Anda di halaman 1dari 13

BAGIAN ANESTESIOLOGI

FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS HASANUDDIN
Text Book Reading
Maret 2002

PERANAN RESEPTOR NMDA PADA NYERI


DAN ANESTESI
Diterjemahkan dari: Koki Shimoji, Tomohiro Yamakura, Hiroshi Baba, Sumihisa Aida,
Role of NMDA Receptors in Pain and Anesthesia In Regional Anesthesia
and Pain Management, India, 2000, pp. 63-70

Oleh :
ERLYN LIMOA
C11196111
Pembimbing :
Dr. ALAMSYAH A.A.H
Supervisor :
Prof. Dr. H.A.HUSNI TANRA, Ph.D, Sp.An

DIBUAT DALAM RANGKA TUGAS KEPANITERAAN KLINIK

PADA BAGIAN ANESTESIOLOGI FAKULTAS KEDOKTERAN


UNIVERSITAS HASANUDDIN
MAKASSAR 2002

PERANAN RESEPTOR NMDA PADA NYERI DAN ANESTESI


Koki Shimoji, Tomohiro Yamakura, Hiroshi Baba, Sumihisa Aida

RESEPTOR GLUTAMAT, NYERI DAN ANESTESI


1. Reseptor-reseptor Glutamat dan Nyeri
Glutamate receptor-activated channel adalah pintu utama ion-ion perantara yang
memediasi komponen cepat dari transmisi sinaptik eksitatorik dalam susunan saraf pusat.
Berdasarkan sifat-sifat farmakologi dan elektrofisiologinya, reseptor ini dapat
diklasifikasikan menjadi 3 subtipe utama ; reseptor untuk -aminohydroxy5-methyl4
isoxazole propionic acid (AMPA), kainate, dan NmethylD-aspartate (NMDA). Peran
kunci glutamate receptor-activated channel pada persepsi nyeri telah dipelajari secara
intensif dalam cornu dorsalis medulla spinalis. Ujung akhir saraf aferen primer serabut
A dan C dalam substansia gelatinosa medulla spinalis melepaskan glutamat (dan
neurokinin) sebagai respon terhadap stimulus nyeri. Input nyeri yang terus menerus ke
medulla spinalis menghasilkan peningkatan yang progresif pada respon neuron-neuron,
yang memainkan peranan penting dalam hipersensitivitas nyeri setelah perlukaan dan
sindroma nyeri kronik, yang disebut sensitisasi sentral.
Seperti yang telah diketahui, aktivitas reseptor-reseptor NMDA diatur oleh Mg2+
dalam keadaan voltage-dependent, sehingga reseptor NMDA tidak berfungsi pada
potensial membran istirahat. Walaupun demikian, blok Mg2+ dapat dihilangkan pada
keadaan-keadaan tertentu (sensitisasi sentral). Bukti langsung keadaan ini telah diberikan
oleh Laboratorium Huang. Mereka mencatat dari neuron trigeminal yang diisolasi dari
bayi tikus dan memperlihatkan bahwa intracellularly-applied PKC mempotensiasi arus
NMDA dengan menurunkan blok Mg2+ voltage-dependent pada NMDA receptor
channel.
Respon akut perlukaan pada postsinaptik dianggap dimediasi oleh glutamate
acting pada reseptor-reseptor AMPA dan neurokinins acting pada reseptor-reseptor NK1,

sebagai konsekuensinya terjadi depolarisasi pendek pada neuron-neuron cornu dorsalis


