Monografia

SOUVENAID

COMPANY

Nutrio de

IDOSOS NO BRASIL
ndice
As dimenses do problema Definio Epidemiologia A doena A doena prodrmica uma mudana de paradigmas Implicaes para o tratamento Bibliografia Souvenaid A fisiopatologia da Doena de Alzheimer vai muito alm da formao de placas -amiloide e de emaranhados neurofibrilares O que est envolvido na manuteno e integridade da membrana? O que Souvenaid? Como age a combinao de nutrientes de Souvenaid? Informao Nutricional completa Indicao Recomendao de uso Apresentao Contra-indicaes e precaues Cuidados de armazenamento e conservao Comprovao cientfica Souvenir I Souvenir II Bibliografia 3 3 3 4 5 8

9
10 10 11 11 12 13 15 15 15 15 16 16 18 20

22

AS DIMENSES DO PROBLEMA
Definio
Demncia um termo geral para alterao progressiva da cognio, tipicamente da memria, com impacto na funcionalidade. Com muita frequncia a demncia acompanhada por alteraes do comportamento. A demncia pode ocorrer em qualquer idade, mas muito mais frequente em idosos e, embora haja uma extensa lista de possveis causas, quatro so responsveis por 90% do total dos casos de demncia a doena de Alzheimer (DA), demncia vascular, doena com corpos de Lewy e demncia fronto-temporal.

a 70% do total das demncias. Existem formas familiares, em geral autossmicas dominantes, para algumas das quais foram identificadas mutaes genticas, como por exemplo, nos cromossomos 1, 14 e 21, que costumam ter incio mais precoce. Entretanto, a forma conhecida como espordica, bem mais frequente, respondendo por 90 a 95% do total, e em geral iniciando mais tarde, a partir dos 65 anos.

Epidemiologia
As estatsticas sobre a DA no apresentam muita variao em diferentes partes do planeta. A DA acomete de 1,5 a 3% das pessoas entre 65 e 70 anos, uma cifra que mais que dobra a cada quinqunio subsequente, at alcanar 40 a 50% para os com mais de 85 anos. Neste sentido, com o envelhecimento global, no surpresa que a epidemia silenciosa anunciada nos anos 1980 esteja acontecendo. Deste modo nos Estados Unidos a doena atingiu 4,5 milhes de pessoas em 2000, com um gasto anual de 100 bilhes de dlares. No Brasil estudo epidemiolgico realizado em Catanduva mostrou que 7,1% dos prevalncia de 1,6% entre os 65 e 69 anos para 38,9% aps os 85 (Nitrini & cols, 2004) (Figura 1). Em um estudo realizado na cidade de So Paulo, 6,8% dos idosos 59,8%, seguida por demncia vascular, responsvel por 15,9% (Bottino et al, 2008).

Monograa

SOUVENAID
o crescimento das demncias nos prximos 30 anos ser maior nos pases em e na Amrica Latina ser maior no Brasil. Neste sentido a DA inevitavelmente estar no topo da lista das polticas de sade, tanto pelo contingente de pessoas afetadas como pelo custo para o sistema de sade e para a sociedade.

Prevalncia de demncia relacionada a idade

% pacientes com demncia 50.0% 40.0% 30.0% 20.0% 10.0% 0.0% 65-69 70-74 75-79 Idade 80-84 >85

Figura 1- Prevalncia de demncia relacionada a idade.

A doena
Tipicamente a DA inicia com progressivos lapsos de memria para fatos recentes. So esquecidos recados, compromissos, os locais onde objetos foram guardados. Os familiares referem repetio de perguntas ou da narrao de fatos. A acentuao da dificuldade faz com que as atividades do dia a dia fiquem prejudicadas, um problema agravado pela gradual incapacidade de planejamento. As atividades prejudicadas primeiro so as que exigem as duas coisas, memria e planejamento, como o controle das finanas, manter a casa abastecida ou planejar-se para uma viagem. Como a capacidade para adaptar-se a novas situaes est comprometida, algumas vezes a famlia s percebe algo errado quando h uma alterao gritante, por exemplo confuso durante uma viagem ou dificuldade em adaptar-se a uma nova casa. J nesta fase podem ocorrer alteraes do comportamento, como apatia ou depresso. Com o avanar da doena, passa a haver necessidade de superviso para atividades bsicas, como o banho e troca de roupa, indicando a passagem para a fase moderada. Quando a dependncia para essas atividades torna-se total, houve a passagem para a fase grave.

A doena prodrmica uma mudana de paradigmas

A DA, como toda demncia, supe impacto sobre as atividades do dia a dia. As dimenses do problema renovaram o interesse pelas relaes entre envelhecimento e memria. Eventualmente foi possvel identificar um grupo bastante significativo, correspondendo a 10 a 15% dos idosos, com queixa cognitiva bem definida de memria, mas sem impacto no dia a dia. A impresso inicial era de queixa de dificuldade de memria, mas mais tarde foram identificadas pessoas com dificuldade isolada em outras reas da cognio, como a linguagem e funo executiva. Como a queixa de dificuldade de memria a mais comum, em geral as referncias a esta condio fazem referncia memria, sobre a qual foram definidos os critrios para o diagnstico de comprometimento cognitivo leve (CCL).

