Environnement et dveloppement durable Impact environnemental et socital Vers une chimie molculaire verte Introduction une chimie cologique

vthiery@univ-lr.fr UMR CNRS 7266 LIENSs Littoral-Environnement-Socits Equipe Approches Molculaires: Environnement-Sant M2 22/11/2012 Poitiers

XXme sicle dcouverte et llaboration de nouvelles molcules : chimie organique: chimie des composs du carbone Participation lamlioration de notre qualit de vie (alimentation, mdicaments matriaux, cosmtiques...). Part active du dveloppement conomique. Forte dpendance vis--vis du ptrole: source de matires premires, Monte rapide et inexorable des cours du ptrole: demande mondiale grandissante en matire dnergie

Epuisement programm court terme des ressources fossiles non renouvelables

Image ngative de lindustrie pharmaceutique et lindustrie agrochimique :en matire de sant, de scurit , denvironnement Catastrophes cologiques et/ou humaines Tragdie de la thalidomide en 1961 Sdatif hypnotique Enantiomre (S): effets tratognes importants chez la femme enceinte DDT: usage excessif de ce puissant insecticide persistance de 1 10 ans Accidents industriels Feyzin (France, 1966) Seveso (Italie, 1976) Bhopal (Inde, 1984) Ble (Suisse, 1986) Protex (France, 1987) La Mde (France, 1992) AZF Toulouse (France,2001) Kolantar (Hongrie, 2010)
L'usine AZF de Toulouse, peu de temps aprs l'explosion, le 21 septembre 2001. Le dbat sur les causes relles de la catastrophe s'est crisp anne aprs anne, malgr les efforts dploys par le juge Thierry Perriquet pour explorer de nombreuses pistes.

Le flux toxique manant de boues rouges dverses partir d'un rservoir d'une usine de bauxite-aluminium de la ville d'Ajka (160 km l'ouest de Budapest) est pass de la Raab dans le Danube

De 1959 1962, la thalidomide est administre aux femmes enceintes pour rguler leurs nauses en dbut de grossesse. cette poque, le public ignore les effets secondaires irrversibles du tranquillisant. Les premiers cas de malformations apparaissent en Allemagne et en Grande-Bretagne .

2-(2,6-Dioxopipridin-3-yl)isoindol-1,3-dione

Provoquant de graves malformations congnitales des membres, il fut retir du march mondial en 1961 la suite du scandale de scurit sanitaire qu'il souleva, mais est actuellement rutilis pour ses proprits immunomodulatrices et antitumorales.

DDT synthtis en 1874 par Zeidler Paul Hermann Mller, employ de Geigy dcouvre ses proprits neurotoxiques pour les insectes en 1939, alors qu'il cherchait un insecticide non toxique, chimiquement stable et peu coteux. 1948 : prix Nobel de mdecine pour cette dcouverte. Dcouverte majeure pour lutter contre les maladies transmises par des insectes. 1943 1944, l'arme amricaine l'utilise pour enrayer une pidmie de typhus Naples. En 1945, l'Agence internationale pour le dveloppement (AID) lance un programme d'radication du paludisme dans 48 pays. Rsultats spectaculaires : l'pidmie est enraye en Grce en une seule anne, sur quelques annes le nombre de cas est divis par dix en Afrique du Sud, en Inde on passe de 75 millions de cas de paludisme seulement 50 000 en quinze ans, et la maladie est pratiquement radiqu au Sri Lanka.

Dichlorodiphnyltrichlorothane

Utilis abusivement en agriculture. Caractre toxique du DDT - il s'accumule dans la chane alimentaire - il se propage sur de longues distances - il persiste dans l'environnement 1972 : lOMS abandonne cette anne l son programme dradication du paludisme et de la malaria, et en le DDT est interdit en France et aux Etats-Unis. En 1992, lors de la Confrence de Rio apparat la notion de polluants organiques persistants (POP) dans lesquels le DDT sera class, avec 16 produits dont 12 pesticides.

Toxicit aigu (effet d'une absorption unique et massive) : la dose qui a 50% de risque de tuer un tre humain (DL50) est de 500 mg/kg (elle dpend du poids) c'est--dire qu'il faut 35 g pour tuer quelqu'un de 70 kg. DDT est persistant : sa demi-vie est de 15 ans, c'est--dire que si on en pulvrise 10 kg dans un champ de 10 ha, il en restera 5 kg 15 ans aprs. Il est dispersif : on en a retrouv dans les neiges de l'Arctique. Il est galement bioaccumulatif : les animaux qui en absorbent ne parviennent pas l'liminer : ils le stockent dans leurs graisses et on en retrouve de grandes concentrations chez les animaux au sommet de la chane alimentaire. Rend plus fragiles les oeufs des oiseaux.

Problmes lis la gestion des rejets et des dchets chimiques et laccumulation des gaz effet de serre nont fait quaccentuer cette crise de confiance.
L'accroissement de la concentration de gaz effet de serre, dont certains sont trs efficaces mme en petite quantit, retient dans l'atmosphre davantage de rayonnement infrarouge. Ce surplus artificiel d'effet de serre provoque un rchauffement du climat. Sur Vnus o l'atmosphre est presque exclusivement compose de gaz carbonique, la temprature moyenne est de + 420 C.

Evolution de lindustrie chimique : Contrle de la plupart des cycles de vie des produits (production, manipulation et recyclage) et en sefforant ainsi intgrer les principes dune chimie durable dite chimie co-compatible ou chimie verte Chimie plus soucieuse de lenvironnement cherche prvenir la pollution tout en restant comptitive devenant de ce fait un acteur majeur en matire de dveloppement durable .

