menstruasi atau intermiten menjadi fenotipe PCOS dengan hanya T berlebih dan ovarium polikstik atau tidak adanya siklus menstruasi atau intermiten dan ovarium polikistik. Simtomatologi PCOS terutama diatasi dengan penurunan berat badan yang disertai bedah bariatrik. Sebaliknya, obesitas melebih-lebihkan presentasi fenotipik pada PCOS. Faktor epigenetik dan lingkungan dapat mengurangi atau memunculkan fenotipe PCOS secara independen dari predisposisi genetik. Pada konteks ini, hal ini relevan untuk diketahui bahwa disfungsi reproduktif dan hiperandrogenik timbul terbanyak pada wanita muda dengan PCOS, dimana wanita dengan PCOS pada beberapa tahun kedepan memiliki lebih sering kelainan kardiometabolik. Kemajuan menuju penyembuhan untuk PCOS dan peningkatan resiko hidup untuk terkena diabetes melitus tipe 2 dan penyakit kardiovaskular, dihambat karena adanya awal patogen yang kabur. Minireview menjelajahi pada asal utero untuk PCOS dan kaitannya dengan resistensi insulin, ontogenitas pada PCOS masa remaja, peran daripada resistensi insulin dalam patogenesisnya, dan faktor masa kanak-kanak berkaitan dengan efek obesitas yang dapat mempengaruhi adanya komponen herediter manapun.

Awal genetik untuk sindrom ovarium polikistik Pewarisan PCOS, khususnya hiperandrogenisme, tampak nyata timbul pada kejadian kembar dan studi genetika, menunjukan pengelompokan familial besar daripada sindroma tersebut. Saat ini, bagaimanapun, hanya sedikit gen PCOS yang diidentifikasi berulangkali pada studi dari wanita dengan keturunan chinese atau eropa: varian alel dari domain fibrillin-3 (FBN3) atau DENN/MADD yang mengandung 1A (DENND1A), dan varian dari reseptor LH (LHR). FNB3 mengkodekan untuk protein matrix ekstraseluler yang meregulasi faktor perubahan pertumbuhan beta. Variannya yang terkait dengan PCOS, A8, memanifestasikan fenotip yang berbeda secara metabolik, termasuk resistensi insulin. Ekspresi FBN3, bagaimanapun, terbatas kepada masa gestasi dini atau pertengahan pada banyak organ dna jaringan, termasuk ovarium. Tahap kehamilan demikian termasuk periode dari perkembangan fetus pada saat dimana paparan T menginduksi perubahan metilasi DNA dari gen regulasi TGF beta dan sifat yang menyerupai PCOS. Karena derajat dan tipe dari ekspresi fibrillin berkontribusi terhadap perbedaan dalam elsatisitas interaksi matriks ekstraseluler dan penyimpanan dari TGF beta, fibrilin dapat memberikan dasar spesifik membran yang relevan secara kehamilan untuk menyertakan mediasi sel untuk TGF beta yang menyimpan matriks ekstraseluler dalam proliferasi, diferensiasi, dan apoptosis. DENND1A meregulasi Rab guanosisne triphosphatase dan telibat dalam lintasan vesikel intraseluler, termasuk eksosistosis regulasi kalsium dalam sel pituitai yang dapat mencakup eksositosis dari gonadotropin. Dalam ovarium, varian dari LHR dapat mengurangi atau meningkatkan stimulasi LH dari produksi sel teka dan stroma sel T ovarium, perkembangan folikel ovarium, ovulasi yang terinduksi peningkatan LH, dan fungsi korpus luteum, dan pada adiposit, varian LHR dapat mengubah stimulasi LH dalam hal adipogenesis. Varian dari gen sistem multiorgan ini dapat berkontribusi determinasi genetik daripada fenotip PCOS untuk patofisiologi reproduksi dan metabolik. Tidak ada dari hal-al tersebut merupakan kandidat gen yang kuat, bagaimanapun, terkait dengan mayoritas subjek PCOS pada studi populasi manapun, berpotensial menggambarkan asal multigenik yang tersangka dari PCOS dengan atau tanpa disertai dengan kontribusi perkembangan lingkungan.