Critrios para o diagnstico de comprometimento leve

Queixa de dificuldade de memria Dificuldade confirmada por informante Demonstrao objetiva de dficit restrito memria Sem alterao nas atividades dirias Sem demncia
Petersen & cols, 1999

Os critrios definidos por Petersen & cols (1999) permitiram a identificao de um grupo de pessoas que no tem demncia, mas tem uma chance muito elevada de vir a demenciar em um prazo no muito longo em alguns estudos longitudinais aps 5 anos metade dessas pessoas havia evoludo para demncia, quase sempre DA, embora em outras investigaes a taxa de converso fosse mais baixa. Assim foi estabelecido um continuum: envelhecimento normal CCL DA

Ainda no est claro como a DA inicia, isto , qual o gatilho que inicia a sequncia de eventos, e possvel que, para a maior parte dos casos, seja uma interao entre fatores genticos e ambientais. Por razes no identificadas ocorre uma alterao na via preferencial de uma protena neuronal trans-membrana, a protena precursora da beta-amiloide (APP), que passa a ser preferencialmente por ao da beta-secretase,

Monograa

SOUVENAID
gerando beta-amiloide, uma protena para a qual o sistema nervoso tem limitada capacidade de manejo. Como consequncia ocorre a formao de monmeros de beta-amiloide, os quais se acumulam como oligmeros. Esses oligmeros levam a disfuno sinptica, o primeiro passo na sequncia que leva perda neuronal e aos sintomas da DA. Adicionalmente ocorre hiperfosforilao da tau, uma protena que faz parte das pontes que mantm os microtbulos intraneuronais. Os microtbulos entram em colapso, um outro mecanismo de morte neuronal. Eventualmente a beta-amiloide acumula-se no espao extracelular, como placas senis, e a tau hiperfosforilada acumula-se no espao intraneuronal, como emaranhados neurofibrilares, as duas alteraes sendo os marcos patolgicos da DA. O acmulo de beta-amiloide em placas leva ao decrscimo na concentrao de beta-amiloide no liquor. Por outro lado a tau hiperfosforilada liberada com a morte dos neurnios faz com que sua concentrao no liquor aumente. Neste sentido a beta-amiloide e a fosfo-tau so marcadores biolgicos da DA (Figura 2).

Anormal
Amyloid-b accumulation (CSF/PET) Synaptic dysfunction (FDG-PET/fMRI) Tau-mediated neuronal injury (CSF) Brain structure (volumetric MRI) Cognition Clinical function

Normal

Pr - clnica

CCL

Demncia

Estgio Clnico da Doena

Figura 2 - Relao dos marcadores biolgicos com a evoluo da DA.(Adaptado de Sperling RA, et al, 2011).

Existem evidncias de que estas alteraes ocorrem muito antes dos primeiros sintomas mesmo do CCL. A avaliao de pessoas em famlias com DA de herana autossmica dominante mostrou que as alteraes iniciam muito antes dos primeiros sintomas. O intervalo de: 25 anos para o declnio na concentrao de beta-amiloide; 15 anos para a deposio de beta-amiloide detectvel por PET; 15 anos para aumento

na concentrao de tau; 10 anos para o hipometabolismo cerebral e alterao na memria episdica (Bateman & cols, 2012). Com informaes como estas houve uma mudana no paradigma da DA, cujo continuum passou a ser considerado como (Sperling & cols, 2011): envelhecimento normal fase pr-sintomtica doena prodrmica

demncia da doena de Alzheimer Do ponto de vista clnico a definio passou a ser: Fase pr-clnica nesta fase no h qualquer sintoma, mas a concentrao dos biomarcadores j comea a alterar-se no liquor e a uma certa etapa detectvel acmulo de beta-amiloide no crebro, como avaliado por PET. Esta fase dura em torno de 10 anos e deve ficar claro que ainda no h evidncia de que todas estas pessoas vo evoluir para a etapa seguinte. Doena prodrmica nesta fase as alteraes nos biomarcadores so mais acentuadas, no diagnstico por imagem pode ser observada atrofia maior que a esperada para a faixa de idade e com investigao adequada so observadas alteraes sutis na cognio. A funcionalidade est preservada, lembrando os critrios anteriores para CCL. Demncia da doena de Alzheimer nesta fase, em seu estgio inicial, alteraes consistentes na cognio podem ser observadas, alm de prejuzo s atividades da vida diria, iniciando pelas mais complexas. A atrofia, em particular do sistema lmbico, mais evidente. Por outro lado a taxa de declnio da concentrao de beta-amiloide no liquor diminui, estabilizando ainda no incio desta fase. Este modelo terico est por ser mais claramente demonstrado, apesar das evidncias j acumuladas, mas aponta alguns aspectos muito relevantes para o tratamento da DA: As alteraes da DA precedem por um longo perodo os primeiros sintomas Quando o diagnstico feito uma parte destas alteraes j se completou.

