RevistadeFitoterapia2008;8(2):135-146

135

FIGURA1.Ganodermalucidum.Foto:MartinWall.

Ganoderma lucidum,unhongo conpropiedades inmunoestimulantes

JosLuisRos-Caavate DepartamentodeFarmacologa,FacultaddeFarmacia, UniversidaddeValencia

Ganodermalucidum,amushroomwithimmunostimulantproperties

Abstract Ganoderma lucidum (Leyss. ex Fr.) Karst. (Polyporaceae), known as Lingzhi in China and Reishi in Japan, is usually used in infusions of carpophores for improving health and longevity and for preventingand/ortreatinghepatitis,chronic,gastritis,tumourgrowthandimmunologicaltroubles.Contains two relevant groups of compounds, triterpenes and polysaccharides, together with steroids, lectinsandadenosineanalogues.Amongitsdemonstrated pharmacological properties, ganodermas anticancer, immunomodulatory, anti-inflammatory, hypoglycaemic,hypolipidemicandhepatoprotective propertiesstandout.Variouspharmacologicalstudies have demonstrated the relationship between theplantsanticancerpropertiesanditstriterpene content, while its immunological properties have generally been associated with its polysaccharide components.Severalclinicaltrialshavealsoshown thepotentialusefulnessof G.lucidumasimmunostimulant in patients undergoing chemotherapy or anticancerdrugtreatment,butthenumberoftrials islimited. Keywords Ganodermalucidum.Triterpenes.Polysaccharides. Anticancerproperties.Immunostimulantproperties.

Resumen Ganoderma lucidum (Leyss. ex Fr.) Karst. (Poliporceas) es conocido con el nombre de Lingzhi en ChinayReishienJapn.Tradicionalmenteseingiere lainfusindelcarpforoparamejorarlasalud,aumentarlalongevidadyparalaprevenciny/otratamientodehepatitis,bronquitiscrnica,gastritis, crecimientostumoralesytrastornosinmunolgicos. Existendosgruposprincipalesdecompuestos:los triterpenos y los polisacridos, junto a derivados esterodicos, lectinas y anlogos de la adenosina. Entre las propiedades demostradas en los estudios experimentales destacan las anticancerosas, inmunomoduladoras, antiinflamatorias, hipoglucemiantes, hipolipemiantes y hepatoprotectoras. En generalserelacionalaactividadanticancerosacon el contenido en triterpenos, y las propiedades inmunomoduladoras con los polisacridos. Algunos ensayosclnicospostulanelusodeG.lucidumpara potenciarlasdefensasinmunolgicasdepacientes concncer,especialmenteencombinacinconlos tratamientos quimioterpicos y/o radioterpicos, aunqueelnmerodeestudioseslimitado. Palabrasclave Ganoderma lucidum. Triterpenos. Polisacridos. Propiedades anticancerosas. Propiedades inmunoestimulantes.

CITAPUBLICACIONES2008

Fuente: www.fitoterapia.net

136

RevistadeFitoterapia2008;8(2):135-146

Aspectosbotnicosehistricos Ganoderma lucidum (Leyss. ex Fr.) Karst. (Poliporceas) es un hongo de gran tamao, satinado al exterior y con textura leosa. Es conocido con el nombredeLingzhienChinayReishienJapn.Entre loshongoscultivados,G.lucidumeselnicoquese consumemsporsuspropiedadesmedicinalesque porsuvalornutritivo(1).Seingieredediferentesformas,siendolamsfrecuentelainfusindelcarpforo.G.lucidumesyhasidoampliamenteutilizado porelhombreparamejorarsusalud,aumentarla longevidadyparacombatirdiversasenfermedades, porloquefuereconocidoenlaShenNongBenCao Jing (Materia Mdica de Shen Nong) publicada en 206 a.C. como promotor de longevidad y tnico declasesuperior.Sinembargo,suempleoproviene de 2000 aos a.C. para la prevencin y/o tratamientodehepatitis,bronquitiscrnica,gastritis, crecimientostumoralesytrastornosinmunolgicos (2,3) . Existeciertaconfusinenlaidentificacinde G.lucidumdebidoalosdistintosnombresrecibidosen lospasesdeorigen.Paraevitarloserroresseha propuestoelusodetcnicasbioqumicasycromatogrficas para su correcta clasificacin, evitando aslaidentificacinerrneaofraudulentadelaespecie(4-9). Composicinqumica G.lucidumtieneunacomposicinqumicacompleja, sinembargodesdeunpuntodevistafitoqumicolos principiosresponsablesdesuspropiedadesfarmacolgicassepuedenagruparenergosteroles,triterpenoidesypolisacridos.Sehanaisladomsde80 derivadosterpnicos (10-12),destacandolosdenominadoscidosganodricos(40),ganoderioles(14), cidosganolucdicos(5),cidoslucidnicos(15)y lanosteroles(30).Adems,sehandescritodiferentespolisacridosenlaespecie,comolosdenominadosheteroglucanoPL-1yPL-2,yhomoglucanoPL-3 (TABLA1YFIGURA2),ytambinprotenas,lectinas(12)y derivadosanlogosdelaadenosina(10). Estudiosfarmacolgicos Son muchos los trabajos de investigacin realizadossobrelaactividadfarmacolgicadeextractos de G. lucidum y de sus principios aislados. Entre las propiedades demostradas en los estudios experimentalesdestacanlasanticancerosas,inmunomoduladoras, antiinflamatorias, hipoglucemiantes, hipolipemiantesyhepatoprotectoras(TABLA2).

