Anda di halaman 1dari 13

TEOFILIN

Teofilin adalah relaksasi otot polos bronkial dan secara luas digunakan untuk mengobati asma dan penyakit pernapasan lainnya. Meskipun saat ini teofilin diturunkan ke agen ketiga-line dalam pengobatan asma, pengetahuan farmakokinetik yang dapat membantu untuk memastikan bahwa obat ini aman digunakan pada pasien dalam penggunaannya yang sesuai. Teofilin adalah kurang larut dalam air (sekitar 1%) dan di masa lalu biasanya diberikan secara intravena sebagai garam etilendiamina lebih larut teofilin, aminofilin. Saat ini, larutan encer konsentrasi teofilin di mulai dari 0,4 sampai 4 mg / ml lebih sering digunakan untuk intravena (IV) administrasi. Ada berbagai persiapan oral teofilin, aminofilin, dan garam teofilin lainnya. Selain itu, aminofilin dan teofilin garam lainnya kadang-kadang diberikan sebagai supositoria dubur. Setelah administrasi dubur, teofilin diserap perlahan dan teratur. Dosis bervariasi dan harus didasarkan pada pertimbangan farmakokinetik dan konsentrasi teofilin plasma. Aminofilin adalah garam yang paling banyak digunakan thephylline. Aminofilin dosis loading 300 hingga 500 mg untuk pasien rata-rata 70 kg (5 sampai 6 mg / kg) biasanya dikelola oleh injeksi IV lambat. Biasanya, dosis loading diikuti oleh aminofilin IV infus dengan laju sekitar 30-50 mg/jam (0,5 mg/kg/ jam). Dosis pemeliharaan biasa oral sediaan non-berkelanjutanrelease teofilin adalah 200 sampai 300 mg 3 sampai 4 kali sehari atau 200 sampai 400 mg dua kali sehari untuk produk rilis berkelanjutan. Parameter Kunci
Konsentrasi Terapi Plasma F Sb Vc Cld t 5 20 mL 100% Lihat Tabel 12.1 0,5 L/kg 0,04 L/kg/jam 8 jam

a Konsentrasi sasaran biasa sekitar 10 mg / L b Lihat Tabel 12.1 c Penggunaan total tubuh versus berat badan ideal pada pasien obesitas tidak pasti. Lihat Volume Teofilin Distribusi (V) dan kehidupan Setengah-t (.) bagian. d Lihat Tabel 12.2 and 12.3 and bagian Klirens (Cl) Teofilin.

Pertanyaan 2. R.J., 80 kg, usia 50 tahun, masuk instalasi rawat darurat karena asma, yang tidak respon dengan pemberian epinefrin. Hitung loading dose aminophylline untuk mencapai konsentrasi plasma theophylline 10 mg/L.

Penyelesaian :

Langkah 1. Dianggap R.J., belum menerima pemberian aminophylline, persamaan 12.2 dapat digunakan untuk menentukan loading dose: ( )( ) ( )( ) Langkah 2 Menentukan bentuk garam (S) aminophylline, 0,80 atau 0,84 tergantung pada bentuk hidrat (0,80) atau anhidrat (0,84) yang digunakan untuk produk obat.

Langkah 3 Menentukan nilai volume distribusi theophylline yaitu 0,4 0,5 L/kg. Jika 0,5 L/kg yang digunakan, maka volume distribusi R.J. adalah 40 L. Theophylline = (0,5 L/kg)(Berat Badan) = (0,5 L/kg)(80 kg) = 40 L ( )( ) ( )( ) ( ( )( )( ) )

Pertanyaan 6. R.J., pasien pada pertanyaan 2 menerima loading dose aminophylline 500 mg; konsentrasi plasma theophylline 10 mg/L telah tercapai. Berapa dosis infus rata-rata yang harus diberikan untuk menjaga level steady state tetap pada kisaran 10 mg/L?

Penyelesaian : Karena infuse yang diberikan untuk menjaga level steady state konsentrasi plasma adalah konstan, maka persamaan 12.4 dapat digunakan : ( )( ( )( ) Gunakan rata-rata klirens theophylline 0,04 L/kg/jam (3,2 L/jam untuk R.J., 80 kg), factor garam (S) 0,8 dan bioavailabilitas (F) 100% (F=1), laju rata-rata infus aminophylline untuk maintenance adalah 40 mg/jam, dihitung sebagai berikut : ( )( ( )( ) ( )( ( )( ) )( ) )( ) )( )

Pertanyaan 7. Hitung maintenance dose untuk R.J.,jika dia obesitas, dengan berat badan total 80 kg; berat badan ideal 60 kg.