dan aktifasi pada central pain pathways. Input aferen yang lebih diperpanjang lewat
serabut-serabut A dan C menyebabkan aktifasi reseptor NMDA sebagai hasil dari
perpindahan blok Mg2+ voltagedependent pada reseptor-reseptor NMDA, melalui
depolarisasi lengkap yang dimediasi oleh reseptor-reseptor AMPA dan reseptor-reseptor
NK1, menuju ke sensitisasi sentral dan hiperalgesia. Laporan klinik yang terakhir
memperlihatkan kegunaan antagonis reseptor NMDA dalam mengatasi sindroma nyeri
neuropatik.
2. Reseptor-reseptor NMDA dan ketamin
Tahun 1983, pertama kali ditemukan bahwa NMDA receptor-activated channel,
di antara ketiga subtipe di atas, dapat diinhibisi secara selektif dengan anestetik
dissosiatif, phencyclidine dan ketamin. Sejak penemuan pertama ini, hasil dari banyak
penelitian menunjukkan bahwa efek anestetik dan analgesik ketamin dapat dimediasi
dengan memblok NMDA receptor-gated channels.
Bentuk molekuler dari NMDA receptor-activated ion channel diidentifikasi oleh
studi cloning dan ekspresif yang dibawakan pada tahun 1991-92. Studi-studi ini dengan
jelas memperlihatkan perbedaan molekuler dari reseptor NMDA, yang mendasari
perbedaan fungsional reseptor-reseptor NMDA in vivo. Mouse NMDA receptor dibentuk
oleh paling sedikit 2 famili subunit, yaitu subfamili (rat NR2) dan (rat NR1) yang
menjadi bagian dari rangkaian asam amino homologi dengan subunit dari AMPA- dan
kainate-selective glutamate receptor channels. Sifat-sifat fungsional dari / heteromeric
NMDA receptor-activated channels ditentukan oleh spesies subunit yang berbeda (14), yang berbeda dalam distribusi, sifat dan regulasinya. mRNA subunit 1 dan 1
tersebar luas di otak, sedangkan mRNA subunit 2 hanya ada di otak depan. mRNA
subunit 3 lebih banyak ditemukan di cerebellum, tetapi mRNA subunit 4 sangat kurang
di diencephalon dan batang otak. Channel-channel heteromeric 1/1, 2/1, 3/1, dan
4/1 menunjukkan perbedaan afinitas untuk agonis dan perbedaan sensitifitas terhadap
blok Mg2+ dan bermacam-macam antagonis. Fungsi channel 1/1 dan 2/1, tapi bukan
channel 3/1 dan 4/1, dipotensiasi oleh protein kinase C.
3

Sensitifitas 4 macam heteromeric NMDA receptor gated channels (channel 1/1,


2/1, 3/1, dan 4/1) terhadap ketamin hanya sedikit berbeda. Ketamin (1 M)
menginhibisi channel-channel ini sampai 60-70%. Konsentrasi ketamin dalam plasma
yang relevan untuk analgesia adalah kurang dari 1 M, sedangkan untuk anestesi adalah
lebih dari 10 M. Demikianlah, hasil ini sesuai dengan pengertian bahwa NMDA
receptor-activated ion channel dapat menjadi target potensial untuk efek analgesik
ketamin.
Subunit-subunit NMDA receptor channel mengandung 4 segmen hidrofobik (M1M4) di tengah molekul-molekul dan memiliki residu asparagin dalam channel-lining
segmen M2. Point mutation dari conserved asparagine residue dalam subunit 2 dan 1
sangat menurunkan sensitifitas dari channel heteromeric 2/1 terhadap blok Mg2+,
dijelaskan bahwa conserved asparagine residue dalam segmen M2 membentuk daerah
blok Mg2+ pada NMDA receptor-gated channel. Penggantian asparagin dengan glutamin
atau arginin dalam segmen M2 dari subunit 2 dan 1 (mutasi masing-masing 2-N589Q
atau 2-N589R, dan 1-N589Q atau 1-N589R) menurunkan sensitifitas ketamin pada
channel 2/1. Hasil ini menjelaskan bahwa residu asparagin dalam segmen M2 juga
membentuk daerah blok ketamin. Demikianlah, pada tingkat molekuler, ketamin
mungkin menunjukkan efeknya dengan interaksi langsung dengan daerah blok Mg 2+ pada
NMDA receptor-activated channel.
Peranan in vivo dari NMDA receptor channel subunit dalam anestesi ketamin
diuji pada tikus-tikus yang kekurangan subunit 1. Injeksi 60 mg/kg ketamin
intraperitoneal tidak mempengaruhi righting reflex baik pada wild type maupun tikus
mutan. Walaupun demikian, durasi kehilangan righting reflex dengan 80 mg/kg ketamin
pada tikus mutan secara bermakna lebih singkat (23 + 23s (mean + s.e.m), n = 5)
daripada pada tikus wild type (240 + 42s, n = 5). Sebagian dari efek anestetik ketamin
dapat melibatkan NMDA receptor channel yang dibentuk oleh subunit 1. Sejak 100
mg/kg ketamin meningkatkan durasi hilangnya righting reflex bahkan pada tikus mutan,
efek anestetik pada ketamin dosis tinggi dapat dimediasi lewat target lain yang mungkin
seperti reseptor opioid dan reseptor muskarinik kolinergik atau NMDA receptor channels