Amliorer les procds de synthse de produits chimiques en faisant appel aux principes de la chimie durable. Bilans nergtiques Impurets qui pourraient diminuer la valeur des produits recherchs ou les rendre moins respectueux de l'environnement Employer les techniques de modlisation les plus avances (en particulier l'chelle molculaire) pour comprendre les aspects chimiques et physiques des milieux ractionnels tout comme pour limiter le recours l'exprience et les risques qui y sont associs.

Procds verts et srs

Choix de ractions de synthse et/ou de transformation : connaissance et matrise des procds pouvant intgrer des fonctionnalits multiples et complmentaires. Le choix, le dimensionnement et les outils de contrle d'un procd doivent : favoriser l'intensification et la matrise des ractions (fiabilit et sret) la qualit du(es) produit(s) labor(s) l'conomie de ractifs et d'nergie minimiser les impacts ngatifs (production de coproduits nfastes pour la qualit du produit labor, pour le contrle de la raction et/ou pour l'environnement

Procds propres conomes en ractifs et nergie, sans impacts ngatifs sur lenvironnement Procds innovants intensifiant les ractions et les sparations pour un rendement de conversion optimal tout en fiabilisant la matrise des processus et la minimisation des impacts ngatifs ultra-sons, racteurs photocatalytiques ou lectrochimiques, sparations slectives, extractions ractives, fluide supercritique; racteurs multifonctionnels racteurs associs systmes squentiels ; mini-procds Procds bio-technologiques Microstructures, micro-outils (micro-racteurs, micro-mlangeurs) et outils micro-structurs : units de production de bonne efficacit. racteurs de demain

Evaluation, contrle et analyse 2 enjeux majeurs : 1) produire de manire plus efficace, plus sobre et plus sre, 2) apporter la preuve de la matrise des impacts des produits et substances sur lhomme et lenvironnement. Mise au point de nouveaux outils et de nouvelles mthodes pour les industriels et les instances dexpertise Rglement europen REACH (Registration, Evaluation, Autorisation of CHemicals) mis en application depuis 2007. Anticiper les contraintes lies REACH sur un march mondialis o les exigences rglementaires en matire de protection des citoyens et de lenvironnement finiront par se gnraliser lensemble de la plante.

Emergence de la Chimie du Vgtal Produits dorigine renouvelable devront rpondre aux exigences suivantes : - permettre de rpondre la demande actuelle et son volution en termes de fonctionnalits (par exemple meilleure biodgradabilit, moindre toxicit, recyclage facilit, mais en possdant des proprits dusage au moins quivalentes celles des produits substitus), - autoriser la mise en oeuvre de procds plus verts et plus srs par rapport lexistant (moins nergivores sur lensemble de la filire, pas de co-produits gnants ni de rejets polluants traiter ; dmarche dco-conception, optimisation du cycle de vie du carbone) - rester comptitifs au plan conomique

Contaminants chimiques 37 millions de substances chimiques, essentiellement des substances organiques issues de la biosynthse animale et vgtale. Le nombre de substances produites et/ou utilises sur le march europen est de lordre de 100 000. On admet que 50 000 substances sont utilises communment des fins techniques. Environ 2 000 produits chimiques sont transports par voie maritime, en vrac ou en colis. Certaines de ces substances sont dangereuses pour l'homme et l'environnement...

Contaminants mergents

Substances chimiques pour les usages domestiques Produits cosmtiques Produits pharmaceutiques (antibiotiques, hormones, strodes). Ces substances peuvent tre qualifies comme contaminants mergents compte tenu de labsence de donnes dans les milieux aquatiques les concernant, du fait des difficults analytiques pour mesurer leur prsence de faibles concentrations. Pour un grand nombre de ces substances, les effets potentiels sur les cosystmes aquatiques sont trs peu connus.

Transformations mtaboliques Biotransformations cytochrome P450

Bioconjugu entre Ibuprofen (anti-inflammatoire) avec acide glucuronique: augmentation de la polarit pour faciliter son excrtion 15% excrts

Clofibrate hypocholestrolmiant

La plupart des mdicaments sont limins sous forme de mtabolites. Exception par exemple pour certaines hormones , do une augmentation du taux 17-estradiol (E2) et 17R-thinylestradiol (EE2), hormone de synthse des pilules contraceptives

Maladies cardiovasculaires 1995-2005, le taux de prescription dhypolipidmiants (55-64 ans) a tripl.

Gemfibrozil : 4% monitored streams Fibrates non modifis retrouvs [2.1 g/L] dans les eaux traites et [0.5 g/L] dans les eaux de surface.
Hypocholestrolmiant

Acide chlofibrique, mtabolite du chlofibrate est prsent dans les eaux uses, les eaux de surface, la mer. USA (Phoenix) dans leau du robinet Acide Clofibrique est une drogue persitante (21 ans) et trs prsente.

