Anda di halaman 1dari 29

HTA Indonesia_2005_Penggunaan Siprofloksasin di Indonesia_hlm 1/29

BAB I PENDAHULUAN I. LATAR BELAKANG Perkembangan resistensi terhadap antimikroba dan munculnya patogen multi resisten telah membangkitkan kepedulian kalangan medis di dunia. Infeksi yang disebabkan oleh bakteri resisten dikaitkan dengan angka perawatan rumah sakit yang lebih tinggi, masa perawatan rumah sakit yang lebih lama, serta tingkat kesakitan dan kematian yang lebih tinggi.1 Golongan Fluorokuinolon adalah antibiotik yang sangat aktif, memiliki spektrum luas dan banyak digunakan baik pada manusia maupun hewan.2 Fluorokuinolon memiliki kelebihan karena dapat melawan berbagai jenis patogen multiresisten disebabkan cara kerjanya yang melalui target target yang berbeda dari golongan antimikroba lain. !ekanisme resistensi fluorokuinolon juga tidak seperti kebanyakan mekanisme resistensi dari antibiotik lain, yaitu tidak melalui plasmid atau integron.1 "aat ini, fluorokuinolon semakin banyak digunakan untuk terapi empiris disebabkan resistensi terhadap antimikroba empiris yang biasa dipakai.1,2 "iprofloksasin, yang pertama kali diperkenalkan pada tahun 1#$% merupakan golongan fluorokuinolon yang paling banyak digunakan. "iprofloksasin memiliki spektrum lebih luas terhadap bakteri gram negatif daripada kuinolon generasi pertama, namun akti&itasnya terhadap gram positif lebih lemah, terutama terhadap Streptococcus pneumoniae.' Faktor harga yang murah dan kenyamanan pemakaian, dimana golongan siprofloksasin cukup diminum sekali atau dua kali sehari mengakibatkan pemakaian siprofloksasin amat meningkat, bahkan mengakibatkan pemakaian yang tidak rasional. (arga )etto *potik +()*, siprofloksasin generik adalah -p $.',// per butir +"0 !enkes )o. 121!enkes1"01I12//2,, sedangkan di pasaran obat ini biasa dijual hanya -p 11.///,// per bo3 isi 2/ tablet, yang berarti per butirnya dihargai -p 22/,//. 2 (al ini mengindikasikan persaingan harga yang tidak sehat akibat tidak adanya regulasi harga jual yang seyogianya merupakan tugas dan tanggung jawab pemerintah. Industri farmasi turut berperan dalam penyalahgunaan siprofloksasin melalui pemberian diskon yang sangat besar, bahkan mencapai #/4 . "alah satu contoh dampak dari diskon besar5besaran ini adalah laporan dari satu puskesmas yang menggunakan seluruh anggaran belanjanya dalam satu tahun untuk pembelian siprofloksasin dengan diskon #/4. (al ini akan semakin mendorong pemakaian siprofloksasin yang tidak pada tempatnya, sehingga pada akhirnya akan merugikan masyarakat sebagai konsumen kesehatan. 2,. Fenomena lain, yaitu kian gencarnya peresepan siprofloksasin untuk mengobati infeksi saluran nafas atas yang didapat dari komunitas walaupun siprofloksasin memiliki akti&itas sangat lemah terhadap Streptococcus pneumoniae.',% 6i Inggris dilaporkan dua kasus infeksi pneumokok sistemik yang mengancam nyawa, dimana infeksi tersebut berasal dari saluran nafas atas dan sebelumnya fluorokuinolon telah diresepkan sebagai terapi antibiotik empiris.% "ebagai akibat pemakaian yang tidak rasional, resistensi terhadap siprofloksasin makin meningkat. 6i *merika, Centers for Disease Control and Prevention (CDC , melaporkan kasus strain Neisseria gonorrhoeae yang resisten terhadap fluorokuinolon, padahal diketahui bahwa siprofloksasin dan ofloksasin merupakan golongan fluorokuinolon yang diremendasikan untuk terapi gonore tanpa komplikasi. $ 6i *merika, terjadi ledakan salmonella yang resisten terhadap fluorokuinolon.# )amun, data dari 7aboratorium 0linik !ikrobiologi F08I tahun 2//' menunjukkan seluruh Salmonella typhi yang diisolasi masih sensitif terhadap siprofloksasin.1/ !asalah lain adalah interaksi siprofloksasin dengan obat lain yang berdampak negatif. "iprofloksasin sering menimbulkan gangguan gastrointestinal, seperti mual, kembung dan muntah sehingga siprofloksasin diberikan bersama antasid dan sukralfat, dimana hal ini dapat menurunkan bioa&ailabilitas siprofloksasin secara bermakna. 11 Pemberian siprofloksasin bersama teofilin juga mengakibatkan meningkatnya kadar teofilin dalam darah, yang berbahaya karena teofilin memiliki rentang dosis aman yang sempit.

HTA Indonesia_2005_Penggunaan Siprofloksasin di Indonesia_hlm 2/29

(al lain yang perlu diperhatikan adalah siprofloksasin dapat menginduksi resistensi silang terhadap kuinolon lain maupun antibiotik golongan lain yang tidak berhubungan. 9imbulnya resistensi ini dipengaruhi oleh dosis siprofloksasin. !aslah lain yang juga perlu disikapi adalah penggunaan fluorokuinolon pada hewan secara irasional sehingga mengakibatkan munculnya resistensi fluorokuinolon pada beberapa bakteri :oonosis seperti Salmonella typhimurium dan Campylobacter spp.2,12 F6* melaporkan pemberian fluorokuinolon pada ayam, yang merupakan reser&oir dari banyak patogen yang ditularkan melalui hewan, mencakup Campylobacter dan Salmonella. 6ata di *merika menunjukkan bahwa Campylobacter merupakan penyakit infeksi bakteri yang diperantarai makanan +bacterial food borne, yang paling umum.12 *ngka resistensi Campylobacter terhadap fluorokuinolon semakin meningkat 1;, padahal fluorokuinolon merupakan antibiotik pilihan untuk terapi empiris infeksi gastrointestinal pada manusia, karena merupakan salah satu dari sedikit antibiotik yang memiliki akti&itas terhadap baik Campylobacter jejuni maupun Salmonella spp.2,12,1; <leh karena itu, penggunaan fluorokuinolon pada hewan berpotensi menimbulkan dampak yang sangat merugikan terhadap manusia.2,12 II. Permasalahan 1. Penggunaan siprofloksasin yang tidak tepat 2. Interaksi siprofloksasin dengan obat5obat lain yang menimbulkan dampak negatif ;. 9imbulnya resistensi silang yang diinduksi oleh siprofloksasin III.Tujuan Tujuan Umum : 9erwujudnya rekomendasi sebagai acuan dan masukan dalam menetapkan kebijakan penggunaan siprofloksasin di Indonesia. Tujuan Khusus 1. !elakukan pengkajian mengenai penggunaan siprofloksasin di Indonesia, yang meliputi indikasi, dosis, interaksi obat, dan resistensi obat berdasarkan bukti ilmu kedokteran yang mutakhir dan sahih. 2. !emberikan rekomendasi bagi penetapan kebijakan penggunaan siproflokasin. -ekomendasi (9* dimaksudkan untuk memberikan input bagi para pengambil kebijakan, baik di lingkungan 6epartemen 0esehatan, -umah "akit, instistusi pendidikan, badan penelitian, institusi terkait lainnya, serta kelompok profesi terkait. IV. Ruang Ling u! Pem"ahasan 0ajian ini dibatasi pada penggunaan siprofloksasin yang tidak tepat, interaksi siprofloksasin dengan obat5obat lain, dan resistensi silang yang diinduksi oleh siprofloksasin. 6isertakan pula analisis biaya berupa deskripsi.

HTA Indonesia_2005_Penggunaan Siprofloksasin di Indonesia_hlm 3/29

BAB II #ET$D$L$GI PENGKA%IAN II.1. Peng ajian Ke!us&a aan 0epustakaan diperoleh dari media ilmiah cetak dan elektronik +Pubmed, <&id, British Medical ournal! ournal of "ntimicrobial Chemotherapy! "ntimicrobial "gents and Chemotherapy! dan lain5lain, dalam 12 tahun terakhir +1##/52//2,. 0ata kunci yang digunakan adalah fluoro#uinolone! ciproflo$acin! pharmacodynamics! multidrug resistance %B! cross resistance II.'. Pengum!ulan Da&a L( al 6ata lokal diperoleh dari data resistensi kuman di -"=!, 6epartemen 7aboratorium !ikrobiologi F08I, data I*->5P*!0I, 7aporan *!-I) + "ntimicobial &esistance in 'ndonesia, di "urabaya dan "emarang, serta data dari direktorat ?ina Penggunaan <bat -asional, 6epkes -I. II.). Hierarchy of Evidence *an Deraja& Re (men*asi "etiap makalah ilmiah yang didapat dinilai berdasarkan evidence based medicine! ditentukan hierarchy of evidence dan derajat rekomendasi. (ierarchy of evidence dan derajat rekomendasi didasarkan pada klasifikasi dari Scottish 'ntercollegiate )uidelines Net*or+ (S')N,, sesuai dengan definisi yang dinyatakan oleh -S "gency for (ealth Care Policy and &esearch. (ierarchy of evidence@ Ia. Meta.analysis of randomised controlled trials. Ib. !inimal satu randomised controlled trials. IIa. !inimal satu non.randomised controlled trials. IIb. Cohort dan Case control studies IIIa. Cross.sectional studies IIIb. Case series dan case report IA. 0onsensus dan pendapat ahli 6erajat rekomendasi @ *. /vidence yang termasuk dalam le&el Ia dan Ib. ?. /vidence yang termasuk dalam le&el IIa dan II b. =. /vidence yang termasuk dalam le&el IIIa, IIIb dan IA.

HTA Indonesia_2005_Penggunaan Siprofloksasin di Indonesia_hlm

/29

BAB III +IPR$,L$K+A+IN *ntibiotik fluorokuinolon +kuinolon, pertama kali diperkenalkan pada tahun 1#./. 0uinolon yang pertama, yaitu asam nalidiksat memiliki keterbatasan oleh karena akti&itas intrinsik yang rendah dan cepatnya terjadi resistensi. Penambahan fluor pada molekul kuinolon menghasilkan fluorokuinolon 5 pertama kali diperkenalkan sebagai siprofloksasin pada 1#$% yang memiliki spektrum lebih luas terhadap bakteri gram negatif, namun akti&itas terhadap gram positif lemah, terutama terhadap Streptococcus pneumoniae.; III.1. Des ri!si "iprofloksasin hidroklorida dibuat dalam bentuk tablet dan suspensi, merupakan antimikroba sintetik berspektrum luas. )ama kimianya adalah garam monohidroklorida monohidrat dari 15siklopropil5.5fluoro51, 25dihidro5'5oksi5%5+15pipera:inil,5;5asam kuinolinkarboksilat., dengan berat molekul ;$2,$ . Formula empirisnya adalah =1%(1$F);<;B(=lB(2<. "truktur kimia siprofloksasin adalah sebagai berikut @1'

III.'. ,arma ( ine&i A. A"s(r!si "iprofloksasin oral diserap dengan baik melalui saluran cerna. ?ioa&ailabilitas absolut adalah sekitar %/4, tanpa kehilangan yang bermakna dari metabolisme fase pertama. ?erikut ini adalah konsentrasi serum maksimal dan area di bawah kur&a + area under the curve, *8=, dari siprofloksasin yang diberikan pada dosis 22/ C 1/// mg.
Ta"el 1. K(nsen&rasi serum ma simum *an area *i "a-ah ur.a *ari si!r(/l( sasin 10
D(sis 1mg2 22/ 2// %2/ 1/// K(nsen&rasi serum ma simal 1ug3mL2 1.2 2.' '.; 2.' Area *i "a-ah ur.a 1mg.hr3mL2 '.$ 11.. 2/.2 ;/./

0onsentrasi serum maksimal dicapai 1 sampai 2 jam setelah dosis oral. 0onsentrasi rata5rata 12 jam setelah dosis 22/, 2// dan %2/ mg adalah /,1D /,2 dan /,' mg1m7.1' B. Dis&ri"usi Ikatan siprofloksasin terhadap protein serum adalah 2/5'/4 sehingga tidak cukup untuk menyebabkan interaksi ikatan protein yang bermakna dengan obat lain. "etelah administrasi oral, siprofloksasin didistribusikan ke seluruh tubuh. 0onsentrasi jaringan seringkali melebihi konsentrasi serum, terutama di jaringan genital, termasuk prostat. "iprofloksasin ditemukan dalam bentuk aktif di sali&a, sekret nasal dan bronkus, mukosa sinus, sputum cairan gelembung kulit, limfe, cairan peritoneal, empedu dan jaringan prostat.1',12 "iprofloksasin juga dideteksi di paru5paru, kulit, jaringan lemak, otot, kartilago dan tulang. <bat ini berdifusi ke cairan serebro spinal, namun konsentrasi di ="" adalah kurang dari 1/4 konsentrasi serum puncak. "iprofloksasin juga ditemukan pada konsentrasi rendah di aEueous humor dan &itreus humor.1;

HTA Indonesia_2005_Penggunaan Siprofloksasin di Indonesia_hlm 5/29

4. #e&a"(lisme Fmpat metabolit siprofloksasin yang memiliki akti&itas antimikrobial yang lebih rendah dari siprofloksasin bentuk asli telah diidentifikasi di urin manusia sebesar 124 dari dosis oral. 1' D. E s resi >aktu paruh eliminasi serum pada subjek dengan fungsi ginjal normal adalah sekitar ' jam. "ebesar '/52/4 dari dosis yang diminum akan diekskresikan melalui urin dalam bentuk awal sebagai obat yang belum diubah. Fkskresi siprofloksasin melalui urin akan lengkap setelah 2' jam . 6alam urin semua fluorokuinolon mencapai kadar yang melampaui konsentrasi hambat minimal +0(!, untuk kebanyakan kuman patogen selama minimal 12 jam.1' 0lirens ginjal dari siprofloksasin, yaitu sekitar ;// m71menit, melebihi laju filtrasi glomerulus yang sebesar 12/ m71menit. <leh karena itu, sekresi tubular aktif memainkan peran penting dalam eliminasi obat ini. Pemberian siprofloksasin bersama probenesid berakibat pada penurunan 2/4 klirens renal siprofloksasin dan peningkatan 2/4 pada konsentrasi sistemik.1' III.). In&era si $"a& "iprofloksasin sediaan tablet bila diberikan bersama makanan, akan mengalami terjadi keterlambatan absorpsi, sehingga konsentrasi puncak baru akan dicapai 2 jam setelah pemberian. Pada siprofloksasin sediaan suspensi, tidak terjadi keterlambatan absorpsi bila diberikan bersama makanan sehingga konsentrasi puncak dicapai dalam 1 jam. ?ila diberikan bersama dengan antasid yang mengandung magnesium hidroksida atau aluminium hidroksida dapat mengurangi bioa&ailabilitas siprofloksasin secara bermakna.11 III.0. +!e &rum An&i"a &eri +i!r(/l( sasin "iprofloksasin bersifat bakterisid, terutama aktif terhadap bakteri gram negatif dan memiliki akti&itas lemah terhadap gram positif. ?erikut ini adalah spektrum antibakteri siprofloksasin @1;
#i r((rganisme gram !(si&i/ aer("i /nterococcus faecalis +banyak strain hanya memiliki sensiti&itas sedang, Staphylococcus aureus +hanya strain yang sensitif terhadap metisilin, Staphylococcus epidermidis +hanya strain yang sensitif terhadap metisilin, Staphylococcus saprophyticus Streptococcus pneumoniae +hanya strain yang sensitif terhadap penisilin, Streptococcus pyogenes #i r((rganisme gram nega&i/ aer("i Campylobacter jejuni Citrobacter diversus Citrobacter freundii /nterobacter cloacae Proteus mirabilis Proteus vulgaris Providencia rettgeri Providencia stuartii