Propiedadesdeextractos Existen diversos artculos y revisiones sobre las propiedades anticancerosas de G. lucidum. De ellosdestacanalgunostrabajosrealizadosconextractosestandarizadosdelhongoenlosqueseha descritolainhibicindelaproliferacineinduccin deapoptosisdediferentestiposcelularesdeleucemia,linfomaymieloma(13,14).LainhibicindelaproliferacindeclulasHL-60(leucemiamieloblstica aguda)estasociadaconlaparadadelciclocelular enfaseG2/Myapoptosis,mientrasquelainhibicin delaproliferacinyapoptosisdeclulasdelinfoma U937estmediadaporelaumentoreguladodela expresindep21yp27(13,14).Aydemir(15)demostr en el ao 2002 que extractos estandarizados de G. lucidum inhiben la sealizacin intracelular y el comportamiento invasivo de clulas cancerosas, mientras otro tipo de extractos no lo hacen. Los estudiosrealizadoscondiferentestiposdeextractos han demostrado una mayor efectividad de los etanlicosfrentealosacuosos,yaquecuandose ensayarondiversostiposdeextractosaconcentracionesnocitotxicasfrenteaclulasuroepiteliales humanas(HUC)seobservunmayorefectoinhibidordelextractoalcohlico,aunquelacomposicin de todos ellos era muy parecida. Estos extractos inducenlapolimerizacindelaactinainhibiendola migracindelasclulascancerosas(16). Comoesconocido,elempleodeextractoscomplejos procedentes de plantas u hongos activos permite un efecto sinrgico o complementario entre los diferentes principios que lo componen, disminuyendosutoxicidad.EnelcasodeG.lucidum,los triterpenossuprimenelcrecimientoyelcomportamientoinvasivodelasclulascancerosas,mientras quelospolisacridosestimulanelsistemainmune, incrementadolaproduccindecitocinasylaactividadanticancerosadelasclulasinmunes(13). Como consecuencia de la sinergia entre los compuestos,seproducenlossiguientesefectos(13,17): a) Inhibicindelaproliferacinydelcomportamientoinvasivodelasclulascancerosasdemama y prstata a travs de la disminucin regulada delaexpresindeciclinaD1ylasupresindela secrecin del activador urocinasa del plasmingeno(uPA). b)Inhibicin del crecimiento e induccin de apoptosis de cncer de prstata y mama a travs delaumentoreguladodelaexpresindep21y Bax.

Fuente: www.fitoterapia.net

RevistadeFitoterapia2008;8(2):135-146

137

c) Inhibicin del crecimiento de clulas de hepatomaatravs de la supresin de proteincinasa C (PKC), induccin de apoptosis de clulas de cncerdecolonporincrementodelaactividad caspasa-3. d)Supresindeangiognesisatravsdelainhibicin de la secrecin del factor de crecimiento endotelialvascular(VEGF)ydelfactordecrecimientoytransformacin-1(TGF-1)declulasde cncerdeprstata.

EstosresultadosapoyanalospreviamentedescritosporStanleyetal.(18)yJohnston(19)paraG.lucidum,loscualesdescribieronquelosextractosinducenapoptosis,inhibenlaproliferacinysuprimenla migracindeclulasdecncerdeprstataPC-3. Ademsdelefectosobreclulasdecncerdeprstata, se ha demostrado que el extracto metanlico de G. lucidum inhibe la actividad de la enzima 5-reductasa (20,21),mientrasqueeltratamientode ratascastradasconextractode G.luciduminhibi

Polisacridos HeteroglucanoPL-1 GanoderanoA HeteroglucanoPL-2 GanoderanoB Lanostanoides cidoganodrico cidoganodricoC cidoganodricoE cidoganodricoH cidoganodricoQ cidoganodricoT cidoganodricoW cidoganodricoZ cidolucidnicoA cidoganodrmicoS GanoderiolB Lanosterol Cerevisterol Ganodermatriol cidolanosta-7,9(11),24-trien3,15-dihidroxi-26-oico cidolanosta-7,9(11),24-trien3,15-dihidroxi-26-oico cidoganodricoA cidoganodricoC1 cidoganodricoF cidoganodricoO cidoganodricoR cidoganodricoV cidoganodricoX AldehidoganodricoA cidolucidnicoD cidoganodernicoD GanoderiolE LucidonaA Ganodermenonol Ganodermanondiol cidolanosta-7,9(11),24-trien3,22-diacetoxi-15-hidroxi-26-oico cidolanosta-7,9(11),24-trien3,15-diacetoxi-26-oico Esteroides Ergosterol Linoleatodeergosta-7,22-dien-3-ilo Ergosta-7,22-dien-3-ol 24-Metilcolesta-7,22-dien-3-ol Ergosterolperxido Pentadecanoatodeergosta-7,22dien-3-ilo Ergosta-4,7,22-trien-3,6-diona 24-Metilcolesta-5,7,22-trien-3-ol 24-Metilcolesta-7-en-3-ol Palmitatodeergosta-7,22-dien-3-ilo 3-5-dihidroxi-6-metoxiergosta7,22-dieno cidoganodricoB cidoganodricoC6 cidoganodricoG cidoganodricoP cidoganodricoS cidoganodricoV1 cidoganodricoY cidoganolucdicoA cidoganodrmicoR GanoderiolA GanoderiolF LucidumolB Ganodermadiol Ganodermanontriol cidolanosta-7,9(11),24-trien15,22-diacetoxi-3-hidroxi-26-oico HomoglucanoPL-3 GanoderanoC

TABLA1.PrincipalescompuestosaisladosenGanodermalucidum.