Persistance des molcules pharmaceutiques dans lenvironnement Cocktail de molcules plus nfaste que prises individuellement Molcules de plus en plus mtabolisation amplification de la persistance rsistantes la

Dvelopper des molcules biodgradables en milieu aqueux. Chimie verte

Biodgradation Sorption au niveau des sdiments Photodgradation par absorption des rayons solaires Photolyse directe ou indirecte (activation par radical extrieur) Molcules qui nabsorbent pas au dessus de 290 nm ne sont pas biodgradables par photolyse directe Produits issus de la Photodgradation du Naproxen

Toxiques mais pas de gnotoxiques

Photodgradation du Diclofenac Raction type photo-Fenton : oxydation complte en 60 min et minralisation totale en 100 min via une quinonino- imine, qui se dgrade par ouverture des cycles. Dgradation Photocatalytique de lAcide Clofibric en Solution aqueuse en prsence de TiO2

Transformations Oxydatives des molcules pharmaceutiques Mthodes chimiques usuelles Chloration ClO2 Mthodes chimie verte O3, H2O2/UV, ou O3/H2O2

Ozonation du 17-Ethinylestradiol (EE2)

Fe-TAML activateurs de peroxyde

Human Pharmaceuticals in the Aquatic Environment: A Challenge to Green Chemistry Chem. Rev. 2007, 107, 2319-2364 Sushil K. Khetan* and Terrence J. Collins*

Donnes IFREMER

Chimie verte : chimie pour un futur plantaire viable long terme Ensemble de principes visant rduire ou liminer l'usage ou la production de substances dangereuses ou toxiques lors de la conception, la fabrication et l'utilisation de produits issus de l'industrie chimique. Les demandes cologiques, socitales et politiques encouragent en effet le dveloppement d'applications industrielles utilisant des procds et/ou fabricant des produits propres, renouvelables et sans danger pour l'environnement. Chimie ayant un rle central dans notre socit, il vaut mieux connatre et viter en amont les problmes possibles lis l'environnement que de traiter en aval une fois ces problmes intervenus. L'industrie chimique commence d'ailleurs voluer pour s'adapter cette nouvelle donne.

La Chimie Verte est un domaine la frontire entre chimie et environnement. Des comptences spcifiques la fois en chimie de base, en chimie propre et en environnement doivent donc tre acquises et les enseignements proposs suivent cette rpartition. la Chimie Verte requiert de matriser les mthodes alternatives et propres de productions chimiques, connatre les risques lis ces activits industrielles, connatre les technologies de prvention et de traitement des pollutions, avoir des connaissances sur la lgislation et les normes en vigueur.

Les douze principes de la Chimie pour le Dveloppement Durable Green Chemistry Anastas PT, Wagner JC, Green chemistry : theory and practice Oxford University Press: New York, 1998 p30 que lon retrouve adapts aux procds dans 12 principes des Procds pour le Dveloppement Durable Green Engineering Anastas PT, Zimmerman JB, Desing through the Tewlve Principles of Green Engineering Env. Sci. and Tech. 37(5) 91A-101A, 2003 1. Prvention : liminer la pollution la source en vitant la production de rsidus 2. Economie d'atomes et dtapes : atteindre, moindre cot, un haut degr dlaboration tout en restant conome en nombre datomes consomms et en nombre dtapes utilises 3. Concevoir des synthses moins dangereuses. Cette dmarche implique dutiliser des solvants non toxiques ou de raliser des ractions sans solvants 4. Concevoir des produits chimiques moins toxiques : mise au point de molcules plus slectives et non toxiques impliquant des progrs dans les domaines de la formulation et de la vectorisation des principes actifs et des tudes toxicologiques lchelle cellulaire et au niveau de lorganisme 5. Recherche dalternatives aux solvants polluants et aux auxiliaires de synthse

Les douze principes de la Chimie pour le Dveloppement Durable Green Chemistry Anastas PT, Wagner JC, Green chemistry : theory and practice Oxford University Press: New York, 1998 p30 que lon retrouve adapts aux procds dans 6. Limiter les dpenses nergtiques : mise au point de nouveaux matriaux, recherche de nouvelles sources dnergie faible teneur en carbone 7. Utilisation de ressources renouvelables la place des produits fossiles 8. Rduction du nombre de drivs : conception de processus favorisant les transformations multicomposants plutt que les transformations multi-tapes 9. Utilisation des procds catalytiques de prfrence aux procds stoechiomtriques 10. Conception de produits en vue de leur dgradation finale dans des conditions naturelles ou forces de manire minimiser lincidence sur lenvironnement 11. Mise au point des mthodologies d'analyses en temps rel pour prvenir la pollution, en contrlant le suivi des ractions chimiques 12. Dvelopper une chimie fondamentalement plus sre pour prvenir les accidents, explosions, incendies et missions de composs dangereux

Prvention : Il vaut mieux produire moins de dchets qu'investir dans l'assainissement ou l'limination des dchets.
conomie d'atomes : Les synthses doivent tre conues dans le but de maximiser l'incorporation des matriaux utiliss au cours du procd dans le produit final. Synthses chimiques moins nocives : Lorsque c'est possible, les mthodes de synthse doivent tre conues pour utiliser et crer des substances faiblement ou non toxiques pour les humains et sans consquences sur l'environnement. Conception de produits chimiques plus scuritaires : Les produits chimiques doivent tre conus de manire remplir leur fonction primaire tout en minimisant leur toxicit.

Solvants et auxiliaires plus scuritaires : Lorsque c'est possible, il faut supprimer l'utilisation de substances auxiliaires (solvants, agents de sparation...) ou utiliser des substances inoffensives. Amlioration du rendement nergtique : Les besoins nergtiques des procds chimiques ont des rpercussions sur l'conomie et l'environnement dont il faut tenir compte et qu'il faut minimiser. Il faut mettre au point des mthodes de synthse dans les conditions de temprature et de pression ambiantes. Utilisation de matires premires renouvelables : Lorsque la technologie et les moyens financiers le permettent, les matires premires utilises doivent tre renouvelables plutt que non renouvelables.

Rduction de la quantit de produits drivs : Lorsque c'est possible, toute dviation inutile du schma de synthse (utilisation d'agents bloquants, protection/d protection, modification temporaire du procd physique/chimique) doit tre rduite ou limine. Catalyse : Les ractifs catalytiques sont plus efficaces que les ractifs stchiomtriques. Il faut favoriser l'utilisation de ractifs catalytiques les plus slectifs possibles.