HTA Indonesia_2005_Penggunaan Siprofloksasin di Indonesia_hlm !/29

/scherichia coli (aemophilus influen0ae (aemophilus parainfluen0ae 1lebsiella pneumoniae Mora$ella catarrhalis Morganella morganii Neisseria gonorrhoeae

Pseudomonas aeruginosa Salmonella typhi Serratia marcescens Shigella boydii Shigella dysenteriae Shigella fle$neri Shigella sonnei

Lainn5a : Bacillus anthracis III.6. Penggunaan +i!r(/l( sasin 5ang Dianjur an ?erikut ini merupakan keadaan dimana penggunaan siprofloksasin memiliki tempat, baik sebagai lini pertama maupun lini kedua. III.6.1. In/e si +aluran Kemih In/e si +aluran Kemih &an!a K(m!li asi 0ebanyakan infeksi saluran kemih +I"0, tanpa komplikasi terjadi pada wanita dengan kehidupan seksual aktif. /scerichia coli merupakan penyebab terbanyak, diikuti oleh Staphylococcus saprophyticus. 9erapi standar yang digunakan selama ini adalah trimetoprim5sulfametoksa:ol, namun /. coli mengalami peningkatan resistensi terhadap obat ini, sehingga siprofloksasin mulai menjadi pilihan utama untuk infeksi saluran kemih tanpa komplikasi.12 !c=arty +1###, melakukan studi untuk membandingkan siproflokasin +=ipro, 1// mg dua kali sehari, ofloksasin +Flo3in, 2// mg dua kali sehari dan trimetoprim5sulfametoksa:ol +?actrim, "eptra, 1./1$// mg dua kali sehari dan menemukan bahwa ketiganya memiliki efekti&itas yang sebanding dalam tatalaksana I"0 tanpa komplikasi.1. "tudi lain dari Ira&ani +1###, membandingkan siprofloksasin 1// mg1dua kali sehari selama ; hari dengan trimetoprim5sulfametoksa:ol 1./1$// mg1dua kali sehari selama % hari, dan nitrofurantoin +Furantadin, 1// mg dua kali sehari. 2ollo*.up setelah '5. minggu menunjukkan bahwa siprofloksasin menghasilkan eradikasi bakteri yang lebih baik.1% (3evel of evidence 4b, Aogel +2//', melakukan uji klinis acak tersamar ganda yang bertujuan menge&aluasi durasi optimal terapi antibiotik pada pasien tua dengan infeksi saluran kemih tanpa komplikasi. "tudi ini membandingkan efikasi dan keamanan siprofloksasin oral 22/ mg, 231hari selama ; hari &ersus % hari. Aogel menyatakan bahwa terapi ; hari tidak lebih buruk daripada % hari, dan bahwa efek simpang terapi jangka pendek ditolerir lebih baik.1$ (3evel of evidence 4b, "alah satu penyebab berkembangnya resistensi bakteri adalah penggunaan yang salah, khususnya ketidaktepatan rejimen dosis yang mengakibatkan rendahnya Cma$ pada lokasi infeksi. <leh karena itu, "anche: )a&arro +2//2, melakukan uji simulasi yang didasarkan pada farmakokinetik obat dengan tujuan membandingkan rejimen dosis la:im 22/ mg112 jam &ersus 2// mg12' jam untuk infeksi saluran kemih. *nalisis farmakokinetik1farmakodinamik menunjukkan bahwa siprofloksasin 2// mg12' jam menghasilkan profil urin yang lebih baik daripada 22/ mg112 jam, terutama pada orang tua, dikarenakan eliminasi obat yang lebih lambat pada kelompok ini.1#

HTA Indonesia_2005_Penggunaan Siprofloksasin di Indonesia_hlm "/29

(ooton +2//2, melakukan uji klinis acak tersamar terhadap ;%/ wanita berusia ;$5'2 tahun dengan sistitis akut tanpa komplikasi. 0elompok pertama menerima amoksisilin5asam kla&ulanat +amoksikla&, 2//1122 mg, 231hari, sedangkan kelompok kedua menerima siprofloksasin 22/ mg, 231hari selama ; hari. (asil utama yang die&aluasi adalah kesembuhan klinis, sedangkan hasil sekunder adalah kesembuhan mikrobiologik dan kolonisasi /. coli di &agina yang dinilai pada follo*.up 2 minggu. 0esembuhan klinis didapat pada #; +2$4, dari 1./ subyek kelompok amoksikla&, sedangkan pada kelompok siprofloksasin dicapai kesembuhan 12' +%%4, dari 1.2 wanita +pG/,//1,. 0esembuhan mikrobiologis pada follo*.up 2 minggu didapatkan pada 11$ +%.4, kelompok amoksikla& dan 12; +$24, kelompok siprofloksasin +pG/,//1,. 0esimpulan dari studi ini adalah bahwa amoksikla& tidak memiliki efekti&itas setara dengan siprofloksasin untuk terapi sistitis akut tanpa komplikasi. (al ini kemungkinan disebabkan oleh rendahnya kemampuan amoksikla& dalam eradikasi /. coli &aginal. )amun sehubungan dengan fenomena peningkatan resistensi fluorokuinolon, sebaiknya digunakan terlebih dahulu nitrofurantoin dan fosfomisin trimetamin. (3evel of evidence 4b, 2/ In/e si +aluran Kemih *engan K(m!li asi Fang +1##1, melakukan uji klinis acak untuk membandingkan siprofloksasin dengan aminoglikosid parenteral untuk terapi infeksi saluran kemih dengan komplikasi. 0riteria inklusi meliputi +1, gejala infeksi saluran kemih, yaitu disuria, frekuensi dan urgensi, nyeri suprapubikD +2, konfirmasi mikrobiologik adanya infeksi dengan piuria +H $ leukosit1mm;, dan bakteriuria + minimal 1/2 =F81m7, yang dideteksi pada spesimen urin porsi tengah, dan +;, adanya bakteri sensitif in &itro terhadap antibiotik yang akan diuji. "iprofloksasin 2// mg diberikan setiap 12 jam selama %51/ hari. Gentamisin merupakan aminoglikosid terpilih, diberikan sebanyak 151,% mg1kg intramuskular atau intra&ena setiap $ jam selama % hari, dosis ini disesuaikan dengan disfungsi ginjal. *lternatif dari gentamisin adalah tobramisin dan amikasin. 9obramisin dipilih bila patogen penyebab diduga P. aeruginosa, sedangkan amikasin dipilih bila organisme diduga resisten terhadap gentamisin. Parameter yang diukur ada dua, yaitu penyembuhan klinisD didefinisikan sebagai resolusi gejala pasien dan demam serta penyembuhan bakteriologik didefinisikan sebagai urin kultur steril. Penilaian klinis maupun bakteriologis dilakukan dalam jangka pendek +25# hari pasca terapi, dan jangka panjang +2$5;/, hari pasca terapi. Pada hari ke525# pasca terapi, didapatkan bahwa respon bakterial siprofloksasin secara signifikan lebih baik daripada aminoglikosid +pI /,///2,. )amun, pada hari 2$5;/, angka respon menjadi sama. (asil dari penelitian ini menyatakan bahwa siprofloksasin lebih efektif pada infeksi saluran kemih dengan komplikasi dibandingkan dengan obat standar yaitu aminoglikosid parenteral untuk pasien dengan bakteri yang relatif resisten.21 (3evel of evidence 4b, *llais +1##$, melakukan uji klinis acak tersamar ganda yang bertujuan membandingkan siprofloksasin +22/ mg, oral, dua kali sehari, dengan trimetoprim5 sulfametoksa:ol +1./ mg trimetoprim J $// mg sulfametoksa:ol oral,. 6ilakukan pengambilan isolat praterapi pada '2 pasien dengan infeksi saluran kemih terkomplikasi, dan ditemukan bahwa semuanya merupakan anggota /nterobacteriae. Fradikasi isolat setelah 25# hari sebesar 1$ +$24, dari 22 pasien kelompok siprofloksasin dan 12 +224, dari 2; pasien kelompok trimetoprim5 sulfametoksa:ol +p I /,/;2,. 0edua kelompok mengalami angka relaps dan reinfeksi yang sama pada '5. minggu pasca terapi. "tudi ini menyatakan siprofloksasin merupakan alternatif yang efektif terhadap trimetoprim5 sulfametoksa:ol untuk terapi infeksi saluran kemih dengan komplikasi. 22 (3evel of evidence 4b, III.6.'. Demam Ti/(i*

HTA Indonesia_2005_Penggunaan Siprofloksasin di Indonesia_hlm #/29

>allace +1##;, melakukan uji klinis acak membandingkan seftriakson +; g, parenteral, 1 kali sehari selama % hari, dengan siprofloksasin +2// mg, diberikan oral dua kali sehari selama % hari, untuk terapi demam tifoid dengan kultur darah positif. (asilnya, kegagalan klinis ditemukan pada . pasien +2%4, kelompok seftriakson, sedangkan pada kelompok siprofloksasin tidak ditemukan +pI/,/1,. 9erapi untuk keenam pasien tersebut diganti dengan siprofloksasin dan pasien menjadi afebris serta gejala menghilang dalam '$ jam. 0esimpulan dari studi ini adalah bahwa siprofloksasin merupakan pilihan terapi yang bermanfaat pada daerah dimana strain multi resisten mungkin ditemukan.2; (3evel of evidence 4b, Girgis +1###, melakukan uji klinis acak pada 12; pasien dewasa dengan demam dan gejala5gejala demam tifoid tanpa komplikasi dengan tujuan membandingkan efikasi klinis dan bakteriologis dari a:itromisin dan siprofloksasin untuk demam tifoid. -esistensi multi obat terhadap ampisilin, kloramfenikol dan trimetoprim5sulfametoksa:ol ditemukan pada 21 isolat dari .' pasien dengan kultur positif. 6ari ke5.' pasien ini, ;. menerima a:itromisin oral 1 g 13 sehari pada hari pertama, dilanjutkan 2// mg oral 1 3 sehari selama . hari berikutnya. "ebanyak 2$ pasien menerima siprofloksasin 2// mg oral 23 sehari selama % hari. (asilnya menyatakan bahwa a:itromisin dan siprofloksasin sama efektif, baik secara klinis maupun bakteriologis, untuk terapi demam tifoid yang disebabkan oleh organisme yang sensitif ataupun S. typhi resisten multi obat.2' (3evel of evidence 4b, III.6.). Pen5a i& #enular +e sual 9horpe +1##., melakukan uji klinis acak tersamar untuk membandingkan efikasi sefuroksim asetil dengan siprofloksasin untuk terapi gonore tanpa komplikasi yang disebabkan oleh Neiserria gonorrhoeae penghasil penisilinase (Penicillinase. producing N. gonorrhoeae! PPN),. "ebanyak $;2 pasien dilibatkan dalam studi ini, '1% pasien diberikan sefuroksim asetil oral dosis tunggal 1// mgD sedangkan '12 pasien lain diberikan siprofloksasin 2// mg oral dosis tunggal. (asil dari studi ini menyatakan bahwa terapi sefuroksim asetil oral dosis tunggal memberikan efekti&itas yang sama dengan siprofloksasin oral dosis tunggal dalam eradikasi PP)G dari laki5laki maupun wanita dengan gonore tanpa komplikasi +uretral dan endoser&ikal,.22 (3evel of evidence 4b, 6e los -eyes +2//1, melakukan uji klinis acak terhadap 1/2 pekerja seks komersial di !anila dan =ebu untuk menilai sensiti&itas gonokok terhadap siprofloksasin dan membandingkan efikasi siprofloksasin &ersus sefiksim oral untuk terapi gonore yang disebabkan strain resisten atau strain dengan penurunan sensiti&itas terhadap siprofloksasin. "tudi yang dilaksanakan pada kurun waktu 1##.51##% ini merupakan kelanjutan dari studi serupa yang dilakukan pada <ktober 1##', dimana ditemukan penurunan sensiti&itas atau resistensi siprofloksasin pada '2 +'.4, dari #2 isolat gonokok. Pasien diacak untuk menerima siprofloksasin 2// mg oral dosis tunggal atau sefiksim '// mg oral dosis tunggal. (asilnya, didapatkan angka resistensi yang lebih besar dari penelitian sebelumnyaD %2 +.;4, dari 112 isolat memilki 0(! siprofloksasin H1./ ug1m7, termasuk di dalamnya '#4 dengan !I= H'./ ug1m7. 6ari kultur yang dilakukan 2$ hari pasca terapi, diperoleh isolat N. gonorrhoeae pada 2' +;2,;4, dari %2 subyek di kelompok siprofloksasin dan 1 +;,$4, dari 2. subyek yang menerima sefiksim +pG./1, "tudi ini menyatakan bahwa sefiksim +sefalosporin generasi ketiga, merupakan terapi oral dosis tunggal yang efektif untuk terapi gonore di Filipina.2. (3evel of evidence 4b, III.6.0. In/e si +aluran Na/as Ba-ah Br(n i&is Kr(ni E aser"asi A u& Pemilihan antimikroba haruslah ditujukan pada patogen yang paling mungkin ?erikut ini merupakan patogen yang sering dijumpai pada bronkitis kronik ekaserbasi bakterial akut @
Ta"el '. Klasi/i asi 5ang *iaju an un&u !asien *engan "r(n i&is r(ni e aser"asi "a &erial a u&