PCOS usia remaja : resistensi insulin Resistensi insulin dan/atau hiperinsulinemia adalah komponen mayor dari PCOS pada obesitas, tapi juga pada wanita dewasa yang ramping juga terpengaruh dengan kondisi ini. Profil serupa muncul pada gadis remaja dengan PCOS, dengan ~50% sensitivitas insulin lebih rendah dibandingkan dengan subjek kontrol obesitas dengan usia, komposisi tubuh, dan lemak abdomen serupa.

Peningkatan resistensi insulin ini terkait dengan peningkatan resiko untuk DM tipe 2 dan penyakit kardiovaskular pada remaja-remaja muda ini. Pada setting klinik, gadis remaja dengan PCOS memiliki prevalensi tinggi untuk tolransi glukosa terganggu dengan 30% didiagnosis sebagai prediabetes dan ~4% dengan DM tipe 2. Dalam survey pemeriksaan gizi dan kesehatan nasional (NHANES) III, wanita dengan PCOS memiliki 4,5 kali lebih mudah untuk memenuhi kriteria untuk sinroma metabolik dibandingkan dengan wanita yang cocok untuk usia setelah dihitup BMI dan indeks resistensi insulin. Peran daripada resistensi insulin pada patogenesis dari PCOS masa remaja didukung dengan peningkatan dari profil hiperandrogenik dengan

penggunaan insulin sensitizer, seperti metformin, atau perubahan gaya hidup dengan program penurunan berat badan yang agresif. Tidak ada kejelasan diagnostik untuk wanita remaja atau prepubertal dengan PCOS, bagaimanapun, karena fungsi ovarium adalah baik pada imatur berkepanjangan atau yang terlalu dekat menyerupai PCOS pada remaja normal. Carmina et al mencanangkan menunda diagnosis PCOS pada remaja hingga mereka lebih dari 2 tahun setelah menarche dan telah lebih dari 2 tahun tidak ada siklus menstruasi atau intermiten. Namun, perawatan yang lebih baik harus diberikan untuk melaporkan keterlibatan remaja dengan PCOS. Asal usul dari resistensi insulin pada anak dan predisposisi PCOS pada remaja telah dikaitkan dengan efek samping in utero dan adrenarche prematur pada masa anak-anak dini, bersamaan dengan peran mayor dari riwayat keluarga dan obesitas.

Paparan in utero: efek dari lingkungan hiperandrogenik PCOS Penelitian tentang binatang, termasuk tikus, sapi, dan monyet, telah berulang kali menunjukkan bagaimana T fetus yang berlebihan, mungkin menyertai hiperglikemia gestasional dan hiperinsulinemia, menentukan varietas dari fenotipe yang menyerupai PCOS pada usia dewasa, termasuk perbedaan yang tercakup dalam kriteria konsensus rotterdam. Teknologi sekarang, bagaimanapun, mencegah kuantifikasi aman dari paparan fetus manusia selama masa kehamilan awal hingga pertengahan, maka investigasi dari asal mula fetus dari PCOS pada wanita bergantung pada penatalaksanaan tidak langsung atau hasil postnatal pada T fetus yang berlebihan. Ibu dengan PCOS berkontribusi meningkatkan tingkat sirkulasi maternal dari T kepada lingkungan kehamilan dan gangguan ringan pada fungsi plasenta, dengan tambahan kepada hiperglikemia gestasional, dimana dapat memberikan perlindungan kepada fetus wanita-nya. Hal yang menarik, peningkatan tingkat maternal T masa pertengahan kehamilan dapat memprediksi tingkat AMH yang tinggi pada anak remaja wanita. Karena peningkatan AMH adalah karakteristik dari remaja dan wanita dengan PCOS dan anak perempuan yang baru lahir dari wanita dengan PCOS, hubungan seperti itu menunjukkan adanya hubungan generasi silang diantara derajat dari hiperandrogenisme maternal dan perkembangan PCOS pada anak
5