Fuente: www.fitoterapia.net

138

RevistadeFitoterapia2008;8(2):135-146

COOH

COOH

OH O OH

OH O O

cido ganodrico A
cidoganodricoA

cido ganoderrico G
cidoganoderricoG

cido ganodrico A
OH CH2OH OH

COOH O

O
HO

OH

Ganoderiol A
GanoderiolA

cidolucidnicoA

Ganoderiol A
O O

cido lucidnico A

O O OH
HO

Lucidona A
LucidonaA

Lanosterol
Lanosterol

Lucidona A
COOH
HO H OH

OCOCH3 CH3COO

OH

Ganomastenol A
GanomastenolA1

Acido lanosta-7,9(11),24-trien-3,15-diacetoxi-26-oico
cidolanosta-7,9(11),24-trien-3,15-diacetoxi-26-oico

FIGURA2.EjemplosdediferentestiposdeterpenoidesaisladosdeGanodermalucidum.

Fuente: www.fitoterapia.net

RevistadeFitoterapia2008;8(2):135-146

139

significativamenteelcrecimientodelaprstatainducidoportestosterona (20).Estosresultadosapoyanelposibleusodeestaespecieeneltratamiento delahiperplasiabenignadeprstata. Otros efectos farmacolgicos descritos experimentalmenteparaextractosde G.lucidumsonlas propiedades antiinflamatorias del extracto etanlico (12) y diclorometnico (22), propiedades antihepatotxicas (12, 23), hipocolesterolemiantes (12, 23, 24), antivricas (12, 23, 24) y antibacterianas (12, 25) frente a bacterias Gram-positivas, as como el incremento delaactividadantibacterianadeconocidosantibiticoscuandoseadministranconjuntamenteconun extractoacuosodeG.lucidum(12). Actividadfarmacolgicadetriterpenosyesteroides Lostriterpenosde G.lucidumsonderivadoslanostanoidesconunaltogradodeoxidacin (FIGURA2). Estoscompuestos,denominadosgenricamentealcoholesycidosganodricos,sonespecficosdel gneroGanoderma,yseencuentranenG.lucidum yotrasespecies.Diversosestudioshanrelacionado laspropiedadesanticancerosasde G.lucidumpreferentemente con los triterpenos, mientras que la

actividadinmunomoduladorahasidoasociadaasu contenidoenpolisacridos(23). Losefectosdemostradosexperimentalmentepara lostriterpenosdeG.lucidumsepuedenresumiren lossiguientespuntos:(12) a) Inhibicindelcrecimientodeclulashumanasde hepatoma; b)Propiedades antioxidantes de cidos ganodricosA,B,CyD,cidolucidnicoByganodermanotriol frente a oxidacin inducida por pirogalol enmembranasdeeritocitosyperoxidacinlipdica en microsoma heptico inducida por Fe(II)ascorbato; c) InhibicinlaactividadproteasaHIV-1,demostrada paracidoganodrico,lucidumolB,ganodermanodiol,ganodermanontriolycidoganolucdico. Estudiosrecienteshandemostradoqueelextracto alcohlico o la fraccin triterpnica de G. lucidum poseeefectosantitumorales,locualesrelacionado porLinyZhang (26)conlacitotoxicidaddirectade los triterpenos frente a clulas tumorales, si bien este supuesto no ha sido demostrado. De los triterpenosaisladosde G.lucidum,elcidoganod-

Actividad Antitumoral Hipoglucemiante Inmunomodulacinyestimulacindelaproduccindecitocinas Inmunomodulacin Citotoxicidadfrenteaclulasdehematoma Hepatoproteccin Inhibicindelaliberacindehistamina Inhibicindelaabsorcindecolesterol Inhibicindelasntesisdecolesterol Inhibicindelafarnesn-proten-transferasa(Ras) Estimulacindelaagregacinplaquetaria Inhibicindelaagregacinplaquetaria AntiviralHIV Induccindelaapoptosis InhibicindelaECA Amargor

Principiosresponsables Polisacridos/triterpenoides Polisacridos Polisacridos Protenas(LZ-8) Triterpenoides Triterpenoides Triterpenoides Triterpenos Triterpenoides Triterpenoides Triterpenoides Adenosina/triterpenoides Triterpenoides Triterpenoides Triterpenos Triterpenos

TABLA2.ActividadesfarmacolgicasdescritasparaGanodermalucidumycompuestosresponsablesdelasmismas(10,23).

Fuente: www.fitoterapia.net

140

RevistadeFitoterapia2008;8(2):135-146

rico X (FIGURA 3) es posiblemente uno de los ms relevantesporsupotencia.Estecompuestoinhibe topoisomerasas y sensibiliza clulas cancerosas dirigindolas hacia apoptosis (27). En un estudio realizadoenratas,ganoderolB (FIGURA3)inhibila actividad5-reductasaylacapacidaddeuninde andrgenosasureceptor,loqueimplicalareduccindelcrecimientocelulardependientedehormonasyladisminucindelcrecimientodelaprstata inducidaportestosterona,porloquepuedesertil en el control de la morbilidad del cncer de prstataydelahiperplasiabenignadeprstata (28).El ganoderatodemetiloaisladode G.luciduminhibe elcrecimientoymetstasisdelcarcinomadeLewis enratonesC57BL/6.Elefectoestmediadoporel incrementodeactividaddeclulasNK(naturalkiller) traslaadministracinde28mg/kg(i.p.),ascomo elincrementodelaexpresindeinterfern-(IFN-) einterleucina-2(IL-2),mediadaenestecasoporel incremento regulado de la actividad del factor de transcripcinNF-B(29). Ademsdelaspropiedades anticancerosas, otros autores han descrito la inhibicin de la enzima conversora de angiotensina (ECA), y su efecto en