Monograa

SOUVENAID
O primeiro aspecto indica uma perspectiva de que o diagnstico venha a ser feito em uma fase mais precoce, eventualmente at antes dos primeiros sintomas. O segundo sugere que, quando os critrios para o diagnstico foram preenchidos, ou seja, quando as alteraes cognitivas e funcionais esto bem definidas, uma boa parte da destruio neuronal j ocorreu. Isto limita o alcance do tratamento, mas, ao mesmo tempo, indica que nas fases anteriores ao incio da demncia da DA as possibilidades de sucesso teraputico sero maiores.

Implicaes para o tratamento

Se este modelo revelar-se, como as evidncias at agora indicam, correto, haver uma mudana tambm nos paradigmas de tratamento. H duas modalidades de tratamentos disponveis atualmente para a DA: os inibidores da acetil-colina-esterase, com base no dficit em acetil-colina secundrio perda de neurnios colinrgicos. A idia fazer que a pouca acetil-colina disponvel esteja disponvel por mais tempo pela inibio de sua degradao. Os ensaios clnicos mostraram um modesto efeito de melhora ou estabilizao dos sintomas por perodos variveis de paciente a paciente (Corey-Bloom & cols, 1998; Rogers & cols, 1998; Raskind & cols, 2000). A outra forma de tratamento a memantina. A memantina um antagonista de moderada potncia de receptores NMDA, e seu uso tem base na constatao de que na DA o canal de ons associado a este receptor est semi-prvio, permitindo um influxo baixo mas constante de clcio. Isto tem duas consequncias, um prejuzo cognio, em particular a memria e morte neuronal. A memantina, ao inibir o influxo de clcio poderia ter um efeito sintomtico e ao mesmo tempo de estabilizao da progresso dos sintomas. Um dos estudos que levou a sua aprovao incluiu apenas pacientes em fase moderada a grave (Reisberg & cols, 2003) e vrios estudos posteriores no mostraram efeito convincente na fase inicial da DA. Levando em conta o modelo proposto para a sequncia de eventos na DA no deveria ser surpresa o modesto efeito observado, j que estamos falando do tratamento de pessoas com DA claramente estabelecida. Na realidade mesmo o tratamento com anticorpos anti-beta-amiloide no muito promissor nesta fase, uma vez que o acmulo de beta-amiloide e a consequente perda neuronal j atingiram nvel mximo mesmo numa fase relativamente precoce da demncia da DA. O tratamento mais bem sucedido deveria incluir:

Diagnstico precoce, preferencialmente na fase prodrmica Drogas que atuem impedindo a disfuno sinptica, o primeiro passo na sequncia de eventos que levar perda neuronal Ateno a outros aspectos do tratamento, como a interveno no farmacolgica ou mecanismos alternativos s alteraes neuroqumicas associadas DA. Existe um crescente corpo de evidncias de que a reabilitao, ou melhor dizendo habilitao, bem focada e planejada, pode retardar pelo menos em parte a dependncia para atividades do dia a dia. H tambm evidncias de que o controle de fatores de risco vascular, principalmente a hipertenso, pode retardar o incio das manifestaes clnicas da DA. Neste mesmo contexto o papel da nutrio passou a ser olhado com mais ateno.
Prof. Dr. Paulo Henrique Ferreira Bertolucci
Neurologista, ps-doutorado pela Universidade de Londres, Professor associado livre docente da Disciplina de Neurologia - UNIFESP/ EPM, Coordenador do Instituto da Memria - UNIFESP/ EPM e Chefe do Setor de Neurologia do Comportamento - UNIFESP/ EPM.

BIBLIOGRAFIA
Bateman RJ; Xiong C; Benzinger TLS & cols. Clinical and biomarkers in dominantly inherited Alzheimers disease. N. eng. J. Medicine (2012); DOI 10.1056. Bottino CM, Azevedo D Jr, Tatsch M, et al. Estimate of dementia prevalence in a community sample from So Paulo, Brazil. Dement Geriatr Cogn Disord. 2008;26(4):291-9. Corey-Bloom J, Anand R, Veach J & cols (1998). A randomized trial evaluating the efficacy and safety of ENA 713 (rivastigmine tartrate), a new acetyl-chonesterase inhibitor, in patients with mild to moderately severe Alzheimers disease. Int. J. Geriatr. Psychopharmacol. 1: 55-65. Nitrini R; Caramelli P; Herrera E Jr. Incidence of dementia in a Brazilian dwelling population. Alzheimer Dis. Assoc. Dis. (2004); 18: 241-46. Petersen RC, Smith GE, Waring SC, Ivnik RJ, Tangalos EG, Kokmen E. Mild cognitive impairment: clinical characterization and outcome. Archives of neurology. [Research Support, U.S. Govt, P.H.S.]. 1999 Mar;56(3):303-8. Raskind MA, Perskind ER, Wessel T et al (2000). Galantamine in AD: a 6-month randomized, placebo-controlled trial with a 6-month extension. Neurology 554: 2261-68. Reisberg B; Doody R; Stffler A et al Memantine in moderate-to-severe Alzheimers disease. N. Eng. J. Med (2003); 348: 1333-41. Rogers SL, Farlow M, Mohs R et al (1998). A 24-week, double-blind, placebo-controlled trial of donepezil in patients with Alzheimers disease. Neurology 50: 136-45. Sperling RA; Aisen PS; Beckett LA & cols. Towards definiing the preclinical stages of Alzheimers disease: recommendations from the National Institute on Aging and the Alzheimers Association workgroup. Alzheimers Dem. (2011); 7: 280-86.

