Regulacin coordinada de la neoglucogenesis y glucolisis En situacin de ayuno las concentracin de glucosa en sangre disminuyen, estimulando asi la liberacin de glucagn

por las clulas B- pancreticas. El aumento de las concentraciones de glucagn en sangre desencadenan en el hepatocitos la cascada de sealizacin del AMPc. El glucagon se une a su receptor asociado a protena G, dicho receptor es un heterotrimero compuestos por tres subunidades alfa gama y beta, que en su esta inactivo la subunidad alfa se encuentra unida a GDP. La unin del ligando a su receptor, produce un cambio conformacional , dicho cambio se transmite por continuidad a la protena Gs, logrando asi que se separe GDP y se una GTP . Una vez unido el GTP las subunidad alfa se disocia del complejo ETA GAMmA, quedando activa y difundiendo por la membrana para interaccionar con la denilato ciclasa activandola. La adenilato ciclasa activa catalizara la formacin de AMPc a partir de ATP . Las molculas de AMPc formadas difunden por el citoplasma y se unen a una protena dependiente de AMPc, protein quinasa ; compuesto por 4 sub unidades, dos reguladoras y dos catalticas. El AMPc se une a las subunidades reguladores produciendo que se separen de las subunidades catalticas, dejando asi descubirto el sitio activo de las subunidades catalticas. Una vez activa la PKA, es decir las subunidades catalticas foforilara protenas en residuos de treonina y serina .Dentro de tejidos diana de la PKA se encuentra la enzima dual. La enzima dual posee dos dominios, el dominio fofofructoquina 2 el cual cataliza la formacin de fructosa 2,6 bisfofato a partir de fructosa 6fosfato, este dominio se encuentra activo desfoforilado e inactivo foforilado; Y el dominio fructosa 2,6 bifofatasa, el cual cataliza la formacin de fructosa 2,6 bisfofato a fructotosa 6- fofato, este dominio se encuentra activo foforilado e inactivo desfoforilado. Con la foforilacion de la enzima dual se activa su dominio fofatasa disminuyendo asi las concetraciones de fructosa 2,6 bifosfato, el cual es el principal modulador alosterico positivo de la fofofructoquinasa 1 principal enzima regulable de la glicolisis, Inhibiendose asi dicha enzima. De igual manera la fructosa 2,6 bifosfato es un modulador alosterico negativo de la fructosa 1,6 bifofatasa, al disminuir las concentraciones de fructosa 2,6 bifofato esta enzima es mucho ms activca, favorecindose asi la neoglucogenica e inhibindose la via glucolitica. Otra enzima diana de la PKA es la piruvato quinasa la cual al ser foforilada se inactiva , disminuyendo asi la velocidad de la glicolisis. La PKA tambin induce la activacion de la fofoenolpiruvato carboxiquinasa. Tambin se debe de tener en cuenta que durante el ayuno se encuentra activada la degradacin de cidos Grasos, aumentando la concentracin de Acetil-CoA intramitocondrial. El Acetil-CoA es un modulador alosterico negativo de la enzima Piruvato DH y un modulador alostrico positivo de la enzima Piruvato carboxilasa, enzima de la gluconeogenesis que cataliza la reaccin de piruvato a oxalacetato En conclusin durante el ayuno se encuentra aumentada la velocidad de la neoglucognesis y disminuida la velocidad de la glucolisis en el hepatocito

En Situacin postprandial la concentracin de glucosa aumenta, estimulando as la liberacin de insulina por clulas B- pancreticas. El aumento de las concentraciones de insulina