estados hipertensivos, identificndose ocho lanostanoidescomoprincipiosactivos (30).GanoderalA, ganoderioles A y B, y los cidos ganodricos K y S inhiben la ECA con una IC50 en rango M. Los compuestos activos presentan en sus molculas funcionesoxigenadasenloscarbonos3,15y23,y ungrupocarboxiloenC-26(10). Diferentes derivados triterpnicos oxigenados de G. lucidum tienen propiedades hipocolesterolemiantes (10). El cido lanosta-7,9(11),24-trien3,15-dihidroxi-26-oico(FIGURA3),elcidolanosta7,9(11),24-trien-3,15-dihidroxi-26-oicoyelcido lanosta-7,9(11),24-trien-3,15-diacetoxi-26-oico reducen la absorcin de colesterol por un mecanismoigualalsitosterol,peroconmayorpotencia. Adems,lostriterpenosconungrupofuncionalen C-15(hidroxilooacetoxilo)yuncarboniloenC-26 inhibenlasntesisdecolesterolpormediodelainhibicin de la enzima 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A reductasa (HMG-CoA), y los derivados con un 15-hidroxilo inhiben la 14-metil-demetilasa, enzimaclaveenlasntesispost-mevalonatodelcolesterol(10).

CH2OH

COOH

OCOCH3 HO

cidoganodricoX

HO

Ganoderol B
GanoderolB

cido ganodrico X

OH
COOH

CH2OH OH

OH HO

HO

cidolanosta-7,9(11),24-trien-3,15-dihidroxi-26-oico FIGURA3.EjemplosdetriterpenoidesactivosdeGanodermalucidum.

cidoganodrmicoS

Fuente: www.fitoterapia.net

RevistadeFitoterapia2008;8(2):135-146

141

ElcidoganodrmicoS (FIGURA3)produceagregacinplaquetariaadosisaltas,mientrasqueadosis bajasinhibelaagregacinplaquetariainducidapor trombina(10,23).ElcidoganodrmicoS(20M)es rpidamenteabsorbidoporlaplaquetamedianteun procesodedifusinsimple,peromientraslainsercinenlacapaexternadelabicapalipdicadela plaquetaesrpida,elinmediatomovimientotransversoalacapainternaseproduceconungranretardo.Estoconllevalahidrlisisdelfosfatidilinositol 4,5-bifosfato(PIP2)ylaconsecuenteagregacin.El estudiodelaagregacinplaquetariaconcidoganodrmicoSyelposteriorensayocon8derivados (ismeros de posicin y esteroismeros), ha permitidoestablecerunarelacinestructura-actividad, demostrndoselacapacidadparaagregarplaquetas est relacionada con el grado de oxidacin/ sustitucin y la configuracin de los hidroxilos en lamolcula(10,23). ElcidoganosporricoA,aisladodelasesporasde G. lucidum, tiene propiedades hepatoprotectoras (31) .Loscidosganodricosengeneralposeenun intensosaboramargo,equivalentealaquinina (10). LoscidosganodricosCyDinhibenlaliberacin dehistaminaenmastocitosderata(10). Los esteroides de G. lucidum tambin poseen propiedades relevantes. El perxido de ergosterol mejoraelefectoinhibitoriodelcidolinoleicosobre la ADN polimerasa de mamferos (32), y la fraccin esterlica total disminuye el estrs oxidativo y la respuestainflamatoriaencultivosneuronalescorticalesderataexpuestasahipoxiayreoxigenacin (33) .

Actividad farmacolgicas de polisacridos y glicoprotenas Lospolisacridosde G.lucidumrepresentanelsegundo grupo fitoqumico en importancia desde un punto de vista farmacolgico. Los componentes msrelevantessonlos -D-glucanos,derivadosde la -D-glucopiranosa (13) con 1 a 15 unidades de monmeros de -D-glucopiranosa (16) como cadenaslaterales (FIGURA4).Ademsexistenotros derivados como son las glicoprotenas y los heteropolisacridos (glucuronoglucanos, manoglucanosyxiloglucanos),loscualeshansidoobjetode diferentes estudios relacionados con su actividad anticancerosa e inmunomoduladora (34). Aunque la fraccinpolisacardicaescomplejaydifieresegn los protocolos extractivos, se han podido establecerunaseriedecaractersticasestructuralespara que posea actividad relevante. De esta forma se conocequelosglucanosdemayorpesomolecular sonmsefectivos,yrequierendeunin -1,3con ramificaciones-1,6enlacadenaprincipal. Los efectos inmunomoduladores de los polisacridos son bien conocidos, incluyendo el incremento de las funciones de clulas presentadoras de antgeno,sistemafagocticomononuclear,inmunidad humoral y celular. Los mecanismos de regulacin celulares y humorales implicados son diversos y hansidorevisadosporLin(2)en2005yestnrecopiladosenlaTABLA3. Delosestudiosmsrecientessobrelospolisacridossepuedenestablecerlossiguientesresultados (12) :

OH HO HO OH HO HO O OH HO O OH OH O HO O O OH HO O OH O O OH OH O HO O OH OH O HO O OH O O OH

m n

FIGURA4.EstructuratipodepolisacridosdeGanodermalucidum.

