ACTUALIZACIN

Hiperaldosteronismo primario y secundario. Sndrome de exceso aparente de mineralocorticoides. Pseudohiperaldosteronismo. Otros trastornos por exceso de mineralocorticoides
M.T. Mories lvarez
Especialista de rea de Endocrinologa y Nutricin. Hospital Universitario de Salamanca.

PUNTOS CLAVE Clasificacin. La patologa por exceso de mineralocorticoides puede ser de tipo primario (hiperaldosteronismo primario [HAP], tumores, enfermedades hereditarias) o secundario a un exceso de secrecin de renina (formas hipertensivas y no hipertensivas de hiperaldosteronismo secundario). Epidemiologa. El HAP es la principal causa de hipertensin (HTA) secundaria, siendo responsable de un 5% de los casos en poblacin no seleccionada y de hasta un 20% en hipertensos severos y refractarios al tratamiento habitual. Fisiopatologa. El establecer un diagnstico de HAP es importante no slo por el control de la presin arterial (PA), sino tambin porque la aldosterona puede causar dao vascular y miocrdico independiente de la hipertensin Cuando la etiologa es un adenoma el HAP es susceptible de curacin mediante tratamiento quirrgico. Sospecha clnica. El mdico de Atencin Primaria debe plantearse la posibilidad de este trastorno en pacientes hipertensos con hipopotasemia no inducida (o inducida con facilidad), hipertensos mal controlados con dos o ms frmacos, pacientes de menos de 20 aos con HTA, sobre todo si refieren antecedentes familiares de HTA y/o ictus hemorrgicos, y enfermos con cifras de PA 160 de sistlica y/o 100 mmHg de diastlica. Cociente aldosterona/renina plasmticas. La prueba de deteccin ms recomendable es el cociente aldosterona plasmtica/actividad de renina plasmtica Si est elevado (20) el paciente debe ser derivado a Atencin Especializada para estudio de confirmacin y, en su caso, etiolgico. Diagnstico diferencial. El diagnstico diferencial del HAP debe hacerse con otras causas de HTA secundaria de base mineralocorticoide, bien por activacin del eje renina-angiotensinaaldosterona con hipersecrecin secundaria de aldosterona (formas hipertensivas de hiperaldosteronismo secundario, fundamentalmente la HTA renovascular) o por secrecin de otros mineralocorticoides (HTA mineralocorticoide monognica).

Hiperaldosteronismo primario
Concepto
El hiperaldosteronismo primario (HAP) es un sndrome descrito por Conn en 19551 y caracterizado clsicamente por hipertensin arterial (HTA), hipopotasemia (3,5 mEq/l), disminucin de la actividad de renina plasmtica (ARP) e hipersecrecin de aldosterona. En el pasado, cuando la hipokaliemia se utilizaba como prueba de cribado, la prevalencia de HAP no superaba el 1% de la poblacin hipertensa no seleccionada. Sin embargo, en los ltimos aos, con la introduccin del cociente aldosterona plasmtica/actividad de renina plasmtica (AP/ARP) como prueba de deteccin, la prevalencia de este sndrome entre la poblacin hipertensa se ha elevado al 5-20%, segn las series, convirtindose en la causa principal de HTA secundaria2. La prevalencia es mayor en hipertensos severos (hasta el 15%) y en pacientes refrac976
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TABLA 1

Etiologa del hiperaldosteronismo primario

Adenoma productor de aldosterona Hiperplasia bilateral idioptica Hiperplasia unilateral primaria Carcinoma adrenal productor de aldosterona Hiperaldosteronismo familiar (HAPF) Hiperaldosteronismo suprimible con glucocorticoides (HAPF tipo I) Adenoma o hiperplasia idioptica bilateral familiares (HAPF tipo II) Tumores productores ectpicos de aldosterona < 1% < 2% < 0,1% 35% 60% 2% < 1%

gicas y anatomopatolgicas similares a otros carcinomas adrenales7. Hiperaldosteronismo suprimible con glucocorticoides (HAP familiar tipo I, HASG) Esta rara forma de HAP es de herencia autosmica dominante y se asocia a diferentes grados de hiperaldosteronismo. En los sujetos afectados, la produccin de aldosterona tiene lugar en la zona fascicular en vez de en la glomerular por expresin ectpica de la aldosterona-sintetasa y est bajo el control de la ACTH, en vez de su secretagogo habitual, la angiotensina, siendo suprimible por glucocorticoides8. Hiperaldosteronismo familiar tipo II Se caracteriza por la aparicin familiar de HAP originado por adenoma, hiperplasia bilateral o ambos, y se transmite de forma autosmica dominante. No se conoce el defecto molecular, aunque recientemente se ha relacionado con la regin 7p229. Tumores productores ectpicos de aldosterona Son muy raros; se han descrito en rin (restos adrenales) y ovario.

tarios al tratamiento antihipertensivo (hasta el 20%)3. Menos de la tercera parte de estos pacientes presenta hipopotasemia espontnea2,4, por lo que podemos considerar que el HAP es una condicin patolgica continua, en la que la variante normokalimica es la forma ms comn de presentacin y la hipokalimica la ms severa.