HTA Indonesia_2005_Penggunaan Siprofloksasin di Indonesia_hlm 9/29

(aemophilus influen0ae Mora$ella catarrhalis Streptococcus pneumoniae +kemungkinan resisten beta laktam, "edang ?ronkitis kronik terkomplikasi (aemophilus influen0ae Mora$ella catarrhalis Streptococcus pneumoniae +sering resisten thd beta laktam, ?erat Infeksi bronkial kronik Pseudomonas aeruginosa /nterobacteriaceae (aemophilus influen0ae Mora$ella catarrhalis "treptococcus pneumoniae "umber @ Grossman -F, -otschafer K=, 9an K". *ntimicrobial treatment of lower respiratory tract infections in the hospital setting. 9he *merican Kournal of !edicine 2//2D Aol.11$, "uppl %*@p.#

Klasi/i asi "r(n i&is r(ni e saser"asi "a &erial a u& -ingan sampai sedang

+&a&us Klinis ?ronkitis kronik sederhana

Pa&(gen

Pemilihan antibiotika untuk bronkitis kronik eksaserbasi akut dengan FFA1 G ;24 ditujukan pada kuman yang sering ditemukan yaitu Pseudomonas aeruginosa dan /nterobacteriaceae sp. "iprofloksasin dan le&ofloksasin merupakan antimikroba yang efektif terhadap P. aeruginosa dan /. cloacae. 2% Br(n ie &asis Terin/e si *hmad >idiatmoko +2//;, dalam tesisnya menyampaikan bahwa pada pemeriksaan sputum terhadap 2/ penderita bronkiektasis eksaserbasi akut ditemukan $/,# 4 bakteri gram negatif dan 1#4 diantaranya adalah Pseudomonas aeruginosa. 2$ 6i -" Persahabatan periode Kanuari Kuni 2//2 didapatkan bahwa sensiti&itas Pseudomonas sp dari sampel sputum terhadap siprofloksasin sebesar $1,%.4, cefta:idime $;,1;4, amikasin $.,.%4.2# )uidelines dari /uropean &espiratory Society (/&S, 2//2 merekomendasikan pemilihan antibiotik pada bronkiektasis sebagai berikut @
Ta"el ). Re (men*asi an&i"i(&i un&u e aser"asi "r(n ie &asis Tera!i (ral Tan!a risi ( *moksisilin5kla&ulanat Pseu*(m(nas !oksifloksasin 7e&ofloksasin Tera!i !aren&eral *moksisilin5kla&ulanat "eftriakson "efotaksim !oksiflokasin 7e&ofloksasin Dengan risi ( "iprofloksasin "iprofloksasinLM5laktam Pseu*(m(nas antipseudomonal +sefta:idim, sefepim, karbapenem, piperasilin5ta:obaktam, "umber @ Guidelines for the management of adult lower respiratory tract infections. Furopean -espiratory "ociety +F-", 9ask Force in =ollaboration with F"=!I6. Fur -espir K 2//2D.@11;$5$/

Pasien dikatakan memiliki faktor risiko untuk Pseudomonas aeruginosa apabila didapati minimal dua dari faktor5faktor berikut @ 1, riwayat dirawat di rumah sakit dalam jangka waktu dekatD 2, sering +lebih dari ' kali dalam setahun, atau baru mendapat antibiotik +dalam ; bulan terakhir,D ;, penyakit berat +FFA1 G ;/4, dan ', -iwayat isolasi P. aeruginosa sewaktu ekaserbasi atau ditemukan koloni P. aeruginosa pada pasien.;/ +3evel of /vidence '5, Pneum(nia K(muni&as 1Community Acquired Pneumonia, CAP2 5ang Dira-a& *i I4U De/inisi. Pneumonia komunitas adalah pneumonia yang didapat di masyarakat. ?erdasarkan laporan 2 tahun terakhir dari beberapa pusat paru di Indonesia +!edan, Kakarta, "urabaya, !alang, !akassar, dengan cara pengambilan bahan dan metode pemeriksaan mikrobiologi yang berbeda didapatkan hasil pemeriksaan sputum sebagai berikut@ 1lebsiella pneumoniae '2,$4D Streptococcus

HTA Indonesia_2005_Penggunaan Siprofloksasin di Indonesia_hlm 10/29

pneumoniae 1',/'4D Streptococcus viridans #,214D Staphylococcus aureus #4D Pseudomonas aeruginosa $,2.4D Streptococcus hemolyticus %,$#4D /nterobacter 2,2.4D dan Pseudomonas spp /,#4. ;1 I6"* +'nfectious Diseases Society of "merica, 2//; merekomendasikan penggunaan siprofloksasin intra&ena dikombinasikan dengan antipseudomonal lainnya untuk pasien =*P yang dirawat di I=8 yang diduga disebabkan oleh P. aeruginosa. Faktor risiko infeksi Pseudomonas meliputi bronkiektasis dan riwayat terapi antibiotik dirawat di rumah sakit dalam jangka waktu dekat. ;2 (3evel of evidence '5, Pedoman 6iagnosis dan Penatalaksanaan Pneumonia 0omuniti yang disusun oleh Perhimpunan 6okter Paru Indonesia +2//;, menyatakan bahwa dalam mengobati pasien pneumonia perlu diperhatikan ada tidaknya faktor modifikasi, yaitu keadaan yang dapat meningkatkan risiko infeksi oleh mikroorganisme patogen yang spesifik. Nang termasuk dalam faktor modifikasi untuk adalah Pseudomonas aeruginosa adalah @ +1, ?ronkiektasis, +2, Pengobatan kortikosteroid O1/ mg1hari, +;, Pengobatan antibiotik spektrum luas O% hari pada bulan terakhir, dan +', Gi:i kurang. Pasien =*P yang dirawat di I=8 dan memiliki faktor risiko infeksi pseudomonas diberikan terapi empiris yaitu sefalosporin anti pseudomonas IA atau karbapenem IA ditambah dengan fluorokuinolon anti pseudomonas +siprofloksasin, IA atau aminoglikosid IA. ;1 (3evel of evidence '5, Pneum(nia N(s( (mial 1Hospital Acquired Pneumonia, HAP2 (nse& lam"a& De/inisi. Pneumonia nosokomial adalah pneumonia yang terjadi setelah '$ jam pasien dirawat di rumah sakit dan disingkirkan semua infeksi yang inkubasinya terjadi sebelum masuk rumah sakit.;1 Panduan dari *9" +"merican %horacic Society, 1 I6"* +'nfectious Diseases Society of "merica, merekomendasikan siprofoksasin sebagai salah satu pilihan antibiotika untuk terapi empiris awal pneumonia nosokomial early onset tanpa faktor risiko patogen resisten multi obat dan onset lambat +atau terdapat faktor risiko untuk pathogen !6-,.;; 0elompok 0erja Pneumonia Perhimpunan 6okter Paru Indonesia +2//2, menyusun pedoman pengobatan empiris pneumonia nosokomial, mengacu pada *9"1I6"* 2//'. Pedoman ini berlaku untuk semua derajat pasien dengan onset lanjut atau terdapat faktor risiko patogen !6-. 8ntuk patogen !6- tanpa atau dengan patogen lain +S. pneumoniae, (. influen0ae, S. aureus sensitif metisilin, /. coli, 1. pneumoniae, /nterobacter spp, Proteus spp, Serratia marcescens, diberikan terapi antibiotik kombinasi, yaitu@ sefalosporin antipseudomonal +sefepim, sefta:idim, sefpirom, atau karbapenem antipseudomonal +meropenem, imipenem, atau M5 laktam1penghambat M5laktamase +piperasilin5tasobaktam, *i&am"ah fluorokuinolon antipseudomonal +siprofloksasin atau le&ofloksasin, atau aminoglikosida +amikasin, gentamisin, atau tobramisin,. "iprofloksasin diberikan intra&ena dengan dosis '// mg setiap $ jam, lama terapi % hari atau ; hari bebas panas jika penyebabnya bukan P. aeruginosa dan 1'521 hari jika disebabkan oleh P. aeruginosa dan /nterobacteriaceae.;1 +3evel of evidence '5, 6alam penelitian 9orres dkk +2//2, terhadap %2 pasien pneumonia nosokomial berat yang membutuhkan &entilasi mekanis, pasien secara acak memperoleh siprofloksasin +$//512// mg1hari, atau imipenem +25' g1hari,. 0eberhasilan klinis maupun bakteriologis tidak berbeda bermakna pada penggunaan siprofloksasin dibandingkan dengan imipenem. (asil e&aluasi kesembuhan klinis adalah %14 pada siprofloksasin dan %#4 pada imipenem. (asil e&aluasi bakteriologis adalah '#4 pada siprofloksasin dan 2/4 pada imipenem. Penelitian ini menyimpulkan bahwa terapi dengan siprofloksasin maupun imipenem memang efektif pada pasien pneumonia yang secara mikrobiologis terbukti menderita

HTA Indonesia_2005_Penggunaan Siprofloksasin di Indonesia_hlm 11/29

pneumonia dan secara klinis tergolong pneumonia berat yang memerlukan &entilasi mekanis.;' +3evel of evidence 4b, III. 7. #e anisme Resis&ensi +i!r(/l( sasin) "iproflokasin merupakan generasi pertama golongan fluorokuinolon. ?erikut ini akan dibahas mekanisme resistensi fluorokuinolon secara umum. Fluorokuinolon +dan kuinolon pertama, merupakan antimikroba yang unik karena secara langsung menghambat sintesis 6)*. Inhibisi ini tampaknya terjadi oleh interaksi antara obat dengan kompleks yang terdiri dari 6)* dan salah satu dari kedua en:im target@ DN" gyrase dan topoisomerase IA. Pada semua spesies, mekanisme resistensi fluorokuinolon mencakup satu atau dua dari tiga kategori utama, yaitu@ perubahan dalam target obat dan perubahan dalam penetrasi obat untuk mencapai target. Fn:im yang dapat mendegradasi atau memodifikasi kuinolon tidak ditemukan.

HTA Indonesia_2005_Penggunaan Siprofloksasin di Indonesia_hlm 12/29

A. Peru"ahan !a*a en8im &arge& 0ebanyakan studi mempelajari perubahan pada en:im target, yang secara umum terletak pada domain spesifik dari setiap tipe subunit. Perubahan ini terjadi akibat mutasi spontan dari gen yang mengkode subunit en:im sehingga dapat dapat terjadi dalam jumlah kecil +1 dalam 1/. sampai 1 dalam 1/# sel, di populasi bakteri yang besar. 6engan subunit Gyr* dan Par= dari bakteri resisten, perubahan asam amino secara umum terlokalisasi pada regio amino terminal yang mengandung tempat aktif, yaitu tirosin yang terkait pada rantai 6)* yang putus sewaktu en:im bekerja. Perubahan asam amino yang mengakibatkan resistensi terkelompok dalam tiga dimensi, didasarkan pada struktur fragmen Gyr* yang telah dipecah. Per"e*aan !a*a Targe& *an Resis&ensi ,lu(r( uin(l(n. Interaksi fluorokuinolon dengan kompleks baik DN" gyrase atau topoisomerase IA dengan 6)* dapat menghambat sintesis 6)* dan berakibat pada kematian sel. Potensi antibakteri dari kuinolon didefinisikan sebagai potensi dalam berikatan dengan dua target en:im. ?anyak fluorokuinolon memiliki potensi berbeda dalam mengikat DN" gyrase dan topoisomerase IA. 7angkah pertama resistensi mutasi pada target obat biasanya terjadi melalui perubahan asam amino pada en:im target primer, dengan peningkatan 0(! pada sel yang ditentukan oleh efek mutasi atau oleh derajat sensiti&itas intrinsik dari target obat sekunder. 6erajat resistensi yang lebih tinggi dapat terjadi melalui langkah mutasi kedua, dimana perubahan asam amino terjadi pada en:im target sekunder. !utasi lebih lanjut mengakibatkan tambahan perubahan asam amino di salah satu en:im. Pola mutasi ini pada en:im target yang berubah5ubah mengimplikasikan bahwa baik potensi intrinsik yang tinggi terhadap target primer maupun kesamaan potensi melawan kedua target akan mempengaruhi kemungkinan pemilihan mutan resisten pertama. B. Peru"ahan !a*a Pene&rasi $"a& 8ntuk mencapai target pada sitoplasma sel, fluorokuinolon harus melewati membran sitoplasma dan juga membran luar pada bakteri gram negatif. !olekul fluorokuinolon cukup kecil dan memiliki karakterisitik yang memungkinkan untuk melewati membran luar melalui protein porin. -esistensi flurokuinolon pada bakteri gram negatif dikaitkan dengan reduksi porin dan penurunan akumulasi obat pada bakteri, tetapi pengukuran angka difusi menyatakan bahwa reduksi porin sendiri secara umum tidak cukup untuk mengakibatkan resistensi. Penemuan yang lebih baru menyatakan bahwa resistensi yang diisebabkan oleh pengurangan akumulasi membutuhkan adanya suatu sistem efluks endogen yang secara aktif memompa obat dari sitoplasma. Pada bakteri gram negatif, sistem ini secara khas memiliki tiga komponen@ pompa efluks yang berlokasi di membran sitoplasma, protein membran luar dan protein fusi membran yang menyatukan keduanya. <bat ini secara aktif dikeluarkan dari sitoplasma atau membran sitoplasma melewati periplasma dan membran luar ke lingkungan luar sel. Fnergi untuk proses ini didapat dari gradien proton yang melalui membran. "istem efluks ini secara khas mampu menyebabkan resistensi terhadap gabungan dari berbagai jenis struktur sehingga dikenal dengan istilah pompa multi drug resistance (MD& pumps,. Pompa ini ditemukan pada banyak bakteri. 6i antara bakteri patogen, /scherichia coli! Pseudomonas aeruginosa! Staphylococcus aureus dan Streptococcus pneumoniae merupakan yang paling banyak dipelajari dalam hal sistem efluks yang menyebabkan resistensi fluorokuinolon. Pada beberapa kasus, ekspresi komponen dari sistem efluks ini telah terkendali. -esistensi disebabkan oleh mutasi kromosom yang mengakibatkan peningkatan ekspresi komponen pompa. Gambaran struktural dari fluorokuinolon yang menentukan apakah ia akan dipengaruhi oleh sistem efluks masih belum dapat dijelaskan, tetapi berkorelasi dengan hidrofilisitas pada pompa )or* dari S. aureus. -isiko terjadinya resistensi lebih kecil pada kuinolon yang merupakan substrat lemah bagi pompa efluks, karena