Fuente: www.fitoterapia.net

142

RevistadeFitoterapia2008;8(2):135-146

a) Los polisacridos solubles en agua protegen al ADNdelaroturadelfilamento,efectoqueest relacionadoconlaspropiedadesantitumoralese inmunomoduladores. b)Los polisacridos disminuyen la oxidacin de laslipoprotenasdebajadensidad(LDL)ytienen efectoantioxidante. c) Un proteoglicano (relacin 11,5:1, glcido:pptido)aisladode G.lucidumestimulalaprolifera-

cin de linfocitos B en ratn, la produccin de IL-2ylaexpresindePKC. d)La fraccin polisacardica posee efecto antitumoral frente a fibrosarcoma en ratones hembras y machos, e inhibe la metstasis tumoral en pulmn, efecto que se manifiesta a travs delaestimulacindelaproduccindefactorde necrosistumoral-(TNF-),IFNeILsenclulas mononucleares,prolongandolavidaderatones contumoresimplantados.

Clulas Macrfagos

Efectos Mejoranlafagocitosis PromuevenlaproduccindeIL-1yTNF-,ylaexpresindeARNmdelTNF- Previeneneldaoinducidoporagentesoxidantes Protegenlasmembranasmitocondrialesyaliviaeldaodelamembranaporradicaleslibres IncrementanelC2+intracelular InducenlaformacindeIP3yDAG IncrementanlaactividadPKC ActivanlosmacrfagosvaTLR4ysusrutasdesealizacin

Neutrlos Clulasdendrticas

IncrementanlaactividadPKC,MAPK,HCKytirosincinasa InhibenlaapoptosisespontneaeinducidaporFas PromuevenlamaduracineiniciacindelarepuestainmuneinducidaporDC PromuevenlacitotoxicidadinducidaporDC IncrementanlaproduccindeIFN-ygranzimaByexpresindesuARNm InducenlaactivacinylamaduracindeDChumanasvaNF-Byp38MAPK

ClulasNK LinfocitosT

MejorandelaactividaddeclulasNK IncrementanlacitotoxicidadmediadaporclulasNK IncrementanproliferacindeclulasTinducidaporConA PromuevenlaproduccindeIL-2eIFN- IncrementanlasntesisdeADNymejoraactividadADNpolimerasa IncrementanelporcentajedelinfocitosCD5+,CD4+yCD8+ IncrementanlaproduccindeIP3yDAG IncrementanlaactividadPKAyPKC

LinfocitosB

Incrementanlaproliferacindelinfocitosinducidaporlipopolisacrido Incrementanlasecrecindeinmunoglubulina EstimulanlaexpresindePKC ReducenlarespuestaIgAespeccamucosaenratonesinmunizadoscontoxinadeclera

TABLA3.EfectosdelospolisacridosdeGanodermalucidumsobreclulasdelsistemainmunolgico(2). IL=interleucina;TNF=factordenecrosistumoral;IP3=inositoltrifosfato;DAG=diacilglicerol;PK=proteincinasa;TLR4 =Toll-likereceptor4;DC=clulasdendrticas;IFN=interfern;MAPK=mitogen-activatedproteinkinase;HCK=hemopoieticcellkinase;Fas=protenadesuperficiecondominiocitoplasmticodemuertecelular;NF-B=factornuclear-B; NK=naturalkiller;ConA=concanavalinaA;Ig=inmunoglobulina.

Fuente: www.fitoterapia.net

RevistadeFitoterapia2008;8(2):135-146

143

e) Las glicoprotenas hidrosolubles de G. lucidum poseenpropiedadesantiviralesfrenteavirusherpessimplex(HSV),siendolaactividaddebidaa launinconglicoprotenasHSVespecficasala membranadelasclulas. Zhu et al. (3) disearon un protocolo experimental paradeterminarlaeficaciadelospolisacridosde G.lucidumenlamejoradelafuncininmunolgica en ratones inmunodeprimidos. La administracin diariadebajasdosis(2,5mg/kg)depolisacridos durante7dasconsecutivos24hantesdelaadministracindeuninmunosupresor(ciclofosfamidaa dosissubletales),produjounincrementodelarecuperacindelasclulasdelamdulasea,glbulos rojos y blancos, y clulas NK esplnicas. Adems incrementa la proliferacin de clulas B y T, y la actividaddeestasltimas,ascomodelasclulas NK. Tambin promueve la fagocitosis y citotoxicidaddemacrfagos,todoellosinprovocarefectos colaterales.Laadministracindedosisintermedias (25mg/kg)oaltas(250mg/kg)conllevaunligero incrementodelaactividadenalgunosparmetros, peronodeformarelacionadaconelaltoincrementodeladosis. Unafraccinpolisacardicaobtenidade G.lucidum denominada EORP contiene residuos de fucosa conunelevadonmerodeuniones1,2ytienepropiedades inmunomoduladoras. Este polisacrido incrementalaexpresindeCD14(receptordelipopolisacridooLPS)yTLR4(Toll-likereceptor4)en macrfagosmurinosyelpretratamientodemacrfagoshumanosestimuladosconLPSincrementala produccindeIL-1(35). Actividadfarmacolgicadepptidosyprotenas Diferentes protenas bioactivas han sido aisladas delmiceliode G.lucidum.Unadeellas,denominadaLZ-8(LingZhi-8,110aminocidos,12KDa)tiene propiedadesinmunomoduladoras (36)ymitognicas (37) . Otro pptido denominado Gl-PP (Ganodema lucidumpeptide)poseepropiedadesantitumoralesy antiangiognicas,induceapoptosiseinhibelaproliferacincelular.Estepptidoinhibedirectamente laproliferacindeclulasdelendoteliovasculare indirectamente disminuye la expresin de factores decrecimientodeclulastumorales(38). La ganodermina es una protena de 15 kDa con propiedadesantifngicasqueinhibeelcrecimiento del micelio de Botrytis cinerea, Fusarium oxysporumyPhysalosporapiricola,carecedepropiedades
FIGURA5.Ganodermalucidum.Foto:MartinWall