en sangre desencadena en el hepatocito cascadas de sealizacin, dentro de estas cascadas se encuentra la cascada del PI3K fofatidilinositol 3 quinasa. La insulina se une a su receptor el cual es una glicoprotena costituida por 4 subunidades: dos alfa y dos bete, unidas por enlaces disulfuro. Las subunidades alfas son perifricas y presentan el sitio de unin para la insulina. La dos subunidades B estn ancladas en el interior celular, atravesando la membrana plamatica y presentan actividad intrnseca de tirosina quinasa. Cuando la insulina se une a su receptor se produce un cambio conformacional que permite que se enlace ATP a los dominios intracelulares, de las subunidades B. La unin del ATP favorece la autofoforilacion cruzada del receptor, lo cual estimula su actividad tirosina quinasa y promueve la foforilacion de sustratos proteico en residuos de tirosina. A continuacin la protena IRS (sustrato del receptor de insulina) mediante sudominio PTB reconoce los residuos fosforilados de tirosina , una vez ocurrido esto las subunidades b de los receptores de insulina foforilan a diversos residuos de tirosina del IRS. Uno de estos residuos foforilados es reconocido por una protena sealizadora de dominada PI3K la cual mediante su dominio SH2 reconoce a los residuos de tirosina foforilados de IRS y asi puede modificar un fofolipido de membrana, el fofatidilinositol 4,5 bifofato PIP2 a fofatidilinositor 1,4,5 trifofato PIP3. Una protena de membrana intracelular llamada protein quinasa dependiente de fofoinositol o PDK mediante su dominio PH se va a asociar con PIP3 asi mismo otra protena intracelular llamada protein quinasa B PKB a travs de su dominio PH se asocia tambin a PIP3. La PDK que ha sido activada al asociarse con PIP3 foforila a PKB, activandola, cuando esto ocurre la PKB se disocia de PI3K foforilando a otras protenas en residuos de treoinina y serina. La PKB es entonces capaz de promover la activacion de las fofodiesterasas del AMPc y tambin promueve la activacion de fofatasas que desfoforilan a otras protenas. Las fofodiesterasas del AMPc catalizan la formacin de AMPc a AMP, al disminuir las concentraciones de AMPc, el principal modulador alosterico de la la PKA, esta se hace menos activa. Entre las enzimas dianas de las Fosfatasas se encuentra la enzima dual, la cual al ser desfoforilada aumenta su actividad de FFQII, produciendo fructosa 26BP, este ultimo inhibe alostericamente a la Fructosa 1-6BPasa y activa alostericamente a la FFQI. La enzima piruvato quinasa es desfoforilada por las fosfatasas, lo cual la activa . Es importante mencionar que con la activacin de la enzima FFQI aumentan las concentraciones citoslicas de su producto, la fructosa 1-6BPato el cual es un modulador alosterico positivo de la enzima piruvato quinasa Tambin se debe de tener en cuenta que en situacin postprandial se activan factores represores de la sntesis del gen de la enzima fosfoenolpiruvato carboxiquinasa, por lo que se ve disminuida la velocidad de la neoglucognesis. En conclusin en situacin de pospandrial se ve favorecida la glucognesis y inhibida la glicolisis

Catabolismo de los quilomicrones

Los quilomicrones se forman en el intestino y son secretados a la circulacin linftica conteniendo como principales apoprotenas: apoB48 . Cuando poseen solo esta apoproteina se denominan quilomicrones nacientes, pasando de la linfa al plasma donde se les transfiere apo CII y apo E desde las lipopotreinas de alta
densidad (HDL) cuando eventualmente chocan entre si en el ambiente de la luz del

calpilar transformndose en quilomicrones maduros. Esta tranferencia hace que los quilomicrones puedan ser sustrato de la lipoprotein lipasa (LPL) ubicada en el endotelio capilar producindose asi la hidrolisis de los triacilgliceridos TAG prociendo Acidos graso libres (AGL) y glicerol . Una parte de AG y glicerol se queda en plasma, pero la

mayor parte ser captada por el tejido adiposo, donde se resintetizarn los triglicridos para ser almacenados. El msculo en cambio utiliza estos compuestos para obtener energa. A medida que los QM van perdiendo triglicridos, se empequeecen y pierden protenas, sobre todo Apo C, de forma que se liberan de estos componentes de superficie. Las HDL contienen la enzima LCAT en la membrana, que esterifica el colesterol y forma lisolecitina. Los QM no solo dejan TG a los tejidos sino que tambin les van a transferir triglicridos a las HDL. Los esteres de colesterol y los TG no viajan en plasma solos as que son transferidos por la PTEC (protena transferidora de esteres de colesterol A partir de este punto el quilomicrn tendr ya una parte proteica compuesta de la siguiente manera: Apo B48 Apo E.La parte lipdica estar compuesta por unos pocos TG y algunos steres de colesterol. Los quilomicrones con esta composicin se denominan quilomicrones remanentes. Los QM remanentes son recogidos por el hgado y gracias a la lipasa heptica (que no necesita Apo CII) se hidrolizan los triglicridos a glicerol y AG que son captados por el hgado para funciones hepticas y reesterificacin.
Los remanentes de QM son captados por las clulas hepticas a travs de receptores especficos que reconocen la apo B y la apo E llamados LSR entran por

endocitosis y dentro de la clula son digeridos en los lisosomas de manera que la lipasa cida que se encuentra en los lisosomas: Hidroliza los triglicridos remanentes a cidos grasos y glicerol. Hidroliza los steres de colesterol en AG y colesterol libre. Los quilomicrones tienen una vida media corta, y una hora despus de comer deben haber desaparecido de plasma.