Conception de substances non persistantes : Les produits chimiques doivent tre conus de faon pouvoir se dissocier en produits de dgradation non nocifs la fin de leur dure d'utilisation, cela dans le but d'viter leur persistance dans l'environnement.

Analyse en temps rel de la lutte contre la pollution : Des mthodologies analytiques doivent tre labores afin de permettre une surveillance et un contrle en temps rel et en cours de production avant lapparition de substances dangereuses.

Chimie essentiellement scuritaire afin de prvenir les accidents : Les substances et la forme des substances utilises dans un procd chimique devraient tre choisies de faon minimiser les risques d'accidents chimiques, incluant les rejets, les explosions et les incendies.

Vers une chimie molculaire verte

Enjeux en synthse organique : Exigences defficacit et de slectivit Dveloppement dune nouvelle chimie organique verte et durable Accs des structures molculaires complexes : en minimisant limpact environnemental en conomisant la fois des atomes et des tapes en dveloppant des alternatives aux solvants organiques usuels

Mots clefs Synthse organique Catalyse Economie datomes Ractions domino Ractions multicomposants Solvants verts

Attentes de la socit vis--vis de lindustrie chimique Devenir plus respectueuse de lenvironnement chimie cocompatible . Prise de conscience via le dveloppement des nouvelles normes europennes le rglement REACH, mis en application depuis juin 2007: lensemble de la production des substances chimiques sera examin de manire plus draconienne afin didentifier et dexclure progressivement de lUnion europenne les substances les plus nocives pour lhomme et son environnement.

Le chimiste de synthse : principal acteur de ce changement. Lun des objectifs majeurs de la chimie organique de synthse rside en la recherche et le dveloppement de mthodes de synthses respectueuses de lenvironnement. Cette nouvelle chimie organique vise concevoir et inventer, en accord avec les douze principes de la chimie verte dclins par Anastas et Warner.
Anastas P.T., Warner J.C., Green chemistry theory and practice, Oxford University Press, 1998.

Economie datomes Dfinition de B.M. Trost : - incorporer un maximum datomes prsents dans les ractifs de dpart dans le produit final - limiter le nombre et la quantit de sousproduits non valoriss.
Dans une synthse idale, 100 % dconomie datomes, tous les atomes prsents dans les ractifs de dpart se retrouvent dans le produit final: exemples avec les ractions de cycloadditions ou de cycloisomrisations. Trost B.M., The atom economy . A search for synthetic efficiency, Science, 1991, 254, p. 1471.

Lactivation/fonctionnalisation de liaisons C-H Liaisons carbone-hydrogne (C-H) : ubiquitaires dans les composs organiques La fonctionnalisation directe de ces liaisons constituerait une approche plus rapide et plus conome en atomes

Principe de la fonctionnalisation C-H

Lactivation/fonctionnalisation de liaisons C-H

Utilisation de la catalyse par les mtaux de transition, pour activer les liaisons C-H inertes. Fonctionnalisation slective des liaisons C-H non actives de groupements alkyles pour donner des olfines ou des composs polycycliques, par catalyse par des complexes de palladium. Pd cat, K2CO3 DMF, 100-150C

Activation C-H Pd cat., base Rdt: 82% Vrapamil racmique Activation C-H Pd cat., base Rdt: 83% Alcalode Colarydine

Hydrognation asymtrique catalyse par les mtaux de transition Un des dfis majeurs de la synthse organique : Conception de molcules complexes optiquement enrichies forte valeur ajoute, grce des transformations hautement slectives et conomiques et respectueuses de lenvironnement. Catalyse asymtrique: outil performant de la chimie co-compatible . Utilisation dune quantit catalytique dinducteur chiral. Diminution des cots nergtiques, grande chimio- et stroslectivit, absence de sousproduits.

Hydrognation asymtrique catalyse par les mtaux de transition

Lhydrognation asymtrique par catalyse homogne est un outil de choix pour gnrer un carbone tertiaire de manire hautement strocontrle. Hydrognation dalcnes catalyse par des complexes chiraux du rhodium, depuis les travaux pionniers de Wilkinson, Horner et Knowles, et la dcouverte du ligand DIOP par Kagan qui a conduit aux premiers rsultats significatifs en termes dnantioslectivit, lhydrognation asymtrique a connu un essor considrable, en particulier grce la contribution dterminante de Noyori avec le ligand atropoisomre BINAP.

Nouveaux ligands atropoisomres

Exemples de synthse de produits naturels

Lhydrognation catalytique sintgre parfaitement dans un concept dconomie datomes, ne gnre pas de dchets, peut permettre le recyclage des catalyseurs et constitue aujourdhui une mthode industrielle trs utilise pour la synthse dintermdiaires clefs en industrie pharmaceutique.

Hydrognation asymtrique de liaisons C=O, C=C et C=N.

[M]/L*, [M]/L*, H H2 2
ee jusqu 99% X = CH2, O, NH; Y = htroatome; n = 0, 1 M = Ru, Rh, Ir; L* = ligand chiral

Economie dtapes Important de considrer lconomie dtapes dans le dveloppement de nouvelles stratgies de synthse plus respectueuses de lenvironnement. Crer des liaisons C-C ou carbone-htroatome : sans isoler les intermdiaires Do conomie de lnergie et de la matire (solvants dextraction et de purification...) correspondant aux tapes de sparation et de purification de ces diffrents intermdiaires. Ces ractions conomie dtapes sinscrivent dans la dcouverte et le dveloppement de ractions domino et multicomposants.