yang dibentuk oleh subunit yang lain. Studi selanjutnya menggunakan tikus mutan yang
kekurangan subunit lain dapat lebih jauh mengungkapkan kontribusi molekuler dari
subunit-subunit NMDA receptor channel yang berbeda terhadap anestesia ketamin.

3. Reseptor NMDA dan anestetik lain


Kecuali anestesi dissosiatif yang memblok NMDA receptor-gated channel pada
konsentrasi subanestesi, beberapa anestesi volatil dan intravena telah dilaporkan sedikit
menginhibisi heteromeric NMDA receptor channel pada konsentrasi yang lebih tinggi
daripada yang biasa digunakan secara klinik. Faktor-faktor molekuler yang menentukan
aksi anestetik pada NMDA receptor channel tetap diidentifikasi, walaupun aksi anestetik
pada AMPA dan kainate-selective glutamate receptor channel melibatkan asam amino
residu tunggal; yaitu glycine-819 pada segmen M4 dari subunit GluR6 penting untuk aksi
anestesi volatil pada kainate-selective glutamate receptor channels, dan sensitivitas dari
AMPA-selective glutamate receptor channels terhadap barbiturat ditentukan oleh residu
arginin pada segmen M2 dari subunit 2 (GluR2). Residu arginin dari subunit 2
berhubungan dengan residu asparagin pada segmen M2 dari subunit reseptor NMDA
yang menentukan aksi anestesi dissosiatif pada NMDA receptor channel. Anestesi
nitrous oxide dan gas xenon dinyatakan dapat menginhibisi NMDA receptor channel
pada konsentrasi anestesi yang relevan.
4. Reseptor NMDA dan opioid
Konsentrasi tinggi dari bermacam-macam agonis dan antagonis opioid
melindungi neuron melawan iskemi/perlukaan sistem saraf pusat dan neurotoksisitas dari
exogenously-applied NMDA. Studi elektrofisiologi dan ikatan reseptor yang terbaru
sudah menemukan beberapa agonis opioid, seperti petidin, metadon dan ketobemidon,
menurunkan NMDA-induced depolarization pada preparat potongan otak tikus, dan
menginhibisi ikatan [3H]MK-801 (dizocilpine) pada membran kortikal dan otak depan
tikus. Studi-studi ini menjelaskan bahwa beberapa opioid mempunyai sifat antagonis
reseptor NMDA.