VLDL Estas lipoprotenas son producidas por el hgado y secretadas directamente a plasma. Tienen una vida media muy corta y transportarn TG endgenos y unos pocos steres de colesterol. Como partes proteicas tendrn: Apo B100. En el plasma se les transfiere apo CII y apo E desde las lipopotreinas de alta densidad (HDL)
cuando eventualmente chocan entre si en el ambiente de la luz del calpilar transformndose en VLDL maduras. Esta tranferencia hace que las VLDL puedan ser sustrato de la lipoprotein lipasa (LPL) ubicada en el endotelio capilar producindose asi la hidrolisis de los triacilgliceridos TAG produciendo Acidos graso libres (AGL) y glicerol .

Una parte de AG y glicerol se queda en plasma, pero la mayor parte ser captada por el tejido adiposo, donde se resintetizarn los triglicridos para ser almacenados. El msculo en cambio utiliza estos compuestos para obtener energa. A medida que las VLDL van perdiendo triglicridos, se empequeecen y

pierden protenas, sobre todo Apo C de forma que se liberan de estos componentes de superficie. Tambin transfieren los fosfolpidos y el colesterol que transportan a las HDL. Esta transferencia se realiza mediante las protenas transferidoras de lpidos LTP Las HDL contienen la enzima LCAT en la membrana, que esterifica el colesterol y forma lisolecitina. Las VLDL no solo dejan TG a los tejidos sino que tambin les van a transferir triglicridos a las HDL. Los esteres de colesterol y los TG no viajan en plasma solos as que son transferidos por la PTEC (protena transferidora de esteres de colesterol A partir de este punto Las VDL tendr ya una parte proteica compuesta de la siguiente manera: Apo B100 Apo E. La parte lipdica estar compuesta por unos pocos TG y algunos steres de colesterol. Las VLDL con esta composicin se denominan lipoprotenas de densidad intermedia IDL. Una parte de las IDL, (la porcin de IDL mas rica en Apo E) son recibidas por el hgado y gracias a la lipasa heptica se hidrolizan los triglicridos a glicerol y AG que son captados por el hgado para funciones hepticas y reesterificacin. El resto de las IDL siguen circulando y siguen el mismo metabolismo que las VLDL iniciales, dejando TG, cediendo Apo E, e intercambiando lpidos con las HDL. Los remanentes de las IDL circulantes contendrn solo una parte proteica de Apo B100 y como parte lipdica steres de colesterol. Estas sern las LDL. Los receptores de las lipoprotenas Reconocen a la LDL la cual entra por endocitosis y es degradada en los lisosomas. Los lisosomas tienen enzimas que degradan esteres de colesterol y lipoproteinas, de forma que cuando la LDL se internaliza, la clula transformar esta lipoproteina en colesterol y cidos grasos.
Los pasos del transporte inverso del colesterol son los siguientes: a) Interaccin de las HDL con un receptor para apo A1, lo cual estimula (por un mecanismo an desconocido) la transferencia de colesterol libre intracelular a la membrana plasmtica, donde es captado por la HDL. b) Captacin de colesterol por las HDL, lo cual hace que se hidrolicen los steres de colesterol para formar mas colesterol libre en la clula, lo que produce el efecto de una disminucin del contenido total de colesterol, tanto libre como esterificado. c) Esterificacin del colesterol recin incorporado a las HDL por la LCAT. d) Transferencia de los steres de colesterol formados a las lipoprotenas que poseen apo B (VLDL, IDL y LDL), por medio de la protena transportadora de steres de colesterol: CETP (del ingls: cholesteryl ester transfer protein). Los steres de colesterol son intercambiados por TAG lo que ocasiona que las HDL se enriquezcan en stos ltimos. e) Captacin por el hgado o por tejidos esteroidognicos de las LDL.

REGULACIN DE LA LIPOGNESIS Y DE LA REESTERIFICACIN. CONTROL MEDIANTE HORMONAS Y NUTRIENTES Los TAG formados en el tejido adiposo son almacenados es ese tejido a

