Anda di halaman 1dari 16

REFERAT DERMATO-VENEREOLOGI EFEK SAMPING PENGGUNAAN SKIN WHITENING AGENTS

OLEH : Muamar Amirullah (H1A 007 040) Baiq Trisna Satriana (H1A 008 042)

PEMBIMBING :

dr. Wiwin Mulianingsih, Sp.KK, M.Kes

DALAM RANGKA MENGIKUTI KEPANITERAAN KLINIK MADYA BAGIAN/SMF ILMU KESEHATAN KULIT DAN KELAMIN RUMAH SAKIT UMUM DAERAH KOTA MATARAM FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS MATARAM 2013

PENDAHULUAN

Skin whitening atau bisa juga disebut skin bleaching secara komersil merupakan suatu metode kosmetik yang digunakan dalam usaha untuk memutihkan kulit. Secara klinis dapat juga digunakan sebagai pengobatan kelainan hiperpigmentasi seperti melasma, cafe au lait spot dan solar lentigo.1 Skin whitening agent sudah dipakai berpuluh-puluh tahun untuk memutihkan kulit di seluruh dunia terutama di negara sub-sahara Afrika, dimulai dari wanita berkulit hitam, da saat ini penggunaannya juga sudah menyebar pada wanita berkulit putih untuk mencerahkan kulit mereka. Penggunakan skin whitening agent merupakan hal yang biasa di Asia dan Afrika, karena memiliki kulit yang putih erat kaitannya dengan kecantikan dan status sosial tinggi. Penggunaan skin whitening agent ini merupakan hal umum baik bagi pria maupun wanita.2,3 Penelitian-penelitian yang telah dilakukan banyak menunjukkan adanya komplikasi yang luas dari penggunaan skin whitening agent mulai dari dermatitis dan kemerahan pada kulit sampai munculnya gangguan renal dan diabetes melitus. Skin whitening agent terdiri dari berbagai produk, banyak diantaranya masih belum dapat diidentifikasi. Bahan yang paling sering digunakan dan memiliki efek berbahaya yaitu hidrokuinon, merkuri dan kortikosteroid. Selain itu bahan lain seperti asam azeleat, tretinoin dan vitamin C (asam askorbat) juga sering digunakan dan terkadang memiliki efek samping pada kulit.2 Efek kerja skin whitening agent diperoleh dengan mempengaruhi berbagai proses diantaranya yaitu mempengaruhi regulasi transkripsi dan aktivitas

tirosinase, menghambat transfer melanosomal, mempercepat turnover epidermal dan deskuamasi, serta sebagai antioksidan. Dalam referat ini akan dibahas mengenai beberapa bahan yang digunakan pada produk skin whitening agent beserta efek samping yang ditimbulkannya.1

PEMBAHASAN

Penelitian-penelitian yang telah dilakukan sebelumnya mendapatkan bukti banyaknya efek samping dari skin whitening agent, bahan yang sering digunakan yang memiliki efek samping diantaranya : merkuri, hidrokuinon, kortikosteroid, vitamin C, asam azeleat, dan tretinoin.4