Aktivitas opioid sebagai antagonis reseptor NMDA harus dicatat karena NMDA
receptor-activated channels mungkin terlibat dalam pengolahan informasi nosiseptif dan
dalam perubahan efikasi opioid pada situasi klinik tertentu. Dalam keadaan
hipersensitivitas nyeri yang mana opioid tidak efektif, pemberian bersama antagonis
reseptor NMDA dengan opioid memperlihatkan adanya perbaikan efek antinosiseptif dari
opioid. Studi elektrofisiologi menemukan bahwa kombinasi antagonis reseptor NMDA
dan opioid menghasilkan efek inhibisi sinergistik pada windup phenomenon dalam
neuron-neuron spinal, yang mungkin menjadi pemicu sensitisasi sentral. Selain daripada
itu, NMDA receptor-gated ion channel juga dijelaskan terlibat dalam terbentuknya
toleransi dan ketergantungan opioid. Karena itu, beberapa opioid dengan aktivitas
antagonis reseptor NMDA dapat menahan efikasi analgesiknya dan juga mencegah
ketergantungan pada pemberian berulang. Pada konteks ini, akan dapat berguna jika
dilakukan evaluasi terhadap kegunaan klinik dari metadon yang secara relatif
menunjukkan afinitas yang tinggi terhadap NMDA receptor-activated channels.
RESEPTOR NMDA DAN NYERI PADA MEDULLA SPINALIS
Proses transmisi nosiseptif pada cornu dorsalis secara anatomi tampaknya tidak
tentu, tapi sebenarnya mudah menerima perubahan plastis. Dengan mempertimbangkan
bukti-bukti yang telah dikumpulkan, yang menunjang ide bahwa plastisitas neuronal pada
cornu dorsalis, sekurang-kurangnya pada satu bagian, dimediasi oleh aktivasi reseptor
NMDA. Walaupun banyak bukti tidak langsung, ada sedikit informasi langsung yang
berhubungan pada tingkat single cell yang menjelaskan bagaimana aktivasi reseptor
NMDA menghasilkan plastisitas neural pada cornu dorsalis medulla spinalis. Kami
memperkenalkan topik terbaru bagaimana reseptor NMDA dapat relevan terhadap
plastisitas nyeri klinik.
1. LTP/LTD dari transmisi glutamatergic synaptic dan interaksi antara takikinin dan
reseptor NMDA.
Randic dkk melaporkan Long Term Potentiation (LTP) pada lamina superfisial
dari cornu dorsalis medulla spinalis. Dengan menggunakan pencatatan intraselular

konvensional dari neuron lamina I-III dalam preparat potongan in vitro, mereka
menunjukkan bahwa stimulasi listrik frekuensi tinggi (100 Hz) di akar dorsal
menghasilkan peningkatan amplitudo glutamatergic EPSC yang bertahan lama pada kirakira separuh dari neuron-neuron. Induksi LTP memerlukan aktivasi reseptor NMDA,
dibuktikan dengan blokade generasi LTP oleh APV (antagonis reseptor NMDA). Mereka
mengemukakan bahwa bentuk plastisitas sinaptik ini dapat relevan dengan hiperalgesia
dan allodinia klinis. Long Term Depression (LTD) pada neuron-neuron superfisial cornu
dorsalis juga telah dilaporkan dari laboratorium yang sama. LTD diinduksi oleh stimuli
dengan frekuensi yang cukup rendah (1 Hz) pada serabut aferen primer A. LTD
dihilangkan atau sangat diturunkan oleh antagonis reseptor NMDA. LTD juga diblok
oleh Ca++ chelator, BAPTA. Mereka mengemukakan bahwa bentuk LTD ini dapat
relevan untuk antinosiseptif segmental yang bertahan lama setelah stimulasi aferen.
Sayangnya, mekanisme induksi LTP dan LTD oleh aktivasi reseptor NMDA tetap
tidak diketahui. Mekanisme pasti yang mana reseptor NMDA mengatur transmisi
eksitatorik glutamatergic perlu dijelaskan. Selain dari pada itu, karena Randic et al
menggunakan medulla spinalis neonatal muda, hasil mereka tidak bisa diterapkan
seperlunya pada medulla spinalis dewasa. Mungkin plastisitas neural mudah diinduksi
pada CNS neonatal, tapi sejauh ini, kami belum mencatat LTP atau LTD dalam
substansia gelatinosa neuron pada medulla spinalis dewasa.
Randic et al mempelajari efek-efek substance-P (SP) dan neurokinin A (NKA)
pada arus induksi NMDA yang mencatat dari acutely isolated neuron cornu dorsalis
neonatal. Mereka melaporkan bahwa baik SP maupun NKA mempotensiasi arus NMDA
dan potensiasi ini dimediasi oleh cAMP-dependent protein kinase. Demikianlah SP dan
NKA yang dilepaskan dari serabut C aferen primer dapat meningkatkan respon
postsinaptik terhadap glutamat.
2. Regulasi pelepasan transmitter oleh aktivasi reseptor NMDA presinaptik
Tidak seperti hippocampus, hanya ditemukan reseptor NMDA postsinaptik, studi
anatomi telah menunjukkan bahwa reseptor NMDA juga ditemukan pada presinaptik
ujung substance-P yang mengandung serabut aferen primer dalam medulla spinalis.
Observasi ini memimpin kepada hipotesis bahwa NMDA autoreceptor mengontrol

