INMUNOLOGIA TUMORAL

Inmunologa Clnica 2010

Desarrollo tumoral

Cncer es el resultado de un crecimiento descontrolado, acompaado de invasin de los tejidos circundantes y dispersin de las clulas a sitios distantes.

 Que papel juega el Sistema inmune?

Mayor frecuencia de cancer en ancianos y neonatos Mayor incidencia de neoplasias en pacientes transplantados, con inmunodeficiencia primaria, SIDA, etc. Regresin espontanea. Regresin de MTTS despus de remover el tumor primario. Regresin post-quimioterapia.

Evidencias de la accin del sistema inmune en relacin con el desarrollo de tumores

Infiltracin de tumores con linfocitos y macrfagos. Proliferacin de linfocitos en ganglios linfticos drenantes. La existencia de una RI contra el tumor permitira controlar el crecimiento tumoral.

Inmunovigilancia

Las tres E de la inmunoedicin

Nature Immunol 2002; 3:991.

Nature Med.1999,874-875

Antgenos Tumorales Fase Respuesta Inmunolgica Inmunovigilancia Mecanismo de Evasin tumoral Inmunoterapia

Los tumores expresan Ags?

MHC Clula tumoral TSA TAA

Antigenos Especficos del Tumor

No estan presentes en clulas normales Generan respuesta inmune

Antigenos Asociados al Tumor

Estan presentes en clulas normales No generan respuesta inmune

Antgenos Tumorales
TSA: Antgenos especficos del tumor
Protenas modificadas ( p53, k-Ras) Protenas de Genes silentes (MAGE, BAGE, GAGE ) Antgenos Vricos (HPV, EBV, CMV)
Antgenos Virales

Clula Normal

Clula tumoral infectada con virus

Antigenos Especficos del Tumor

No estan presentes en clulas normales Generan respuesta inmune

Antigenos Asociados al Tumor

Estan presentes en clulas normales No generan respuesta inmune

Antigenos Asociados al Tumor

Diagnstico - Marcadores Tumorales - InmunoHistoquimica - Diagnstico por imagen Tratamiento ( Inmunoterapia Pasiva con Anticuerpos)

Respuesta inmune antitumoral

T gd

T CD8+

NK

KIR, NCR

Clulas tumorales CD

Cuerpo apopttico IKDC TRAIL, ON, perforina/ granzima HSP70-peptido CD36, CD91

Respuesta Inmune en Tumores

Clulas Natural Killer Reconocen las clulas tumorales por: - falta de expresin de molculas de MHC clase I de las clulas tumorales. - expresin de MICA en algunas clulas tumorales - otros mecanismos an no conocidos MICA
NK

MHC- I

LTgd

Clula Tumoral

Clula Normal

Son los nicos componentes de la Inmunidad Innata ?

Anticuerpos Naturales
Reconocen hidratos de carbono alterados (neoantigenos, xenoantgenos) Activan el complemento.

Migracin de neutrfilos: inflamacin Seales de dao: HSP, fibronectina

Respuesta inmune antitumoral

Lisis Tumoral
Tumor primario

IL-5 Eosinfilos
B

Th2 CD4+

IL-4

Anticuerpos

Clulas estromales

IFN-, perforinas, granzimas/ Fas macrfago

T CD8+

B7 MHC

IFN-
Th1 CD4+

CD40

CD

DC

NKT NK

IFN-

Como una clula tumoral escapa al reconocimiento inmune?

Sitio del Tumor
Lugares poco accesibles a las clulas efectoras y/o CPA

Edicin de la clula tumoral

Modificacin de la clula tumoral

Edicin tumoral
1- PERDIDA DE LA INMUNOGENICIDAD -Mutacin (variacin antignica) -Prdida de antgenos tumorales ( liberacin)

 Factores Bloqueantes: el complejo Ag-Ac soluble pueden actuar como factores bloqueantes ( FcR de NK ). Modulacin Antigenica: se une el Ac a Ag superficiales y el complejos Ag-Ac es endocitado.

Enmascaramiento de Ag: cido sialico , mucina, unin a fibrina. Tumor

Edicin tumoral
2- DEFICIENCIA EN EL PROCESAMIENTO Y PRESENTACION ANTIGENICA

Expresin reducida de MHC-I

Ausencia total de MHC-I / pptido (defecto en la sintesis de B-microglobulina, TAP, LMP, MHC, calnexina, etc.) Perdida de haplotipo, locus, alelo.