HIDROKUINON Hidrokuinon merupakan salah satu bahan yang sering digunakan sebagai obat topikal untuk mengurangi hiperpigmentasi pada kulit seperti pada melasma dengan efek sitotoksik terhadap melanosit dan dianggap sebagai salah satu inhibitor melanogenesis yang paling efektif secara in vitro dan in vivo5. Efek toksik hidrokuinon terjadi karena hidrokuinon berkompetisi dengan tirosin sebagai substrat untuk tirosinase (enzim yang berperan dalam pembentukan melanin), sehingga tirosinase mengoksidasi hidrokuinon dan menghasilkan benzokinon yang toksik terhadap melanosit. Efek samping yang umum terjadi setelah paparan hidrokuinon pada kulit adalah iritasi, eritema, dan rasa terbakar. Efek ini terjadi segera setelah pemakaian hidrokuinon konsentrasi tinggi yaitu di atas 4%. Sedangkan untuk pemakaian hidrokuinon dibawah 2% dalam jangka waktu lama secara terus-menerus dapat terjadi leukoderma kontak dan okronosis eksogen5,6,7. Pada beberapa kasus, pasien mengalami okronosis setelah menggunakan hidrokuinon dalam konsentrasi rendah sekitar 2% selama 10-20 tahun. Pada kasus lain, pasien yang menggunakan hidrokuinon dengan konsentrasi tinggi (6%) mulai mengalami okronosis setelah pemakaian beberapa tahun. Karena hidrokuinon menyerap sinar ultraviolet, adanya sinar matahari akan memperburuk dan mempercepat terjadinya okronosis eksogen8,9. Penggunaan krim untuk menghilangkan pigmen atau mencerahkan kulit dapat menyebabkan hilangnya pigmen secara keseluruhan di area yang dioleskan. Kondisi ini menyebabkan noda-noda depigmentasi atau tanpa pigmen dengan area hiperpigmentasi berupa bintik-bintik hitam (leukoderma-en-confetti)6,7. 3

Efek samping kronik termasuk okronosis eksogen, katarak, pigmented koloid milia, sklera, dan pigmentasi kuku, hilangnya elastisitas kulit, dan gangguan penyembuhan luka. Okronosis adalah efek samping kronik terkait penggunaan hidrokuinon topikal jangka panjang. Hal ini pertama kali dilaporkan oleh Findlay et al pada wanita Afrika Selatan yang menggunakan hidrokuinon konsentrasi tinggi selama bertahun-tahun. Secara klinis, okronosis ditandai dengan hiperpigmentasi asimtomatik, eritema, papul, papulonodul pada bagian tubuh yang terpapar sinar matahari seperti wajah, dada bagian atas, dan punggung atas. Terdapat laporan mengenai perubahan warna kuku akibat penggunaan hidrokuinon secara kronik. Perubahan warna ini terjadi akibat oksidasi dan polimerasi oleh produk dari hidrokuinon. Perubahan warna ini disebut pseudo yellow nail syndrome karena menyerupai yellow nail syndrome5,6,8,9. Sejak tahun 1982, oleh lembaga pengawasan obat dan makanan di Amerika FDA (Food and Drug Administration), produk obat bebas atau kosmetik pemutih/pencerah kulit yang mengandung 1,5 2 % hidrokuinon dikategorikan sebagai produk yang secara umum diakui aman dan efektif (Generally Recognized As Safe and Effective/GRASE). Penggunaan hidrokuinon dalam kosmetik pun masih berlangsung hingga hampir 30 tahun. Seiring dengan banyaknya efek samping yang ditimbulkan akibat pemakaiannya, negara-negara lain seperti Jepang, Kanada, Australia, Inggris dan Uni Eropa telah melarang pemakaian hidrokuinon sebagai pemutih/pencerah kulit. Di samping itu, terdapat bukti yang menunjukkan bahwa hidrokuinon dapat menyebabkan kanker pada tikus setelah pemberian oral dan juga dapat menyebabkan okronosis (kulit gelap dan noda hitam) jika dioleskan pada kulit. Karena itu, pada tahun 2006, FDA pun mengusulkan peraturan yang melarang penggunaan hidrokuinon sebagai obat bebas, namun hingga kini belum ada keputusan untuk menarik peraturan tahun 1982 tersebut5,9.