medida que se sintetizan, mientras que los TAG sintetizados en el hgado abandonan este tejido unidos a los dems componentes de las VLDL. Estas lipoprotenas pueden aportar AG al tejido adiposo, al msculo, etc. (Nota: recuerde que esto depende de la actividad de la lipoprotena lipasa que tambin puede ser regulada por la insulina). La insulina tiene un efecto estimulador de la lipognesis tanto en el hgado como en el tejido adiposo. En este ltimo, la Insulina estimula el transporte de glucosa a la clula a travs de los transportadores GLUT 4, lo que promueve la gliclisis y por lo tanto aumenta la disponibilidad de glicerol-P para la reesterificacin. En el hgado la insulina aumenta la actividad de la piruvato deshidrogenasa y de la acetil-CoA carboxilasa, lo cual aumenta la disponibilidad de precursores para la sntesis de AG. La piruvato deshidrogenasa existe en 2 formas interconvertibles por fosforilacin-desfosforilacin. La desfosforilacin de la enzima la hace ms activa, efecto que es provocado por la insulina. El aumento de la actividad de esta enzima incrementa el nivel de acetil-CoA intramitocondrial, que es utilizado, en el periodo absortivo para la sntesis de cidos grasos.
La acetil-CoA carboxilasa tambin es activada por la insulina por un mecanismo de desfosforilacin, lo cual la hace ms sensible al efecto activador del citrato (Fig. 18). La activacin de esta enzima produce un aumento del malonil-CoA, que es un inhibidor alostrico de la carnitin-acil transferasa I, enzima limitante de la oxidacin de los cidos grasos. Es decir que la insulina al estimular a la acetil-CoA carboxilasa, provocando un aumento del malonil-CoA, indirectamente, impide que los cidos grasos que se estn sintetizando sean degradados y, en cambio puedan ser usados para formar TAG. La acetil-CoA carboxilasa puede existir como un protmero, formado por 2 subunidades, el cual tiene una actividad muy baja en comparacin con el polmero, de mayor actividad. El citrato aumenta la actividad de la enzima porque causa su polimerizacin, mientras que los acil-CoA de cadena larga favorecen la disociacin del polmero, disminuyendo su actividad. De esta manera al aumentar el nivel de citrato en el citoplasma, se estimula la sntesis de AG. El aumento de la sntesis de AG en el hgado y, concomitantemente, la de TAG, provoca que stos sean exportados desde este tejido en forma de VLDL Regulacin coordinada de la sntesis y degradacin de grasas. Cuando aumenta la glicemia, se secreta la insulina (1), la cual provoca la desfosforilacin (2) de la acetil Coa carboxilasa (ACC) activndola (3). La ACC cataliza la sntesis de malonil-CoA que inhibe a la carnitina-acil transferasa (4) impidiendo que los AG penetren a la mitocondria para ser oxidados. Cuando baja la glicemia, se secreta glucagon, se forma AMPc que activa a la PKA que fosforila (5) e inactiva a la ACC. Disminuye la concentracin de malonil-CoA y cesa la inhibicin de la acil-carnitina transferasa I (7) y aumenta la entrada de AG a la mitocondria y su oxidacin

REGULACIN HORMONAL DE LA LIPLISIS

La liplisis en el tejido adiposo es inhibida por la insulina y activada por las catecolaminas (adrenalina y noradrenalina), la hormona del crecimiento, los glucocorticoides y la tiroxina, entre otros. Durante el ayuno, el ejercicio o el stress, la adrenalina y la noradrenalina ejercen su efecto a travs de receptores -adrenrgicos en el tejido adiposo, incrementando la liplisis a travs de la activacin de la lipasa sensible a hormonas (LSH). Las catecolaminas (adrenalina y noradrenalina) interactan con receptores en la superficie del adipocito y provocan la activacin de la adenilciclasa que se encuentra en la membrana. Esta enzima cataliza la formacin de AMPc a partir de ATP. El AMPc activa a una proteinquinasa A (PKA) que a su vez cataliza la fosforilacin de la LSH, hacindola activa. Igualmente, la PKA fosforila a las perilipinas, unas protenas que se encuentran rodeando las gotas de grasa en los adipocitos, que es la forma en la cual se encuentran los TAG en este tejido. La fosforilacin de las perilipinas permite que la LSH pueda anclarse en la gota de grasa y catalizar la hidrlisis de los TAG. Cuando cesa el ayuno, se produce la insulina, que disminuye la concentracin intracelular de AMPc y produce la desfosforilacin de la LSH, la cual se hace inactiva. En resumen las catecolaminas estimulan la liplisis durante el ayuno y la insulina la inhibe durante la situacin postprandial.

REGULACIN DE LA BETA-OXIDACIN La velocidad de la beta-oxidacin en el hgado depende, por una parte, de la cantidad de AG que lleguen a ste provenientes del tejido adiposo y, por otra parte, de la cantidad de esos AG que penetre a la mitocondria.
La enzima acil-carnitina transferasa I es mas activa cuando la concentracin de malonil-CoA dentro de la clula es baja, lo cual es una condicin que se presenta en el ayuno. La formacin de malonil-CoA es catalizada por la acetil-CoA carboxilasa, cuya actividad es inhibida por el glucagon. De manera que el glucagon, durante el ayuno, favorece la beta-oxidacin al promover la disminucin del nivel intracelular de malonil-CoA