HTA Indonesia_2005_Penggunaan Siprofloksasin di Indonesia_hlm 13/29

ekspresi berlebih dari pompa semacam itu tampaknya tidak efektif sebagai mekanisme resistensi. #e anisme Resis&ensi Lainn5a !ekanisme dominan resistensi fluorokuinolon yang telah diidentifikasi adalah @ 1, mutasi kromosom yang menyebabkan penurunan afinitas terhadap DN" gyrase dan topoisomerasi IA dan 2, ekspresi berlebih pompa MD& endogen. Pernah dilaporkan resistensi fluorokuinolon yang diperantarai plasmid pada isolat klinis 1lebsiella pneumoniae, yang dapat ditransfer pada /. coli di laboratorium. ?aik mekanisme resistensi yang dapat ditransfer ini, maupun pre&alensi dari resistensi fluorokuinolon yang diperantarai plasmid tidak diketahui. III.9. P(la Resis&ensi Kuman &erha*a! +i!r(/l( sasin A. Resis&ensi Ba &eri Gram Nega&i/ &erha*a! +i!r(/l( sasin *kibat penggunaan yang irasional, saat ini mulai berkembang resistensi bakteri gram negatif yang dahulu dapat diatasi dengan baik oleh siprofloksasin. ?erikut ini merupakan pola sensiti&itas bakteri gram negatif terhadap siprofloksasin di 7aboratorium !ikrobiologi 0linik F08I tahun 2//'.1/
Gambar 1. Pola sensiti&itas bakteri gram negatif terhadap siprofloksasin di 7aboratorium 0linik !ikrobiologi F08I tahun 2//'

12/ 1// $/ ./ '/ 2/ / %; 22 .2 2. .2 %$ #2 1//

sa

on ia e

na e

o: ae

bi li s

al is

en e

F .c ol i

eu m

in o

er og

ta rr h

ira

er ug

pn

P .m

F .a

P .a

ia e

ss

m on

ne u

0 .p

"umber @ 7aporan (asil 8ji -esistensi ?akteri terhadap ?erbagai *ntibiotika tahun 2//', di 7aboratorium 0linik !ikrobiologi F08I

Pseudomonas aeruginosa 6ata dari hasil uji resistensi bakteri terhadap berbagai antibiotika tahun 2//' di 7aboratorium !ikrobiologi 0linik F08I menunujukkan sensiti&itas Pseudomonas aeruginosa terhadap siprofloksasin sebesar .24. 1/ Escherichia coli /. coli merupakan patogen penting penyebab infeksi saluran kemih. 6ata -" "anglah tahun 2//' mengenai sensiti&itas /. coli yang dikultur dari urin menunjukkan sensiti&itas /. coli terhadap siprofloksasin hanya sebesar 2%4.%2 Kuniastuti dkk. melakukan penelitian terhadap isolat dari urin porsi tengah atau urin kateter di -"8 6r. "oetomo dan mendapatkan sensiti&itas /. coli terhadap siprofloksasin sebesar '',.4.%' "tudi *!-I) +"ntimicrobial &esistance 'n 'ndonesia6 Prevalence and Prevention, yang dilakukan di "emarang dan "urabaya pada kurun waktu "eptember 2/// "eptember 2//2 melaporkan data /. coli resisten terhadap siprofloksasin sebagai berikut @;2

0 .p

ne u

m on

ia e

.c a

" .t

ss

yp h

HTA Indonesia_2005_Penggunaan Siprofloksasin di Indonesia_hlm 1 /29

Ta"el 0 . E. coli resis&en si!r(/l( sasin *i +ura"a5a *an +emarang ;/ 22 2/ 12 1/ 2 / grup I grup II grup III grup IA

"umber @ 6ata *!-I), From First to "econd Phase, February 2//;

Neisseria gonorrhoeae Gonore merupakan penyakit menular seksual dengan insidens tertinggi di Indonesia. 0omplikasi gonore dapat menimbulkan kebutaan pada anak5anak dan kemandulan pada wanita. Pemakaian antibiotik secara tidak rasional telah mendukung timbulnya resistensi N. gonorrhoeae. ?udayanti melakukan uji sensiti&itas pada '% isolat N. gonorrhoeae yang diambil dari swab mata +1;,, uretra +1/, dan ser&iks +2', terhadap beberapa antibiotik yang sering digunakan untuk gonore. 6idapatkan bahwa resistensi N. gonorrhoeae terhadap siprofloksasin sebesar '24.;. "iprofloksasin dan ofloksasin merupakan antimikroba yang direkomendasikan untuk terapi infeksi gonorrhoea tanpa komplikasi. "train N. gonorrhoeae resisten fluorokuinolon telah dilaporkan mulai tahun 1##/ di 9imur Kauh, sedangkan di *merika telah dilaporkan secara sporadis. Morbidity and Mortality 7ee+ly &eport (MM7&, dari Centers for Disease Control and Prevention (CDC, pada bulan <ktober 1##% melaporkan kasus isolat N. gonorrhoeae dari 2 pasien yang resisten terhadap siprofloksasin dan ofloksasin.$ B. +ensi&i.i&as Ba &eri Gram P(si&i/ &erha*a! +i!r(/l( sasin ?erikut ini adalah pola sensiti&itas bakteri gram positif terhadap siprofloksasin di 7aboratorium !ikrobiologi 0linik F08I tahun 2//'.
Gambar ;. Pola sensiti&itas bakteri gram positif terhadap siprofloksasin di 7aboratoium 0linik !ikrobiologi F08I tahun 2//'

1// #/ $/ %/ ./ 2/ '/ ;/ 2/ 1/
+d ip h te ro id , * ? " F , * , +! " " F m o n ia e " *

$% %. %#

.; 2% 22

;' 2.

;.

+! " "

+! -

+! -

ro

ro

lb u s

lb u s

e ta 5h a e

e ta 5h a e

n e u

sp

b a ct e ri

" .a

" .a

" .

" .

" .

" .

Sumber : Laporan Hasil Uji Resistensi Bakteri terhadap Berbagai Antibiotika tahun 2004, di Laboratorium

= o ry n e

" .

" .

&

ir i

ikrobiologi !linik "!U#

d a n s,

u re u

u re u

u m

a lp h a 5h e m

HTA Indonesia_2005_Penggunaan Siprofloksasin di Indonesia_hlm 15/29

III.:. Parame&er ,arma ( ine&i Pre*i &(r E/i asi

*an

,arma (*inami

,lu(r( uin(l(n

se"agai

6osis dan inter&al pemberian dosis dari suatu antimikroba harus didesain dengan mengacu pada parameter farmakodinamik dan farmakokinetik. -asio farmakokinetik1farmakodinamik merupakan prediktor yang sangat bermanfaat bagi potensi efikasi suatu antibakteri. )amun parameter efikasi spesifik yang menentukan hasil akan bergantung pada keadaan klinis dan model korelasi yang digunakan. <leh karena itu, hubungan indeks5efikasi harus ditentukan untuk setiap keadaan klinis dan menggunakan strategi korelasi yang berbeda. Indeks tersebut merupakan prediktor untuk hasil yang baik. ?eberapa studi memperlihatkan bahwa rasio antara =ma31!I= merupakan prediktor yang baik terhadap akti&itas antibakterial dari golongan aminoglikosid. 8ntuk antibiotik beta laktam, lamanya konsentrasi serum melebihi !I= +9O!I=, merupakan indeks yang paling rele&an yang mempengaruhi akti&itas bakterisidal. )amun untuk golongan kuinolon, masih belum ada persetujuan mengenai prediktor terbaik untuk efikasi.;% "anche:5-ecio +2///, melakukan analisis retrospektif terhadap hubungan antara indeks farmakokinetik1farmakodinamik dan efikasi siprofloksasin dengan menggunakan model korelasi yang berbeda. Pada setiap kasus dihitung =ma3ss1!I=, 9ss O !I=, +*8=ss,1!I= dan *8I=ss dari kur&a le&el plasma yang berhubungan dengan rejimen dosis yang diberikan. *nalisis korelasi uni&ariat dilakukan terhadap efikasi sebagai &ariabel dependen dan keempat indeks tersebut sebagai &ariabel independen sesuai dengan model farmakokinetik5farmakodinamik model linear dan non5linear. (asilnya menyatakan bahwa 9ss O !I= dan *8I=ss merupakan parameter terbaik yang berkorelasi dengan persentase dari efikasi. ;% >alaupun fluorokuinolon merupakan agen bakterisidal yang bergantung pada konsentrasi, terdapat perbedaan dalam akti&itas antibakteri di antara anggota5anggota golongan ini. Parameter efikasi ini, yang berhubungan dengan S. pneumoniae dan P. aeruginosa, untuk siprofloksasin, le&ofloksasin dan gatifloksasin dapat dilihat pada tabel 2. (asil terbaik =ma31!I= dan *8I= dicapai oleh siprofloksasin terhadap P. aeruginosa, sedangkan terhadap S. pneumoniae hasil terbaik dicapai oleh moksifloksasin. 1
Ta"el '. Per"an*ingan !arame&er /arma ( ine&i Pseudomonas aeruginosa Streptokokus pneumoniae Pseudomonas aeruginosa $osis 'ma( AU'24 #' 'ma(: #' AU#' #' 'ma(: #' %mg& %mg)L& %mg ( h)L& Sipro*loksasin +00 ,-0 2. 2 /-+ /4 4 0-0+ 0+0 ,-1 ,2 2 /-. /1 4 0-2 Le3o*loksasin +00 +-0 4. / +-0 4. /1 0-,1 oksi*loksasin 400 4-+ 4. 0-2+ /. /22 . 0-+1 4ati*loksasin 400 4-2 ,4 0-+ .-4 1. . -+2 "umber @ "cheld >!. !antaining FluoroEuinolon =lass Ffficacy@ -e&iew of Influencing Factors. Fmerging Infectious "luorokuinolon Aol #, )o.1, Kanuary 2//; AU#' 0 . , 1 4-2+ 6isease. *an /arma (*inami &erha*a! Streptokokus pneumoniae *an

>alaupun *8=1!I= dan rasio =ma31!I= berguna untuk memperkirakan efikasi antimikrobial, parameter tersebut mungkin tidak bermanfaat dalam memprediksi kemungkinan terjadinya resistensi. 9homas, et al menyatakan bahwa *8=1!I= harus melebihi 1// untuk gram positif dan gram negatif untuk mencegah resistensi.1

HTA Indonesia_2005_Penggunaan Siprofloksasin di Indonesia_hlm 1!/29

BAB IV HA+IL DAN DI+KU+I IV.1. Kea*aan *imana +i!r(/l( sasin Bu an #eru!a an Pilihan U&ama Penggunaan siprofloksasin yang tidak tepat, baik dalam hal indikasi, dosis, durasi pemberian telah mengakibatkan resistensi berbagai bakteri terhadap siprofloksasin. ?erikut ini merupakan keadaan5keadaan dimana siprofloksasin tidak dianjurkan sama sekali ataupun tidak dianjurkan sebagai terapi lini pertama @ IV.1.1. In/e si A u& +aluran Na/as A&as "iprofloksasin merupakan fluorokuinolon pertama yang digunakan secara ekstensif untuk mengatasi infeksi respiratorik yang diperoleh dari komunitas. "elain dari akti&itas yang sangat baik terhadap patogen respiratorik tipikal seperti (aemophilus influen0ae dan Mora$ella catarrhalis, siprofloksasin juga menunjukkan penetrasi yang tinggi ke dalam jaringan paru dan cairan tubuh, memiliki efikasi klinis dan keamanan yang baik serta dosis dua kali sehari yang meningkatkan kepatuhan pasien.;$ "iprofloksasin terutama efektif terhadap bakteri gram negatif, sedangkan penggunaan siprofloksasin untuk bakteri gram positif amat terbatas. "iprofloksasin menunjukkan potensi yang lemah melawan Streptococcus pneumoniae, yang merupakan patogen penting pada infeksi respiratorik komunitas <leh karena itu, penggunaan siprofloksasin untuk mengobati infeksi saluran nafas atas akut merupakan suatu penggunaan yang salah dan berdampak memicu resistensi siprofloksasin.;$ Pada banyak kasus telah dilaporkan terjadi kegagalan siprofloksasin yang diberikan sebagai terapi infeksi pneumokok, terutama di saluran nafas, dan selanjutnya terjadi komplikasi mengancam nyawa. 0omplikasi yang timbul selama terapi siprofloksasin mencakup bakteremia pneumokok, meningitis dan artritis. Pada beberapa kasus juga dilaporkan bahwa penggunaan siprofloksasin untuk mengobati infeksi gram negatif diikuti oleh superinfeksi dengan S. pneumoniae.% $&i&is #e*ia +u!ura&i/ Kr(ni 1$#+K2 Pada <!"0 telah terjadi banyak perubahan5perubahan yang menetap sehingga resolusi spontan sangat sulit terjadi. 9elah terjadi gangguan &askularisasi di telinga tengah sehingga antibiotik secara sistemik sukar mencapai sasaran dengan optimal. Nusra +2//', melakukan penelitian gambaran jenis kuman dan kepekaan antibiotik terhadap otitis media supuratif kronik tipe benigna dan maligna. 6idapatkan bahwa kuman aerob yang terbanyak ditemukan adalah Pseudomonas aeruginosa! diikuti dengan Stafilo+o+us aureus pada <!"0 benigna dan Proteus sp pada <!"0 maligna. 6ilaporkan bahwa sensiti&itas P. aeruginosa terhadap siprofloksasin mencapai #;,14.;# !engingat bahwa patogen pada <!"0 adalah terutama gram negatif, yaitu Pseudomonas aeruginosa yang tidak sensitif terhadap antibiotik PklasikQ seperti penisillin G, amoksisilin, eritromisin, tetrasiklin dan kloramfenikol, maka pemilihan antibiotik sebaiknya melihat keadaan kasus per kasus. ?ila diduga ada kuman anaerob dapat dipilih metronida:ol, klindamisin, atau kloramfenikol. ?ila sukar menentukan kuman penyebab, dapat dipakai campuran trimetoprimLsulfametoksa:ol atau amoksisilinLkla&ulanat. Pada penderita berusia lebih dari 1$ tahun dapat dipilih siprofloksasin atau ofloksasin. <bat tetes dapat dipakai sebagai obat tunggal lini pertama, pilihan utama adalah ofloksasin, baik pada orang dewasa atau anak.'/