Gambar 1. Makula biru kehitaman pada regio lateral wajah dan dahi10

KORTIKOSTEROID Penggunaan kortikosteroid untuk pengobatan saat ini mengalami revolusi dan bahkan digunakan secara luas sebagai pemutih kulit. Kortikosteroid topikal pertama kali diperkenalkan tahun 1951, dibagi menjadi 4 kelompok berdasarkan potensinya oleh British National Formulary (BNF), sedangkan American System mengkalisifikasi menjadi 7 kelas, dengan kelas 1 sebagai agen yang sangat poten, super poten atau ultrahigh poten. Walaupun telah dilarang penggunaannya oleh kementerian pusat kesehatan, namun steroid topikal tetap mudah didapatkan bahkan tanpa resep dokter di negara-negara Afrika, termasuk Nigeria.11,12 Kortikosteroid memiliki efek spesifik dan nonspesifik dengan mekanisme kerja yang berbeda-beda, diantaranya sebagai anti-inflamasi, imunosupresan, antiproliferatif dan efek vasokonstriksi. Kortikosteroid topikal dapat memutihkan kulit dengan cara vasokontriksi yang memperlambat pergantian sel kulit, mengurangi jumlah dan aktivitas melanosit, atau dengan menurunkan produksi prekursor hormon steroid2. Penggunaan kortikosteroid memiliki efek samping baik sistemik maupun lokal. Efek samping lokal lebih sering dijumpai dibandingkan efek samping

sistemik. Beberapa efek samping lokal yang dapat muncul dari penggunaan kortikosteroid topikal diantaranya:2,13 1. Atrofi kulit. Atrofi kulit merupakan efek samping yang paling sering terjadi. Atrofi kulit terjadi akibat efek antiproliferatif pada fibroblas, dengan inhibisi sintesis mukopolisakarida dan kolagen, menyebabkan hilangnya bagian penunjang dermis. Pada lapisan yang lebih atas terjadi penipisan dan fragmentasi serat elastin dan di bagian yang lebih dalam serat-serat elastin membentuk hubungan yang padat dan rapat. Sebagai hasil dari perubahan atrofi ini, terjadi dilatasi vaskular, teleangiektasis, purpura, mudah memar, pseudoskar stellata (purpura, bentuk iregular, dan skar atrofi hipopigmentasi), dan ulserasi. 2. Reaksi akneiform. Efek kortikosteroid topikal diantaranya perkembangan atau eksaserbasi dari dermatosis di wajah termasuk diantaranya rosasea steroid, akne, dan dermatitis perioral. Walaupun pada awalnya steroid menyebabkan supresi inflamasi papul dan pustul, namun orang-orang menjadi cenderung ketagihan dan menggunakan secara terus-menerus. Penggunaan jangka panjang steroid akhirnya dapat mengakibatkan terjadinya "akne steroid" dimana memiliki karakteristik wajah yang dipenuhi papul, bersisik, merah menyala (red-face syndrome). Lesi ini muncul di wajah, dada dan punggung.

Gambar 2. Papul hiperpigmentasi post inflamasi dengan makula hiperpigmentasi pada forehead dan malar area; Gambar papul cluster kecil, pustula (akne steroid) tersebar di seluruh wajah.12

Gambar 3. Rosasea pada penggunaan topikal kortikosteroid13

3.

Hipertrikosis. Penggunaan steroid topikal poten dapat menyebabkan pertumbuhan rambut pada daerah yang terpapar. Mekanisme terjadinya

hipertrikosis pada penggunaan kortikosteroid topikal masih tidak diketahui. 4. Perubahan pigmentasi. Penurunan pigmentasi merupakan efek samping yang sering muncul. Pigmen akan kembali perlahan setelah penghentian penggunaan steroid. 5. Perkembangan Infeksi. Penggunaan kortikosteroid topikal dapat

menyebabkan eksaserbasi atau menutupi tampakan penyakit infeksi. Insidensi infeksi kulit pada penggunaan kortikosteroid topikal bervariasi antara 1643%. Dapat muncul infeksi tinea versikolor, infeksi alternaria diseminata, dermatofitosis termasuk juga tinea inkognito. 6. Reaksi Alergi. Reaksi hipersensitivitas akibat kontak dengan kortikosteroid topikal dapat muncul dan menyebabkan kerusakan kulit yang semakin memburuk atau persisten. Prevalensi sensitisasi kortikosteroid topikal berkisar antara 0.2-6.0% dan meningkat dengan penggunaan jangka panjang2,13. Beberapa efek samping sistemik penggunaan kortikosteroid diantaranya: 2,13 1. Efek okular. Penggunaan kortikosteroid topikal di sekitar mata dapat menyebabkan berkembangnya glaukoma. Penggunaan kortikosteroid jangka panjang dapat juga menyebabkan kehilangan penglihatan.