Penyelesaian : Klirens teophylline menunjukkan korelasi yang baik dengan berat badan ideal pada pasien obesitas. Jika R.J., berat badan idealnya 60 kg, asumsi klirensnya adalah 2,4 L/jam (0,04 L/kg/jam x 60 kg); maintenance dosenya dengan aminophylline adalah 30 mg/jam, dengan hitungan sebagai berikut :

( )( ( )( ) ( )( ( )( )

)( ) )( )

Pertanyaan 8. Asumsi bahwa R.J., (8 0 kg, berat non-obesitas) mengalami penyakit pulmonary obstruktif, gagal jantung kongesti, merokok lebih dari 1 bungkus rokok per hari. Hitung maintenance dose aminophylline untuk me-maintenance konsetrasi plasma rata-rata steady state theophylline 10 mg/L.

Penyelesaian : Jika tidak ada factor yang diketahui dapat meningkatkan klirens theophylline, diharapkan klirens theophylline R.J., adalah 3,2 L/jam (0,04 L/kg/jam x 80 kg). Akan tetapi, merokok, penyakit pulmonary obstruktif dan gagal jantung kongestif adalah factor yang dapat meningkatkan klirens theophylline; berturut-turut 1,6; 0,8; dan 0,5. Jadi diperoleh factor : 0,64 (1,6)(0,8)(0,5) = 0,64 Nilai rata-rata klirens teophylline harus dikali dengan factor ini, 0,64 untuk menghitung klirens theophylline R.J. (3,2 L/jam)(0,64) = 2 L/jam Selanjutnya klirens ini dapat digunakan pada persamaan 12.4 untuk menghitung maintenance dose 25 mg/jam aminophylline ( )( ( )( ) ( )( ( )( )( ) ) )( )

Pertanyaan 9. Hitung waktu paruh theophylline R.J., asumsi klirens 2 L/jam (seperti yang terhitung pada pertanyaan 8) dan volume distribusi adalah 40 liter (seperti yang terhitung pada pertanyaan 2). Penyelesaian : Waktu paruh adalah fungsi dari klirens dan volume distribusi, sehingga dapat dihitung menggunakan persamaan 12.5, sebagai berikut : ( ( )( ) )( )

pertanyaan 11. M.K., seorang wanita berusia 58 tahun, berat badan 60 kg, masuk rumah sakit dengan status asma. Dia telah menerima loading dose aminophyline IV 375 mg pada pukul 09.00 p.m., diikuti pemberian infuse aminophylline konstan 60 mg/jam. Pada pagi hari, jam 07.00 a.m., (10 jam setelah pemberian bolus dan inisiasi infuse), dilakukan pengambilan sampel plasma dan hasilnya adalah 18 mg/L. Hitung klirens dan waktu paruh theophylline pada M.K. Penyelesaian : Konsentrasi plasma dilaporkan 18 mg/L mungkin tidak mewakili konsentrasi steady state karena sampling dilakukan hanya 10 jam setelah pemberian infuse. Kurva konsentrasi plasma vs. waktu (yang menggambarkan bolus yang diikuti pemberian infuse konstan) dan konsentrasi plasma (yang dihasilkan dari pemberian dosis ini) telah digambarkan di Bab I. Konsentrasi plasma dilaporkan 18 mg/L adalah jumlah konsentrasi plasma yang dihasilkan oleh loading dose (persamaan 12.6) dan yang dihasilkan oleh infus (persamaan 12.7) Persamaan loading dose and decay
( )( )( )

persamaan 12.6

Persamaan infuse non-steady state :


( )( )( )

) + Non-steady state infusion equation

C1 = loading dose and decay equation 18 mg/L =


( )( )( )

)+

( )( )(

Dengan mengganti K dengan Cl/V :

dan asumsi S (0,8); F (1); t1 (10 jam); loading dose 375 mg; maintenance dose infuse 60 mg/jam dan V adalah 0,5 L/kg (30 L untuk pasien 60 kg), sehingga perhitungannya menjadi : 18 mg/L =
( )( )( ) ( )( )( )

( )(

( )(

=(

)(

)(

)(

Kebetulan, nilai klirens tidak dapat diperoleh secara langsung tapi harus dilakukan melalui trial and error untuk memperoleh hasil konsentrasi theophylline 18 mg/L. dalam kasus ini, tidak tersedia data/riwayat apapun tentang hal-hal yang meningkatkan klirens pasien, sehingga dicobakan klirens 0,04 L/kg/jam, sehingga : Klirens theophylline = (0,04 L/kg/jam)(berat badan) = (0,04 L/kg/jam)(60 kg) = 2,4 L/jam Substitusi nilai klirens ke persamaan 12.9 sehingga diperoleh konsentrasi steady state akhir theophylline 20 mg/L, sebagai berikut : ( )( )( ( )( )( ) )