palepasan neuropeptida dalam cornu dorsalis. Baru-baru ini, bukti langsung untuk
hipotesis ini diberikan oleh laboratorium Basbaum. Dengan menggunakan internalisasi
reseptor NK-1 sebagai indikator pelepasan substance-P, mereka menunjukkan bahwa
pemberian NMDA secara intratekal menghasilkan bukan hanya perilaku nyeri, tapi juga
internalisasi yang signifikan dari reseptor-reseptor NK-1 pada neuron lamina I dan bagian
paling belakang dari dendrit neuron lamina III. Internalisasi reseptor NK-1 oleh NMDA
secara signifikan diturunkan oleh antagonis reseptor NK-1 atau oleh eliminasi substanceP yang mengandung serabut aferen primer dengan neurotoksin capsaicin. Hasilnya
menjelaskan bahwa aktivasi reseptor presinaptik NMDA berada di ujung dari serabut C
yang memfasilitasi pelepasan substance-P, dan mungkin dari glutamat. Bukti selanjutnya
juga telah didapatkan dari studi in vitro. Marvizon et al menunjukkan bahwa stimulasi
listrik akar dosal pada intensitas serabut C menginduksi internalisasi reseptor NK-1 pada
preparat potongan medulla spinalis tikus muda. Internalisasi oleh stimulasi listrik ditiru
oleh NMDA dan diblok oleh antagonis reseptor NMDA, APV. Demikianlah, pelepasan
substance-P di cornu dorsalis kelihatannya dikontrol oleh reseptor presinaptik NMDA.
3. Silent pure-NMDA synapse
Keberadaan sinaps diam atau inefektif pada medulla spinalis pertama kali
dikemukakan oleh Wall lebih dari 20 tahun yang lalu. Studi patch-clamp yang terbaru
memberikan bukti aktual bahwa silent pure NMDA glutamatergic synapses muncul
dalam berbagai bagian pada CNS tikus neonatal termasuk medulla spinalis. Pada sinaps
tipe ini, glutamat dilepaskan dari ujung presinaptik tidak dapat menghasilkan EPSCs pada
sel-sel postsinaptik pada potensial membran istirahat karena berkurangnya fungsional
reseptor non-NMDA dalam membran postsinaptik. Walaupun demikian, glutamat
menghasilnya EPSC pada saat sel postsinaptik didepolarisasi dengan kuat. Telah
dilaporkan bahwa sinaps nonfungsional ini dapat memperoleh reseptor non NMDA
fungsional pada keadaan tertentu, seperti LTP. Juga, pada medulla spinalis, Li & Zhou
melaporkan bahwa pure-NMDA synapses ini ditransformasikan menjadi yang fungsional
oleh serotonin, sebuah transmitter dari raphe-spinal projecting pathway. Mereka
memperdebatkan bahwa transformasi ini dapat terlibat dalam nyeri persisten. Walaupun
demikian, semua data di atas didapatkan dari potongan medulla spinalis neonatal dan