perempuannya. Anak perempuan dengan pertengahan kehamilan dapat berkontribusi androgen berlebihan saat ovarium fetal dapat memproduksi dan merespon terhadap androgen. Peningkatan tingkat cairan amnion pada pertengahan kehamilan pada fetus perempuan dari wanita dengan PCOS merupakan konsisten dengan sumber fetus untuk T yang berlebihan pada keturunan wanita dengan peningkatan resiko untuk PCOS. Studi perinatal dicampurkan dalam dukungannya dari paparan gestasional T sebagai asal usul pemrograman fetus untuk PCOS, kemungkinan karena onset dari variabilitas kelahiran mengurangi tingkat T pada darah tali pusat. Pada anak perempuan yang baru lahir dari wanita dengan PCOS, suatu studi menunjukkan peningkatan tingkat T pada darah vena umbilikalis, dimana dua studi lainnya menunjukkan penurunan tingkat androstenedione pada darah tali pusat. Pada studi lainnya yang mencakup wanita remaja yang terdiagnosa dengan PCOS, termasuk, seperti yang telah didiskusikan, prevalensi yang tinggi dari diagnosis pada usia muda ini, darah tali pusat menunjukkan tidak ada peningkatan dari tingkat T. dengan ovarium sebagai kunci tempat fetus untuk T kehamilan yang berlebih pada usia kritis pertengahan kehamilan untuk diferensiasi target organ, pembelarajan pada saat kelahiran sepertinya terlambat untuk mendeteksi perbedaan hormonal sisanya. Mungkin konsisten dengan kesimpulan bahwa, dua studi pada wanita PCOS yang tidak hamil menunjukkan korelasi positif diantara tingkat T pada dewasa atau skor hirsutisme dan rasio panjang jari diantara jari kedua dan keempat, suatu studi antrobometrik yang dibuat pada in utero. Monyet yang sepertinya memiliki PCOS menunjukkan korelasi analog positif diantara rasio panjang jari yang sama dan durasi dari paparan T selama awal hingga pertengahan, namun tidak akhir, kehamilan, menunjukkan bahwa hubungan panjang jari pada PCOS dapat mengindikasikan paparan fetal T selama kehamilan awal hingga pertengahan. Hal yang sulit dipahami dari asal usul PCOS in utero pada manusia Meskipun studi baru-baru ini menunjukkan peningkatan pada tingkat T cairan amnion pada pertengahan kehamilan perempuan yang merupakan keturunan dari wanita dengan PCOS, masalah dasar dengan asal usul perkembangan yang perlu dipastikan pada PCOS pada manusia adalah tidak adanya bukti dari fetal T yang berlebihan. Meskipun wanita yang lahir dari wanita dengan PCOS merupakan peningkatan resiko untuk terjadinya PCOS pada masa dewasa, studi belum menghubungkan antara tingkat fetal T pada wanita dengan pertengahan kehamilan dengan
6

onset PCOS pada masa dewasa. Tidak adanya bukti meningkat, sebagian, dikarenakan tantangan teknis dan etis yang timbul dari pengambilan sampel darah dari fetus manusia kehamilan pertengahan. Namun, tidak adanya bukti bukan merupakan bukti dari ketidakadaan (Carl Sagan,1934-1996), meskipun hal ini pada beberapa kali dipikirkan seperti demikian. Lebih dari itu, meskipun ekspresi dari aromatase pada plasenta PCOS merupakan nilai yang kecil dan berpotensi untuk gagal untuk mencegah fetal T berlebih pada kehamilan PCOS, derajat dari aromatase yang rendah diperlukan untuk menghasilkan T berlebih pada fetus wanita adalah hal yang sangat langka. Pada studi sekarang ini dari hipertensi kehamilan preeklamsia, dalam hal lain, penemuan menunjukkan reduksi komprehensif pada kemampuan plasenta untuk mensistesis estrogen, mengindikasikan adanya kerusakan gestasional dari aromatisasi T merupakan sering terjadi daripada yang diduga pada saat ini. Hal ini namun tidak terlalu mengagetkan bahwa tidak ada hubungan yang ditemukan diantara tingkat T pertengahan kehamilan yang tinggi dan perekembangan berikutnya dari PCOS pada anak perempuan. Bahwa paparan fetal terhadap T merupakan kuncinya. Investigator lain telah memeriksa dugaan biomarker postnatal dari paparan fetal T pada wanita. Hal yang berikut, bagaimanapun belum disahkan menentang tingkat fetal T dan dapat secara tidak tepat digunakan untuk mengurangi fetal T berlebih pada wanita dengan PCOS, termasuk rasio dimorfik pada panjang jari kedua dan keempat, dimana dapat merupakan hal yang kecil pada pria namun sering terjadi pada wanita dengan PCOS. Pada monyet, paparan fetal T yang sama yang menginduksi sifat mirip dengan PCOS tidak menghilangkan sifat rasio panjang jari ini. Lebih dari itu, wanita yang telah melahirkan dengan co-twin pria menunjukkan ekspresi inkonsisten dari sifat maskulinisasi, maka tidak adanya prevalensi PCOS diantara wanita dengan co-twin pria bukan merupakan bukti yang kuat dari kekurangan paparan fetal T sebelum onset PCOS. Fenotipe yang bervariasi pada wanita dengan PCOS juga tidak menunjukkan kesulitan untuk asal usul fetal T yang umum, karena variabilitas dari fenotip menyerupai PCOS berasal dari paparan fetal T pada model hewan.