2. Supresi aksis hipotalamus-pituitari-adrenal. Penggunaan kortikosteroid topikal poten dapat menyebabkan supresi aksis HPA. Beberapa penyakit yang dapat disebabkan diantaranya sindrom cushing iatrogenik, steroid-related addison crises, dan gangguan pertumbuhan pada anak. 3. Efek samping metabolik. Peningkatan produksi glukosa dan penurunan penggunaan glukosa dapat menyebabkan hiperglikemi dan dapat menyebabkan diabetes melitus. 11,13 Untuk pengobatan dermatosis kulit ringan khususnya pada wajah sebaiknya tidak menggunakan kortikosteroid topikal, dan untuk pengobatan rosasea yang disebabkan steroid dapat digunakan kombinasi antibiotik oral dan takrolimus topikal. Penelitian oleh Bath tahun 2011 menunjukkan respon yang sangat baik untuk kombinasi antibiotik oral dan takrolimus topikal dalam kasus yang parah dan untuk kasus ringan cukup diberikan takrolimus topikal saja. Takrolimus memberikan efek imunosupresif dan efek anti-inflamasi dengan menghambat aktivasi sel-T. Namun berbeda dengan kortikosteroid topikal, takrolimus tidak menyebabkan vasokonstriksi atau atrofi11.

MERKURI Merkuri merupakan bahan yang sering ditemukan pada sabun atau krim pemutih kulit. Bahan ini juga ditemukan di kosemtik lainnya, seperti produk pembersih makeup mata dan maskara. Garam merkuri digunakan sebagai agen pemutih kulit dikarenakan mampu menghambat formasi melanin yang menghasilkan tampakan kulit lebih bercahaya. Merkuri pada kosmetik terdiri dari dua bentuk yaitu inorganik dan organik. Merkuri inorganik (ammoniated mercury) biasanya digunakan pada krim dan sabun pemutih kulit. Merkuri organik (thiomersal [ethyl mercury] dan phenyl mercuric salts) digunakan sebagai produk pembersih makeup mata dan maskara. Penggunaan merkuri sudah dilarang di banyak negara oleh undang-undang. Walaupun begitu, masih ada beberapa produk pemutih yang tetap menggunakan merkuri3,14.

Tingkat toksisitas merkuri ditentukan oleh tingkat absorpsinya di kulit, dipengaruhi oleh konsentrasi merkuri dan hidrasi kulit. Derajat absorpsinya di kulit juga bervariasi tergantung dari integritas kulit dan solubititas lipid pada vehicle produk kosmetik. Masuknya merkuri melalui ingesti juga dapat terjadi setelah penggunaan topikal di sekitar mulut atau kontak mulut dengan tangan. Setelah absorpsi, merkuri inorganik didistribusi secara luas dan eleminasinya terutama melalui urin dan feses. Pada paparan jangka panjang, ekskresi urin merupakan rute utama eliminasi. Waktu paruhnya diperkirakan sekitar 1-2 bulan15. Kosmetik yang mengandung merkuri seringkali digunakan secara teratur dan penggunaan dalam periode yang panjang. Penggunaan kronis pemutih kulit yang mengandung merkuri dapat menyebabkan efek sistemik. Ginjal adalah tempat utama endapan merkuri anorganik, kerusakan ginjal meliputi proteinuria reversibel , nekrosis tubular akut dan sindrom nefrotik. Gejala gastrointestinal meliputi rasa metalik, gingivostomatitis, mual dan hipersalivasi. Meskipun penetrasi merkuri melewati blood brain barrier minimal, namun kontak yang lama dapat menyebabkan akumulasi di sistem saraf pusat ( SSP ) dan terjadi neurotoksisitas. Keracunan merkuri anorganik setelah penggunaan krim pemutih kulit telah dilaporkan dari Afrika, Eropa, Amerika Serikat, Meksiko, Australia dan Hong Kong. Sindrom nefrotik (terutama karena perubahan minimal atau nefropati membranosa) dan neurotoksisitas adalah bentuk tampakan yang paling umum14. Beberapa kelainan kulit yang disebabkan merkuri yang terdapat pada produk pemutih kulit diantaranya hiperpigmentasi kutan dan dermatitis kontak. Bahan merkuri dapat langsung diabsorpsi melalui kulit dan menginduksi depigmentasi dengan berkompetisi dengan tembaga pada enzim tyrosinase. Penggunaan jangka panjang produk merkuri dapat menyebabkan kulit dan kuku menjadi lebih gelap, karena merkuri terakumulasi di epidermis, folikel rambut dan dermis, akan muncul tanda pigmentasi biru/abu pada lipatan kulit, bisa pada lipatan kulit hidung, kelopak mata dan leher. Penggunaan krim merkuri jangka panjang di sekitar mata dapat menyebabkan perubahan warna pada lensa (mercurialitis). Epidermis dapat memperlihatkan peningkatan produksi melanin. 9