HTA Indonesia_2005_Penggunaan Siprofloksasin di Indonesia_hlm 1"/29

Rin(sinusi&is "iprofloksasin tidak diindikasikan sebagai terapi lini pertama. 8ntuk sinusitis kronik, siprofloksasin dapat digunakan sebagai antibiotik alternatif bila tidak ada perbaikan dengan antibotik lini pertama.'1 (3evel of evidence '5, Penelitian yang dilakukan oleh )ash dan >ald mendapatkan bahwa S.pneumonia merupakan kuman terbanyak pada sinusitis pada semua usia, dengan persentase ;/5'/4 isolat, diikuti oleh (. influen0a dan M. catarrhalis masing5masing 2/ 4 kasus.'2 "iprofloksasin memiliki akti&itas yang sangat baik melawan (. influen0ae dan M. catarrhalis, namun rasio *8=5!I= untuk S. pneumoniae hanya 1/52/, dimana target rasio *8=5!I= fluorokuinolon terhadap S. pneumoniae berkisar 225;/. "iprofloksasin dikombinasi dengan terapi untuk gram positif +misalnya, klindamisin, dapat juga digunakan untuk rinosinusitis.'; (3evel of evidence '5, In/e si Tengg(r( "ebagian besar penyebab tonsilofaringitis adalah bukan bakteri, maka pemberian antibiotik secara empirik seharusnya tidak dilakukan. "edangkan untuk tonsilofaringitis bakterial, kuman penyebab sebagian besar gram positif. *ntibiotik tidak perlu diberikan pada anak dengan tonsilofaringitis bila kuman Strepto+o+us grup " tidak didapatkan atau tidak sesuai dengan kriteria klinik untuk infeksi bakterial. Penisilin tetap merupakan obat pilihan untuk mengobati tonsilofaringitis bakterialis, khususnya bila disebabkan oleh Strepto+o+us grup ".'' Pedoman dari ?agian 9(9 F08I5-"=! menyatakan bahwa lini pertama adalah penisilin, sedangkan alternatifnya adalah eritromisin dan klindamisin.'2 (3evel of evidence '5, IV.1.'. TB Resis&en #ul&i $"a& !ulti "rug #esistant $u%erculosis, !"#&$'( 6ewasa ini, insidens 9? resisten multi obat makin meningkat, terutama berkaitan dengan makin meningkatnya insidens infeksi (IA. 9uberkulosis resisten multi obat didefinisikan sebagai resistensi terhadap rifampisin dan isonia:id dengan atau tanpa resistensi terhadap obat anti tuberkulosis +<*9, yang lain. ;' 9erapi harus dimulai dengan lima atau lebih obat yang mana organismenya sensitif atau mungkin sensitif ;2 dan diteruskan sampai kultur sputum menjadi negatif.'.,'% )uidelines Pena&ala sanaan !"#*$' dari ;H$ 2//' menyatakan bahwa siprofloksasin di samping fluorokuinolon lainnya merupakan lini kedua pada pengobatan !6-59? yang diberikan bersama5sama dengan <*9 lini pertama yang masih sensitif.'$ (3evel of evidence '5, -e&iew dari Riganshina +2//2, mengenai penggunaan fluorokuinolon untuk terapi tuberkulosis menyatakan bahwa peran fluorokuinolon untuk terapi tuberkulosis masih kontro&ersial. Fluorokuinolon yang berperan penting adalah le&ofloksasin dan ofloksasin. -e&iew ini dilakukan terhadap 2 studi yang membandingkan siprofloksasin atau ofloksasin sebagai substitusi untuk terapi lini pertama obat anti tuberkulosa dan menyatakan bahwa fluorokuinolon tidak memiliki efek terhadap penyembuhan +kon&ersi kultur sputum pada minggu ke5$,. 0egagalan terapi setelah 12 bulan ditemui pada ; studi, sedangkan insidens relaps ditemukan lebih tinggi +-- %,1%D inter&al kepercayaan 1,;;5;$,2$,. (3evel of evidence '5, '# E/e +im!ang. ?erning +1##2, melakukan studi kohort retrospektif terhadap 1/; pasien yang diberikan pengobatan ofloksasin atau siprofloksasin, menyatakan bahwa siprofloksasin dan ofloksasin dapat ditolerir sebaik obat anti tuberkulosis lini kedua lainnya.2/ (3evel of evidence ''b, Pr(/ila sis. oint %uberculosis Committee of the British %oracic Society merekomendasikan kemoprofilaksis siprofloksasin 1 ofloksasin dan pira:inamid untuk

HTA Indonesia_2005_Penggunaan Siprofloksasin di Indonesia_hlm 1#/29

pasien yang terinfeksi 1 dicurigai terinfeksi !6-59?, apabila pola sensiti&itas obat tidak diketahui.21 (3evel of evidence '''b, IV.1.). In/e si %aringan Luna *an Tulang Gentry +1##/, melakukan uji klinis acak tersamar untuk membandingkan siprofloksasin oral dengan terapi parenteral standar untuk osteomielitis yang disebabkan oleh organisme yang sensitif. 0elompok pertama menerima siprofloksasin %2/ mg, 231hari, sedangkan kelompok lain menerima sefalosporin spektrum luas atau kombinasi nafsilin5aminoglikosid intra&ena. 0eberhasilan klinis pada kelompok siprofloksasin adalah 2' dari ;1 +%%4, dan pada kelompok intra&ena adalah 22 dari 2$ +%#4,. "tudi ini menyatakan bahwa siprofloksasin oral memiliki efekti&itas dan keamanan yang sama dengan antibiotik parenteral untuk osteomielitis kronis yang disebabkan oleh organisme yang sensitif. )amun, terapi parenteral bermanfaat untuk osteomielitis yang disebabkan oleh mikroorganisme yang resisten terhadap siprofloksasin dan bagi pasien yang tidak dapat mentolerir terapi oral yang lama.22 (3evel of evidence 4b, Greenberg +2///, melakukan uji klinis acak tidak tersamar untuk membandingkan efikasi dan keamanan tiga fluorokuinolon oral +lomefloksasin, le&ofloksasin dan siprofloksasin, pada 2% pasien dengan osteomielitis kronik. 0uinolon oral merupakan terapi yang lebih mudah bagi pasien dibandingkan antibiotik parenteral tradiosional untuk terapi osteomielitis S. aureus dan memberikan alternatif bagi pasien dengan osteomielitis yang disebabkan bakteri gram positif yang sensitif terhadap kuinolon. "tudi ini menyatakan bahwa fluorokuinolon oral merupakan terapi yang efektif dan aman bila diberikan dalam durasi panjang untuk infeksi yang disebabkan oleh bakteri gram positif maupun gram negatif yang sensitif, dalam kombinasi dengan pembersihan luka adekuat. 2; (3evel of evidence 4b, "tudi5studi yang mendukung penggunaan siprofloksasin pada infeksi jaringan lunak dan tulang di atas berskala kecil dan belum cukup banyak, sehingga tidak cukup kuat sebagai dasar untuk merekomendasikan penggunaan siprofloksasin untuk infeksi jaringan lunak dan tulang. IV.1.0. Penggunaan +i!r(/l( sasin !a*a Ana Penggunaan fluorokuinolon pada anak telah dianggap merupakan kontraindikasi selama ini dikarenakan toksisitas pada kartilago, hal ini terlihat pada sendi penahan beban pada hewan eksperimen muda.2',22 "tudi kohort dari =halumeau pada 222 pasien +2%. pasien mendapat fluorokuinolon dan 2'# pasien sebagai grup kontrol, yang bertujuan menge&aluasi keamanan fluorokuinolon pada pasien anak, menyatakan bahwa angka efek simpang pada grup fluorokuinolon lebih tinggi daripada grup kontrol.2. "chaad melakukan uji klinis acak terkontrol untuk menilai efikasi dan keamanaan siprofloksasin oral sebagai terapi rumatan antipseudomonas pada '' pasien fibrosis kistik dan mendapatkan dua pasien mengeluh nyeri sendi, namun sembuh tanpa terapi dan bukan indikator toksisitas skeletal kuinolon. 2% "tudi prospektif, acak, tersamar ganda dari 7eibo&it: yang menilai penggunaan siprofloksasin &s. seftriakson pada anak dengan diare in&asif akut mendapatkan bahwa dari 221 pasien, sebanyak $ +$4, dari #2 anak yang menerima siprofloksasin mengalami efek simpang, dibandingkan dengan 2 +'%4, anak dari 1/. anggota kelompok seftriakson. Penulis menyatakan bahwa tidak ada bukti toksisitas sendi pada kedua grup.2$ 9erlepas dari tidak adanya persetujuan resmi, fluorokuinolon telah digunakan secara luas pada anak sebagai antibotik lini kedua. Golongan fluorokuinolon yang

HTA Indonesia_2005_Penggunaan Siprofloksasin di Indonesia_hlm 19/29

paling sering digunakan adalah siprofloksasin. ?eberapa artikel menyatakan frekuensi efek samping pada sendi ber&ariasi sesuai umur, yaitu sekitar /,14 pada dewasa dan 25;4 pada anak5anak..% =halumeau mendukung pernyataan dari "merican "cademy of Pediatrics (""P, yang membatasi penggunaan fluorokuinolon pada pasien anak sebagai terapi lini kedua, pada situasi tertentu. 2. -e&iew dari Grady menyatakan bahwa beberapa kondisi pediatri tertentu merupakan salah satu indikasi antibiotik golongan kuinolon, yaitu@ +1, pasien fibrosis kistik yang rentan terhadap infeksi respiratorik yang disebabkan oleh Pseudomonas aeruginosa, +2, pasien imunokompromis baik disebabkan oleh kemoterapi keganasan atau pencegahan penolakan allograft setelah transplantasi, +;, pasien dengan anomali genitourinarius kompleks sehingga rentan terhadap infeksi saluran kemih berkomplikasi, +', pasien dengan infeksi salmonella, dan +2, pasien dengan infeksi bakterial berat yang tidak berespons terhadap antibiotik awal.2# !elihat ber&ariasinya data klinik, dapat disimpulkan bahwa terdapat perbedaan interspesies yang signifikan dalam hal insidens dan keparahan toksisitas sendi yang disebabkan oleh kuinolon. 2# IV.1.0.A. Demam Ti/(i* "iprofloksasin masih merupakan salah satu pilihan antibiotik untuk demam tifoid. 6ata hasil uji resistensi bakteri di 7aboratorium !ikrobiologi 0linik F08I tahun 2//' menunjukkan bahwa1//4 S. %yphi masih sensitif terhadap siprofloksasin. 1/ "tudi kohort retrospektif dari 9homsen dan Paerregaard +1##$, terhadap 21 anak dengan kultur tinja terhadap S. typhi dan S. paratyphi " yang diberi siprofloksasin menyatakan bahwa siprofloksasin merupakan terapi yang efektif dan dapat ditolerir pada anak. 9idak ada subyek yang mengalami kekambuhan baik klinis maupun mikrobiologis, dan semua kultur tinja pada akhir pengobatan menunjukkan hasil negatif. 9idak ditemukan efek simpang, selain dari 2 anak yang mengalami ataksia 1 lumpuh sementara atau bingung namun tidak mengalami gejala sisa permanen. 22 (3evel of evidence 8a, "tudi serupa dari 6utta +1##;, pada 1$ anak dengan demam tifoid berat yang diterapi siprofloksasin intra&ena 1/ mg1kg juga menyatakan bahwa siprofloksasin merupakan obat yang dapat digunakan pada anak dengan infeksi tifoid berat dan bakteri multi resisten../ ?ethell +1##., melakukan studi kohort prospektif pada ;2. anak Aietnam berusia 1 1' tahun. Pemantauan dilakukan selama 2 tahun setelah menerima siprofloksasin atau ofloksasin. 0ecepatan tumbuh +gro*th velocity, untuk berat dan tinggi badan dibandingkan dengan grup kontrol sesuai umur yang tidak mengalami demam tifoid ataupun menerima fluorokuinolon. "etelah dua tahun, kecepatan tumbuh sama pada ketiga kelompok. "tudi ini mendukung penggunaan fluorokuinolon jangka pendek untuk tifoid anak, khususnya yang disebabkan oleh strain resisten antibiotik lain..1 IV.1.0.B. Disen&ri shigella Shigella merupakan salah satu penyebab penting diare akut di negara berkembang dan merupakan penyebab disentri paling penting. Shigella dysentriae tipe 1 +"d1, merupakan penyebab morbiditas dan mortalitas yang serius. 0elompok studi diare di Rimbabwe, ?angladesh, *frika "elatan melakukan uji klinis acak tersamar ganda yang bertujuan membandingkan efikasi dan keamanan antara pemberikan siprofloksasin jangka pendek +; hari , dengan durasi pemberian standar +2 hari, terhadap 22; anak usia 15 12 tahun dengan disentri. Grup 1 +12$ pasien, menerima suspensi siprofloksasin oral 12 mg1kg setiap 12 jam selam ; hari, diikuti plasebo selama 2 hari, sedangkan grup 2 +122 pasien, menerima suspensi siprofloksasin selama 2 hari. 0eberhasilan terapi didefinisikan sebagai resolusi