Etiologa
El HAP es la consecuencia de una hipersecrecin de aldosterona, habitualmente a nivel de la zona glomerular de la corteza adrenal. En el pasado, la causa ms frecuente era el adenoma productor de aldosterona, que supona el 75% de los casos. En los ltimos aos, con la introduccin de las nuevas pruebas de deteccin, la mayora de los casos nuevos diagnosticados corresponde a hiperplasias bilaterales5 (tabla 1). Hiperaldosteronismo idioptico (HAI) o hiperplasia bilateral idioptica Constituye hoy en da la causa ms frecuente de HAP y se caracteriza por hiperplasia de ambas glndulas suprarrenales, con o sin ndulos. Estos pacientes responden parcialmente a la angiotensina II, pero muy pobremente a la ACTH. Adenoma productor de aldosterona (APA) o sndrome de Conn Constituye la segunda causa de HAP en las series ms recientes. Son tumores benignos de la zona glomerular, habitualmente de pequeo tamao y bien encapsulados, que suelen responder pobremente a la accin de la angiotensina II, pero pueden aumentar su secrecin en respuesta a la ACTH. Aunque el APA bilateral ha sido considerado clsicamente como una entidad poco frecuente, en una serie reciente se estima que su prevalencia puede alcanzar el 4% de los pacientes con HAP, presentndose clnicamente de forma simultnea o secuencial6. Hiperplasia unilateral primaria Es una hiperplasia micro o macronodular de una de las glndulas adrenales, con un comportamiento funcional similar al del APA. Carcinoma adrenal productor de aldosterona Es una forma extremadamente infrecuente de HAP, que puede sospecharse ante la presencia de tumores adrenales mayores de 4 cm. Adems de aldosterona suelen producir otras hormonas adrenales y presentan caractersticas radiol-

Fisiopatologa
La biosntesis de aldosterona est controlada por la enzima citocromo P450c11AS (aldosterona sintetasa), la cual convierte en pasos sucesivos la 11-deoxicorticosterona en aldosterona. Esta enzima es codificada por el gen CYP11B2, el cual es regulado por la angiotensina II y el potasio va protena kinasa C. Esta enzima es diferente de la citocromo P450c11 (11hidroxilasa), codificada por el gen CYP11B1, que es expresado en la zona fascicular y es el encargado de convertir el 11deoxicortisol en cortisol. Los genes CYP11B1 y CYP11B2 presentan una alta homologa, con un 90% de identidad en las secuencias intrnicas y un 95% en las exnicas. Adems, ambos estn localizados en el brazo largo del cromosoma 810. En el HAP la produccin de aldosterona no es controlada por angiotensina II y el eje renina-angiotensina se encuentra suprimido, dado que la aldosterona se produce autnomamente. Esta autonoma es definida por la ausencia de respuesta de la aldosterona a maniobras que normalmente suprimen su produccin. La respuesta a estmulos que normalmente activan (bipedestacin) el sistema renina-angiotensina es variable. Los APA generalmente no responden, pero en la HAI la produccin de aldosterona habitualmente s aumenta11. Algunos estudios apuntan a que determinados polimorfismos del gen CYP11B2 pueden contribuir a la disregulacin de la sntesis de aldosterona, originando susceptibilidad a HAI12. En pacientes con HASG la produccin de aldosterona est bajo el control de la ACTH. El origen es una recombinacin desigual entre los genes que codifican la 11-hidroxilasa (CYP11B1) y la aldosterona sintetasa (CYP11B2), resultando en un gen quimrico que tiene actividad aldosterona sintetasa, pero es regulado por la ACTH. Este gen quimrico contiene en su porcin 3-amino-terminal los elementos
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que determinan la respuesta a la ACTH, fusionado a las secuencias codificadoras del gen CYP11B2. Es expresado en la zona fasciculada y determina la sobreproduccin de aldosterona y de los esteroides adrenales 18-hidroxicortisol y 18oxocortisol, los cuales se encuentran bajo control de ACTH y son suprimibles con glucocorticoides10. La accin de la aldosterona a nivel del tbulo contorneado distal del rin determina un aumento en la reabsorcin de sal y agua, lo que se traduce en una expansin del volumen extracelular, en un incremento del contenido total de sodio y secundariamente en una elevacin de la presin arterial (PA). La expansin del volumen extracelular y del plasmtico actuando sobre los receptores del aparato yuxtaglomerular y los quimiorreceptores de la mcula densa inhibe la secrecin de renina. La hipervolemia produce un aumento del gasto cardaco y de las resistencias vasculares perifricas, que perpetan la hipertensin. Posteriormente, un fenmeno de escape mediado por el aumento de secrecin del pptido natriurtico atrial, inducido por la hipervolemia y el incremento de la excrecin de sodio por el aumento de la presin de perfusin renal, condiciona una normalizacin del volumen extracelular y del gasto cardaco. Adems de la retencin de sodio, la aldosterona ocasiona un incremento de la excrecin renal de potasio, originando una deplecin del mismo. La salida de potasio desde el espacio intracelular conlleva una movilizacin de hidrogeniones, que junto con el incremento de su secrecin, tambin dependiente de aldosterona, producir una alcalosis metablica13. Estudios experimentales han demostrado que la combinacin de un exceso de aldosterona con una dieta rica en sal provoca lesiones en rganos diana de manera independiente de la elevacin de PA. Estas lesiones se caracterizan por disfuncin endotelial, inflamacin perivascular, reduccin de la fibrinlisis, necrosis progresiva y fibrosis difusa14.