tidak dapat digunakan seperlunya pada yang dewasa. Sesungguhnya, silent pure-NMDA
synapses pada somatosensory cortex hilang oleh P8-103. Data terbaru kami (Baba, data
yang tidak dipublikasikan) tidak mendukung penemuan terdahulu ini dari binatang
immatur. Kami mencatat dari neuron SG pada tikus dewasa yang sudah matur, tapi tidak
menemukan bukti untuk respon silent pure-NMDA receptor-mediated synaptic, walaupun
kami telah memastikan adanya reseptor ini pada medulla spinalis neonatal. Karena itu,
pure-NMDA receptor-mediated EPSCs adalah sementara, developmentally-regulated
phenomenon, dan sementara mereka mempunyai peranan dalam pembersihan sinaps di
cornu dorsalis immatur, mungkin tidak akan terlibat dalam daerah yang mudah
mengalami plastisitas pada dewasa.
STUDI KLINIK BLOKADE RESEPTOR NMDA UNTUK PENANGANAN NYERI
1. Neuropathic pain
Neuropathic pain kadang berat, persisten dan kurang berespon terhadap
pemberian analgesik. Bukti terakhir menyatakan bahwa antagonis reseptor NMDA dapat
efektif dalam pengobatan neuropathic pain.
Neuropathic pain dapat dibangkitkan oleh non-noxious stimuli, seperti sentuhan
ringan pada daerah yang terpengaruh (allodinia). Noxious stimuli yang diberikan pada
daerah yang nyeri dapat memberikan respon yang berlebih-lebihan (hiperalgesia).
Neuropathic pain tampaknya lebih kurang responsif terhadap obat-obat opioid
dibandingkan dengan nyeri nosiseptif, dan karena itu susah diterapi. Beberapa obat,
terutama antidepressan dan antikonvulsan, diketahui mempunyai efikasi klinik, tetapi
kontrol nyeri secara lengkap jarang dapat dicapai (Maciewicz et al 1985).
Beberapa tahun terakhir, banyak bukti telah dikumpulkan, mengindikasikan
bahwa subtipe excitatory amino acid (EAA) pada reseptor NMDA terlibat dalam
nosiseptif. Telah dinyatakan bahwa tanda-tanda dari hiperalgesia dan nyeri spontan pada
model hewan neuropathic pain, dan hubungannya dengan hipereksitabilitas neuronal pada
cornu dorsalis medulla spinalis mengikuti perlukaan saraf, melibatkan pelepasan EAA
dan aksi mereka pada reseptor NMDA (Davis & Lodge 1987, Dickenson & Sulliven
1987, Dubner & Ruda 1992). Antagonis reseptor NMDA telah ditunjukkan memiliki sifat

analgesik pada model hewan hiperalgesia dan tingkah laku nosiseptif (Davar et al 1991,
Zeltzer et al 1991, Yamamoto & Yaksh 1992, Mao et al 1993, Tal & Bennet 1993,
Eisenberg et al 1995). Beberapa studi terbaru telah menunjukkan efikasi dari antagonis
reseptor NMDA ketamin pada neuralgia post herpetik (Eide et al 1994, 1995b), nyeri
setelah luka traumatik medulla spinalis, neuropati perifer (Backonja et al 1994, Eide et al
1995A, Felsby et al 1995), nyeri orofacial (Mathisen et al 1995) dan nyeri eksperimental
pada manusia (Price et al 1994, Park et al 1995). Walaupun demikian, penggunaan
antagonis reseptor NMDA telah dibatasi karena tingginya tingkat toksisitas mereka.
Sekitar dua pertiga pasien dengan kanker stadium lanjut menderita nyeri yang
sedang sampai berat. Neuropathic pain timbul dari luka sampai jaringan neural, baik pada
daerah sentral atau perifer, yang muncul pada kurang lebih 25% dari pasien-pasien ini
(Bonica 1990, Portenoy 1996). Perlukaan saraf pada pasien kanker dapat mulai dari
invasi tumor ke jaringan saraf, atau dari pengobatan kanker, seperti pembedahan, terapi
radiasi atau kemoterapi (Wallace et al 1996).
Anti-viral, anti-Parkinsonian amantadin, belakangan ini menunjukkan dapat
bertindak sebagai antagonis reseptor NMDA non-kompetitif (Korenhuber et al 1995).
Tidak seperti antagonis NMDA yang lain, amantadin secara klinik dapat digunakan pada
manusia dengan pemakaian lama, dan tingkat toksisitasnya rendah. Obat ini beberapa
tahun yang lalu ditunjukkan dapat efektif pada pengobatan herpes zoster akut dan sebagai
pencegahan untuk neuralgia post-herpetic, yang diduga lewat sifat anti-viralnya
(Galbraith 1973,1983).
Studi oleh Pub et al (1998) menunjukkan bahwa antagonis reseptor NMDA dapat
menurunkan beberapa bentuk nyeri bangkitan (seperti wind up like pain), namun tidak
mengubah ambang batas untuk hangat, dingin, nyeri panas, atau sensasi raba. Besarnya
efek ini dilaporkan oleh pasien-pasien dalam studi mereka (perbedaan 40% pada
penurunan nyeri antara amantadin dan plasebo) sama dengan yang dilaporkan oleh
Felsby et al (1995), yang mana ketamin menghasilkan analgesia 47% lebih baik daripada
plasebo pada pasien dengan neuropathic pain.
Sudah cukup diketahui dari model hewan untuk neuropathic pain bahwa
pemberian profilaksis antagonis reseptor NMDA pada experimental nerve injury
menghasilkan efek analgesik yang panjang, yang bertahan lama melebihi kehadiran obat