HTA Indonesia_2005_Penggunaan Siprofloksasin di Indonesia_hlm 20/29

penyakit atau perbaikan bermakna pada hari ke5.. 0esembuhan bakteriologis didefinisikan sebagai kegagalan tumbuhnya "d1 pada sampel tinja yang diambil pada hari ke5.. Pemeriksaan sendi dilakukan pada awal penelitian, pada saat obat dihentikan dan 2 minggu kemudian. (asilnya, angka keberhasilan sebesar %24 dan .#4 untuk siprofloksasin jangka pendek dan durasi standar. "emua pasien mengalami kesembuhan bakteriologis dan semua isolat "d1 sensitif terhadap siprofloksasin. 9idak terjadi relaps bakteriologis selama studi dilakukan. "ebanyak $ pasien melaporkan artralgia, namun semua pasien memiliki fungsi sendi yang normal saat difollo*.up. "tudi ini menyatakan bahwa siprofloksasin dua kali sehari selama ; hari menghasilkan angka kesembuhan klinis setara dengan dosis sama yang diberikan selama 2 hari untuk anak dengan disentri "d1..2 (3evel of evidence 4b, 7eibo&it: +2///, melakukan uji klinis acak terkontrol yang bertujuan menilai efikasi dan keamanan suspensi siprofloksasin untuk terapi diare akut in&asif pada bayi dan anak. "ubyek adalah 21/ anak berumur . bulan sampai 1/ tahun yang datang ke ruang gawat darurat pediatrik dengan diare akut in&asif. "etelah dilakukan randomisasi tersamar ganda, diberikan suspensi siprofloksasin +1/ mg1kg, 2 kali per hari L plasebo intramuskular, pada #2 anak serta seftriakson +2/ mg1kg1hari L suspensi plasebo, pada 1/. anak selama ; hari. 0ultur tinja terhadap Shigella, Salmonela, Campylobacter spp. dan /. Coli dilakukan pada hari ke51, 2, ' sampai 2 dan 21 L15 2. -espons klinis dinilai pada hari yang sama. 6itemukan bahwa eradikasi bakteriologik pada hari ke5' sampai 2 adalah ##4 untuk Shigella, %%4 untuk Salmonella dan %%4 untuk Campylobacter, tanpa perbedaan antara kedua kelompok. Penyembuhan klinis atau perbaikan didapatkan pada 1//4 kelompok siprofloksasin dan ##4 kelompok seftriakson. Pemeriksaan sendi sebelum dan sesudah terapi menunjukkan hasil normal pada semua pasien. 0esimpulan dari studi ini adalah bahwa siprofloksasin oral memiliki keamanan dan efekti&itas yang sama dengan seftriakson intramuskular untuk terapi empiris diare akut in&asif pada pasien anak yang datang ke ruang gawat darurat. "iprofloksasin memberi keuntungan karena tersedia dalam sediaan oral.2$ (3evel of evidence 4b, Ffekti&itas siprofloksasin untuk Shigella spp. Kuga didukung oleh studi dari 6wipoerwantoro yang melibatkan 2/ anak usia 1512 tahun dengan diagnosis disentri atau sindrom mirip disentri di empat rumah sakit di Kakarta. 6ari kultur tinja didapatkan bahwa 1//4 "higella sensitif terhadap siprofloksasin, sedangkan angka resistensi tinggi ditemukan pada ampisillin +$24,, kotrimoksa:ol +$'4, dan kloramfenikol +$24,. "emua fluorokuinolon memiliki akti&itas in &itro yang sangat baik terhadap Shigella, namun penggunaannya pada anak belum disetujui secara resmi. "tudi ini mendukung penggunaan kuinolon pada anak dengan shigellosis berat, terutama bila terapi empiris non5kuinolon telah gagal dan uji sensiti&itas antibiotik tidak memberikan alternatif yang jelas. 2# (3evel of evidence ''a, IV.1.0.4. ,i"r(sis Kis&i "chaad +1##%, melakukan uji klinis acak terhadap efikasi dan keamanan siprofloksasin oral sebagai terapi antipseudomonas rumatan pada '' pasien dengan fibrosis kistik yang telah menyelesaikan 1' hari terapi intensif dengan sefta:idim dan amikasin intra&ena. "ebanyak 21 pasien menerima siprofloksasin +Grup 1, sedangkan 2; menerima siprofloksasin dan amikasin inhalasi +Grup 2,. "ebanyak 2$ pasien adalah anak berumur kurang dari 12 tahun. 9idak didapatkan efek simpang serius, maupun tanda artropati terkait kuinolon dan gangguan pertumbuhan. (asil dari studi ini menyatakan bahwa siprofloksasin merupakan terapi antipseudomonas rumatan yang efektif, aman dan dapat ditoleransi sebagai terapi antipseudomonas rumatan pada pasien fibrosis kistik. .' (3evel of evidence 4b,

HTA Indonesia_2005_Penggunaan Siprofloksasin di Indonesia_hlm 21/29

IV.'. In&era si +i!r(/l( sasin *engan $"a& Lain 5ang Ber*am!a Nega&i/ IV.'.1. In&era si +i!r(/l( sasin *engan An&asi* "iprofloksasin sering menimbulkan gangguan gastrointestinal, seperti mual, kembung, dan muntah sehingga para dokter sering memberikan siprofloksasin bersama dengan antasid untuk meredakan keluhan5keluhan tersebut. Pemberikan siprofloksasin bersama antasid dapat menurunkan bioa&ailabilitas siprofloksasin secara bermakna. Frost +1##2, melakukan studi untuk membandingkan efek antasida aluminium klorida dan kalsium karbonat terhadap bioa&ailabilitas siprofloksasin. "iprofloksasin +=ipro, %2/ mg oral diberikan kepada 12 pasien menggunakan desain cross.over acak tiga cara. 9iga terapi yang diberikan meliputi =ipro sendiri, empat tablet kalsium karbonat $2/ mg diberikan 2 menit sebelum =ipro, dan tablet aluminium hidroksida .// mg diberikan 2 menit sebelum =ipro. ?ioa&ailabilitas =ipro bila diberikan bersama kalsium karbonat adalah sebesar ./4 dari nilai kontrol. ?ila diberikan bersama aluminium hidroksida, bioa&ailabilitas relatif sekitar 124. "tudi ini menyatakan bahwa antasid yang mengandung baik aluminium maupun kalsium tidak boleh diberikan bersama dengan =ipro..2 (3evel of evidence ''a, IV.'.'. In&era si +i!r(/l( sasin *engan +u ral/a& "ukralfat merupakan garam aluminium sakarosa oktasulfat, yang memiliki efek protektif terhadap mukosa gastrointestinal. "ukralfat dapat menghambat akti&itas antimikrobial fluorokuinolon melalui ikatan kelasi, sehingga le&el maksimum serum dicapai dalam waktu yang lebih lambat dan konsentrasi serum yang dicapai pun menjadi lebih rendah secara bermakna. Garrelts +1##/, melakukan uji klinis untuk menge&aluasi efek sukralfat terhadap bioa&ailabilitas siprofloksasin pada $ subyek sehat, menggunakan desain menyilang acak. "ukralfat mengakibatkan area di bawah kur&a konsentrasi5waktu pada /512 jam menurun dari $,$ menjadi 1,1 ug.h1ml +pG/,//2,. 0onsentrasi serum maksimum siprofloksasin juga menurun dari 2./ menjadi /.2 ug1ml +pG/,//2,. (asil dari studi ini menyimpulkan bahwa pemberian sukralfat menurunkan konsentrasi serum secara bermakna. <leh karena itu, siprofloksasin dan sukralfat tidak boleh diberikan bersamaan... IV.'.). In&era si +i!r(/l( sasin *engan Te(/ilin ?atty 09 melakukan uji klinis untuk menge&aluasi mekanisme interaksi antara siprofloksasin dan teofilin pada sembilan subyek sehat. "ubyek diberikan teofilin ;,' mg1kg pada ./ jam sebelum dan setelah pemberian siprofloksasin 2// mg 231hari. (asilnya, siprofloksasin mengurangi klirens oral teofilin sebesar 1#4. Penulis ini menyatakan bahwa &ariabilitas inter5indi&idual dalam hal inhibisi metabolisme teofilin oleh siprofloksasin dapat disebabkan oleh perbedaan kadar ekspresi =NP1*2 dan1atau derajat inhibisi =NP1*2 dan =NP;*' hepar..% (3evel of evidence ''a, "iprofloksasin menghambat en:im mikrosom hepar yaitu sitokrom P'2/I*2 +=NPI*2,%% dan makrolid seperti eritromisin dan klaritromisin menghambat =NPIII*'. 2$ 0edua en:im tersebut berperan pada metabolisme teofilin sehingga inhibisi kedua jalur metabolik tersebut akan mengakibatkan penurunan klirens teofilin dan berdampak pada peningkatan area di bawah kur&a teoflilin. )amun, efek ini dilaporkan kecil bila teofilin hanya diberikan bersama siprofloksasin..$,.# Gillum +1##., melakukan uji klinis desain menyilang empat periode pada 2 orang dewasa untuk membandingkan efek siprofloksasin, klaritomisin, dan kombinasi dari kedua obat tersebut terhadap farmakokinetik teofilin. -ejimen terapi yang diberikan adalah sebagai berikut@ +1, siprofloksasin 2// mg L teofilin '// mg pada hari ke5., +2, klaritromisin 1/// mg L teofilin '// mg pada hari ke5., +;, siprofloksasin L klaritromisin L teofilin pada hari ke5., dan +', teofilin dosis tunggal pada hari ke5.. >alaupun tidak ada periode *ashout di antara rejimen terapi, terdapat jarak 1 minggu antara tiap dosis teofilin, yang dianggap cukup untuk menghilangkan efek residu. 0adar teofilin dalam darah diperiksa pada /

HTA Indonesia_2005_Penggunaan Siprofloksasin di Indonesia_hlm 22/29

+dasar,D /,22D /,2/D 1,/D 2,/D ',/D .,/D $,/D 12,/D 2',/D ;.,/ dan '. jam. (asilnya, area di bawah kur&a konsentrasi5waktu untuk teofilin selama terapi kombinasi tidak berbeda dengan bila diberikan siprofloksasin saja.%/ (3evel of evidence ''a, IV.0. Resis&ensi +ilang 5ang Diin*u si (leh +i!r(/l( sasin (iggins +2//2, melaporkan studi yang dilakukan untuk menge&aluasi apakah resistensi siprofloksasin pada patogen gram negatif merupakan penanda pengganti untuk resistensi silang terhadap fluorokuinolon lain. Program sur&eilans antibiotik ini mencakup /scherichia coli +n I ;;12,, Pseudomonas aeruginosa +n I 1;%/,, /nterobacter aerogenes +n I 222,, /nterobacter cloacae +n I '#2,, Proteus mirabilis +n I ;%#,, Serratia marcescens +n I 2/%, dan Citrobacter freundii +n I #$, diisolasi dalam program sur&eilans antibiotik "F)9-N. 0(! dan nilai ambang siprofloksasin, tetrasiklin, gentamisin, piperasilin, sefuroksim dan sefta:idim ditentukan dengan mikrodilusi kaldu sesuai dengan pedoman dari )==7". 6ata5data yang didapat dari studi ini menunjukkan adanya hubungan yang bemakna secara statistik antara resistensi siprofloksasin dan resistensi terhadap obat5obat yang tidak berhubungan. 9erdapat perbedaan interspesies dalam hal resistensi siprofloksasin, misalnya resistensi gentamisin1siprofloksasin pada /. aerogenes tidak bermakna secara statistik dibandingkan dengan /. coli +pG/.//1,. )amun demikian, resistensi siprofloksasin dapat digunakan sebagai penanda pengganti yang umum untuk resistensi multi obat. -esistensi siprofloksasin kemungkinan diikuti oleh resistensi multi obat, oleh karena itu terlihat bahwa le&el resistensi siprofloksasin lebih rendah pada kelompok yang sensitif terhadap siprofloksasin. "iprofloksasin dapat digunakan bila pilihan terapi lain tidak memberikan hasil yang baik karena resistensi. )amun demikian, siprofloksasin telah terbukti bertanggungjawab atas resistensi multi obat yang disebabkan oleh mutasi gen regulator efluks pada P. aeruginosa. %1 =how +1#$#, meneliti sensiti&itas 2%/ isolat klinis P. aeruginosa terhadap siprofloksasin dan tiga kuinolon lain +norfloksasin, difloksasin, dan *52..2/,, sembilan beta5 laktam spektrum luas +sefta:idim, sefopera:on, sefsulodin, piperasilin, tikarsilin, karbenisilin, imipenem, "5;';';, dan a:treonam,, dan tiga aminoglikosida +gentamisin, tobramisin, dan amikasin,. *ntibiotika yang paling aktif adalah siprofloksasin, sefta:idim, imipenem dan a:treonam. "ebanyak #/4 strain sensitif terhadap siprofloksasin, %4 strain resisten terhadap siprofloksasin +0(! H2Sg1m7,. "elanjutnya pada penelitian ini disusun kombinasi dua antibiotika untuk kemudian dinilai efeknya terhadap pertumbuhan P. aeruginosa dengan menentukan konsentrasi hambat fraksional, yaitu rasio 0(! suatu antibiotika dalam kombinasi dibandingkan 0(! antibiotika itu dalam keadaan tunggal. 6ipikirkan terdapat hubungan yang mengakibatkan resistensi silang antara satu antibiotika terhadap satu antibiotika yang lain dengan korelasi Spearman ran+. !akin tinggi nilai koefisien korelasi +r, antara 0(! masing5masing antibiotika dalam suatu kombinasi, makin besar kemungkinan resistensi silang ataupun sensiti&itas silang. 9erdapat korelasi positif pada 12/ kombinasi dua obat. =how menyatakan bahwa untuk memastikan adanya suatu resistensi silang perlu diidentifikasi mekanisme timbulnya resistensi. (asil analisis dengan Spearman ran+ menunjukkan adanya korelasi yang tinggi antara antibiotika pada kelas yang sama +kuinolon, beta5laktam spektrum luas, dan aminoglikosida, dan menunjukkan dugaan adanya resistensi silang.%2 -adberg +1##/, menge&aluasi 12 isolat klinis P. aeruginosa dan P. aeruginosa *9== 2%$2;. Pada penelitian ini die&aluasi sensiti&itas strain P. aeruginosa terhadap siprofloksasin, norfloksasin, ofloksasin, a:treonam, piperasilin, tobramisin, dan imipenem menggunakan metoda difusi lempeng. 6alam penelitian tersebut mula5mula dilakukan inkubasi sejumlah inokulum dengan dan tanpa penambahan siprofloksasin atau imipenem. 0(! pada setiap isolat dinilai, lalu pada setiap inokulum tersebut dilakukan inkubasi dengan dan tanpa penambahan T 0(! siprofloksasin atau imipenem. 9erhadap setiap inokulum yang telah diinkubasi ini dilakukan tes difusi lempeng yang telah mengandung setiap antibiotika yang hendak diperiksa, menghasilkan data bahwa nilai 0(! pada inokulat

HTA Indonesia_2005_Penggunaan Siprofloksasin di Indonesia_hlm 23/29

yang diinkubasi dengan T 0(! siprofloksasin sebelumnya adalah ' sampai 1. kali lebih besar daripada 0(! pada inokulat yang diinkubasi tanpa antibiotika. 9iga strain P. aeruginosa menunjukkan 0(! imipenem meningkat 1. hingga ;2 kali setelah penggunaan siprofloksasin dibandingkan nilai 0(! pada awal percobaan. Penemuan ini mengindikasikan bahwa penggunaan siprofloksasin secara luas dan tidak bijaksana merupakan risiko potensial timbulnya resistensi P. aeruginosa tidak hanya terhadap kuinolon tetapi juga terhadap antimikroba lain yang tidak berkaitan, yaitu imipenem.%;

HTA Indonesia_2005_Penggunaan Siprofloksasin di Indonesia_hlm 2 /29

BAB VI REK$#ENDA+I I. +i!r(/l( sasin &i*a e/e &i/ !a*a in/e si &engg(r( 1/aringi&is< &(nsili&is2 +-ekomendasi =, *ianjur an se"agai &era!i lini !er&ama !a*a ea*aan