hemoaglutinantesyproteolticas,ynoactasobre ribonucletidosodesoxiribonucletidos(39). 5.Otroscompuestosconactividadfarmacolgica Los derivados identificados como ciclooctasulfuro (40) ycidooleico(41),aisladosdecultivosdeG.luciduminhibenlaliberacindehistamina,justificando enpartelosefectosdelhongoenalergias,procesosinflamatoriosyshockanafilctico. Estudiosclnicos Unadelasreaccionesadversaspotencialesde G. lucidum puede ser su efecto sobre la hemostasia cuandoseutilizaenunperiodopreopost-operatorio,yaquediferentesestudioshandemostradoque lapresenciadecidoganodrmicoSyalgunosderivados estructuralmente relacionados con la adenosinapuedenafectaralaagregacinplaquetaria. Adems,sehaaisladounaproteasaconactividad antitrombticayfibrinolticaqueinhibecompetitivamentelaunintrombina-fibringeno.Sinembargo, todosestos estudios son invitro ocon animalde laboratorio,porloqueKwok etal. (42)disearonun

Fuente: www.fitoterapia.net

144

RevistadeFitoterapia2008;8(2):135-146

ensayoclnicoaleatorizado,adobleciego,controladoconplacebo,conelfindeevaluarlosefectos agudosdeG.lucidumsobrelahemostasia.Aunque elestudiollevadoacabotuvounaseriedelimitaciones,losautoresconcluyenqueG.lucidumaladosis de 1,5 g diarios no afecta a las propiedades de plaquetasnialasfuncioneshemostticasglobales ynoincrementaelriesgodehemorragiasenindividuosquecarezcandeotrosriesgosocondicionantesparainterferirconlahemostasia. Chen et al. desarrollaron un estudio abierto para determinarelefectodeG.lucidumsobrefunciones inmunes en pacientes con avanzado cncer colorrectal.Diferentesparmetrosde41delos47pacientestratadoscon5,4gdeextractodeenriquecidoenpolisacridosalda(equivalentea81gde carpforoalda)durante12semanasfueronevaluados.Entrelosresultadosdestacaelincrementoen laproporcindelinfocitosCD3,CD4,CD8yCD56, la actividad de clulas NK, y las concentraciones plasmticasdeIL-2,IL-6,eIFN-,mientrasquelas de IL-1 y TNF- descendieron. La inhibicin sobre la produccin de estas dos ltimas citocinas puederesultarbeneficiosaenpacientesconcnceren estadoavanzado,yaquecuandoestnincrementadascontribuyenalacaquexiaquesemanifiestapor prdidadepeso,nuseacrnica,fatiga,insomnioy sudoracinprofunda.Portodoellolosautorespostulanqueelusode G.lucidumpuedepotenciarlas defensasdelpaciente,sobretodoencombinacin con tratamientos quimioterpicos y/o radioterpicos.Sinembargo,ellosmismospostulanlanecesidaddeunestudiomsamplioencuantoanmero depacientesyduracindeltratamiento,parapoder establecerlasignificacinrealdelensayo,ascomo elbeneficioyseguridaddeltratamientode G.lucidumenpacientesconcncer(43). Wachtel-Galor et al. (1) realizaron un ensayo clnico doble ciego frente a placebo con 18 pacientes sanos,deedadcomprendidaentre22y52aos. El estudio consisti en la evaluacin de diferentes parmetros relacionados con las propiedades potencialmente antioxidantes de G. lucidum. En los resultados obtenidos se observ ausencia de toxicidad en hgado y rin, as como efectos genotxicos,sinembargonosepudieronratificarlas propiedades antiinflamatorias o inmunoestimulantes,mientrasquesseobservaronlashipolipemiantes.Ellimitadonmerodepacientesyelprotocolo realizadohizoquelosmismosautorespropusieran

estudiosmscompletosyampliosparaestablecer elvalorclnicorealdeG.lucidum. Dosensayosclnicosaleatorizadosyunonoaleatorizado demostraron el incremento en la respuesta celularinmuneyreactividadmitognicaenpacientescontumorestratadosconG.lucidum,mejorandolacalidaddevidadel65%delospacientescon cncerdepulmn(44). Enunestudiocontrolado,Wicks etal. (45)hanevaluadorecientementelaseguridadytoleranciadeG. lucidumen16voluntarioshumanostraslaadministracinoralde2gdeextractooplacebo2veces aldadurante10dasconsecutivos.Duranteelensayo se estudiaron diferentes parmetros sanguneos y urinarios, y electrocardiogramas de todos lospacientes,ascomoparmetrosquereflejanel estado inmunolgico. En conjunto no se observ ningn efecto adverso tras el tratamiento, y solo hubounincrementoenclulasCD56,sinafectara CD4,CD8oCD19. ComoindicaYun (46),esnecesarioclarificarsiexiste conexin entre la baja incidencia de mortalidad porcncerendeterminadospases,yelconsumo frecuente de alimentos y suplementos anticarcinognicoscomoGanodermalucidum.
Direccindecontacto JosLuisRosCaavate DepartamentodeFarmacologa,FacultaddeFarmacia, UniversidaddeValencia Av.VicentAndrsEstellss/n. 46100Burjassot(Valencia,Espaa) Tel.:+34963544973;Fax:+34963544498; E-mail:riosjl@uv.es
Referenciasbibliogrcas Wachtel-GalorS,TomlinsonB,BenzoeIFF.Ganodermalucidum (Lingzhi),aChinesemedicinalmushroom:biomarkerresponses in a controlled human supplementation study. Br J Nutr 2004;91:263269. LinZB.Cellularandmolecularmechanismsofimmuno-modulationbyGanodermalucidum.JPharmacolSci2005;99:144 153. ZhuXL,ChenAF,LinZB.Ganodermalucidumpolysaccharides enhancethefunctionofimmunologicaleffectorcellsinimmunosuppressedmice.JEthnopharmacol2007;111:219226. NishitobaT,SatoH,ShirasuS,SakamuraS..Evidenceonthe strainspecicterpenoidpatternofGanodermalucidum.Agric BiolChem1986;50,21512154. LinLJ,ShiaoMS.Separationofoxygenatedtriterpenoidsfrom Ganoderma lucidum by high-performance liquid chromatogra-