10

ini dalam jaringan tubuh (Davar et al 1991, Eisenberg et al 1995). Belum diketahui
secara jelas, apakah antagonis reseptor NMDA tetap dapat memberikan analgesia yang
bertahan lama jika nyerinya telah muncul.
Telah dilaporkan bahwa ada beberapa komponen yang menunjang mekanisme
dari neuropathic pain, seperti periferal, spinal, dan psikologik (Bonica 1990). Cukup
beralasan untuk menduga bahwa pemberian pengobatan seperti blokade input aferen
nosiseptif dengan anestetik lokal, oleh karena itu akan direkomendasikan bahwa
penggunaan antidepressan dan atau antikonvulsan sama baiknya dengan psikoterapi
(McQuay et al 1995, Jensen 1996).
Efek ketamin untuk meringankan rasa nyeri dapat bertahan lama dalam kasus
yang dilaporkan oleh Takahashi et al (1998) yang mana bertentangan dengan laporan
yang lain (Eide et al 1995). Salah satu alasan untuk hal ini adalah bisa karena durasi yang
agak pendek (1-2 bulan) dari perjalanan nyeri. Telah diperdebatkan bahwa efikasi klinik
dari antagonis reseptor NMDA tergantung pada durasi keadaan hipereksitabilitas, dan
selama pembentukan neuropathic pain mungkin ada perubahan dari NMDA receptordependent ke NMDA receptor-independent pathways (Eide et al 1995, Mathisen et al
1995).
Pemberian ketamin secara sistemik untuk mengatasi nyeri telah diganggu oleh
efek sampingnya seperti nausea, fatigue, dan pusing (Eide et al 1995). Telah
dikemukakan pula bahwa efek samping ketamin yang tidak diinginkan ini dapat
tergantung pada dosis yang digunakan (Felsby et al 1995). Ada beberapa studi tentang
penggunaan antagonis NMDA secara epidural atau intratekal (Ravat et al 1987,
Kristensen et al 1992), tapi tidak ada satu pun yang menunjukkan pemberian yang
kontinu.
2. Nyeri post operatif
Pada tahun 1985 Islas et al melaporkan bahwa 4 mg ketamin yang diberikan lewat
epidural efektif untuk mengontrol nyeri postoperatif. Kasus mereka terbatas, namun,
dilakukan pada prosedur pembedahan ekstremitas bawah atau abdominal bawah (minor).
Jika ketamin secara epidural efektif setelah lebih banyak operasi besar, itu akan berguna
karena depresi napas mungkin tidak muncul. Naguib et al menggunakan 30 mg ketamin

11

secara epidural setelah kolesistektomi dan mempertimbangkannya sebagai metode yang