Tabel 1. Data manusia yang paling relevan dengan awal mula in utero dari PCOS Hal ini tetap, bagaimanapun tidak adanya bukti untuk T pertengahan kehamilan berlebih pada fetus wanita manusia, mungkin disertai dengan hiperglikemia kehamilan, hiperinsulinemia fetus, dan sekuelenya, yang mendahului perkembangan fenotipe PCOS selama masa remaja. Hingga celah informasi ini tertutupm mungkin dengan penentuan isi T pada rambut bayi baru lahir dan mendapatkan assessment retrospektif dari paparan T yang mendahului kehamilan, asal usul in utero untuk PCOS akan tetap dalam kerancuan meskipun telah memiliki bukti hewan. Pemrograman intrauterin: resistensi insulin

Studi epidemiologik dan klinikal yang dilakukan secara besar-besaran pada populasi dewasa menunjukkan hubungan diantara kejadian in utero, khususnya restriksi perkembangan fetus, dan resiko terjadi DM tipe 2 dan penyakit kardiovaskular pada wanita. pemrograman intrauterine ini atau asal usul fetus, hipotesis menunjukkan bahwa faktor in utero mengarahkan kepada perubahan permanen pada fungsi organ dan menjadi predisposisi individual yang terpapar untuk terjadinya restriksi perkembangan fetus terhadap bermacam-macam penyakit metabolik. Peningkatan resiko untuk penyakit metabolik ini telah dihubungkan dengan peningkatan resistensi insulin pada individu muda yang terpapar dengan efek lingkungan in utero dan lahir kecil untuk usia kehamilan. Studi balita pada usia 1 tahun menunjukkan bahwa anak kecil untuk masa kehamilan dengan perkembangan catch up memiliki sensitif insulin lebih rendah (dengan lebih tingginya insulin puasa dan tingkat trigliserida) dibandingkan dengan anak sesuai untuk masa kehamilan, meskipun mereka memiliki berat dan BMI yang lebih rendah terus menerus. Gambaran ini dibuat oleh pengaruh perkembangan catch up, dengan tingkat tertinggi resistensi insulin dilaporkan pada anak dengan berat badan lahir rendah, namun dengan sedikit lebih tinggi pada BMI dan masa lemak pada masa kanak-kanak. Sebagai contoh, pada anak berusia 9 tahun yang prepubertal, studi hiperinsulinemia clamp menunjukkan penurunan sensitifitas insulin pada anak kecil masa kehamilan, dibandingkan dengan anak sesuai masa kehamilan, terutama pada anak kecil masa kehamilan dengan perkembangan catch up dan BMI yang tinggi. Studi ini mendukup hubungan menyeluruh diantara restriksi perkembangan fetus dan peningkatan adiposit dan resistensi insulin yang dimulai awal pada periode masa kanak-kanak. Dengan tambahan faktor lingkungan in utero, polimorfisme genetik memodulasi parameter resistensi insulin pada individu kcil untuk masa kehamilan yang dapat menjelaskan sedikit tentang derajat resistensi insulin pada subjek yang terpapar pada lingkungan in utero tertentu. Pada keadaan ekstrim lainnya, nutrisi berlebih pada fetus kelihatannya memiliki efek jangka panjang terhadap obesitas, resistensi insulin, dan predisposisi terhadap kelainan regulasi glikemik. Keturunan dari seorang ibu dengan DM gestasional memiliki frekuensi yang lebih tinggi terhadap obesitas masa kanak-kanak dan onset ini dari toleransi gluko terganggu dan DM tipe 2. Nilai rata-rata dari regulasi glukosa terganggu adalah ~20% pada remaja keturunan dari ibu yang memiliki diabetes saat kehamilan. Peningkatan resiko, bagaimanapun tidak terbatas pada seorang ibu dengan diabetes pada masa kehamilan. Pada studi hasil hiperglikemia dan kehamilan yang merugikan, hubungan terus menerus diobservasi antara hiperglikemia maternal
9