Monograa

SOUVENAID
SOUVENAID
A fisiopatologia da Doena de Alzheimer vai muito alm da formao de placas -amiloide e de emaranhados neurofibrilares
Alzheimer (DA) e est associada a comprometimento da memria e outros dficts cognitivos. As alteraes cognitivas em pacientes com DA esto relacionadas perda sinapses. Comparado a outros achados fisiopatolgicos da DA, como as placas

Desempenho de memria (Evocao de lista de palavras tardia - n de palavras corretas)

10

ina decl pses a i r m ina e me ero de s d o m nh mpe o do n e s e u Od a red com

Correlao: r= 0.488
14 16

0 2 4 6 8 10 12

Nmero de sinapses (nmero em giros denteados x1010)

A correlao entre o nmero de sinapses e a memria est descrita na literatura2. O desempenho da memria declina com a reduo do nmero de sinapses.

Figura 3 - Adaptado de: Scheff SW,et al. 2002

colesterol e esfingolipdeos, e uma variedade de proteinas transmembrana, inclusive canais inicos, receptores e enzimas. O fosfolipdeo mais abundante no cerebro a fosfatidilcolina.
10

O que est envolvido na manuteno e integridade da membrana?

Determinados nutrientes so particularmente necessrios para manter as vias metablicas que levam formao de fosfatidilcolina, o fosfolipideo mais abundante do crebro. A fosfatidilcolina incorporada s membranas dos neurnios, cuja integridade necessria para a formao de sinapses. A sntese de fosfolipdeos requer nveis adequados de certos nutrientes (por exemplo, cidos graxos 3) no organismo. Entretanto, os nveis disponveis desses nutrientes parecem ser insuficientes em pacientes com DA. Alm disso, as alteraes metablicas da DA podem diminuir a biodisponibilidade de certos nutrientes.

O que Souvenaid?
Souvenaid apresenta um novo conceito no manejo da DA leve. O conceito basico de Souvenaid proporcionar uma combinao de determinados nutrientes que promovem a formao e o funcionamento de sinapses em pacientes com DA leve.

conjunto, podem auxiliar o bom funcionamento das clulas cerebrais e na formao de novas sinapses (conexes entre as clulas do crebro). Essa combinao nica de nutrientes chamada de Fortasyn Connect composta uridina monofosfato e colona, alm de fosfolipdeos e outros cofatores (Vitaminas do compelxo B e antioxidantes). Souvenaid: Contm uma combinao nica de nutrientes destinados a promover a integridade da membrana e portanto a formao de sinapses.

11

Monograa

SOUVENAID
Fornece nutrientes para sntese de fosfolipdeos da membrana neuronal, aumentando o nmero de sinapses em Alzheimer leve

DHA e EPA

UMP

Vitamina B e outros cofatores

Fosfolipdeos Colina

Figura 4

Como age a combinao de nutrientes de Souvenaid?

fosfolipdeo mais abundante no crebro, fosfatidilcolina, gerado primeiramente por uma via bem caracterizada, conhecida como via de Kennedy.

Fosfolipdeos Colina Uridina

Via de Kennedy10: a sntese de fosfatidilcolina envolve trs reaes enzimticas sequenciais. Na primeira, um monofosfato transferido para a colina, produzindo fosfocolina. Na segunda, a citidina-5-monofosfato transferida da citidina-trifosfato para fosfocolina, produzindo citidina-difosfato-colina (CDP-colina) Por fim, a citidina-difosfato-colina e o diacilglicerol (DAG) se ligam para produzir fosfatidilcolina, o fosfolipdeo mais abundante nas membranas neuronais. PUFAs = cidos graxos poli-insaturados mega 3; UMP = monofosfato de uridina.

Fosfocolina
mega

CDP-colina

Fosfatidilcolina

Nova Membrana Neuronal

Figura 5

Na DA, os nveis de nutrientes necessrios para estimular essa via parecem estar diminuidos.