aman dan efektif. Di pihak lain, Ivankovich dan Mc Carthy mengomentari bahwa
kegunaan ketamin masih diragukan setelah prosedur torakotomi atau operasi besar.
Brock-Utne et al juga melaporkan bahwa ketamin epidural, pada dosis di atas 50 mg,
tidak memberi analgesia yang adekuat setelah operasi, walaupun dalam laporan
pendahuluan mereka menyinggung efektifnya hal ini untuk nyeri kronik. Hasil dari studi
double-blind Kawana et al mendukung dua pandangan terakhir.
Ketamin memiliki sifat analgesik yang dimediasi oleh sejumlah mekanisme.
Ketamin secara stereospesifik terikat pada reseptor opiat, tapi kontribusi yang signifikan
pada efikasi analgesiknya dapat karena interaksinya dengan sistem kolinergik,
adrenergik, dan 5-hydroxytryptamine. Sonoda dan Omote memperlihatkan bhwa ketamin
terlibat aktivasi dari monoaminergic (noradrenergic dan serotoninergic) descending
inhibitory system dan bahwa ketamin spinal tidak mempengaruhi respon terhadap stimuli
nyeri akut. Aksi langsung ketamin pada cornu dorsalis juga telah dilaporkan. Terpisah
dari aksi ini, ketamin dapat mencegah konduksi potensial aksi dengan efek pada sodium
dan potassium channel di membran saraf dan oleh karena itu dianggap mempunyai sifat
anestetik lokal. Akhirnya, ketamin dapat dengan selektif memblok eksitasi NMDA pada
neuron sentral. Antagonis reseptor NMDA mencegah induksi sensitisasi sentral dan
begitu diberikan segera dapat menghilangkan hipersensitivitas.
Ada bukti bahwa ketamin dapat memberi efek primernya setelah channel terbuka,
diduga oleh prior nociceptive stimulation. Hal ini dapat menjelaskan kenapa ketamin
tidak memiliki efek analgesik preemtif

yang nyata dan hanya menghasilkan efek

analgesik yang lemah, pada nyeri akut dan fasik tetapi kenapa secara bermakna
berpengaruh pada hipereksitabilitas sentral dan menginhibisi neuron-neuron di cornu
dorsalis.
Penulis yang lain menyatakan bahwa blokade intraoperatif yang efektif terhadap
signal aferen nyeri ke CNS merupakan dasar dalam menurunkan nyeri postoperatif. Kami
sangat setuju dengan Michael et al bahwa kombinasi anestetik pada dosis yang
diturunkan masih tetap dapat menyebabkan sensitisasi, sedangkan anestetik lokal, opioid
atau anestetik inhalasi dalam dosis besar dapat menekannya. Berdasarkan dugaan ini,
dosis tunggal tidak cukup untuk mencegah sensitisasi nosiseptif; infus kontinu dan

12

konsentrasi obat tertentu dapat diperlukan. Kissin melaporkan bahwa efek klinik
analgesik preemtif yang mengagumkan telah diobservasi pada saat blokade stimuli nyeri
yang efektif merupakan hilangnya nyeri selama pembedahan dan selama permulaan masa
postoperatif. Mungkin inilah saatnya untuk kembali menggunakan ketamin secara
sistemik sebagai obat anestetik dengan dosis yang biasa untuk mendapatkan efek
analgesik preemtif.
Organ-organ abdominal diinnervasi secara multisegmen oleh nervus spinalis dan
nervus vagus. Schuligoi et al menunjukkan bahwa nosiseptif gaster dimediasi oleh nervus
vagus dan menginduksi ekspresi c-fos pada neuron batang otak. Bon et al menyatakan
bahwa neuron-neuron batang otak mengekspresikan c-fos mengikuti nosiseptif viseral,
dan bahwa kompleks vagal dorsal pada batang otak adalah pusat utama nyeri viseral.
Sementara itu, Segawa et al menyatakan bahwa nervus phrenicus (C2-3) memediasi
respon stress yang timbul dari organ-organ abdominal atas.
Biasanya, obat-obat yang diberikan secara intravena mempengaruhi otak dan
medulla spinalis, sementara obat-obat yang diberikan secara epidural biasanya
menunjukkan efeknya hanya pada medulla spinalis. Oleh karena itu, pada bedah
abdominal, analgesia segmental dengan penanganan epidural dapat memperlihatkan
sedikit efek preemtif, sementara penanganan intravena berpotensi untuk menghasilkan
analgesia preemtif yang lengkap (Aida et al). Jika demikian, alasan mengapa studi-studi
klinik belum berhasil adalah karena batang otak menjadi sensitized terhadap nyeri
walaupun pada penanganan preemtif segmental.

13