Expresin Aberrante de MHC-I no clsico

Clula Normal

Clula Tumoral

Edicin Tumoral
3-Alteracin de las seales coestimulatorias

Los tumores escapan de la accin de los LTc por expresar B7-H4

Respuesta inmune antitumoral

Lisis Tumoral
Tumor primario

IL-5 Eosinfilos
B

Th2 CD4+

IL-4

Anticuerpos

Clulas estromales

IFN-, perforinas, granzimas/ Fas macrfago

T CD8+

B7 MHC

IFN-
Th1 CD4+

CD40

CD

DC

NKT NK

IFN-

4- Defecto en la funcionalidad de CD
(MHC-II, CD80/86, inmaduras, expresin de IDO

Respuesta inmune antitumoral

Lisis Tumoral
Tumor primario

IL-5 Eosinfilos
B

Th2 CD4+

IL-4

Anticuerpos

Clulas estromales

IFN-, perforinas, granzimas/ Fas macrfago

T CD8+

B7 MHC

IFN-
Th1 CD4+

CD40

CD

DC

NKT NK

IFN-

4- Defecto en la funcionalidad de CD
(MHC-II, CD80/86, inmaduras, expresin de IDO

5- Generan clulas supresoras (CD4 CD25)

Respuesta inmune antitumoral

Lisis Tumoral
Tumor primario

IL-5 Eosinfilos
B

Th2 CD4+

IL-4

Anticuerpos

Clulas estromales

IFN-, perforinas, granzimas/ Fas macrfago

T CD8+

B7 MHC

IFN-
Th1 CD4+

CD40

CD

DC

NKT NK

IFN-

6-Generan clulas NKT2 y clulas supresoras (CD4 CD25) 7- Secretan molculas inmunosupresoras. Ej: prostaglandinas, factor transformante de crecimiento beta (TGFb), IL-10, etc.

Respuesta inmune antitumoral

Lisis Tumoral
Tumor primario

IL-5 Eosinfilos
B

Th2 CD4+

IL-4

Anticuerpos

Clulas estromales

IFN-, perforinas, granzimas/ Fas macrfago

T CD8+

B7 MHC

IFN-
Th1 CD4+

CD40

CD

DC

NKT NK

IFN-

Respuesta inmune antitumoral

Lisis Tumoral
Tumor primario

IL-5 Eosinfilos
B

Th2 CD4+

IL-4

Anticuerpos

Clulas estromales

IFN-, perforinas, granzimas/ Fas macrfago

T CD8+

B7 MHC

IFN-
Th1 CD4+

CD40

CD

DC

NKT NK

IFN-

8- Expresin de Proteinas anti-apoptoticas

Clula Tumoral
TRAIL
R TRAIL Caspasa 8 activa BID

LTc

sFas
FasL Fas

Apoptosoma: Apaf-1, Cit-c, pro-caspasa 9

IAP/Survivina
Caspase 9

Granzimas
MBP

Perforinas

APOPTOSIS
TCR

PI9/SPI-6
CMH

HIPOTESIS DEL CONTRA-ATAQUE TUMORAL Disfuncin de linfocitos infiltrantes

Clula tumoral Linfocito T
B7-H1/PDL-1

Fas

FasL

RCAS1

TCR MHC

Respuesta inmune antitumoral

Lisis Tumoral
Tumor primario

IL-5 Eosinfilos
B

Th2 CD4+

IL-4

Anticuerpos

Clulas estromales

IFN-, perforinas, granzimas/ Fas macrfago

T CD8+

B7 MHC

IFN-
Th1 CD4+

CD40

CD

DC

NKT NK

IFN-

9- Expresan proteinas reguladoras del complemento (factor H, CD46, C4bp, CD55, CD59) o proteinas que las fijan (sialoproteina del hueso o osteopontina)

Respuesta inmune antitumoral

Lisis Tumoral
Tumor primario

IL-5 Eosinfilos
B

Th2 CD4+

IL-4

Anticuerpos

Clulas estromales

IFN-, perforinas, granzimas/ Fas macrfago

T CD8+

B7 MHC

IFN-
Th1 CD4+

CD40

CD

DC

NKT NK

IFN-

Galectinas y respuesta inmune anti-tumoral

Inmunoterapia
Activa Pasiva

Inespecfica

Especfica

Celular

Anticuerpos

citocinas

Vacunas

LAK TIL

 Inespecficas:
BCG (Bacillus Calmette-Guerin) Micobacteria - melanoma, carcinoma de vejiga Corynebacterium parvum (C. parvum) Muramil dipeptidasa
Normal M Tumor