pada jajaran nondiabetik dan berbat badan lahir dan tingkat C-peptide darah pusat. Pemberian efek insulin pada ovarium yang bermodulasi dan steroidogenesis adrenal, peran kejadian yang tidak diinginkan dari intrauterin yang dapat mengarahkan kepada resistensi insulin dan/atau hiperinsulinemia dapat berpredisposisi remaja terkena PCOS.

Pemrograman intrauterin : kekurangan atau kelebihan nutrisi dan PCOS Dengan tambahan terhadap hubungan antara kekurangan nutrisi fetus dan resistensi insulin/hiperinsulinemia, seperti pada lingkungan in utero dapat mempengaruhi perkembangan dan fungsi ovarium begitu pula fungsi adrenal. Pemrograman fetus yang potensial pada PCOS seperti demikian, bagaimanapun dapat terbatas pada beberapa populasi, seperti mereka yang memiliki keturunan spanyol atau iran. Wanita katalania postmenarche dengan riwayat berat badan lahir rendah, perkembangan catch up, hiperinsulinemia, dan pubarche prekoks memiliiki peningkatan (50%) prevalensi dari PCOS yang bermanifestasi sebagai oligomenorrhea, hirsutisme, dan hiperandrogenemia. Investigator spanyol juga melaporkan hubungan antara berat badan lahir rendah, adrenarche prematur, dan pubertas dini. Juga, pada studi longitudinal yang relatif kecil (- usia 2-8 tahun), anak perempuan kecil masa kehamilan dari spanyol (berat lahir <-2SD) yang memiliki perkembangan catch up spontan dibandingkan dengan anak perempuan sesuai masa kehamilan, memiliki lebih sering pada usia 8 tahun untuk mendapatkan peningkatan BMI, peningkatan masa lemak, dan adiposit abdomen. Hal ini berkaitan dengan tingkat leptin yang lebih tinggi, DHEAS yang lebih tinggi, dan SHBG yang lebih rendah dan adiponectin pada anak perempuan kecil masa kehamilan. Investigator lainnya, bagaimanapun melaporkan bahwa tidak ada hubungan antara berat badan lahir rendah dan tingkat serum DHEAS pada anak pendek pada usia 3-9 tahun. Studi dari prancis tidak menunjukkan hubungan antara berat badan lahir rendah dan adrenarche prematur. Juga, pada studi dari wanita prancis yang lebih tua, mereka dengan berat badan lahir rendah memiliki lebih hiperinsulinemia dibandingkan dengan subjek kontrol, namun tidak menunjukkan bukti dari hiperandrogenisme. Pada hal lain, pada studi kohort pada kelahiran di amerika dalam jumlah besar mengevaluasi pada usia 8 tahun, tingkat androgen adrenal merupakan berbanding terbalik terkait dengan skor SD berat lahir pada setiap jenis
10