Fuente: www.fitoterapia.net

RevistadeFitoterapia2008;8(2):135-146

145

phy.JChromatogr1987;410:195200. HirotaniM,InoC,HirotaniTFM,InoC,FuruyaT.Comparative studyonthestrain-specictriterpenoidcomponentsofGanodermalucidum.Phytochemistry1993;33:379382. ChenDH,ShiouWY,WangKC,HuangSY,ShieYT,TsaiCM,Shie JF,ChenKD.ChemotaxonomyoftriterpenoidpatternofHPLC ofGanodermalucidumandGanodermatsugae.JChinChem Soc1999;46:4751. HuieCW,DiX.Chromatographicandelectrophoreticmethods forLingzhipharmacologicallyactivecomponents.JChromatogrB2004;812:241257. SzedlayG.IsthewidelyusedmedicinalfungustheGanoderma lucidum(Fr.)Karst.sensustricto?(Ashortreview).ActaMicrobiolImmunolHung.2002;49:235243. ShiaoMS,LeeKR,LinLJ,WangCT.Naturalproductsandbiological activities of the Chinese medicinal fungus Ganoderma lucidum.FoodPhytochemicalsforcancerpreventionII.Teas, spicesandherbs.ACSSymposiumseries547(HoCT,Osawa T, Huang MT, Rosen RT (editores), pp 342345. ACS: Washington,1994. Akihisa T, Tagata M, Ukiya M, Tokuda H, Suzuki T, Kimura Y. Oxygenated lanostane-type triterpenoids from the fungus Ganodermalucidum.JNatProd2005;68:559563. PatersonRRM.GanodermaAtherapeuticfungalbiofactory. Phytochemistry2006;67:19852001. Mller CI, Kumagai T, OKelly J, Seeram NP, Heber D, Koefer HP. Ganoderma lucidum causes apoptosis in leukemia, lymphoma and multiple myeloma cells. Leuk Res 2006; 30: 841848. Sliva D. Ganoderma lucidum in cancer research. Leuk Res 2006;30:767768. AydemirG.Researchonnutritionandcancer:theimportance ofthestandardizeddietaryassessments.AsianPacicJCancerPrev2002;3:177180. LuQY,JinYS,ZhangQ,ZhangZ,HeberD,GoVLW,LiFP,Rao JY.Ganodermalucidumextractsinhibitgrowthandinduceactinpolymerizationinbladdercancercellsinvitro.CancerLett 2004;216:920. Lin SB, Li CH, Lee SS, Kan LS. Triterpene-enriched extracts fromGanodermaluciduminhibitgrowthofhepatomacellsvia suppressingproteinkinaseC,activatingmitogen-activatedproteinkinasesandG2-phasecellcyclearrest.LifeSci2003;72: 23812390. StanleyG,HarveyK,SlivovaV,JiangJ,SlivaD.GanodermalucidumsuppressesangiogenesisthroughtheinhibitionofsecretionofVEGFandTGF-b1fromprostatecancercells.Biochem. Biophys.ResCommun2005;330:4652. Johnston N. Medicinal mushroom cuts off prostate cancer cellsbloodsupply.DrugDiscovToday2005;10:2324. Noguchi M, Kakuma T, Tomiyasu K, Konishi F, Kumamoto S, KondoR,MatsuokaK.PhaseIstudyofamethanolextractof Ganodermalucidum,edibleandmedicinalmushroom,inmen