Terapi yaitu salah satunya dengan menghentikan penggunaan krim atau bahan dengan merkuri14,15. Merkuri inorganik soluble, umumnya merkuri klorida, dapat mengiritasi kulit dan membran mukosa. Paparan terhadap 1-5% dapat menyebabkan iritasi, vesikulasi, dermatitis kontak dan korosi kulit. Merkuri inorganik nonsoluble tidak secara langsung mengiritasi namun secara perlahan bahan tersebut diabsorbsi dan terionisasi dalam jaringan15. Pencegahan dari paparan lebih lanjut adalah langkah pertama untuk mengatasi toksisitas merkuri. Pengguna krim dan orang-orang yang kontak dekat dengan mereka harus dievaluasi untuk bukti paparan merkuri, adanya kerusakan organ target dan kebutuhan untuk pengobatan khelasi. Evaluasi laboratorium pada subjek yang terkena paparan harus mencakup hitung darah lengkap, elektrolit serum, tes fungsi ginjal dan hati, urinalisis, konsentrasi merkuri urin dan darah. Karena konsentrasi merkuri darah cenderung kembali normal dalam beberapa hari paparan, sampel darah biasanya berguna terutama dalam jangka pendek dan paparan tingkat yang lebih tinggi. Estimasi konsentrasi merkuri urin adalah penanda terbaik dari paparan merkuri anorganik dan indikator beban tubuh. Pengukuran ekskresi merkuri urin 24 jam lebih disukai. Manajemen untuk toksisitas akibat merkuri yaitu dengan terapi khelasi yang diindikasikan pada pasien dengan fitur keracunan merkuri dan konsentrasi darah dan/atau urine merkuri tinggi. Unithiol (2,3- dimercapto-1-propanesulfonic asam, DMPS) adalah antidot yang lebih disukai, succimer (asam dimercaptosuccinic, DMSA) juga dapat digunakan14.

VITAMIN C (ASAM ASKORBAT) Vitamin C adalah antioksidan alami yang berhubungan dengan ion tembaga pada tempat aktif tirosinase. Vitamin C berperan sebagai penghambat dalam berbagai tingkatan oksidatif dalam pembentukan melanin sehingga bisa menghambat melanogenesis. Berbagai studi menunjukkan bahwa pengurangan aktivitas tirosinase yang diperantarai oleh vitamin C terlihat sebagai aktivitas anti