ECONOMIE DATOMES

ECONOMIE DATOMES

ECONOMIE DATOMES

ECONOMIE DATOMES

ECONOMIE DATOMES

Roger A. Sheldon Chem. Commun., 2008, 33523365

Synthse industrielle du Phloroglucinol partir du TNT

E(nvironmental) facteur E
(kg dchets par kg de produits)

Synthse de loxyde de propylne

2 kg de CaCl2 par kg de PO 4 millions tonnes de PO par an

titanium(IV) substitu silicalite-1 (TS-1)

Catalyse

REACTION ONE-POT

A New and Simplified Process for Preparing N-[4-(3,4-Dichlorophenyl)-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalenylidene]methanamine and a Telescoped Process for the Synthesis of (1S-cis)-4-(3,4-Dichlorophenol)-1,2,3,4-tetrahydro-N-methyl-1-naphthalenamine Mandelate: Key Intermediates in the Synthesis of Sertraline Hydrochloride Taber G. P., Pfisterer D. M., and Colberg J. C., Org. Process Res. Dev., 2004, 8(3), 385 388.

REACTION ONE-POT

ECONOMIE DATOMES SYNTHESE DE LIBUPROFEN

BASF (formerly BHC) process: The new technology involves only three catalytic steps with approximately 80 percent atom utilization (virtually 99 percent including the recovered byproduct acetic acid) and replaces technology with six stoichiometric steps and less than 40 percent atom utilization. The use of anhydrous hydrogen fluoride as both catalyst and solvent offers important advantages in reaction selectivity and waste reduction. Virtually all starting materials are either converted to product or reclaimed byproduct or are completely recovered and recycled in the process. The generation of waste is practically eliminated.

Origins, Current Status, and Future Challenges of Green Chemistry Anastas P. T. and Kirchhoff M. M., Acc. Chem. Res., 2002, 35, 686-694.

ECONOMIE DATOMES

ECONOMIE DATOME

PAS DE PROTECTION

Total Synthesis of Marine Natural Products without using Protecting Groups P. S. Baran, T. J. Maimone & J. M. Richter, Nature, 2007, 446, 404-408.

Remplacer ou mme supprimer les solvants organiques, membres de la famille des COV (composs organiques volatils) responsables de la dgradation de la couche dozone, et participant ainsi au rchauffement climatique. En synthse: solvants organiques souvent indispensables. Inconvnients pour la socit : toxicit, souvent inflammabilit, mission de COV, etc. Ces solvants ne disparatront pas compltement: mais concepts de chimie verte pour repenser systmatiquement leur utilisation. Ractions sans solvant. Utilisation de nouveaux milieux comme les micromulsions, les fluides supercritiques, les phases fluores et les liquides ioniques.

Liquides ioniques Tension de vapeur quasi nulle qui interdit leur vaporation (et donc toute pollution atmosphrique) et facilite leur recyclage. La plupart dentre eux : peu toxiques et ininflammables. Proprits appropries la chimie cocompatible Intrt pour les chercheurs: LI: modulables linfini : leurs proprits physico-chimiques peuvent tre finement ajustes en fonction de leur structure. Pour la premire fois, le chimiste dispose de la possibilit dassortir un solvant une raction en dfinissant, a priori, ses caractristiques (temprature de fusion, viscosit, miscibilit avec dautres solvants, fentre lectrochimique, polarit, etc.).

Atouts des liquides ioniques pour le dveloppement de procds verts Diminution des rejets par leurs proprits catalytiques, laccroissement des slectivits et des rendements, limmobilisation et le recyclage de catalyseurs appropris, et lusage de solutions nettement plus concentres quen milieu organique. Procds plus srs et plus propres grce lininflammabilit, la nonvolatilit et la faible toxicit des liquides ioniques. volution de la synthse de nouveaux liquides ioniques partir de ressources renouvelables et dveloppement de systmes biodgradables. Amlioration de lconomie datomes par des mthodes limitant lusage des protections et dprotections (notamment pour les biomolcules). Ces nouveaux solvants offrent laccs des procds amliors, novateurs ou mme conceptuellement inaccessibles partir de la chimie en solvants molculaires.

Principaux champs dapplication des liquides ioniques en chimie Solvant vert?

Plusieurs anions acceptables sur le plan biologique, comme les chlorures, lactates et actates, ont dj souvent t utiliss. Plus rcemment, les saccharinates, acsulfamates et anions drivs daminoacides ont t apparis avec divers cations. En partant du constat que les liquides ioniques prsentent des analogies de structure avec nombre de surfactants, les connaissances enregistres pour ceux-ci ont t mises profit dans le contexte des liquides ioniques. Ainsi, il a t prouv que lanion octylsulfate est particulirement sujet la biodgradation.

Liquides ioniques : des sels : composs polaires. Dissolution de nombreux composs organiques et inorganiques et stabilisent aisment des soluts chargs ou polaires. Leurs proprits physico-chimiques dpendent de la nature et de la taille des deux ions. Liquides ioniques anions chlorure, bromure ou trifluoroactate sont miscibles avec leau (hydrophiles) Liquides ioniques anions hexafluorophosphate ou un bis(trifluoromthanesulfonyl)-imide : solubilit dans leau trs limite (hydrophobes). Hydrophilie des liquides ioniques peut tre module en fonction de lapplication souhaite, de mme que dautres proprits (point de fusion, acido-basicit, densit, viscosit, polarit...) Faible tension de vapeur : pas dinhalation et pratiquement ininflammables.