with mild symptoms of bladder outlet obstruction. Urology 2005;66(Supl.3A):21. Fujita R, Liu J, Shimizu K, Konishi F, Noda K, Kumamoto S, UedaC,TajiriH,KanekoS,SuimiY,KondoR.Anti-androgenic activitiesofGanodermalucidum.JEthnopharmacol2005;31: 107112. Giner-LarzaEM,MezS,Giner-PonsRM,RecioMC,RosJL. Ontheanti-inammatoryandantiphospholipaseA2activityof extractsfromlanostane-richspecies.JEthnopharmacol2000; 73:6169. ShiaoMS.NaturalproductsofthemedicinalfungusGanodermalucidum:occurrence,biologicalactivities,andpharmacologicalfunctions.ChemRec.2003;3:172180. WasserSP,WeisAL.TherapeuticeffectsofsubstancesoccurringinhigherBasidiomycetesmushrooms:amodernperspective.CritRevImmunol.1999;19:6596. ZjawionyJK.BiologicallyactivecompoundsfromAphyllophorales(polypore)fungi.JNatProd.2004;67:300310. LinZB,ZhangHN.Anti-tumorandimmunoregulatoryactivities of Ganoderma lucidum and its possible mechanisms. Acta PharmacolSin.2004;25:13871395. LiCH,ChenPY,ChangUM,KanLS,FangWH,TsaiKS,LinSB. GanodericacidX,alanostanoidtriterpene,inhibitstopoisomerases and induces apoptosis of cancer cells. Life Sci 2005; 77:252265. Liu J, Shimizu K, Konishi F, Kumamoto S, Kondo R. The antiandrogen effect of ganoderol B isolated from the fruiting body of Ganoderma lucidum. Bioorg Med Chem. 2007; 15: 49664972. WangG,ZhaoJ,LiuJ,HuangY,ZhongJJ,TangW.EnhancementofIL-2andIFN-gammaexpressionandNKcellsactivity involvedintheanti-tumoreffectofganodericacidMeinvivo. IntImmunopharmacol2007;7:864870. MorigiwaA,KitabatakeK,FujimotoY,IkekawaN.Angiotensin convertingenzyme-inhibitorytriterpenesfromGanodermalucidum.ChemPharmBull1986;34:30253028. ChenRY,YuDQ.Studiesonthetriterpenoidconstituentsofthe sporesofGanodermalucidum(Curt.:Fr.)P.Karst.(Aphyllophoromycetideae).IntJMedMush1999;1:147152. Mizushina Y, Watanabe I, Togashi H, Hanashima L, Takemura M, Ohta K, Sugawara F, Koshino H, Esumi Y, Uzawa J, MatsukageA,YoshidaS,SakaguchiK.Anergosterolperoxide,a naturalproductthatselectivelyenhancestheinhibitoryeffect of linoleic acid on DNA polymerase- . Biol Pharm Bull 1998; 21:444448. Zhao HB, Wang SZ, He QH, Yuan L, Chen AF, Lin ZB. Ganodermatotalsterol(GS)andGS1protectratcerebralcortical neuronsfromhypoxia/reoxygenationinjury.LifeSci2005;76: 10271037. Mizuno T. A development of antitumor polysaccharides from mushroom fungi. Food Food Ingred J Japan 1996; 167: 6985.

Fuente: www.fitoterapia.net

146

RevistadeFitoterapia2008;8(2):135-146

HuaKF,HsuHY,ChaoLK,ChenST,YangWB,HsuJ,WongCH. GanodermalucidumpolysaccharidesenhanceCD14endocytosisofLPSandpromoteTLR4signaltransductionofcytokine expression.JCellPhysiol.2007;212:537-550. Tanaka S, Ko K, Kino K, Tsuchiya K, Yamashita A, Murasugi A, Sakuma S, Tsunoo H. Complete amino acid sequence of animmunomodulatoryprotein,lingzhi-8(LZ-8).Animmunomodulator from a fungus, Ganoderma lucidum, having similarity to immunoglobulin variable regions. J Biol Chem 1989; 264: 1637216377. vanderHemLG,vanderVlietJA,BockenCF,KinoK,Hoitsma AJ, Tax WJ. Ling Zhi-8: studies of a new immunomodulating agent.Transplantation1995;60:438443. Cao Q, Lin Z. Ganoderma lucidum polysaccharides peptide inhibits the growth of vascular endothelial cell and the induction of VEGF in human lung cancer cell. Life Sci 2006; 78: 14571463. WangH,NgTB.Ganodermin,anantifungalproteinfromfruiting bodiesofthemedicinalmushroomGanodermalucidum.Peptides2006;27:2730. Tasaka K, Mio M, Izushi K, Akagi M, Makino T. Antiallergic constituentsintheculturemediumofGanodermalucidum.(II). The inhibitory effect of cyclooctasulfur on histamine release.

AgentsActions1988;23:157160. Tasaka K, Akagi M, Miyoshi K, Mio M, Makino T. Antiallergic constituentsintheculturemediumofGanodermalucidum.(I). Inhibitoryeffectofoleicacidonhistaminerelease.AgentsActions1988;23:153156. KwokY,NgKFJ,LiCCF,LamCCK,ManRYK.Aprospective, randomized,double-blind,placebo-controlledstudyoftheplateletandglobalhemostaticeffectsofGanodermalucidum(LingZhi)inhealthyvolunteers.AnesthAnalg2005;101:423426. ChenX,HuZP,YangXX,HuangM,GaoY,TangW,ChanSY,Dai X,YeJ,HoPCL,DuanW,YangHY,ZhuYZ,ZhouSF.Monitoring ofimmuneresponsestoaherbalimmuno-modulatorinpatients withadvancedcolorectalcancer.IntImmunopharmacol2006; 6:499508. Yuen JW, Gohel MD. Anticancer effects of Ganoderma lucidum:areviewofscienticevidence.NutrCancer.2005;53: 1117. Wicks SM, Tong R, Wang CZ, OConnor M, Karrison T, Li S, MossJ,YuanCS.SafetyandtolerabilityofGanodermalucidum in healthy subjects: A Double-Blind Randomized Placebo-ControlledTrial.AmJChinMed.2007;35:407414. YunTK.UpdatefromAsia.Asianstudiesoncancerchemoprevention.AnnNYAcadSci.1999;889:157192.

fitoterapia.net
10 aniversario

La referencia en internet
Visite nuestra web.

Fuente: www.fitoterapia.net