TABLA 2

Indicaciones de despistaje de hiperaldosteronismo primario

Hipertensos con hipopotasemia no inducida (o inducida con facilidad) Hipertensos resistentes al tratamiento farmacolgico habitual Incidentaloma suprarrenal asociado a HTA Pacientes < 20 aos con HTA, sobre todo si refieren antecedentes familiares de HTA y/o ictus hemorrgicos HTA con cifras 160 mmHg de sistlica y/o 100 mmHg de diastlica Siempre que se sospeche una HTA secundaria3
HTA: hipertensin arterial.

Hipopotasemia La hipopotasemia puede originar fatiga, debilidad muscular, calambres, parestesias, cefaleas, palpitaciones, intolerancia a la glucosa, polidipsia, poliuria y nicturia (por defecto de la capacidad de concentracin renal) e incluso nefropata hipokalimica con insuficiencia renal. La parlisis peridica es una manifestacin rara, aunque se ha descrito con mayor frecuencia en pacientes de origen asitico. La alcalosis hipopotasmica puede condicionar un descenso de los niveles de calcio inico y derivar en tetania. Estos pacientes no suelen presentar edemas debido al fenmeno de escape que origina una diuresis espontnea con eliminacin renal del sodio y del agua retenidos inicialmente por la accin mineralocorticoide13.

Diagnstico
Sindrmico Aunque algunos autores recomiendan una deteccin sistemtica del HAP en la poblacin general de hipertensos10, la posicin mayoritaria es ms conservadora, recomendando la investigacin del sndrome en las circunstancias expuestas en la tabla 2. Prueba de cribado. Cociente AP/ARP. Al menos 14 estudios prospectivos apoyan la utilizacin del cociente AP/ARP como prueba de cribado de HAP18. sta se realiza preferiblemente a primera hora de la maana, suspendiendo la medicacin hipotensora entre 4 y 6 semanas antes, y con el paciente en sedestacin u ortostatismo durante al menos 15-30 minutos antes de la extraccin19. Ahora bien, cada vez es ms aceptada su realizacin sin estimulacin postural y sin suspender la medicacin antihipertensiva, salvo que el paciente tome antagonistas del receptor de la aldosterona (espironolactona o eplererona), los cuales se suspendern obligatoriamente al menos 6 semanas antes18,20. Los bloqueadores alfa y los calcioantagonistas no modifican los resultados. Los bloqueadores beta (y los antiinflamatorios no esteroideos) pueden producir falsos positivos, afectando la especificidad, pero no la sensibilidad de la prueba21. Los inhibidores de la enzima de conversin de la angiotensina (IECA), los antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARA II) y los diurticos pueden producir falsos negativos por incrementar los valores de renina en algunos pacientes, aunque no suelen modificar el cociente. Pero si a pesar de esta medicacin la prueba es positiva, el diagnstico de HAP es muy probable22. Como la hipopotasemia reduce la secrecin de aldosterona, si existe debe corregirse antes de realizar las pruebas diagnsticas.

Clnica
El HAP es ms frecuente entre la tercera y la sexta dcadas de la vida. Los sntomas clsicos derivan de la HTA y de la hipopotasemia. Hipertensin arterial La HTA suele ser de grado moderado a severo y con cierta frecuencia resistente al tratamiento farmacolgico habitual. Adems de las consecuencias de la propia HTA, la accin directa de la aldosterona sobre sus rganos diana origina que los pacientes con HAP tengan un riesgo mayor que otros sujetos hipertensos de desarrollar cardiopata y nefropata hipertensivas, y complicaciones cardiovasculares como fibrilacin auricular, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular15. En pacientes jvenes no hipertensos con HAP se ha demostrado un efecto negativo de la aldosterona en el funcionamiento cardaco con hipertrofia ventricular izquierda y deterioro de la funcin diastlica16. Adems, el exceso de aldosterona se asocia a una mayor prevalencia de alteraciones del metabolismo glucdico y de sndrome metablico, lo cual tambin puede contribuir al mayor riesgo cardiovascular de estos pacientes17.
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Una AP 15 ng/dl, una ARP < 1,0 ng/ml/h, o una concentracin de renina plasmtica menor que el lmite inferior de deteccin del ensayo y un cociente AP/ARP 20-25 obligan a realizar pruebas de confirmacin5,13,23. Si el cociente est entre 50 y 100, junto con AP 15 ng/dl la positividad es casi diagnstica, y si es >100 con ARP <1 ng/ml/h se considera diagnstica de HAP. Ahora bien, valores normales o incluso elevados de ARP no excluyen necesariamente un HAP. Pacientes con HAP e HTA severa pueden sufrir un dao arteriosclertico renal, que contrarreste la supresin de renina y acelere el curso de la HTA24. Por otro lado, un cociente < 20 excluye HAP y ha demostrado un alto valor predictivo negativo5. Si tanto la AP como la ARP estn aumentadas y el cociente es < 10, debe considerarse un hiperaldosteronismo secundario (ejemplo: enfermedad renovascular). Si ambas estn suprimidas debe valorarse una fuente alternativa de actividad mineralocorticoide. Todos los pacientes con prueba de cribado positiva (diagnstico de sospecha) deben ser sometidos a pruebas de confirmacin, habitualmente en medio hospitalario. Pruebas de confirmacin. La confirmacin del diagnstico de HAP se basa en demostrar la autonoma de la produccin de aldosterona a travs de una prueba de supresin. Sobrecarga oral de sodio. Una vez que la HTA est controlada y la hipopotasemia, si est presente, ha sido corregida, los pacientes reciben durante tres das una dieta suplementada con 10 g de cloruro sdico al da. Debido a que este alto aporte de sal puede incrementar la kaliuresis y provocar hipopotasemia, los niveles de potasio deben ser monitorizados diariamente y se suplementar potasio segn los mismos. Al tercer da se recoge orina de las 24 horas para determinar aldosterona, sodio y creatinina y se hace extraccin para AP25. La excrecin de sodio debe ser > 200 mEq/da para confirmar una adecuada sobrecarga del mismo. Si los niveles de AP son > 10 ng/dl y/o de aldosterona en orina son > 20 g/24 horas, se considera que hay una secrecin autnoma de aldosterona. Esta prueba posee una sensibilidad del 96% y una especificidad del 93%13,26. Prueba de infusin salina. Consiste en la administracin, tras ayuno nocturno y con el paciente en decbito, de 500 ml/hora de una solucin salina isotnica durante 4 horas. Deben monitorizarse estrechamente la PA y la frecuencia cardaca. Los niveles de AP en sujetos normales descienden por debajo de 5 ng/dl; la mayora de los pacientes con HAP mantienen niveles >10 ng/dl, aunque algunos con HAI pueden presentar cifras entre 5 y 10 ng/dl4,27. Prueba de supresin con fludrocortisona. Una alternativa a la prueba de infusin salina es la de fludrocortisona, aunque es ms cara y compleja28. Los niveles de AP son medidos en condiciones basales y despus de 4 das de administrar fludrocortisona (0,1 mg/6 horas) junto con un suplemento diettico de 6 g de cloruro sdico. Las muestras de sangre se toman al quinto da a las 8 horas de la maana. La prueba se considera positiva cuando la AP mantiene valores > 6 ng/dl.