Stables sur une grande plage de temprature :parfois jusqu plus de 400 C. Ractions haute temprature sans avoir augmenter la pression. Bas points de fusion des liquides ioniques attribus plusieurs facteurs : dissymtrie des chanes substituant le cation lorsquil sagit dun imidazolium, dsordre conformationnel des deux entits ioniques (par exemple, formes cis et trans des anions ), potentialit de polymorphisme ltat solide qui dfavorise la cristallisation. Organisation des LI : suprieure celle de leau Agencement des cations imidazoliums en phase liquide proche : phase cristalline. Dans les sels fondus classiques, cations et anions sont dissocis. Dans les liquides ioniques, cations et anions lis par de fortes interactions. Pour les cations imidazoliums, la longueur des chanes alkyles sur latome dazote et la nature de lanion associ au cation sont dterminantes. Ainsi, des chanes latrales trs longues confrent aux sels dimidazoliums un caractre de cristaux liquides.

Substitution nuclophile

Influence du liquide ionique sur la chimioslectivit dune raction

Aldolisation asymtrique

Couplage de Suzuki

Biotransformations Trois grandes faons dutiliser les liquides ioniques en biocatalyse: -solvant pur, par exemple [bmim][PF6] ou [bmim][NTf2]. De faon surprenante, nombre denzymes ainsi que les cellules entires restent actives au sein de liquides ioniques. Cela peut paratre en contradiction avec la forte polarit de ces milieux. Par exemple, [bmim][PF6] ou [emim][NTf2] ont des polarits quivalentes celles de lthanol ou du N-mthylformamide. On sattendrait donc plutt ce quils dsactivent les protines en altrant leur structure tertiaire via des interactions de type liaisons hydrogne. En ralit, cest le contraire. Il a notamment t dmontr, dans le cas de lenzyme -chymotrypsine au sein de [emim][NTf2], que le milieu ionique apportait une stabilisation unique de la structure tridimensionnelle de la protine. Des interactions lectrostatiques stabilisantes ont galement t invoques pour interprter la stabilit de lipases jusqu 30 fois suprieures au sein de [bmim][PF6] que dans lhexane.

Avenir de la chimie repose en particulier sur une recherche de base et une innovation fortes intgrant le ncessaire souci de la protection de lenvironnement. Cela a t rcemment mis en avant par le groupe de rflexion stratgique mis en place par le Ministre de l'Industrie (rapport Garrigue : Avenir de lindustrie chimique en France lhorizon 2015).

Recherche forte ncessaire pour contribuer au dveloppement d'une chimie qui intgre le concept de dveloppement durable. Eco-efficacit Pas suffisant de se proccuper de la rcupration des dchets et de leur ventuel recyclage. Eco-conception Prise en compte des paramtres environnementaux ds la conception du produit. Mise en oeuvre en Europe du rglement REACH (Registration, Evaluation and Autorisation of Chemicals) Principes de la "Green Chemistry", Chimie Verte ou plus exactement Chimie pour le dveloppement durable (en abrg Chimie durable ) : priorits industrielle et acadmique. Intensifier l'effort de recherche et d'innovation, en Chimie et procds pour le dveloppement durable.

 Chimie et procds pour le dveloppement durable Thmes de recherche et dinnovation : - Synthses respectueuses de l'environnement - Procds verts et srs - Evaluation, contrle et analyse - Evaluation et transformation de nouvelles ressources renouvelables, agricoles en particulier ; produits cibles - Carburants : produire des substituts aux carburants ptroliers, des additifs permettant la formulation de carburants plus propres - Transports : rduire le poids des vhicules pour diminuer la consommation (nouveaux matriaux de structure...) - Limitation de lmission de gaz effet de serre (programme Capture et stockage du CO2) - Elaboration de nouveaux concepts pour le stockage de lnergie (accumulateurs au lithium travaillant en milieu aqueux, piles combustibles biologiques)

M.A.O.S. platform

CEM Discover

Biotage

Prolabo

Milestone

Ddoublement enzymatique de polyols sous irradiation micro-onde

Universit de La Rochelle, UMR CNRS 7266 LIENSs, Equipe AMES , Avenue M. Crpeau, F-17042 La Rochelle FRANCE

Travaux dans le cadre de ANR Chimie pour le dveloppement Durable

73

Biocatalyse et synthse organique

Utilisation de - Micro-organismes - Prparations enzymatiques Enzymes, protines catalysant des ractions biologiques Avantages Catalyseurs idaux en Chimie Verte ?

Principaux problmes

Chimioslectivit Enantioslectivit Non-toxiques Conditions douces Milieu non conventionnel

Temps ractionnels longs Faible activit en milieu aqueux Activit et slectivit fortement dpendantes du modle tudi

Biocatalyse : vers une chimie durable cologique

Lipases: enzymes thermostables

Certaines lipases thermostables : -18 C 140 C

OH Ar O
(R,S)

PS Actate de vinyle ONO2 O Ar -18 C Hexane

OAc ONO2
(R)

+ Ar

OH O
(S)

ONO2

Conditions extrmes en Milieu non -conventionnel

O OH Me LBCA Actate de vinyle CO2, 15MPa 140C
(R,S) (R)

CH3 Me +

OH Me

(S)

75

Structure tridimensionnelle des lipases

Structure connue : Modle de prdiction de lnantioprfrence

OH M L

Modle de Hult Encombrement strique et lectronique

En modifiant slectivement certains acides amins :

O OH O + O LBCA
Lipase LBCA sauvage Trp104Ala (R) (S)
Asp 187 O O Ser 105 O H N + N H O O

OH

*
Enzyme sauvage

*
Trp104Ala
Gln 106 N H H O H N HIS224 Thr 40

76

Lipases: contraintes ractionnelles

Principaux problmes de la synthse enzymatique :

Temps ractionnels longs : plusieurs semaines Faible activit en milieu aqueux Activit et slectivit fortement dpendantes du modle tudi :

Empche une bonne prdiction des ractions enzymatiques

Optimisation ncessaire pour diminuer ces temps :

Utilisation de la technologie micro-onde pour optimiser les ractions enzymatiques

77

Exemples de ractions biocatalyses sous irradiation micro-onde

O BuOH + O m.o. Cutinase 50 O + EtOH O

Transestrification du butanoate dthyle

Activit enzymatique x7 sous irradiation m.o.