Activated M

Tumor lisis

Anticuerpos Anti-CD3 activacin policlonal de LT

CD3 LT TCR Ag tumoral LT Anti-CD3 MHC Tumor LT CD3 MHC Tumor TCR Ag tumoral

Activacin

INMUNOTERAPIA CON CITOCINAS

IL-2 - Importante en la respuesta inmune - Producida por Th1 y NK - Activa Th y NK
Activacin de NK Activacin y divisin de LT

Th1

NK

IL-2

Activacin de Monocitos

Activacin de LTc

CTL

Activacin y diferenciacin de LB

Terapia sistmica con citoquinas

Citoquina Rechazo al Ensayos desafo in vivo clnicos IL-2 Si Melanoma, cncer renal, cncer de colon Sarcoma, TNF Solo en administracin Melanoma local IL-12 Variable Melanoma (Toxicidad) IL-6 Slo Cncer melanoma renal GM-CSF No Toxicidad Shock, edema pulmonar Sndrome de shock sptico Heptica

Fiebre, hipotensin, alt. heptica Uso para Malestares recomponer seos el nivel de PMN

Inmunoterapia
Activa Pasiva

Inespecfica

Especfica

Celular

Anticuerpos

citocinas

Vacunas

LAK TIL

Vacunas
(1) V. de clula tumoral (2) V. de Ag Tumorales (3) V. de Pptidos Clulas alogenicas Clulas autlogas Protenas recombinantes Proteinas purificadas pptidos

(4) Vacuna de Clulas Dendrticas pptidos sintticos lisado de clulas tumorales clulas apoptticas fusin clula tumoral/CD

Inmunoterapia gnica
1. Modificar clulas tumorales ex vivo con el gen teraputico, seguido por la 2. re-incorporacin de las clulas modificadas en el paciente (luego de haber irradiado las clulas para prevenir posteriores divisiones celulares)

Inducir una respuesta inmune anti-tumoral

Genes teraputicos: IL-1, IL-2, IL4, IL-6, IL-7, IL-12

Generamos una respuesta inmune inflamatoria

Gen teraputico: B7

Manipular la forma en que los antgenos de clulas tumorales son presentados al sistema inmune

Terapia gnica

Inmunoterapia
Activa Pasiva

Inespecfica

Especfica

Celular

Anticuerpos

citocinas

Vacunas

LAK TIL

Inmunoterapia Adoptiva
1. Clulas asesinas activadas por linfocinas(LAK): PBL + alta dosis de
IL-2 NK LAK

2. Linfocitos infiltrantes del tumor (TIL):

Dentro y alrededor de tumores slidos NK y LTc activados

Inmunoterapia
Activa Pasiva

Inespecfica

Especfica

Celular

Anticuerpos

citocinas

Vacunas

LAK TIL

Inmunoterapia con Mabs

Efectos
Citotoxicidad celular dependiente de Ac. (CCDA) Citlisis mediada por complemento Induccin de Apoptosis Bloqueo de receptores de crecimiento

Inmunoterapia con Anticuerpos

Anticuerpo conjugado con citocina

Clula Tumoral

Anticuerpo conjugado con toxina

Ricina/difteria/toxina de Pseudomonas.

Anticuerpo conjugado con droga Citotoxica

Anticuerpo conjugado con radioisotopo

Inmunoterapia pasiva con anticuerpos

Generan Anticuerpos Variacin de los antgenos Penetracin Baja especificidad Unin inespecfica a FcR HUMANIZADOS COMBINADOS UN DOMINIO BIFUNCIONAL FRACCION

Mabs utilizados en tratamientos oncolgico

Especificidad de Forma del Ac. Mab Utilizado Her-2Neu CD20 (LB) CD10 CEA CA-125 GD3 (ganglisido) Humanizado Humanizado Humanizado Inmunotoxina Humanizado Monoclonal ratn Humanizado Ensayo clnico Cncer de mama Linfoma B Linfoma B Cncer gastrointestinal Cncer pulmn Cncer de ovario Melanoma