= 20 mg/L

Mengikuti loading dose inisiasi, konsentrasi yang diharapkan 10 mg/L. Konsentrasi theophylline kemudian meningkat dalam 10 jam kemudian menjadi 18 mg/L. Konsentrasi theophylline yang telah meningkat dari 10 mg/L ke 18 mg/L hanya dalam 10 jam akan stabil pada steady state 20 mg/L. Oleh karena itu klirens M.K. akan lebih kecil dari 2,4 L/jam. Selanjutnya, jika klirens 2,4 L/jam ini dimasukkan ke persamaan sebelumnya, prediksi konsentrasi theophylline pada 10 jam hanya 15 mg/L. Jika suatu perkiraan klirens baru 2,0 L/jam digunakan, diperoleh konsentrasi theophylline dalam 10 jam adalah 17 mg/L, dihitung sebagai berikut : C10 jam = ( (
( )( ) ( )( )( )

)(

= [(10 mg/L)(e

-(0.0667 /jam)(10 jam)

)] + [(24 mg/L)(1-e(0,0667/jam)(10 jam))]

= [(10 mg/L)(0,51)] + [(24 mg/L)(1-0,51)] = 5,1 mg/L + 11,8 mg/L = 16,9 atau 17 mg/L

Konsentrasi plasma theophylline yang diprediksi ini juga lebih kecil dari yang diperkirakan, klirens harus lebih kecil dari 2,0 L/jam. Selanjutnya dicoba dengan nilai klirens 1,65 L/jam, maka diperoleh hasil prediksi theophylline 18 mg/L. Gunakan estimasi klirens 1,65 L/jam ini dan anggap volume distribusi 30 L, maka waktu paruh theophylline diperoleh 12,6 jam, dihitung sebagai berikut :
( ( )( ) )( )

= 12,6 jam

Pertanyaan 12. Anggap konsentrasi plasma theophylline steady state yang diinginkan untuk M.K. kurang dari 20 mg/L, jelaskan apakah dibutuhkan penyesuaian maintenance dose? Penyelesaian : Nilai penyesuaian 1,65 L/jam dapat digunakan untuk menghitung konsentrasi plasma theophylline yang dihasilkan dari pemberian infuse aminophylline infus 60 mg/jam (persamaan 12.9) ( )( )( ( )( )(

) )

= 29 mg/L

Laju infuse harus disesuaikan karena karena diprediksi konsentrasi plasma steady state theophylline 29 mg/L, lebih dari 20 mg/L. Laju infuse rata-rata dapat dihitung dari persamaan 12.4 dengan memasukkan konsentrasi plasma steady state yang diinginkan dan gunakan estimasi klirens 1,65 L/jam. Jika konsentrasi plasma steady state yang diinginkan 15 mg/L, maka diperlukan penyesuaian maintenance dose aminophylline infus 30 mg/jam, dihitung sebagai berikut : ( )( ( )( ) ( )( ( )( )
( )

)( ) )(

Konsentrasi plasma theophylline pagi berikutnya harus diukur setelah laju infuse dikurangi untuk memastikan bahwa estimasi klirens yang digunakan1,65 L/jam tepat pada M.K.

Pertanyaan 13. O.P., laki-laki, 72 kg, mengalami nausea setelah diberi 68 mg/jam theophylline intra vena selama beberapa hari. Sampel plasma theophyllinenya telah diambil dan infuse dihentikan. 12 jam kemudian, sampel plasma kedua diambil dan dilaporkan bahwa konsentrasi plasma theophyllinenya 32 mg/L dan 16 mg/L secara berturut-turut. Hitung dosis aminophylline per jam yang diperlukan untuk memaintenance konsentrasi plasma 15 mg/L. Penyelesaian : Pada kasus ini, ada dua cara untuk menghitung maintenance dose. Pertama menggunakan persamaan 12.10 untuk menghitung laju eliminasi constant berdasarkan gambaran theophylline yang tersisa pada O.P. ( )

Dalam contoh ini, C1 32 mg/L, C2 16 mg/L dan t adalah 12 jam, waktu antara dua konsentrasi plasma. ( )

( )