12

O aumento da biodisponibilidade de cidos graxos poliinsaturados 3, uridina monofosfato e colina influencia positivamente a sntese de fosfatidilcolina. Alm disso, em experimentos pr-clnicos, o acrscimo de certos nutrientes dieta mostrou aumentar as que so pr-requisitos para a formao de sinapses. Os maiores efeitos foram observados quando se usaram combinaes de nutrientes. A administrao desses nutrientes tambm

Souvenaid fornece precursores nutricionais e cofatores que atuam em conjunto para promover a formao de sinapses. cido docosahexaenoico (DHA), cido eicosapentaenoico (EPA), uridina monofosfato (UMP) e colina so precursores necessarios para aumentar a sntese de membranas neuronais Vitaminas do complexo B e fosfolipdeos atuam como cofatores melhorando a biodisponibilidade dos precursores. A combinao especfica desses nutrientes pode promover a formao de membranas neuronais pelo aumento da sntese de fosfatidilcolina.

Informao Nutricional completa

Tabela 1 Composio Nutricional

Composio Nutricional
Densidade Calrica (kcal/ml) Protenas Carboidratos Lipdios Fonte de Protenas Fonte de Carboidratos Fonte de Lipdios Relao 6:3 Osmolaridade (mOsm/l) Osmolalidade (mOsm/kg de gua) 1.0kcal/ml 4g/125ml (12% VCT) 16.5g/125ml (53%VCT) 4,9g/125ml (35%VCT) Caseinato e concentrado proteico do soro do leite Sacarose (7,5g/125ml) e Maltodextrina leo de peixe 0,18:1 465 560 13

Monograa

SOUVENAID
Tabela 2 Informao Nutricional completa

VD Adultos - Res. RDC n 360/03 Valor Energtico Valor Energtico Carboidratos Protenas Gorduras Totais Gorduras Saturadas Gorduras Trans Gorduras Monoinsaturadas Gorduras Poliinsaturadas Sdio Potssio Cloro Clcio Fsforo Magnsio Ferro Zinco Cobre Mangans Molibdnio Selnio Cromo Iodo Vitamina A Vitamina D Vitamina E Vitamina K Tiamina (Vit. B1) Riboflavina (Vit. B2) Niacina (Vit. B3) cido pantotnico Vitamina B6 cido flico Vitamina B12 Biotina Vitamina C Colina 2000 kcal 8400 kJ 300 g 75 g 55 g 22 g 2400 mg 1000 mg 700 mg 260 mg 14 mg 7 mg 900 g 2,3 mg 45 g 34 g 35 g 130 g 600 g 5 g 10 mg 65 g 1,2 mg 1,3 mg 16 mg 5 mg 1,3 mg 240 g 2,4 g 30 g 45 mg 550 mg

Souvenaid Baunilha por 100ml 100 kcal 420 kJ 13.2 g 3,06 g 3,92 g 1,25 g 0g 0,67 g 1,51 g 100 mg 150 mg 125 mg 80 mg 70 mg 20 mg 1,6 mg 1,2 mg 180 g 0,33 mg 10 g 48 g 6,7 g 13,3 g 160 g 0,7 g 32 mg 5,3 g 0,15 mg 0,16 mg 1,8 mg 0,53 mg 0,8 mg 320 g 2,4 g 4 g 64 mg 320 mg

%VD* 4% ** ** ** 4% ** ** 8% 10% 8% 11% 17% 20% 14% 22% 141% 19% 10% 27% 14% 320% 8% 13% 12% 11% 11% 62% 133% 100% 13% 142% 58%

* %VD: Valores Dirios para Adultos, calculados com base nos valores de IDR estabelecidos pela Resoluo RDC n 360/03. ** VD no estabelecido.

14

Indicao
Souvenaid contm nutrientes que atuam sinergicamente na reconstituio da clinicamente. Por isso, Souvenaid est indicado para fazer parte do tratamento da pacientes com DA leve.

Recomendao de uso

Souvenaid pode ser consumido entre as refeies e deve ser consumido preferencialmente gelado. No deve substituir refeies. Souvenaid no deve ser fervido e nem levado ao forno.

Apresentao
Souvenaid est disponvel no sabor baunilha em garrafa plstica de 125ml. Souvenaid ser vendido em embalagens com 4 unidades.

Contra-indicaes e precaues
Souvenaid no deve ser utilizado quando: 1. Falncia do trato gastrointestinal 2. Obstrues intestinais 3. Disfagia severa 4. Intolerncia ou alergia a peixes e crustceos.

15

Monograa

SOUVENAID
Cuidados de armazenamento e conservao
Antes de aberto Souvenaid pode ser mantido a temperatura ambiente. Aps aberto deve ser consumido em uma hora ou pode ser mantido sob refrigerao por at 24 horas.

Comprovao cientfica
Atualmente, um amplo programa de estudos clnicos esta em andamento para investigar o papel de Souvenaid no manejo da DA leve. Inicialmente, um estudo de prova de conceito, duplo cego, randomizado e controlado (Souvenir I) acompanhou durante 12 semanas 225 pacientes (Drug-naive) com 1 vez ao dia e ao final de 12 semanas os resultados mostraram uma melhora significativa da mmoria de acordo com a escala de Wechsler-revisada (WMS-r). Baseado neste achado positivo e nos bons resultados relacionados a tolerncia e segurana, outros 3 estudos randomizados, controlados e duplo cego foram iniciados.