10

oksidan, dan bukan dari akibat hambatan secara langsung pada aktivitas tirosinase5,7. Produk Vitamin C topikal yang berasal dari buah dan tanaman bersifat tidak stabil, sehingga menimbulkan keraguan akan efikasinya. Sehingga dikembangkan derivat yang lebih stabil dalam bentuk paling populer adalah magnesiumascorbyl-phosphate (MAP) yang diikuti oleh ascorbyl-6-palmitate. Sebuah studi membandingkan penggunaan asam askorbat 5% dan hidrokuinon 4% pada 16 pasien perempuan dengan melasma dan menemukan perbaikan sebesar 62,5% untuk asam askorbat dan 93% untuk hidrokuinon. Efek samping terjadi pada 68,7% dengan hidrokuinon dan 6,2% dengan asam askorbat. Meskipun demikian hidrokuinon menunjukkan respon yang lebih baik sehingga asam askorbat dapat digunakan sebagai terapi tunggal atau terapi kombinasi karena memiliki sedikit efek samping5,7. Karena potensi reduktan yang tinggi, maka asam askorbat dapat berfungsi sebagai anti oksidan dengan cara menetralisir spesies oksigen reaktif. Karena pH nya asam dan konsentrasi tinggi, vitamin C topikal dapat menyebabkan rasa menyengat ringan pada aplikasi pertama. Keluhan ini akan hilang sendiri pada pemakaian yang terus-menerus. Alergi terhadap vitamin C jarang7.

ASAM AZELEAT Asam azeleat adalah merupakan asam dikarboksilat yang dihasilkan oleh Pityrosporum ovale yang bekerja sebagai inhibitor lemah tirosinase. Sebagai tambahan, asam azeleat memiliki efek antiprolliferatif dan sitotoksik terhadap melanosit. Meskipun awalnya merupakan obat untuk akne, namun asam azeleat juga terbukti dapat digunakan untuk mengobati rosasea, melasma dan hiperpigmentasi pasca inflamasi8,9. Asam azeleat tidak mampu memicu terjadinya depigmentasi pada kulit normal yang menunjukkan bahwa asam azeleat memiliki efek antiproliferatif dan sitotoksik selektif untuk melanosit abnormal. Asam azeleat dilaporkan efektif untuk hipermelanosis yang disebabkan oleh bahan kimia maupun kelainan kulit yang ditandai dengan proliferasi abnormal melanosit9. 11

Penggunaan asam azeleat dalam bentuk topikal dapat menimbulkan efek samping secara lokal terkait penggunaan secara topikal seperti rasa panas, rasa terbakar, rasa gatal, dan rasa seperti tertusuk. Hal ini biasanya terjadi selama beberapa minggu pertama penggunaan namun akan segera berkurang/menghilang setelah adanya penyesuaian oleh tubuh. Efek samping lain yang mungkin dapat terjadi adalah pertumbuhan rambut berlebihan pada wajah, hipopigmentasi, serta tanda terjadi reaksi alergi terhadap asam azeleat seperti rash, rasa gatal dan pembengkakan yang menetap (khususnya pada wajah, lidah, tenggorokan), rasa pusing, serta kesulitan bernapas8,9.

TRETINOIN Penggunaan Tretinoin untuk mengobati hiperpigmentasi kulit sudah diperkenalkan oleh Kligman sejak 1975. Tretinoin menunjukkan penghambatan formasi melanin. Tretinoin meningkatkan pergantian sel epidermal, menurunkan waktu kontak antara keratinosit dan melanosit dan memicu hilangnya pigmen melalui epidermopoiesis1. Efek samping paling sering yang ditimbulkan yaitu eritema, terkelupas, kering, bersisik dan sensasi terbakar. Efek samping ini bersifat reversibel. Retinoid dermatitis juga dapat memicu hiperpigmentasi, terutama pada individu dengan kulit lebih gelap. Pengurangan frekuensi atau jumlah penggunaan tretinoin dan penggunaan emollients berespon baik pada efek samping yang muncul tersebut. Paparan tretinoin sistemik diperkirakan dapat menyebabkan malformasi kongenital dan kematian embrionik, dan penggunaan topikal jangka panjang berpotensi teratogenik. Namun dari penelitian lain didapatkan bahwa tidak ada bukti yang kuat penggunaan tretinoin topikal dapat memberi efek teratogenik1,16.