Se han descrito alargamientos del QT y deterioro de la funcin ventricular izquierda durante su realizacin, por lo que tanto sta como la de infusin salina deben ser cuidadosamente monitorizadas en ancianos y deben evitarse en pacientes con hipertensin severa, insuficiencia cardaca severa, accidente cerebrovascular o infarto de miocardio13. Prueba de captopril. Se determina AP y ARP antes y 90-120 minutos despus de la administracin de 25-50 mg de captopril por va oral. La respuesta normal es una disminucin de la AP y un incremento de la ARP, mientras que en el HAP no se modifican29,30. Trabajos recientes demuestran una sensibilidad y especificidad semejantes de la prueba de captopril y de la de infusin salina cuando el paciente hace una dieta rica en sodio, pero la de infusin salina sera superior si el paciente sigue una dieta hiposdica31. Etiolgico Una vez confirmado el diagnstico de HAP es necesario determinar la etiologa del mismo, lo cual es importante a la hora de tomar decisiones teraputicas. Pruebas funcionales. Postural. Esta prueba es usada habitualmente para el diagnstico diferencial entre HAI y APA. Se toman muestras para AP y ARP con el sujeto acostado y tras 2-4 horas de bipedestacin. En pacientes con HAI la aldosterona generalmente aumenta en torno a un 30% del valor basal con el cambio postural, porque el sistema renina-angiotensina no est totalmente suprimido. Por el contrario, en pacientes con APA los niveles de aldosterona no se modifican o incluso disminuyen en paralelo con la secrecin circadiana de cortisol. La prueba postural se puede combinar con furosemida, administrada al iniciar el ortostatismo a una dosis de 40-80 mg por va oral32. El valor predictivo de la prueba postural para distinguir entre HAI y APA es cercana al 90%. Prueba de supresin de dexametasona. Ha sido usada tradicionalmente en el diagnstico de HASG, ya que la produccin de aldosterona est bajo control de la ACTH. Se realizan determinaciones basales de aldosterona y cortisol, y despus de 2 a 4 das de la administracin de dexametasona (2 mg/da, va oral). La prueba se considera diagnstica cuando los niveles de aldosterona descienden a menos de 4 ng/dl y para asegurar su fiabilidad es necesario confirmar la supresin del cortisol plasmtico a menos de 2,5 g/dl. Trabajos recientes han demostrado que esta prueba tiene una alta frecuencia de falsos positivos cuando se compara con la gentica33. Prueba gentica para HASG. En la actualidad es posible realizar la determinacin del gen quimrico CYP11B1/CYP11B2 en los casos en que se sospeche esta forma de hiperaldosteronismo familiar10,33. Pruebas de imagen. Tomografa axial computarizada/resonancia magntica nuclear. La tomografa axial computarizada (TAC) es la prueba de imagen ms utilizada inicialmente en el diagnstico de localizacin del APA, aunque en las diferentes series su fiabilidad ronda slo el 50%34,35. Las lesiones menores de 1 cm pueden pasar desapercibidas, sienMedicine. 2008;10(15):976-85

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do detectadas en menos de un 25% de los casos36. En pacientes con HAI las glndulas suprarrenales pueden aparecer aumentadas de tamao en forma bilateral, pero pueden ser tambin de tamao normal. Los adenomas aparecen como una masa unilateral de baja densidad, generalmente menor de 2 cm de dimetro. La deteccin de un ndulo mayor de 4 cm puede hacer sospechar la presencia de un carcinoma suprarrenal. El mayor problema con la TAC es cuando la bioqumica de HAP no es concluyente y la presencia de un incidentaloma puede confundirse errneamente con un adenoma37. Adems, una hiperplasia micro-macronodular con un ndulo dominante puede llevar a un falso diagnstico de adenoma. La experiencia con resonancia magntica nuclear no parece ofrecer ventajas sobre la TAC. Por lo tanto, frecuentemente se necesitan otras pruebas adicionales para determinar el origen del HAP.