OH OH + RCOOH OH

Hydrolyse de triglycrides

O COR O COR + H2O O COR

Lipase d'AC m.o. 90 C

Hydrolyse complte en 3minutes 800 W

R = (CH2)7-CH=CH-(CH2)7-CH3

O OH O OAc LBCA m.o., 70 W, 60 C ou Chauffage classique OH

+
(R,S)

+
(R) (S)

Cl

Rsolution dalcools secondaires

cc : ee = 6%, c = 6 % m.o. ee = 58%, c = 37%

Effets athermiques
Parker M.C., Besson T., Lamare S., Legoy M.D. Tetrahedron Letters. 1996, 37, 8383-8386. Saxena R. ., !sar "., Saran S., a#sh$k R., Da%$dson &.S. C#rrent S'$en'e. 2005, 8(, )***-)**3. Ba'h# P., +$,son ".S, S-erry "., Br$m,.e M./. Tetrahedron0 /symmetry. 2007, )8, )6)8-)612.

78

Influence de lirradiation micro-onde sur les paramtres enzymatiques

Hypothses Augmentation des chances de collisions des groupements polaires des molcules Augmentation de la pression locale due la forte vaporisation des solvants

Influence de la puissance dirradiation ambigu

Adaptation de la puissance dirradiation pour le maintien dune temprature fixe constante

N2 ou CO2 -80 C t.a . -80 C 40 C 5-300W

Limitations de la biocatalyse sous MO

OMe Br OH Novozyme 435 m.o. OMe Br OH + OMe OMe Br OAc

OMe

Cl

OAc

OMe

c(%) = 40% ee(%) = 93%

c(%) = 45% ee(%) = 99%

OMe

OMe MeO Br OH

Novozyme 435 m.o. MeO

OMe Br MeO OH +

Br

OAc

OMe

Cl

OAc

OMe

OMe

Synthse de prcurseurs de lleuthrine

80
S-erry "., Loren3o-Castr$..e4o !., Br$m,.e M., Ma'h5n 6. B$oorg, Med, Chem. 2009, )7, 7)3)-7)37.

Avantages de la biocatalyse sous MO

Avantages -Meilleurs rendements -Modification bnfique des constantes cintiques de lenzyme -Simple mettre en uvre Points claircir

-Non valable pour toute raction -Rle de lirradiation micro-onde mal compris -Peu dtudes sur modles complexes

81

Biocatalyse sous irradiation micro-onde

-Mieux apprhender lnantioslectivit de lipases par tude de ractions modles sous irradiation micro-onde -Activit -Slectivit -Stabilit -Enantioprfrence -Rle de lirradiation micro-onde

-Optimisation de ractions chimiques pour la synthse de molcules dintrt : -Diminuer les temps de raction -Rsolutions enzymatiques efficaces sous irradiation micro-onde

Projet ANR : EXPENANTIO CP2D

- Meilleure comprhension de lnantioslectivit des lipases et des estrases - Sous irradiation micro-onde : Gnraliser lutilisation de lipases en synthse organique
82

Synthse stroslective des jasmonates de mthyle

O
(R)

GPO COOMe

OMs OGP

OH OH
(1R,2R)

(S)

Ent-epijasmonate de mthyle

OH

O
(S)

GPO COOMe

COD

OGP OMs OH
(1S,2S)

OH OH

(R)

Epijasmonate de mthyle

Rsolution efficace de diols cycliques homochiraux Utiliss comme prcurseurs pour la synthse de jasmonates de mthyle
83

Ddoublements envisags
Deux types de rsolution :
OH + OH
(1R,2R) (1S,2S)

OH OH

Actate de vinyle Lipase

* *

OAc + OH

OH * * + OH

Rsolution par actylation

OAc + OAc
(1R,2R) (1S,2S)

OAc Tampon phosphate OAc Lipase

OAc * + * OH

OAc * + AcOH * OAc

Rsolution par hydrolyse

Etude comparative par chauffage en conditions classiques et sous irradiation m.o.

84

Synthse des prcurseurs homochiraux

CH3CO3H DCM 95% O

Synthse des prcurseurs racmiques :

H2SO4 , 2M aq.

t.a., 65%

OH

OH

+
OH
(1R,2R) (1S,2S)

OH

Ac2O

94%

OAc OAc
(1R,2R)

OAc

+
(1S,2S)

OAc

Ddoublement par actylation

O

OH + OH
(1R,2R) (1S,2S)

OH

OH
O

35 C OH c.c Lipase Solvant (2.5mL)

* *

OAc + * * + OH

OH

Lipase
Aspergillus carneus Rhizopus niveus Rhizopus arrhizus Muccor miehei Candida cylindracea Candida antarctica Pseudomonas cepacia Candida antarctica immobilise (acrylique) Pseudomonas cepacia immobilise (diatome)

c (%)
3 4 8 17 16 26

Diol ee (%)
2 5 4 12 9 12

Monoactate ee (%)
50 (S,S) 38 (S,S) 50 (R,R) 60 (S,S) 55 (R,R) 57 (S,S)
86

Ddoublement enzymatique sous MO

O

OH + OH
(1R,2R) (1S,2S)