kelamin. Setelah mengatur untuk berat masa kanak-kanak, anak yang menunjukkan peningkatan berat postnatal secara sangat cepat dari 0 sampai 3 tahun memiliki DHEAS dan tingkat androsenedione lebih tinggi pada usia 8 tahun. Pada studi retrospektif austraslia dari 89 anak (79 anak perempuan) dengan pubarche prekoks, 65% memiliki diagnosis overweight, 35% memiliki riwayat kecil masa kehamilan, dan 24% memiliki riwayat prematuritas. Pada studi itu, baik prematuritas maupun kecil masa kehamilan dikaitkan dengan pubarche prekoks, juga sesuai untuk obesitas tanpa melihat ukuran dari kelahiran. Konsisten dengan asal usul dini dari PCOS, studi oleh Ibanez et al. menunjukkan bahwa pemberian terapi metformin sebelum menarche pada gadis dengan pubarche prematur dan berat badan lahir rendah dapat mencegah atau menundah perkembangan dari hirsutisme, androgen berlebih, oligomenorrhea, dan diagnosis dari PCOS menjadi lebih efektif dibandingkan dengan terapi metformin dengan durasi lebih singkat yang diberikan setelah menarche. Studi dari anak perempuan kecil masa kehamilan pada spanyol bagian utara, mengevaluasi pada usia 14-18 tahun, melaporkan ~20% ukuran uterus kecil dan ~40% reduksi pada volume ovarium dibandingkan dengan subjek kontrol sesuai masa kehamilan. Gadis dengan kecil masa kehamilan juga memiliki peningkatan LH dan insulin puasa, begitu pula akan berlebihnya lemak abdomen dibandingkan dengan gadis sesuai masa kehamilan. Hubungan dari kecil masa kehamilan ini, bagaimanapun belum dikonfirmasi oleh peneliti lainnya. pada studi lain mengenai cadangan ovarium, tingkat AMH pada anak gadis pendek pprepubertal kecil masa kehamilan usia 3-10 tahun (rata-rata 6,24 tahun) adalah mirip dengan anak gadis pada sesuai masa kehamilan dari usia dan usia kehamilan yang dapat dibandingkan, kemungkinan mengindikasikan bahwa kutub folikel adalah berhubungan dengan status kecil masa kehamilan. Ini tidak seperti penemuan oleh Sir-Petermann et al. yang menunjukkan tingkat AMH yang lebih tinggi pada balita kecil masa kehamilan dengan perkembangan catch up dengan usia 2-3 tahun. Perbedaan yang terjadi dapat berkaitan dengan perbedaan usia dan efek perbedaan catch up dini. Hal ini merupakan tidak jelas dari studi ini juka terdapat perbedaan cadangan folukuler atau fungsi pada gadis kecil masa kehamilan, namun studi longitudinal belakangan ini menunjukkan bahwa tingkat AMH berbeda sedikit dalam individu gadis yang sehat dari masa kanak-kanak hingga remaja, sehingga pengukuran AMH tinggal dapat menjadi perwakilan dari populasi ovarium prepubertal dari folikel preantral dan antral

11

Perbedaan dari efek pada pembatasan perkembangan fetus, nutrisi berlebih in utero juga telah dikaitkan dengan resiko yang lebih tinggi dari PCOS. Berat badan yang lebih tinggi pada gadis yang lahir dari ibu yang overweight adalah merupakan faktor resiko untuk berkembanganya PCOS pada usia 40-42 tahun. Pada studi kohort retrospektif mengenai kelahiran dari wanita tunggal, terdapat 5% peningkatan resiko berkembangnya hiperandrogenisme dewasa saat berat lahir lebih tinggi. Pada keadaan lain, kekurusan pada kelahiran, tercermin dalam ponderal index (berat untuk panjang lahir rendah), dikaitkan dengan resiko yang lebih tinggi untuk berkembangnya ketiga kriteria diagnostik PCOS pada dewasa. Seperti yang Davies et al katakan, bahwa berat lahir yang lebih tinggi dapat menyebabkan resiko yagng lebih tinggi dari adiposit dan maka terjadi hiperandrogenisme fungsional, karena membran adipose adalah androgenik. Kebalikannya, resiko pada PCOS dalam hubungan dengan ponderal index rendah dapat mengindikasikan hubungan kejadian yang tidak diinginkan pada in utero dan resistensi insulin rendah. Secara keseluruhan, studi ini mengindikasikan bahwa setidaknya beberapa komponen metabolik dari fenotipe PCOS telah diprogram in utero, khususnya kecenderungan masa lemak, adiposit viseral, dan resistensi insulin.

Efek dari obesitas masa kanak-kanak Obesitas telah dikaitkan dengan adrenarche dini dan PCOS. Z-score BMI yang lebih tinggi telah dikaitkan dengan pubarche dan pubertas dini pada NHANES. Obesitas masa kanak-kanak, khususnya adiposit viseralm, adalah determinasi mayor untuk resistensi insulin pada masa muda. Pada adanya fungsi normal sel beta, resistensi insulin dikompensasikan dengan peningkatan sekresi insulin dan hiperinsulinemia. Efek dari obesitas pada sensitivitas insulin dibentuk oleh resistensi insulin fisiologik dari pubertas. Hiperinsulinemia ini dapat menyebabkan adrenarche prematur dan dapat menjadi prekursor untuk PCOS dalam gadis yang terpredisposisi secara genetik, khususnya pada mereka dimana fenotip diperkuat dengan perkembangan catch up Anak perempuan dari seorang ibu yang memiliki PCOS dievaluasi selama masa kanak-kanak dini (usia 4-8 tahun) dan pubertas dini (9-13 tahun) telah adrenarche berlebihan dibandingkan dengan anak perempuan dari ibu yang tidak PCOS dari stadium pubertas serupa dan BMI. Hal ini sesuai dengan peran dari hiperinsulinemia pada ovarium dan hiperandrogenisme adrenal.
12