HAP confirmado TAC de adrenales

Normal Micronodularidad Ndulos bilaterales Gammagrafa 131I - colesterol

Ndulo unilateral hipodenso

> 40 aos

< 40 aos

Captacin unilateral

No captacin Cateterizacin venas adrenales

Baja probabilidad APA

Alta probabilidad APA

No lateralizacin Tratamiento farmacolgico

Lateralizacin

Adrenalectoma unilateral (laparoscopia)

Fig. 1. Algoritmo de enfoque teraputico del hiperaldosteronismo primario segn el subtipo etiolgico. APA: adenoma productor de aldosterona; HAP: hiperaldosteronismo primario.

Escintigrafa suprarrenal con 131Icolesterol. Puede identificar lesiones funcionantes en un 8090% de los casos, aunque el porcentaje desciende cuando el adenoma es menor de 1 cm. Para su realizacin se bloquea la glndula tiroidea con una solucin saturada de yodo y se administra dexametasona (1 mg/6 h) desde 7 das antes de la dosis hasta el tercer da de la exploracin38. Cateterizacin de venas adrenales (CVA). Este procedimiento es considerado el mtodo ms fiable para probar lateralizacin, como ocurre en los casos de APA o hiperplasia unilateral primaria (HUP)39,40 y sera el nico mtodo eficaz para detectar microadenomas41. El procedimiento se realiza por va femoral y se cateterizan ambas venas adrenales y la cava inferior. Se considera que existe lateralizacin cuando la relacin aldosterona/cortisol en un lado es al menos dos veces mayor que en la vena cava, a diferencia del lado contralateral, donde la relacin es semejante en ambos sitios, o cuando existe un gradiente de aldosterona superior a 10 entre ambos lados. Esta tcnica requiere una considerable experiencia del radilogo intervencionista, y no est exenta de riesgos, por lo que debe reservarse para aquellos pacientes con probable APA no localizado por tcnicas no invasivas42.

dao cardiovascular34. La aproximacin teraputica del HAP depende del subtipo etiolgico (fig. 1). Quirrgico La ciruga es el tratamiento de eleccin en pacientes con APA y HUP, realizndose adrenalectoma o adenomectoma unilateral. En la actualidad la ciruga laparoscpica es de eleccin, puesto que presenta menos complicaciones y los periodos de hospitalizacin y recuperacin son ms cortos. Preoperatoriamente el paciente debe recibir tratamiento con antagonistas de la aldosterona durante al menos 3-4 semanas para normalizar los niveles de potasio y minimizar el hipoaldosteronismo postoperatorio. La correccin quirrgica del HAP mejora el control de la HTA en el 100% de los pacientes, pero su curacin slo se consigue en el 30-60% de los casos43. Mdico El tratamiento farmacolgico es la terapia de eleccin para pacientes con HAI y para aquellos con APA que no pueden ser sometidos a tratamiento quirrgico. Espironolactona. La espironolactona, un antagonista de la aldosterona a nivel de su receptor, ha sido el frmaco tradicionalmente usado. Las dosis iniciales estn entre 200 y 400 mg/da, repartidas en 2-4 tomas, para disminuir luego a una dosis de mantenimiento entre 25-200 mg/da, con la cual se alcanza un control eficaz de la PA y de la hipokalemia en la mayora de los casos. Puede producir efectos adversos como

Tratamiento
El objetivo del tratamiento es prevenir la morbimortalidad asociada con la HTA, las alteraciones hidroelectrolticas y el
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intolerancia digestiva, ginecomastia, disfuncin erctil, disminucin de la libido e irregularidades menstruales44. Eplerenona. La eplerenona es un nuevo antagonista selectivo del receptor de mineralocorticoides que no presenta los efectos adversos descritos para la espironolactona; la dosis suele estar entre 50 y 400 mg/da34,45. Amilorida-triamtereno. Otras alternativas de tratamiento son la amilorida y el triamtereno, frmacos que impiden la accin de aldosterona al inducir un bloqueo del canal epitelial de sodio a nivel renal, impidiendo la retencin de sodio y la prdida de potasio. Las dosis de amilorida estn entre 5 y 20 mg/da repartidos en dos tomas, y la de triamtereno en torno a 100 mg/12 horas, generalmente asociado a hidroclorotiazida3. Frecuentemente se precisa un segundo frmaco antihipertensivo, siendo muy eficaz la asociacin de tiazidas a dosis bajas. Pueden utilizarse tambin calcioantagonistas13. En muchos casos estos pacientes reciben tratamiento con IECA de acuerdo con las guas prcticas que se aplican a la poblacin general con hipertensin. Aunque se ha argumentado que pueden ser tiles en el tratamiento del HAI, parcialmente dependiente de renina, trabajos recientes desautorizan su uso. Estos frmacos no reduciran adecuadamente la PA en pacientes con niveles bajos de renina y, por ello, no sera aconsejable su utilizacin en la mayora de pacientes con HAP44. Dexametasona. En los casos con un HASG el tratamiento de eleccin es la dexametasona a dosis bajas, entre 0,125-0,5 mg/da46, aunque tambin pueden responder a prednisona o hidrocortisona.