II. +i!r(/l( sasin &i*a "eri u& :

1. Infeksi "aluran )apas *tas *. <titis !edia "upuratif 0ronik <bat tetes dapat dipakai sebagai obat tunggal lini pertama, pilihan utama adalah ofloksasin, baik pada orang dewasa atau anak. +-ekomendasi =, Pada pasien berusia lebih dari 1$ tahun dapat dipilih siprofloksasin atau ofloksasin. +-ekomendasi =, ?. -inosinusitis "iprofloksasin tidak direkomendasikan sebagai terapi lini pertama. 8ntuk sinusitis kronik, siprofloksasin dapat digunakan sebagai antibiotik alternatif bila tidak ada perbaikan dengan antibiotik lini pertama. +-ekomendasi =, 2. Infeksi jaringan lunak dan tulang ?ukti5bukti ilmiah yang mendukung efekti&itas siprofloksasin pada infeksi jaringan lunak dan tulang masih belum cukup. ;. *nak ;.1. "iprofloksasin hanya dianjurkan untuk digunakan sebagai lini kedua, pada situasi dan penyakit tertentu dimana tidak ada obat pilihan lain yang lebih baik, yaitu @ ;.1.1. 6emam tifoid resisten multiobat ;.1.2. 6isentri shigella Penggunaan kuinolon pada anak dengan shigellosis berat, terutama bila terapi empiris non5kuinolon telah gagal dan uji sensiti&itas antibiotik tidak memberikan alternatif yang jelas. +-ekomendasi ?, ;.2 Penggunaan siprofloksasin tidak hanya mempertimbangkan aspek efekti&itas dan keamanannya, tetapi juga dengan memperhitungkan tingkat kecepatan terjadinya resistensi pada kuman tertentu terhadap siprofloksasin. +-ekomendasi *, ;.; Pada anak dengan fibrosis kistik, siprofloksasin merupakan pilihan pertama untuk terapi antipseudomonas rumatan yang efektif dan cukup aman. +-ekomendasi *, '. "iprofloksasin sebagaimana fluorokuinolon lainnya merupakan lini kedua pada pengobatan tuberkulosis resisten multi obat. Pemberiannya harus bersama dengan obat anti tuberkulosis lini pertama yang masih sensitif. +-ekomendasi =, III. Penggunaan si!r(/l( sasin 5ang *ianjur an a*alah un&u ea*aan "eri u& :

1. Infeksi saluran cerna yang disebakan oleh Shigella dysentriae dan Salmonella typhi resisten multi obat. +-ekomendasi *, 2. Infeksi saluran kemih dengan atau tanpa komplikasi. +-ekomendasi *, ;. Penyakit menular seksual, yaitu gonore, terutama yang disebabkan oleh PP)G +Penicillinase Producing.Neisseria gonorrhoeae,. +-ekomendasi *,

HTA Indonesia_2005_Penggunaan Siprofloksasin di Indonesia_hlm 25/29

'. 9erapi empiris pada infeksi saluran napas bawah yang *i*uga disebabkan oleh Pseudomonas aeruginosa @ '.1. ?ronkitis kronik eksaserbasi akut derajat berat dengan FFA1 G2/ +-ekomendasi =, '.2. ?ronkiektasis eksaserbasi akut +-ekomendasi =, '.;. Pneumonia komuniti yang dirawat di I=8 yang penyebabnya diduga Pseudomonas aeruginosa. Faktor risiko infeksi Pseudomonas aeruginosa dapat dilihat pada halaman 1; +-ekomendasi =, '.'. Pneumonia nosokomial late onset +-ekomendasi =, '.2. ?ila dengan pengobatan secara empiris tidak ada perbaikan1memburuk maka pengobatan disesuaikan dengan bakteri penyebab dan uji sensiti&itas IV. In&era si si!r(/l( sasin *engan ("a& lain 5ang menim"ul an *am!a nega&i/ 1. "iprofloksasin jangan diberikan bersama dengan antasid karena akan menurunkan konsentrasi serum siprofloksasin secara bermakna. +-ekomendasi *, 2. "iproflosasin jangan diberikan bersama dengan sukralfat karena akan menurunkan konsentrasi serum siprofloksasin secara bermakna. +-ekomendasi ?, ;. Pemberian siprofloksasin bersama dengan teofilin harus diwaspadai karena akan mengakibatkan konsentrasi teofilin dalam darah lebih tinggi. +-ekomendasi *, +aran : I. +i!r(/l( sasin harus *i"eri an !a*a *(sis *i a&as K(nsen&rasi Ham"a& #inimal 1KH#2 un&u men=egah &im"uln5a resis&ensi si!r(/l( sasin. II. Par&isi!asi *unia !e&erna an un&u mengguna an si!r(/l( sasin se=ara "ija sana sanga& mem"an&u un&u men=egah !ening a&an resis&ensi "a &eri 8((n(sis &erha*a! si!r(/l( sasin.

HTA Indonesia_2005_Penggunaan Siprofloksasin di Indonesia_hlm 2!/29

BAB VII KEPU+TAKAAN


1. 2. ;. '. 2. .. %. $. #. 1/. 11. 12. 1;. 1'. 12. 1.. 1%. 1$. 1#. 2/. 21. 22. 2;. "cheld >!. !antaining FluoroEuinolon =lass Ffficacy@ -e&iew of Influencing Factors. Fmerging Infectious 6isease. Aol #, )o.1, Kanuary 2//; Piddock 7KA. FluoroEuinolone -esistance. ?!K 1##$D ;1%@ 1/2#51/;/ (ooper 6=. Fmerging !echanism of FluoroEuinolone -esistance. Fmerging Infectious 6isease. Aol. %, )o. 2, !arch5*pril 2//1 7egg K!, ?int *K. >ill pneumococci put Euinolones in their placeU Kournal of *ntimicrobial =hemotherapy 1###D ''@ '225'2% -e&iew terhadap "0 !enkes mengenai Penurunan ()* obat generik 0epustakaan sedang dicari oleh dr. (usniah 0orner K-, -ee&es "6, !acGowan P*. 7esson of the >eek@ 6angers of <ral fluoroEuinolon treatment in community acEuired upper respiratory tract infections. ?!K 1##'D ;/$@ 1#151#2 FluoroEuinolone5-esistant Neisseria gonorrhoeae "an 6iego, =alifornia, 1##%. !orbidity and !ortality >eekly -eport, =enters for 6isease =ontrol and Pre&ention. !ay 2#, 1##$D Aol.'%, )o.2/ <lsen "K, 6e?ess FF, !cGi&ern 9F, et al. * )osocomial <utbreak of FluoroEuinolone5-esistant "almonella Infection. ) Fngl K !ed 2//1D Ao.;'', )o. 21 "udiro 9!, 0aruniawati *, editor. (asil 8ji -esistensi ?akteri terhadap ?erbagai *ntibiotika tahun 2//' di 7aboratorium 0linik !ikrobiologi Fakultas 0edokteran 8ni&ersitas Indonesia. 9he (uman (ealth Impact of FluoroEuinolone5-esistant =ampylobacter. F6* Goossens (, "prenger !K>. =ommunity *cEuired Infections and ?acterial -esistance. ?!K 1##$D ;1% .2'5.2% =iproflo3acin. *&ailable at@ www.r3list .com. =ited at Kuly 21, 2//. "etiabudy -. *ntimikroba 7ain. 6alam@ Ganiswara "G. Farmakologi dan 9erapi. Fdisi '. ?alai Penerbit F08I, Kakarta, 1##2@ .$252 Nusra, Gambaran Kenis 0uman dan 0epekaan *ntibiotik terhadap <titis !edia "upuratif 0ronik tipe ?enigna dan 9ipe !aligna. +9esis,. 6epartemen Patologi 0linik, Fakultas 0edokteran 8ni&ersitas Indonesia, Kakarta, 2//2 (elmi, 6iagnosis dan Penatalaksanaan <titis !edia. 6isampaikan pada "imposium "atelit Penanganan !utakhir 0asus 9elinga (idung 9enggorok, Kakarta, 12 *pril 2//;. "oetjipto 6. Penatalaksanaan ?aku "inusitis. 6isampaikan pada 0ursus, Pelatihan dan 6emo ?edah "inus Fndoskopik Fungsional, !akasar, 1/512 Kuni 2/// *ntimicrobial 9reatment Guidelines for *cute ?acterial -hinosinusitis 2//'. "upplement to <tolaryngology5(ead and )eck "urgery. Kanuary 2//'D1;/+1, Runiar. Gambaran !ikrobiologik *erob Permukaan dan ?agian 6alam 9onsil dengan Peradangan 0ronis. +(asil Penelitian, Program Pendidikan 6okter "pesialis ?idang "tudi Ilmu Penyakit 9(9. Fakultas 0edokteran 8ni&ersitas Indonesia, Kakarta 2//1 "anche:5-ecio !!, =olino =I, )a&arro *". * retrospecti&e analysis of pharmacokinetic1pharmacodynamic indices as indicators of the clinical efficacy of ciproflo3acin. Kournal of *ntimicrobial =hemotherapy 2///D '2@ ;215;2$ Rhanel GG, -oberts 6, >altky *, et al. Pharmacodynamics acti&ity of fluoroEuinolones against siprofloksasin5 resistant "treptococcus pneumoniae. Kournal of *ntimicrobial =hemotherapy 2//2D'#@ $/%5$12 Ida "ri Iswar, 9he "usceptibility Pattern of 8rine ?acteria from the "urgery 6epartement at "anglah (ospital, 2//'. VFree PapersW. 6isampaikan pada "imposium F&idence ?ased 8se of *ntimicrobials in the Fra of *larming -esistance, Kakarta, 25; Kuly 2//2. Kuniastuti, 0untaman, Fddy !udihardi, 6ebora 0, Purwanta !. ?acterial Isolates causing 89I and the -esistance Patterns in 6eptartement of =linical !icrobiology, 6r. "oetomo General (ospital, "urabaya. VFree PapersW. 6isampaikan pada "imposium F&idence ?ased 8se of *ntimicrobials in the Fra of *larming -esistance, Kakarta, 25; Kuly 2//2. 7aporan studi *ntimicrobial -esistance in Indonesia +*!-I), ?udayanti )", Pola 0epekaan Isolat Neisseria gonorrhoeae di 7aboratorium !ikrobiologi F0 8nud. VFree PapersW. 6isampaikan pada "imposium F&idence ?ased 8se of *ntimicrobials in the Fra of *larming -esistance, Kakarta, 25; Kuly 2//2 !iro, )urio !6. =ontrolled multicenter study on chronic suppurati&e otitis media treated with topical application of ciproflo3acin /,2 4 solution in a single5dose containers or combination of polimi3in ?, neomycin, hydrocortison suspension. <tolaryngology5(ead J)eck "urgery. 12;+2,D.1%5.2;. )o&ember 2/// )ash 6, >ald F. "inusitis. Pediatrics in -e&iew 2//1D22@1115% >eis !, (endrick 0, 9illotson G, Gra&elle 0. !ulticenter comparati&e trial of ciproflo3acin &ersus cefuro3im a3etil in the treatment of acute rhinosinusitis in a primary care setting. =linical 9herapy, 1##$D2/+2,@#215;2 Fsposito ", 6XFrrico G, !ontanoro =. <ral =iproflo3acin for treatment of acute bacterial pharyngotonsilitis. Kournal of =hemotherapy.1##/ *prilD 2+2,@1/$512, ?asran G", Koseph K, *bbas *!, (ughes =, 9illotson G". 9reatment of acute e3acerbations of chronic obstructi&e airways disease5a comparison of amo3ycillin and ciproflo3acin. V*bstractW K *ntimicrob =hemother 1##/D"uppl F@1#5 2' *n:ueto *, )iederman !", (a&erstock 6=, 9illotson G", ?ronchitis "tudy Group. Ffficacy of ciproflo3acin and clarithromycin in acute bacterial e3acerbations of complicated chronic bronchitis@ interim analysis. V*bstractW =linical 9herapeutics 1##%D 1#+2,@ #$#51//1 *n:ueto *, )iederman !", 9illotson G", ?ronchitis "tudy Group. Ftiology, susceptibility and treatment of acute bacterial e3acerbations of complicated chronic bronchitis in the primary care setting@ ciproflo3acin %2/ mg ?I6 &ersus clarithromycin 2// mg ?I6. V*bstractW =linical 9herapeutics, "eptember5<ctober 1##$D 2/+2,@ $$25#// =han 9(, (o "", 7ai =0, =heung ">, =han -=, et al. =omparison of <ral =iproflo3acin and *mo3ycillin in 9reating Infecti&e F3acerbations of ?ronchiectasis in (ong 0ong. V*bstractW =hemotherapy !ar5*rpil 1##.D '2+2,@ 12/5. =hemotherapy and !anagement of tuberculosis in the 8nited 0ingdom@ recommendations 1##$. Koint 9uberculosis =ommittee of the ?ritish 9horacic "ociety. 9hora3 1##$D2;@2;.52'$ (umma, 7arisa !. Pre&ention and 9reatment of 6rug5resistant tuberculosis. *m K (elath5"yst Pharm. 1##.D2;@22#15 $

2'. 22. 2.. 2%. 2$. 2#. ;/. ;1. ;2. ;;. ;'. ;2.