Pada wanita resiko tinggi obesitas dengan adrenarche prematur dari keturunan etnis minoritas, tingkat androgen adalah berkebalikan dengan sensitivitas insulin yang diukur dengan tes toleransi glukosa intravena. Lebih dari itu, gadis dengan adrenarche prematur dan sensitivitas insulin rendah, dibandingkan dengan grup dengan sensitivitas insulin relatif rendah, bermanifestasi tingkat androgen stimulasi ACTH lebih tinggi, lebih tinggi T bebas, dan SHBG lebih rendah.

Pada studi lainnya, obesitas peripubertal pada gadis dikaitkan dengan hiperandrogenemia (T, T bebas, DHEAS lebih tinggi, dan SHBG lebih rendah) dan peningkatan tingkat insulin selama setiap stadium dari perkembangan pubertas. T bebas adalah 5 kali lebih baik pada gadis obesitas pubertas dini dibandingkan dengan berat normal pada stadium pubertas yang sama. Kadar insulin berkorelasi terbalik dengan T bebas setelah menyesuaikan untuk usia, stadium pubertas, insulin, LH, dan DHEAS. Etiologi dari hiperandrogenemia pada gadis obesitas masih belum jelas. Knudsen et al. melaporkan adanya variabititas yang lebas pada kadar T berkaitan dengan z-score BMI pada gadis obesitas, menunjukkan bahwa obesitas sendiri adalah tidak cukup untuk menghasilkan hiperandrogenemia. Dalam studinya, prediktor dari T bebas, setelah menyesuaikan z-score BMI, usia, dan stadium pubertas, merupakan kadar LH pagi hari dan insulin puasa. Hal ini konsisten dengan peran dari resistensi insulin terkait obesitas pada penggerak hiperandrogenemia pada gadis ini melalui efek insulin pada steroidogenesis adrenal dan ovarium, bermanifestasi sedini adrenarche dan PCOS. Hiperandrogenemia tersebut muncul untuk memodulasi kadar gonadotropin. Gadis obesitas peripubertal ditemukan peningkatan frekuensi LH namun amplitudo LH rendah, dan tanner 3-5 gadis telah berkurang pulsasi amplitudo LH selama malam hari dibandingkan dengan gadis dengan berat normal. Perubahan ini mencerminkan efek pertama dari obesitas akan pulsasi LH. Hiperandrogenemia mengurangi inhibisi dari frekuensi pulsasi GnRH dengan progesteron, menyebabkan sekresi pulsasi LH sangat cepat dan meningkatkan jauh lebih tinggi produksi androgen ovarium. Sebuah lintasan perekmbangan yang diubah serupa pada kehamilan dini hingga pertengahan pada monyet yang terpapar T dengan kemiripan PCOS dan kemiripan fenotipe pada peripubertal monyet perempuan yang terpapar T merupakan konsisten dengan peningkatan berat badan yang termediasi insulin meningkatkan ekspresi postnatal dari PCOS.
13