TABLA 3

Sospecha clnica de hipertensin arterial renovascular

HTA moderada-severa, refractaria al tratamiento mdico agresivo o con insuficiencia renal progresiva HTA acelerada o maligna HTA moderada-severa en pacientes con ateromatosis difusa o con asimetra renal Deterioro rpido de la funcin renal en un paciente hipertenso sin causa aparente o tras la administracin de IECA HTA de inicio antes de los 20 o despus de los 60 aos HTA moderada-severa en pacientes con episodios repetidos de edema agudo de pulmn11
HTA: hipertensin arterial; IECA: inhibidores de la enzima de conversin de la angiotensina.

de edad media o ancianos. La hiperplasia fibromuscular suele afectar al tercio medio y distal de la arteria renal y es la causa ms comn de estenosis de la arteria renal en pacientes jvenes. En ambas situaciones se origina una disminucin de la presin de perfusin en el rin afectado con un estmulo de la liberacin de renina y de la produccin de angiotensina II. La hipertensin y los valores elevados de angiotensina II suprimen la liberacin de renina en el rin contralateral, por lo que la actividad total de la renina plasmtica puede estar slo levemente aumentada o incluso dentro de valores normales. El rin estentico depende de la angiotensina II para conservar la presin intraglomerular y la velocidad de filtrado glomerular, debido al efecto vasoconstrictor de sta sobre la arteriola eferente49. Se debe sospechar esta entidad en los pacientes que presenten las situaciones descritas en la tabla 3. Diagnstico de confirmacin. En estas situaciones debe realizarse un estudio de confirmacin. Aunque por su mecanismo fisiopatolgico estos pacientes presentan un hiperaldosteronismo hiperreninmico, los niveles basales de ARP por s solos no son tiles para el diagnstico, ya que estn aumentados slo en el 50-80% de los pacientes afectados, por lo que hay que utilizar otra serie de procedimientos: Renograma postcaptopril. Este frmaco produce una disminucin de los niveles de angiotensina II, condicionando una disminucin de la presin y del filtrado glomerular, por lo que puede optimizar la deteccin de una isquemia renal unilateral. Al comparar el renograma basal con el obtenido una hora despus de la administracin de captopril, el rin hipoperfundido tendr una menor captacin del istopo y un retraso del pico de actividad. La sensibilidad y especificidad de esta prueba rondan el 90%50. Ecodoppler. Es una tcnica til en manos expertas para detectar estenosis de la arteria renal, con valores de prediccin superiores al 90%50. Angiorresonancia. La sensibilidad y especificidad de esta tcnica supera el 90% en estenosis mayores del 50%51. Tomografa axial computarizada helicoidal. Puede constituir, segn algunas series, la prueba de imagen no invasiva ms sensible para evaluar una posible estenosis de la arteria renal, con sensibilidad cercana al 100% y especificidad en torno al 95%11.
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Hiperaldosteronismo secundario
El hiperaldosteronismo secundario (HAS) es la consecuencia de un exceso de secrecin de aldosterona secundario a una excesiva produccin de renina. Constituye una respuesta del organismo a diferentes situaciones patolgicas, que resulta inadecuada, y contribuye a perpetuar las alteraciones preexistentes47. El HAS puede cursar con o sin HTA. En las formas hipertensivas la hiperproduccin de renina es consecuencia de una disminucin de la presin de perfusin o del flujo plasmtico renal, o de una secrecin tumoral autnoma de la misma. En las formas no hipertensivas el hiperaldosteronismo es la respuesta a una disminucin del volumen efectivo circulante que estimula la secrecin de renina.

Formas hipertensivas
Hipertensin renovascular Es la causa ms comn de HTA dependiente de renina. Supondra entre el 1 y el 4% de los pacientes hipertensos48. Suele ser secundaria a aterosclerosis o hiperplasia fibromuscular de las arterias renales. Las lesiones ateromatosas pueden ser uni o bilaterales, se localizan ms frecuentemente en el tercio proximal de la arteria renal y aparecen en el contexto de una enfermedad ateromatosa generalizada en pacientes