12

13

KESIMPULAN

Banyak bahan yang digunakan sebagai produk skin whitening agent, beberapa yang paling sering yaitu hidrokuinon, merkuri dan kortikosteroid, namun ketiga bahan ini juga memiliki efek samping dan toksisitas yang tinggi sehingga tidak direkomendasikan untuk penggunaan secara bebas tanpa pengawasan tenaga profesional, bahkan untuk merkuri sudah dilarang penggunaannya sebagai skin whitening agent. Ketiga bahan lain (asam azaleat, vitamin C dan tretinoin) lebih jarang menimbulkan efek samping, dan efek samping yang muncul tersebut juga minimal. Efek samping dari bahan tersebut muncul akibat paparan jangka panjang dan penggunaan serta konsentrasi yang tidak sesuai, dan dampak yang di timbulkan bisa lokal maupun sistemik.

14

DAFTAR PUSTAKA 1. Gillbro JM, Olsson MJ. The melanogenesis and mechanisms of skinlightening agents existing and new approaches. International Journal of Cosmetic Science, 2011, 33, 210221. doi: 10.1111/j.1468-

2494.2010.00616.x 2. Alghamdi KM. The Use of Topical Bleaching Agents Among Women: a Cross-sectional Study of Knowledge, Attitude and Practices. Journal compilation 2010 European Academy of Dermatology and Venereology. DOI: 10. 1111/j.1468-3083.2010.03629. 3. WHO. Preventing Disease Through Healthy Environments: Mercury in Skin Lightening Products. Public Health and Environment. World Health Organization: Switzerland; 2011. 4. Arbab AHH, Eltahir MM. Review on Skin Whitening Agents. Khartoum Pharmacy Journal Vol. 13 No. 1 June. 2010.p.5-9 5. Shah R. Hydroquinone: Homoeopathic Pathogenetic Trial. Indian J Res Homoeopathy 2013;7:47-61 6. Deo KS, Dash KN, Sharma YK, Virmani NC, Oberai C. Kojic acid vis-a-vis its combinations with hydroquinone and betamethasone valerate in melasma: A randomized, single blind, comparative study of efficacy and safety. Indian J Dermatol 2013;58:281-5 7. Sarkar R, Arora P, Garg K V. Cosmeceuticals for hyperpigmentation: What is available?. J Cutan Aesthet Surg 2013;6:4-11 8. Kanthraj GR. Skin-lightening agents: New chemical and plant extracts ongoing search for the holy grail!. Indian J Dermatol Venereol Leprol 2010;76:3-6 9. Solano,F., Bringati,S., Picardo,M., and Ghanem,G., Hypopigmenting agents: an updated review on biological, chemical and clinical aspects. Pigment Cell Res. 2007; 19: 550571.

15

10. Ribas J, Cavalcante MDSM. Case Report: Exogenous ochronosis hydroquinone induced: a reportfour cases. An Bras Dermatol. 2010;85(5):699-703. 11. Bhat YJ, Manzoor S. Qayoom S. Steroid-Induced Rosacea: A Clinical Study of 200 Patients. Indian J Dermatol. 2011 Jan-Feb; 56(1): 3032. doi: 10.4103/0019-5154.77547. 12. Nnoruko E, Okoyo O. Topical Steroid Abuse: Its Use as a Depigmenting Agent. Journal Of The National Medical Association. Vol.98. No.6, June 2006; p.934-939. 13. Valencia IC, Kerdel FA. Chapter 216: Topical Corticosteroids. In: Wolff K, et al. Fitzpatricks Dermatology in General Medicine. Seventh Edition. McGraw-Hill : New York; 2008.p.2102-2106. 14. Chan TYK. Inorganic mercury poisoning associated with skin-lightening cosmetic products. December 2011, Clinical Toxicology, December 2011, Vol. 49, No. 10 : Pages 886-891 15. Olumide Y.M, Akinkugde A.O, Altraide D. Complications of chronic use of skin lightening cosmetics.2008. Int J Dermatol 47:344-53. 16. Kang S, Voorhees JJ. Chapter 217: Topical Retinoids. In: Wolff K, et al. Fitzpatricks Dermatology in General Medicine. Seventh Edition. McGrawHill: New York; 2008.p.2106-2112

16