OH OH

OAc OH
(1R,2R)

OAc OAc
(1S,2S)

O
+

LBCA THF (2.5mL)

Comparaison des modes de chauffage

Sous m.o. syst ouvert (10W), 14h
OAc OH
(1R,2R)
(1S,2S)

OAc OAc
(1R,2R)

OAc OH
(1S,2S)

OAc OAc

Temprature Temps Rdt. (C) 35 50 (jour) 22 7 (%) 28 30

ee (%) 42 50

Rdt. (%) 6 20

ee (%) >99,9 >99,9

Rdt. ee Rdt. (%) (%) (%) 58 55 37

ee (%) >99,9

Optimisation de la raction
Meilleur rendement observ
87

Ddoublement enzymatique sous MO

O

OH + OH
(1R,2R) (1S,2S)

OH OH

OAc OH
(1R,2R)

OAc OAc
(1S,2S)

O
+

LBCA THF (2.5mL) m.o.

OAc
Suivi du comportement de lenzyme selon la temprature
(1R,2R)

OAc OAc
(1S,2S)

OH

Temprature (C) 50 (10W) 80 (45W) 100 (syst. ferm, 40W) 35 (300W)

Temps Rdt (h) 14 7 7 7

ee

Rdt

ee (%) 99 94 99

En jouant sur le facteur temprature : Augmentation des paramtres enzymatiques Dnaturation thermique Diol 51% ee: 50%
88

(%) (%) (%) 58 55 42 55 57 67 37 30 2

Changement de biocatalyseur

Changement de biocatalyseur
O

OH + OH
(1R,2R) (1S,2S)

OH OH

OAc OH
(1S,2S)

OH OH
(1R,2R)

O
+

PS-L THF (2.5mL)

OAc OH
(1S,2S)

OH OH
(1R,2R)

Temprature (C) 35C 55C

Temps Rdt (j) 21 7 (%) 55 47

ee (%) 0 0

Rdt (%) 45 51

ee (%) 0 0

En jouant sur la nature de la lipase : Bonne conversion Slectivit inexistante

89

Changement de biocatalyseur
O

OH + OH
(1R,2R) (1S,2S)

OH OH

OAc OH
(1S,2S)

OH OH
(1R,2R)

O
+

PS-D THF (2.5mL) m.o.

OAc OH
(1S,2S)

OH OH
(1R,2R)

Temprature (C) 50 (15W) 80 (35W) 100 (syst. Ferm)

Temps Rdt (h) 14 7 7

ee

Rdt (%) 58 66 -

ee (%) 35 5

En jouant sur la nature de la lipase : Modulation de la slectivit Dnaturation thermique Forte et rapide

(%) (%) 41 12 57 35 -

90

Rsolution sous MO par hydrolyse enzymatique

Tampon phosphate 0.1M pH 7.0 PS-L ou D
(1R,2R)

OAc + OAc
(1R,2R) (1S,2S)

OAc OAc

OAc + OH
(1S,2S)

OAc

+ AcOH
OAc

PS-L 35 C PS-L 35 C (MO) PS-D 35 C (MO)

15j 14h 14h

34% ee : 99% 10% ee 81% []D = - 5.1

(c=1.0 CHCl3)

ee 99%

90% ee: 28% []D = - 21

(c=1.0 CHCl3)

PS-D 50 C (15W) 14h

Enantioenrichissement: 35% ee: 70%

[]D = - 52
(c=1.0 CHCl3)
91

Hydrolyse enzymatique sous MO

OAc + OAc
(1R,2R) (1S,2S)

Tampon phosphate 0.1M OAc pH 7.0 OAc CALB

(1S,2S)

OAc + OH
(1R,2R)

OAc + AcOH OAc

35

4j

17% e e : 67% 80% ee 34%

diol: 3%

35 14h 50 (15W) 14h 20% ee : 97% 80 7-14h Systme ouvert (25W) systme ferm (35W) 20 % ee : 97% []D = + 5,6
(c=1.0 CHCl3)

80% ee : 34% []D = +26

(c=1.0 CHCl3)

Enantioenrichissement 50(15W): 47% ee: 99%

Contrle de la slectivit de la raction par le choix de la lipase

92

Diols homochiraux nantiopurs

OAc OH
(1R,2R)

C K2CO3, MeOH, 0 8h 99%

OH OH
(1R,2R)

[]D = -21 (c = 1.0 CHCl3) OAc OAc

(1S,2S)

K2CO3, MeOH, 0 C 8h 99%

OH OH
(1S,2S)

[]D = +20.8 (c = 1.0 CHCl3)

Obtention des deux diols nantiopurs prcurseurs chiraux
93

Conclusion
Optimisation dune rsolution enzymatique. Par choix judicieux des conditions :
OH + OH
(1R,2R) (1S,2S)

OH OH

Actate de vinyle CALB 14h m.o.

OAc + OH
(1R,2R) (1S,2S)

OAc + OAc

Saponification

OH OH

Diol (1S,2S) Rdt. 37 % sous m.o.

OAc + OAc
(1R,2R) (1S,2S)

OAc Tampon phosphate OAc PS-D 14h m.o.

OAc + OH
(1R,2R) (1S,2S)

OAc

+
OAc

AcOH

Rsolution par hydrolyse

Saponification

OH OH

Diol (1R,2R) Rdt. 20% sous m.o.

94