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Arteriografa renal. Constituye el gold standard para el diagnstico de la enfermedad vascular renal, pero expone al paciente a riesgos importantes, como la necrosis tubular aguda. Su utilizacin se reserva para aquellas situaciones en las que las pruebas no invasivas no establecen un diagnstico de certeza, y para pacientes con un ndice elevado de sospecha. Una estenosis mayor del 75% en una o ambas arterias renales se considera hemodinmicamente relevante49. Niveles de renina en venas renales. Antes de la correccin quirrgica de una arteria estenosada se deben realizar determinaciones selectivas de renina en las venas renales para determinar si la estenosis tiene o no repercusin hemodinmica. El gradiente de renina entre ambas venas renales se considera patolgico cuando es mayor de 1,511. Tratamiento. Una vez establecido el diagnstico de forma cierta, y si el paciente presenta una situacin clnica que as lo aconseje y permita, se optar por la correccin del defecto anatmico mediante angioplastia u otros procedimientos quirrgicos. La alternativa es el tratamiento mdico, que puede llegar a controlar el proceso hasta en el 75-80% de los casos. Los IECA y los ARA II son particularmente eficaces para controlar la HTA en estos pacientes, pero pueden deteriorar la funcin renal si la estenosis renal es bilateral, por lo que exigen una monitorizacin estrecha. Estos pacientes tambin pueden responder a los bloqueadores beta y a los antagonistas de los canales del calcio52. Hipertensin acelerada Se caracteriza por elevacin importante de la presin diastlica, que puede ser de inicio agudo. La vasoconstriccin que presentan estos enfermos y la nefrosclerosis cortical producen un importante incremento de la secrecin de renina que acelera la hipertensin. Un tratamiento antihipertensivo intensivo suele reducir con el tiempo la vasoespasticidad y mejorar la hiperreninemia47. Tumores productores de renina Es una patologa de baja prevalencia. Estos tumores son generalmente hemangiopericitomas que contienen elementos de las clulas yuxtaglomerulares. Tambin se ha descrito secrecin de renina en el tumor de Wilms y en algunas neoplasias pulmonares y del tracto urogenital53.

a travs de la activacin de receptores de volumen de baja presin. La retencin de sodio y agua provoca una hipoalbuminemia dilucional, reduciendo la presin onctica y favoreciendo an ms los edemas54. El tratamiento del HAS en la ICC persigue mejorar la contractilidad cardaca, con lo que aumentar el volumen efectivo y disminuir la presin venosa. Se utilizan digitlicos, diurticos tiazdicos o de asa, IECA a dosis bajas y antialdosternicos. Hepatopatas con ascitis En la cirrosis hay una mayor reabsorcin tubular de sodio condicionada fundamentalmente por la disminucin del filtrado glomerular. Por otro lado, la disminucin del volumen efectivo circulante estimula la secrecin de renina y de aldosterona, contribuyendo al aumento de la reabsorcin de sodio. En estos pacientes, adems, est disminuida la metabolizacin de la aldosterona, lo que contribuye al HAS55. El tratamiento se basa en la restriccin de lquidos y sal de la dieta. Si con ello no se consigue una diuresis suficiente, se utilizan antialdosternicos asociados a diurticos de asa. Sndrome nefrtico La prdida de albmina por orina origina una hipoalbuminemia que reduce la presin onctica y condiciona la aparicin de edemas. La deplecin de volumen favorece a su vez la activacin del sistema renina-angiotensina-aldosterona56. El tratamiento consiste en la administracin de antialdosternicos y diurticos tiazdicos a dosis altas para conseguir una natriuresis adecuada. Sndrome de Bartter Es una enfermedad que se transmite con patrn autosmico recesivo, habindose descrito 4 genotipos diferentes. Clnicamente se caracteriza por hipopotasemia y alcalosis metablica secundaria con normotensin. Estos pacientes presentan hiperaldosteronismo hiperreninmico, hiperplasia del aparato yuxtaglomerular e hipersecrecin de prostaglandinas y quininas, cuyo efecto vasodilatador justifica la ausencia de hipertensin. El defecto primario es una alteracin de la reabsorcin de sodio en el asa de Henle y en el tbulo distal, por mutaciones en el gen del cotransportador de iones57. El tratamiento se basa en la correccin de las alteraciones hidroelectrolticas mediante restriccin salina, suplementos de potasio y utilizacin de antialdosternicos. La elevacin de prostaglandinas vasodilatadoras estimula la secrecin de renina, por lo que pueden utilizarse en el tratamiento AINE, como indometacina o ibuprofeno.

Formas no hipertensivas
Insuficiencia cardaca congestiva En la insuficiencia cardaca congestiva (ICC) el grado de hiperaldosteronismo depende de la severidad de la misma. Al final de la distole se produce una elevacin de la presin ventricular como consecuencia de un vaciado insuficiente del corazn. Ello da lugar a un aumento de la presin venosa que, por un lado, favorece el paso de lquido al espacio intersticial y condiciona los edemas, por otro, origina congestin y estasis heptica, disminuyendo el aclaramiento de renina del plasma y el metabolismo de la aldosterona y, en tercer lugar, contribuye por s misma a la retencin de sodio
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Sndromes de exceso aparente de mineralocorticoides, pseudohiperaldosteronismo y otros trastornos por exceso de mineralocorticoides
En esta seccin se incluyen otros sndromes en los cuales existe un exceso de accin mineralocorticoide no dependien-

HIPERALDOSTERONISMO PRIMARIO Y SECUNDARIO. SNDROME DE EXCESO APARENTE DE MINERALOCORTICOIDES. PSEUDOHIPERALDOSTERONISMO. OTROS TRASTORNOS POR EXCESO DE MINERALOCORTICOIDES

te de aldosterona. Estos sndromes se caracterizan por hipertensin con renina y aldosterona suprimidas.

de mineralocorticoides, que permite que la progesterona y otros antagonistas mineralocorticoideos acten como agonistas59.