Estimasi K ini kemudian digunakan bersama asumsi volume distribusi untuk menghitung klirens. Ketika klirens diketahui, maintenance dose dapat dihitung. Jika volume distribusi diasumsikan 0,5 L/kg atau 36 L (0,5 L/kg x 72 kg), maka dapat diperoleh klirens sebesar 2,1 L/kg, yang dihitung menggunakan persamaan 12.11 sebagai berikut : Cl = (K)(V) = (0,058 jam-1)(36 L) = 2,1 L/jam

Sekarang, gunakan persamaan 12.4 untuk menghitung maintenance dose. Anggap S, F dan berturut-turut adalah 1, 1 dan 1. ( )( ( )( ) ( )( ( )( ) )( ) )( )

= 31,5 mg theophylline per jam Dengan demikian, infuse theophylline 32 mg/jam dapat menghasilkan konsentrasi plasma steady state theophylline 15 mg/L Metode kedua yang digunakan untuk menghitung maintenance dose baru mengahsilkan konsentrasi plasma 32 mg/L, mewakili level steady state. Selanjutnya klirens theophylline dapat dihitung langsung dengan menggunakan persamaan 12.12, sebagai berikut : ( )( )( ( )( )( ) )

= 2,1 L/jam Pertanyaan 14. E.C., 56 tahun, perempuan, 50 kg menerima 20 mg/jam theophylline, level steady statenya 12 mg/L. Dia juga akan menggunakan cimetidine. Bagaimanakah pengaturan infuse theophyllinenya? Penyelesaian : Cimetidine mengurangi klirens theophylline 40%, meskipun persentasenya bervariasi. Olehnya, klirens theophylline E.C. tinggal 60% setelah pemberian cimetidine. Perlu dilakukan penghitungan laju infuse theophylline untuk mengestimasi klirens theophylline E.C. sebelum penggunaan cimetidine menggunakan persamaan 12.12 dan hasilnya dikali dengan factor 0,6. ( )( )( )

( )( )(

= 1,67 L/jam Klirens (setelah cimetidine) = (klirens sebelum cimetidine)(0,6) = (1,67 L/jam)(0,6) = 1 L/jam Cimetidine menghambat metabolism theophylline sehingga perlu pemantauan konsentrasi plasma cimetidine. Olehnya laju infuse theophylline harus dikurangi setelah pemberian cimetidine. Dengan menggunakan nilai klirens 1 L/jam, maka laju infuse baru diperoleh 12 mg/jam, dengan asumsi target konsentrasi masih 12 mg/L. ( )( ( )( ) ( )( )( ( )( ) ) )( )

= 12 mg theophylline per jam Pertanyaan 15. S.R., 70 kg, 40 tahun, laki-laki diberikan infuse aminophylline dengan laju 35 mg/jam. Konsentrasi plasma steady statenya 15 mg/L. Hitung regimen dosis oralnya dan estimasi peak dan kadarnya yang dapat dihasilkan dari pemberian regimen ini. Penyelesaian : Konsentrasi plasma setelah pemberian obat adalah jumlah konsentrasi plasma sebelum pemberian dan perubahan konsentrasi plasma (C) yang dihasilkan. Jika absorbsi dianggap cepat, maka perbedaan maksimum antara peak dan konsentrasi plasma (C) dapat dihitung menggunakan persamaan : ( )( )( )

Asumsi S 0,8, F 1 dan V adalah 0,5 L/kg, setiap dosis 200 mg aminophylline dapat menghasilkan 4,6 mg/L increment pada konsentrasi plasma theophylline.

( )( )( ( ( )( )( )(

) ) )

= 4,6 mg/L Perubahan separuh dari nilai konsentrasi plasma ini adalah 2,3 mg/L. Olehnya, peak dan konsentrasi langsung yang dihasilkan regimen ini, idealnya berturut-turut kurang lebih 17,3 mg/L dan 12,7 mg/L, sebagaimana ditunjukkan dalam persamaan 12.14 dan 12.15 dibawah ini : [ ] ( ) ( )( )( )

= 15 mg/L + 2,3 mg/L = 17,3 mg/L [ ] ( ) ( )( )( )

= 15 mg/L 2,3 mg/L = 12,7 mg/L Pertanyaan 20. Jika E.L., diresepkan 600 mg theophylline sustained release setiap 12 jam, hitung konsentrasi theophylline yang diharapkan dengan pemberian dosis tersebut. Penyelesaian : Dalam kasus ini, asumsi S dan F adalah 1 ( )( )( ( )( )(

)
)

( )( )( (
( )( )( ( ( = ( )( ) )
(

( )

(
)(

( ))

)(

)(

( )

= 22 mg/L
C2 = (C1)( ( = [22mg/L][ = 14 mg/L )
( )( )