Efek pada riwayat keluarga : disfungsi endokrin dan metabolik dimulai pada remaja Prevalensi PCOS meningkat hingga 20-40% pada keluarga seorang wanita dengan PCOS. Anak perempuan dan saudara perempuan dari wanita dengan PCOS memiliki tingkat androgen adrenal dan ovarium lebih tinggi sejak remaja hingga dewasa. Dengan tambahan, anak perempuan, saudara, ibu, dan ayah dari wanita dengan PCOS menunjukkan resistensi insulin, hiperinsulinemia, dan/atau toleransi glukosa terganggu. Pada remaja, anak perempuan dari wanita dengan PCOS, dibandingkan dengan subjek kontrol dari z-score BMI, waist-hip ratio, dan berat lahir yang serupa, menunjukkan prevalensi yang lebih tinggi dari hirsutisme dan volume ovarium yang lebih tinggi pada stadium berbeda dari perkembangan pubertal. Evaluasi metabolik menunjukkan peningkatan kadar insulin 2 jam selama tes toleransi glukosa oral dengan kadar glukosa serupa, indikasi dari resistensi insulin, dibandingkat dengan subjek kontrol yang cocok dalam hal BMI. Tiga studi tambahan memastikan onset preremaja atau remaja dari respon hiperinsulinemia pada anak perempuan atau saudara perempuan dari wanita dengan PCOS yang menyertai resistensi insulin. Pada stadium pubertas tanner IV dan V, anak perempuan dari wanita PCOS memiliki LH basal dan leuprolide stimulated yang lebih tinggi dan kadar 17-hydroxyprogesterone (17-OHP), SHBG lebih rendah, dan index androgen bebas lebih tinggi. Peningkatan kadar 17-OHP direplikasikan pada studi remaja yang terpisah. Studi ini mengindikasikan bahwa abnomalitas metabolik secara umum dikaitkan dengan PCOS pada wanita terjadi paling tidak saat stadium pubertas dini dan menjadi lebih bermanifestasi dengan progresi pubertas pada wanita yang terpredisposisi secara genetik. Dengan catatan, kadar T pada tanner stadium IV dan V berkorelasi positif dengan kadar insulin 2 jam pada anak perempuan remaja dari ibu dengan PCOS. Dengan tambahan, kadar AMH, penanda perkembangan folikuler, adalah lebih tinggi pada anak perempuan dari wanita dengan PCOS pada stadium Tanner manapun, dan mereka dengan nilai AMH tertinggi memiliki konsentrasi FSH lebih rendah dan kadar insulin terstimulasi lebih tinggi selama Tanner stadium !,II, dan III. Grup remaja perempuan dengan PCOS dengan kadar AMH yang lebih tinggi dapat mencerminkan grup dengan resiko lebih tinggi dari abnormalitas metabolik pada dewasa. Secara menyeluruh, studi ini konsisten dengan predisposisi genetik untuk PCOS yang bermanifestasi

14

dalam masa kanak-kanak dini, dengan amplifikasi yang memungkinkan dari fenotipe bergantung pada derajat dari disfungsi metabolik yang menyertai.

Konklusi PCOS adalah kelainan reproduktif dan kardiometabolik dengan prevalensi tinggi yang meningkatkan secara besar resiko seumur hidup wanita akan infertilitas, DM tipe 2, dan penyakit kardiovaskular, hal ini merupakan diturunkan dan familial. Kemajuan menuju penyembuh telah tertunda karena tidak adanya pengetahuan mengenai mekanisme patogenik. Bukti yang menjanjikan telah dibentuk, bagaimanapun, dalam T in utero berlebih, bersamaan dengan hiperglikemia gestasional, yang berkontribusi kepada baik diferensiasi dini dari PCOS maupun amplifikasi dari fenotipe tersebut. Sifat endokrin, ovarium, dan hiperinsulinemia abnormal dapat dideteksi sedini 2 bulan usia pada anak perempuan dari wanita dengan PCOS, dengan peningkatan adipositas dari hiperinsulinemia selama masa kanak-kanak berpotensial

mengkontribusi untuk hiperandrogenemia dan ekspresi LH berlebih dengan adrenarche dan remaja, dimana perjalanan perkembangan abnormal yang teremulasi oleh monyet dengan sifat serupa PCOS. Penemuan ini mendorong peningkatan fokus klinis dalam hal pembentukan

penanda masa kanak-kanak untuk peningkatan adipositas dan hiperinsulinemia yang menyertai abnormalitas endokrin ovarium dan adrenal yang mendahului terjadi PCOS pada remaja dan dewasa muda. Mereka meningkatkan kemungkinan untuk intervensi gaya hidup maupun terapeutik sebelum dan selama kehamilan dan/atau selama masa kanak-kanak dan remaja, mencegah predisposisi genetik familial akan PCOS dari bermanifestasi fenotipe diagnositik pada dewasa. Sifat mendalam dari bukti, bagaimanapun, yang menghubungkan paparan fetal T kepada perkembangan postnatal dari PCOS pada manusia membutuhkan studi populasi tambahan untuk memperjelas awal mula androgenik.

15