Pseudohiperaldosteronismos
Sndrome de exceso aparente de mineralocorticoides Este sndrome es el resultado de un defecto en la actividad de la enzima 11-hidroxiesteroide dehidrogenasa tipo 2. Esta enzima es expresada en los tejidos diana de los mineralocorticoides, siendo crucial su actividad en el rin, donde normalmente inactiva el cortisol al convertirlo en cortisona. Cuando hay una ausencia congnita de la enzima por mutacin del gen que la codifica, o cuando la actividad de la enzima es inhibida por licorice (cido glicirrnico) o carbenoxolona, el cortisol no se inactiva e interacta con el receptor de mineralocorticoides, cuya afinidad por el cortisol es igual a la de la aldosterona. Dado que la secrecin de cortisol es casi 1.000 veces ms alta que la de aldosterona, en los pacientes afectados el cortisol satura rpidamente el receptor de mineralocorticoides y determina una activacin patolgica del mismo, que origina hipokaliemia, retencin de sodio, expansin de volumen y, con ello, supresin de renina y aldosterona plasmticas. Los casos presentan HTA, hipokaliemia, alcalosis, disminucin de ARP y AP, niveles normales de cortisol plasmtico y aumento del cociente cortisol/cortisona en orina13. En pacientes con deficiencia congnita de la enzima se han detectado ms de 20 mutaciones homocigotas, transmitindose con patrn autosmico recesivo58. El tratamiento consiste en antialdosternicos o dexametasona para inhibir la secrecin de ACTH y el cortisol endgeno11,13. Sndrome de Liddle Este sndrome es causado por mutaciones en el canal epitelial renal de sodio. Este canal es considerado el paso limitante para la absorcin de sodio en el tbulo distal y est compuesto por tres subunidades (, y ). En el sndrome de Liddle se han encontrado mutaciones en las subunidades y . Como resultado de estas mutaciones se produce una activacin del canal, que origina un aumento de la reabsorcin de sodio y agua, y secundariamente la expansin del volumen intravascular. El trastorno se hereda de forma autosmica dominante y los pacientes afectados presentan hipertensin, hipernatremia, hipervolemia, hipopotasemia, alcalosis metablica y niveles suprimidos de renina y aldosterona. Este desorden responde a inhibidores del transporte epitelial de sodio, como la amilorida y el triamtereno, pero no a antagonistas del receptor de mineralocorticoides. Los pacientes afectados tambin responden al trasplante renal, normalizndose la PA y las alteraciones hidroelectrolticas58. Hipertensin exacerbada por el embarazo Es una entidad poco frecuente que se hereda con patrn autosmico dominante. Estas mujeres inician la HTA a una edad joven y presentan niveles suprimidos de renina y aldosterona. Durante el embarazo se exacerban de manera notable tanto la HTA como la hipopotasemia. La causa es una mutacin activadora en el gen que codifica el receptor

Hipermineralocorticismos sin hiperaldosteronismo

Formas hipertensivas de hiperplasia adrenal congnita La deficiencia de 11- hidroxilasa es la causa ms comn y origina el 5% de todos los casos. Este desorden es causado por mutaciones en el CYP11B1, que codifica el citocromo P450c11b encargado de convertir el deoxicortisol en cortisol. Como consecuencia de la deficiente produccin de cortisol, la concentracin de ACTH se eleva estimulando la esteroidognesis suprarrenal, y con ello la elevacin de los niveles plasmticos de deoxicorticosterona (DOC). Dado que la DOC tiene actividad mineralocorticoidea, su exceso causa retencin de sal y agua, supresin de renina y aldosterona e HTA. Este desorden responde a dosis supresoras de dexametasona. La deficiencia de 17-hidroxilasa es una forma rara de hiperplasia suprarrenal causada por defectos en el citocromo P450c17, la enzima que tiene actividad 17-hidroxilasa y 17,20-liasa. Este desorden provoca un bloqueo de la sntesis de esteroides sexuales y una disminucin de la sntesis de cortisol con hipersecrecin compensatoria de ACTH que estimula la sntesis de grandes cantidades de DOC y corticosterona. Las bases moleculares de este defecto han sido identificadas, describiendo al menos 17 mutaciones diferentes del gen CYP17 que codifica el citocromo P450c17. Los pacientes afectados pueden ser tratados con dosis supresoras de dexametasona60. Tumor productor de deoxicorticosterona Suelen ser tumores grandes y de carcter maligno. Algunos pacientes con tumores malignos de la zona reticular que segregan andrgenos y/o estrgenos presentan datos clnicos de exceso de mineralocorticoides, con niveles bajos de aldosterona y elevados de DOC. Los altos niveles de esteroides sexuales intraadrenales pueden inhibir la actividad 11-hidroxilasa por inactivacin de la enzima citocromo CYP11B1, condicionando un incremento de DOC y un cuadro de hipermineralocorticismo61. Sndrome de resistencia primaria al cortisol La resistencia perifrica a la accin del cortisol es una entidad rara, de carcter familiar, que cursa con HTA severa, hipopotasemia, renina baja e hipercortisolismo bioqumico sin manifestaciones clnicas de Cushing. El defecto est en el receptor de glucocorticoides, estando disminuido tanto el nmero de los mismos como su afinidad por el cortisol en los tejidos diana. La ACTH est elevada y la produccin de cortisol aumentada. El exceso de ACTH estimula crnicamente la va 17-desoxi de la zona fascicular, estimulando la secrecin de DOC y corticosterona. El tratamiento consiste en la administracin de dexametasona a dosis entre 1 y 3 mg/da62.
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