HTA Indonesia_2005_Penggunaan Siprofloksasin di Indonesia_hlm 2"/29

;.. New >>. !anagement of !ultidrug5-esistant 9uberculosis@ =hemotherapy and ?eyond. =linical Pulmonary !edicine, "eptember 2//1D$+2,@2.252%2 ;%. ?erning, "haun F. 9he -ole of FluoroEuinolones in 9uberculosis 9oday. V*rticleW 6rugs, 2//1D1+1,@#51$ ;$. 0ennedy ), ?erger 7, =urram K, Fo3 -, Gutmann K, et al. -andomi:ed controlled trial of a drug regimen that includes ciproflo3acin for the treatment of pulmonary tuberculosis. =linical infectious diseases, !ay 1##.D22+2,@$2%5;; ;#. 0ennedy ), Fo3 -, 0isyombe G!, et al. Farly bactericidal and sterili:ing acti&ities of ciproflo3acin in pulmonary tuberculosis. *m -e& -espir 6is, 1##;D1'$@12'%521 '/. Riganshina 7F, Ai:el **, "Euire "?. FluoroEuinolones for 9reating 9uberculosis V-e&iewW. 9he =ochrane 6atabase of "ystematic -e&iews, Aol.;, 2//2. '1. (anafiah !*. Ffikasi "iprofloksasin dengan 0ombinasi <*9 7ainnya dalam Pengobatan 9uberkulosis Paru yang -esisten terhadap -ifampisin dan Isonia:id. V9esisW. ?agian Pulmonologi Fakultas 0edokteran 8ni&ersitas Indonesia, 1##$ '2. ?erning, !adsen "F, Iseman 7, PeloEuin =*. *m K -espir =rit =are !ed, Kun 1##2D121+.,@2//.5# ';. Pneumonia 0omuniti, Pedoman 6iagnosis dan Penatalaksanaan di Indonesia. Perhimpunan 6okter Paru Indonesia. ?alai Penerbit F08I. Kakarta 2//;@1#521 ''. -i::ato G, *llegra 7, 6otti *, Ferliga !, !arcobruni ), Grassi A, et al. Ffficacy and tolerability of a teicoplanin5 ciproflo3acin combination in se&ere community5acEuired pneumonia. V*bstractW. =linical 6rug In&estigation 1##%D1'+2,@;;%5'2 '2. Kohnson -(, 7e&ine ", 9raub "7, Fchols -!, (a&erstock 6, *rnold F, 0owalsky "F. "eEuential intra&enous1oral ciproflo3acin compared with parenteral ceftria3one in the treatment of hospitali:ed patients with community5acEuired pneumonia. V*bstractW. Infectious 6iseases in =linical Practice 1##.D 2+',@2.25%2 '.. !outon N, ?euscart =, 7eroy <, *jana F, =harrel K. F&aluation of ciproflo3acin &ersus amo3icillin L cla&ulanic acid or erythromycin for the empiric treatment of community5acEuired pneumonia. V*bstractW. Pathologie5biologie 1##1D ;#+1,@ ;'5% '%. Pneumonia )osokomial, Pedoman 6iagnosis dan Penatalaksaan di Indonesia. Perhimpunan 6okter Paru Indonesia. Indah <ffset =itra Grafika. Kakarta 2//2@2 '$. 9orres *, ?auer 99, 7Yon5Gil =, =astillo F, *l&are:57erma F, !artine: PellZs, et al. 9reatment of se&ere nosocomial pneumonia@ a prospecti&e randomised comparison of intra&enous ciproflo3acin with imipenem1cilastatin. 9hora3 2///D 22@1/;;5# '#. Fink !P, "nydman 6-, )iederman !", 7eeper 0A, Kohnson -(, (eard "<, et al. 9reatment of se&ere pneumonia in hospitali:ed patients, result of a multicenter, randomi:ed, double5blind trial comparing intra&enous ciproflo3acin with imipenem5cilastatin. *ntimicrobial *gents and =hemotherapy 1##'D ;$+;,@ 2'%52% 2/. Pichler (, 6iridl G, >olf 6. =iproflo3acin in the treatment of acute bacterial diarrhea@ a double blind study. Fur K =lin !icrobiol 1#$. *prilD2+2,@ 2'15; 21. >allace !-, Nousif **, !ahroos G*, !apes 9, 9hrelfall FK, -owe ?, et al. =iproflo3acin &ersus ceftria3one in the treatment of multiresistant typhoid fe&er. Fur K =lin !icrobiol Infect 6is 6ec 1##;D12+12,@#/%51/ 22. Girgis )I, ?utler 9, Frenck ->, "ultan N, ?rown F!, 9rible 6, et al. *:ithromycin &ersus =iproflo3acin for 9reatment of 8ncomplicated 9yphoid Fe&er in a -andomi:ed 9rial in Fgypt 9hat Included Patients with !ultidrug -esistance. *ntimicrobial *gents and =hemotherapy, Kune 1###D';+.,@1''151''' 2;. !ehnert50ay "*. 6iagnosis and !anagement of 8ncomplicated 8rinary 9ract Infections. *m Fam Physician 2//2D %2@ '215., '2$ 2'. !c=arty K!, -ichard G, (uck >, 9ucker -!, 9osiello -7, et al.D for the =iproflo3acin 8rinary 9ract Infection Group. * randomi:ed trial of short5course ciproflo3acin, oflo3acin, or trimetoprim1sulfametho3a:ole for the treatment of acute urinary infection in women. V*bstractW *m K !ed 1###D 1/.@2#25# 22. Ira&ani *, 0limberg I, ?riefer =, !unera =, 0owalsky "F, Fchols -!. * trial comparing low5dose, short5course ciproflo3acin and standard % day therapy with co5trimo3a:ole or nitrofurantoin in the treatment of uncomplicated urinary tract infection. K *ntimicrob =hemother 1###D ';+suppl *,@".%5%2 2.. Aogel 9, Aerreault, Gordeau !, !orin !, Grenier5Gosselin 7, -ochette 7. <ptimal duration of antibiotic therapy for uncomplicated urinary tract infection in older women@ a double5blind randomi:ed controlled trial. =!*K 2//'D1%/+',@'.#5%; 2%. )a&arro !6", !arinero !7", )a&arr *". Pharmakokinetic1Pharmacodyamic modeling of ciproflo3acin 22/ mg112h &ersus 2// mg12'h for urinary infections. Kournal of *ntimicrobial =hemotherapy 2//2D2/@.%5%2 2$. (ooton 9!, "choles 6,Gupta 0, "tapleton *F, -oberts P7, "tamm >F. *mo3icillin5=la&ulanate &s =iproflo3acin for the 9reatment of 8ncomplicates =ystitis in >omen, * -andomi:ed 9rial. K*!*, February 2;, 2//2D2#;+$,@#'#5#22 2#. Fang G, ?rennen =, >agener !, "wanson 6, (ilf !, et al. 8se of =iproflo3acin &ersus 8se of *minoglycosides for 9herapy of =omplicated 8rinary 9rict Infection@ Prospecti&e, -andomi:ed =linical and Pharmacokinetic "tudy. *ntimicrobial *gents and =hemotherapy, "ept 1##1D 1$'#51$22 ./. *llais K!, Preheim 7=, =ue&as 9*, -occaforte K", !ellencamp !*, ?ittner !K. -andomi:ed, 6ouble5?lind =omparison of =iproflo3acin and 9rimethoprim5"ulfametho3a:ole for =omplicated 8rinary 9ract Infections. *ntimicrobial *gents and =hemotherapy, "ept 1##$D 1;2%51;;/ .1. 9horpe F!, "chwebke K-, (ook III F>, -ompalo *, =ormack >!, !ussari 07, et al. *ntimicrobial *gents and =hemotherapy, 6ec 1##.D 2%%252%$/ .2. 6e los -eyes !-*, Pato5!esola A, 0lausner K6, !analastas -, >i 9, 9ua:on =8, et al. * -andomi:ed 9rial of =iproflo3acin &ersus =efi3ime for 9reatment of Gonorrhea aftyer -apid Fmergence of Gonococcal =iproflo3acin -esistance in 9he Philippines. =linical Infectious 6iseases 2//1D ;2@ 1;1;5$ .;. 7icitra =!, ?rooks -G, "ieger ?F. =linical Ffficacy and 7e&els of =iproflo3acin in 9issue in Patients with "oft 9issue Infection. *ntimicrobial *gents and =hemotherapy !ay 1#$%D;1+2,@$/25$/% .'. Gentry 7<, -odrigue: GG. <ral =iproflo3acin =ompared with Parenteral *ntibiotics in the 9reatment of <steomyelitis. *ntimicrobial *gents and =hemotherapy. Kan 1##/@;'+1/,@'/5'; .2. Greenberg -), )ewman !9, "hariaty ", Pectol ->. =iproflo3acin, 7omeflo3acin, or 7e&oflo3acin as 9reatment for =hronic <steomyelitis. *ntimicrobial *gents and =hemotherapy, Kan 2///D''+1,@1.'5.. ... Gendrel 6. FluorEuinolones in paediatrics@ a risk for the patient of for the communityU V*bstractW. 7ancet Infect 6is. 2//; "epD ;+#,@ 2;%5'. .%. 9homsen 77, Paerregaard *. 9reatment with =iproflo3acin in =hildren with 9yphoid Fe&er. "cand K Infect 6is 1##$D ;/@ ;225;2%

HTA Indonesia_2005_Penggunaan Siprofloksasin di Indonesia_hlm 2#/29

.$. "chaad 8?, >edgwood K, -uedeberg *, 0raemer -, (ampel ?. =iproflo3acin as antipseudomonal treatment in patients with cystic fibrosis. Pediatr Infect 6is K. Kan 1##%D 1.+1,@ 1/.511 .#. =halumeau !, 9onnelier ", Pharm6, dX*this P, 9reluyer K, Gendrel 6, et al. FluoroEuinolone "afety in Pediatric Patients@ * Prospecti&e, !ulticenter =omparati&e =ohort "tufy in France. Pediatrics,Kune 2//;D111+.,e%1'5%1#. *&ailable at http@11www.pediatrics.og1cgi1content1filll11111.1e%1' %/. 6utta P, -asaily -, "aha !-, !itra 8, ?hattacharya "0, ?hattacharya !0, et al. =iproflo3acin for treatment of se&ere typhoid fe&er in children. *ntimicrobial *gents and =hemotherapy, !ay 1##;D;%+2,@11#%511## %1. Rimbabwe, ?angladesh, "outh *frica +Rimbasa, 6ysentry "tudy Group. !ulticenter, randomi:ed, double blind clinical trial of short course &ersus standard course oral ciproflo3acin for "higella dysentriae type 1 dysentery in children. V*bstractW. Pediatr Infect 6is K. 2//2 6ecD 21+12,@ 11;.5'1 %2. 7eibo&it: F, Kanco K, Piglansky 7, et al. <ral ciproflo3acin &s. intramuscular ceftrai3one as empiric treatment of acute in&asi&e diarrhea in children. V*bstractW. Pediatr Infect 6is K. )o& 2///D #+11,@1/./5% %;. 6wipoerwantoro P, Pulungsih "P, "usanti )I, "adikin !6, Firmansyah 6. * "tudy on the antibiotic resistance of "higella. Paediatr Indones 2//2D'2@'#52' %'. Frost ->, 7asseter 0=, )oe *K, "hamblen F=, 7ettieri K9. Fffects of *luminium (ydro3ide and =alcium =arbonate *ntacids on the ?ioa&ailability of =iproflo3acin. *ntimicrobial *gents and =hemotherapy, *pril 1##2D;.+',@$;/5$;2 %2. Garrelts K=, Godley PK, Peterie K6, Gerlach F(, Nakshe ==. "ucralfate "ignificantly -educes =iproflo3acin =oncentrations in "erum. *ntimicrobial *gents and =hemotherapy, !ay 1##/D;'+2,@#;15#;; %.. ?atty 09, 6a&is 9!, Ilett 0F, 6usci 7K, 7angton "-. 9he effect of ciproflo3acin on theophylline pharmacokinetics in healthy subjects. V*bstractW. ?r K =lin Pharmacol, !ay 1##2D;#+;,@;/2511 %%. Fuhr 8, F! *nders, !ahr G, "orgel F, "tab *(. Inhibitory potency of Euinolone antibacterial agents against cytochrome P'2/I*2 acti&ity in &i&o and in &itro. *ntimicrob *gents =hemother 1##2D;.@#'25#'$ %$. Periti P, !a::ei 9, !ini F, )o&elli *. Pharmakokinetic drug interactions of macrolides. =lin Pharmacokinet 1##2D2;@1/.51;1 %#. Gillum KG, Israel 6", "cott -?, =limo !>, Polk -F. Fffect of =ombination 9herapy with =iproflo3acin and =larithromycin on 9heophylline Pharmaokinetics in (ealthy Aolunteers. *ntimicrobial *gents and =hemotherapy, Kuly 1##.D'/+%,@1%1251%1. $/. (iggins PG, Fluit *=, (afner 6, Aerhoef K, "chmit: FK. F&idence of cross5resistance between ciproflo3acin and non5 fluoroEuinolones in Furopean Gram5negati&e clinical isolates. Kournal of *ntimicrobial =hemotherapy 2//2D2/@';;5 ''2 $1. =how *>, >ong K, ?artlett 0(, "hafran "6, "ti&er (G. =ross5resistance of Pseudomonas aeruginosa to ciproflo3acin, e3tended5spectrum M5lactams, and aminoglycosides and susceptibility to antibiotic combinations. Kournal of *ntimicrobial =hemotherapy 1#$#D;;+$,@1;.$5%2. $2. -adberg G, )ilsson 7F, "&ensson ". 6e&elopment of Euinolone5imipenem cross resistance in Pseudomonas aeruginosa during e3posure to ciproflo3acin. *ntimicrobial *gents and =hemotherapy 1##/D;'+11,@21'25%.

HTA Indonesia_2005_Penggunaan Siprofloksasin di Indonesia_hlm 29/29

PANEL AHLI Prof.6-.6r. *min "oebandrio, Ph6, "p.!0 F08I 1 -"=!, Kakarta Prof.6-. 6r. -ianto "etiabudi, "p.F0 F08I 1 -"=!, Kakarta Prof. 6-. 6r. 6joko >idodo, "p.P650P9I F08I 1 -"=!, Kakarta Prof.6-.6r. >iguno prodjosudjadi F08I 1 -"=!, Kakarta 6r. <loan, "p.*n F08I 1 -"=!, Kakarta 6r. *lan -oland 9umbeleka, "p.*+0, F08I 1 -"=!, Kakarta 6r. 6arnila Fachruddin, "p.9(9 F08I 1 -"=!, Kakarta 6r. Priyanti R.", "p.P+0, F08I 1 -" Persahabatan, Kakarta Prof. 6-. 6r. (artono *bdurrachman, "p.9(9507 F08I 1 -"=!, Kakarta Prof.6r. >idjoseno Gardjito, "p.?, "p.8 F08I 1 -"=!, Kakarta 6r. Aika *ryani, "p.9(9 F08I 1 -"=!, Kakarta Prof.6r. -obert 8tji, "p.!0 F08I 1 -"=!, Kakarta 6r. Iwan 6wi Prahasto, "p.F0 F058G!, Nogyakarta TI# TEKNI+ 0etua @ Prof.6r.dr. "udigdo "astroasmoro, "p*+0, *nggota @ dr. 8ntung "useno, !kes dr. -ustam ". Pakaya, !P( dr. (usniah -ubiana 9h. *kib, !", !.0es, "p.F0 dr. ). "oebijanto, "pP6 dr. "antoso "oeroso, "p.* dr. -atna !ardiati, "p0K dr. >uwuh 8tami )., !0es 6rg. -arit Gempari, !*-" dr. 0lara Nuliarti dr. 6esy 6ewi "araswati dr. =ahyani Gita *mbarsari dr. -ita *ndriyani