Souvenir I
Demonstrou prova de conceito em pacientes virgens de tratamento com Doena de Alzheimer (DA) leve (MMSE-24), sugerindo do desenho de outros estudos randomizados

Eficcia apontando para um grupo pr especificado com DA muito leve (doena prodrmica)

Benefcio clnico significante Melhora na performance da memria; no houve diferena na ADAS-cog

Eficcia apontando para pacientes com ADS-cog alto no baseline

Lipid Diet
Est investigando o potencial do Souvenaid em indivduos com DA prodrmica (critrio de Dubois)

Souvenir II
Confirmou a melhora clnica proporcionada pelo Souvenaid em paciente com DA leve virgens de tratamento (MMSE-25)

S-Connect
Investigou a eficcia do Souvenaid em pacientes com DA leve a moderada (MMSE 19) recebendo tratamento farmacolgico padro

Figura 6 - Panorama do programa de estudos clnicos com Souvenaid

16

Tabela 3 Resumo dos estudos clnicos Souvenaid

Souvenir I Populao Estudada

SouvenirII

S-Connect DA leve a moderada (MMSE 14-24)

LipidDiet Doena prodrmica (Critrios de Dubois) 24 semanas

DA leve DA leve (MMSE20-26) (MMSE20) Sem tratamento Sem tratamento farmacolgico farmacolgico 12 semanas 24 semanas

Durao da interveno Nmeros de pacientes randomisados

24 semanas

225 WMS-r delayed verbal recall Modified 13-items ADAS-cog ADCS-ADL WMS-r immediate verbal recall

259

527

Incluso em andamento NTB memory domain Z-score (different NTB to Souvenir II)

Desfechos primrio

NTB executive function 11items domain ADAS-cog composite Z-score

NTB-executive NTB total composite score DAD EEG Parmetros nutricionais sanguneos EEG/MEG (numa subpopulao do estudo) Parmetros nutricionais sanguneos Antropometria MNAQ

ADCS- ADL CDR-SOB

13items ADAS-cog Progresso para demncia

Desfechos secundrios

CIBIC-plus NPI QOL-AD Parmetros nutricionais sanguneos

Brief cognitive test battery Sintomas depressivos Parmetros nutricionais Parmetros sanguneos nutricionais sanguneos

Biomarcadores

MRI taxa de atrofia Marcadores lquor

Exploratrio

Fase de extenso 12 semanas

CDR-SOB

Segurana e tolerabilidade
ADAS-cog: Alzheimers disease Assessment Scale cognitive subscale; ADCS-ADL: Alzheimers disease Co-operative Study Activities of Daily Living; CDR-SOB: Clinical Dementia Rating Sum of Boxes; CIBIC-plus: Clinician Interview Based Impression of Change plus Caregiver Input; CSF: cerebrospinal fluid; DAD: Disability Assessment for Dementia scale; EEG: electroencephalography; MEG: magnetoencephalography; MEG: magnetoencephalography; MNAQ: Mini Nutritional Assessment Questionnaire; MRI: magnetic resonance imaging; NPI: neuropsychiatric inventory; NTB: Neuropsychological Test Battery; QOLAD: Quality of Life in Alzheimers Disease; WMS-r: Wechsler Memory Scale revised.

17

Monograa

SOUVENAID
Souvenir I
Eccia de um composto nutricional na Doena de Alzheimer leve: Um estudo controlado randomizado. Scheltens P, Kamphuis PJ, Verhey FR, Olde Rikkert MG, Wurtman RJ, Wilkinson D, Twisk JW, Kurz A. Alzheimers Dement. 2010;6 :1-10. Objetivo: O objetivo deste protocolo foi avaliar o efeito de um composto nutricional especializado sobre a funo cognitiva de pacientes portadores da doena de Alzheimer leve. Mtodos: Neste estudo controlado, randomizado e duplo-cego participaram 225 indivduos fora de tratamento medicamentoso. O grupo tratamento recebeu o produto Souvenaid, sendo que os controles foram manejados com uma bebida inativa semelhante, durante o perodo de 12 semanas. Utilizaram-se como critrios primrios de eficcia o recordatrio verbal tardio da Escala de Memria Wechsler revisada, e a Escala de Avaliao da Doena de Alzheimer Subescala cognitiva modificada (13 itens), aplicados na 12 semana. Resultados: Memria Wechsler revisada (Figura 7), comparativamente aos controles (P=0,021). No ocorreu diferena para a Escala de Avaliao da Doena de Alzheimer bem como para outros testes (ex. Impresso de mudana do clnico baseada em entrevista incluindo avaliao do cuidador, Inventrio neuropsiquitrico de 12 itens, Atividades da vida diria do Estudo cooperativo da Doena de Alzheimer, e Qualidade de vida na molstia de Alzheimer). O grupo controle permaneceu estvel, sem recuperao nem deteriorao. A adeso foi excelente (95%) e houve boa tolerncia ao produto.

18

45 40 35 30

42% 41% 34% 24% 19%

40%

N=225 MMSE=23,9

Pacientes (%)

p=0.021*
Souvenaid (n=100) Bebida de controle Isocalrica (n=98)

25 20 15 10 5 0

Declnio

Sem alterao

Melhora

WMS-r = Wechsler Memory Scale (revised) delayed verbal recall score * For main between-group camparison of change in WMS-r delayed verbal recall score

Figura 7 - Avaliao da memria atravs da escala de Wechsler-revisada, aps 12 semanas

Concluso:
Aumento % DHA no plasma Membrana do eritrcito (p<0.001)
8.0 7.0 6.0 5.0 4.0 3.0 2.0 Semana 0 Semana 6 Semana 12

Mean plasma homoysteine (mol/L)

Mean% DHA of total fatty acids in erythrocyte membrane

Homocistena reduzida no plasma (p<0.001)

15 14 13 12 11 10 9 Semana 0 Semana 6 Semana 12

Figura 8 - Aumento da concentrao de DHA na membrana do eritrcito no grupo de estudo em ralao ao grupo controle.

Figura 9 - Diminuio da concentrao de homocistena plasmtica no grupo de estudo em ralao ao grupo controle.

Conclui-se que a suplementao de um composto nutricional especializado incluindo precursores de fosfatdeos e cofatores durante 12 semanas propiciou recuperao da memria (recordatrio verbal tardio) em doentes com Doena de Alzheimer leve. Este protocolo para demonstrao do conceito justifica ensaios clnicos adicionais.

19

Monograa

SOUVENAID
Souvenir II
Journal of Alzheimers Disease 31 (2012) 225236 Eccia do Souvenaid na Doena de Alzheimer Leve: Resultados de um Estudo Controlado Randomizado Resumo: estudo prvio envolvendo pacientes com doena de Alzheimer (DA) mostrou que Souvenaid aumentou o desempenho da memria aps 12 semanas em pacientes com DA leve virgens de tratamento. O estudo Souvenir II foi um ensaio clnico de 24 semanas, randomizado, controlado, duplo-cego, de grupos paralelos, multinacional, para confirmar e ampliar os achados prvios em pacientes com DA leve virgens de tratamento. Os pacientes foram randomizados na proporo de 1:1 para receber Souvenaid ou um produto isocalrico de controle uma vez ao dia por 24 semanas. O desfecho primrio foi o escore Z do domnio de funes de memria da Bateria de Testes Neuropsicolgicos (NTB) em 24 semanas (Figura 10). Medidas eletroencefalogrficas (EEG) serviram de desfechos secundrios como marcadores da conectividade sinptica (Figura 11). As avaliaes foram feitas no incio do estudo e aps 12 e 24 semanas. O escore Z do domnio de funes da memria da NTB aumentou significativamente no grupo de tratamento ativo, em comparao com o grupo de controle, ao longo do perodo de interveno de 24 semanas (p = 0,023; coeficiente d de Cohen = 0,21; intervalo de confiana de 95% 0,06 a 0,49). Observouse uma tendncia de efeito no escore Z total composto da NTB (p = 0,053). As medidas eletroencefalogrficas da conectividade funcional na banda delta foram significativamente diferentes entre os grupos do estudo durante as 24 semanas em favor do grupo ativo. A adeso foi muito elevada (96,6% [controle] e 97,1% [ativo]).

20

Significncia ( p=0.023) efeito no domnio de memria NTB 24 semanas (trajetria)

Alterao mdia, em relao ao basal, no NTB Escore z de memria
0.30 0.25 0.20 0.15 0.10 0.05 0.00 0 12 24

Souvenaid (n=113) Bebida de Controle Isocalrica (n=113)

p=0.023

Tempo (semanas)

Figura 10 - Avaliao da memria atravs da Bateria de testes Neuropsicolgicos (NTB), aps 24 semanas.

Mdia do ndice de Latncia de Fase (PLI) na banda delta

0,15

Ativo Controle

0,14

0,13

0,12 0,00 0 12 Tempo (semanas) 24

Figura 11 - Mdia do ndice de latncia de fase (PLI*). Diferenas nas tragetrias ao longo do tempo entre os grupos ativo e de controle durante o periodo de interveno de 24 semanas: p=0,011

O PLI foi usado como biomarcador da conectividade funcional. Avaliao de adeso

21

anotao da quantidade consumida no diario. Nos 3 estudos, a adeso ao Souvenaid em 24 semanas foi bem alta (94% Tabela 4)
Tabela 4 Porcentagem de adeso nos trs estudos com Souvenaid (perodo de 24 semanas)

Compliance (%) produto Controle Souvenaid Overall

Souvenir I 93% 94% 93%

Souvenir II 97% 97% 97%

S-Connect 95% 94% 94%

Segurana e tolerncia Dados de segurana dos estudos Souvenir I, Souvenir II e S-Connect mostraram que Souvenaid bem tolerado, sem diferenas nos efeitos adversos entre os grupos tratamento e controle. Tambm no teve nenhuma evidncia de que Souvenaid tenha interaes clnicas com os medicamentos habitualmente utilizados para o tratamento da DA (S-Connect).

Bibliografia
1. Cansev, M., G. Marzloff, et al. Giving uridine and/or docosahexaenoic acid orally to rat dams during gestation and nursing increases synaptic elements in brains of weanling pups. Dev Neurosci, 2099 31(3): 181-92. 2. De Bruin, N. M., A. J. Kiliaan, et al. Combined uridine and choline administration improves cognitive deficits in spontaneously hypertensive rats. Neurobiol Learn Mem, 2003; 80(1): 63-79. 3. de Wilde, M., E. Farkas, et al. The effect of n-3 polyunsaturated fatty acid-rich diets on cognitive and cerebrovascular parameters in chronic cerebral hypoperfusion. Brain Res, 2002; 947(2): 166. 4. de Wilde, M. C., E. Hogyes, et al. Dietary fatty acids alter blood pressure, behavior and brain membrane composition of hypertensive rats. Brain Res, 2003 988(1-2): 9-19. 5. Holguin, S., J. Martinez, et al. Dietary uridine enhances the improvement in learning and memory produced by administering DHA to gerbils. Faseb J, 2008; 22(11): 3938-46. 6. Igarashi, M., K. Ma, et al. Disturbed choline plasmalogen and phospholipid fatty acid concentrations in Alzheimers disease prefrontal cortex. J Alzheimers Dis, 2011;24(3): 507-17. 7. Kennedy, E. P. and S. B. Weiss. The function of cytidine coenzymes in the biosynthesis of phospholipides. J Biol Chem, 1956;222(1): 193-214. 8. Lardi-Studler, B. and J. M. Fritschy . Matching of pre- and postsynaptic specializations during synaptogenesis. Neuroscientist,2007; 13(2): 115-26 9. Mulder C, et al. Decreased lysophosphatidylcholine/phosphatidylcholine ratio in cerebrospinal fluid in Alzheimers disease. J Neural Transm, 2003;110:949-955. 10. Pettegrew, J. W., K. Panchalingam, et al. Brain membrane phospholipid alterations in Alzheimers disease. Neurochem Res, 2001;26(7): 771-82. 11. Pooler, A. M., D. H. Guez, et al. Uridine enhances neurite outgrowth in nerve growth factor-differentiated PC12. Neuroscience, 2005; 134(1): 207-14. 12. Sakamoto, T., M. Cansev, et al. Oral supplementation with docosahexaenoic acid and uridine5-monophosphate increases dendritic spine density in adult gerbil hippocampus. Brain Res,2007;1182: 50-9. 13. Savelkoul, P. J., H. Janickova, et al. A specific multi-nutrient formulation enhances M1 muscarinic acetylcholine receptor responses in vitro. J Neurochem, 2012 120(4): 631-40. 14. Sastry PS. Lipids of nervous tissue: composition and metabolism. Prog Lipid Res, 1985;24:69-176 15. Selkoe DJ. Alzheimers disease is a synaptic failure. Science, 2002;25(298):789-91 16. Scheff SW., et al. Hippocampal synaptic loss in early Alzheimers disease and mild cognitive impairment. Neurobiol Aging, 2006;27:1372-84 17. Teather, L. A. and R. J. Wurtman. Chronic administration of UMP ameliorates the impairment of hippocampal-dependent memory in impoverished rats. J Nutr, 2006 136(11): 2834-7. 18. Terry RD, et al. Physical basisi of cognitive alterations in Alzheimers disease: synapse loss in the major correlat of cognitive impairment. Ann Neurol, 1991;30:572-80 19. Terry RD. Alzheimers disease and aging brain. J Geriatr Psychiatry Neurol, 2006;19:125-8 20. Yi JJ, Ehlers MD. Ubiquitin and protein turnover in synapse function. Neuron, 2005;47:629-32 21. Wang, L., A. M. Pooler, et al. Dietary uridine-5-monophosphate supplementation increases potassium-evoked dopamine release and promotes neurite outgrowth in aged rats. J Mol Neurosci, 2055; 27(1): 137-45. 22. Wurtman, R. J., I. H. Ulus, et al. Synaptic proteins and phospholipids are increased in gerbil brain by administering uridine plus docosahexaenoic acid orally. Brain Res, 2066;1088(1): 83-92.

22

Anotaes

23

5,06 mm

A Support Advanced Medical Nutrition, empresa do grupo Danone, lder em Nutrio Clnica, com mais de 100 anos de experincia em pesquisa e nutrio.

www.supportnet.com.br

COMPANY

MATERIAL DESTINADO E x CLUSIVAMENTE AOS PROFISSIONAIS DA SADE

Novembro de 2012