BAB I PENDAHULUAN

A. LATAR BELAKANG Sistem imun adaptif (disebut juga sistem imun spesifik/acquired) adalah sistem imun yang didapat oleh tubuh,sistem imun ini mempunyai kemampuan untuk mengenal benda asing bagi dirinya.sistem imun ini terdiri dari sistem imun humoral dan selular.pada sistem humoral,sel B melepaskan antibodi untuk menyingkirkan mikroba ekstraseluler.pada imunitas seluler,sel T mengaktifkan makrofag sebagai efektor untuk menghancurkan mikroba atau mengaktifkan sel T citotoxic sebagai efektor menghancurkan sel yang terinfeksi (Baratawidjaja dan Rengganis,2010;hal 39-40) Proses pengikatan T-sel antigen reseptor (TCR) pada fragmen peptida antigen yang disajikan oleh Major Histokompatibility Complex (pMHC) yang terdapat pada Antigen-presenting cell (APC) adalah proses sentral dalam proses bangkitnya respon imun adaptif (Choudhuri et al,2005) sehingga berhasilnya mekanisme aktifasi sistem imunitas adaptif dapat ditinjau dari berhasilnya proses pengikatan pMHC-antigen-TCR ini (compleks trimolekuler). TCR merupakan kompleks glikoprotein yang terdiri atas rantai , at6au , . Sebagian besar TCR matur merupakan dimer , sedangkan dimer , merupakan TCR limfosit T awal (early). Hanya 0,5-10% sel T matur perifer mempunyai TCR, yaitu limfosit T yang tidak memperlihatkan petanda permukaan CD4 dan CD8 yang dinamakan sel limfosit T negatif ganda (double negative = DN). Sel DN matur ini dapat mengenal aloantigen kelas I, mungkin juga aloantigen kelas II, dengan mekanisme yang belum jelas. Masih belum jelas pula apakah sel DN matur juga dapat mengenal antigen asing. Gen yang mengkode TCR terletak pada kromosom 14 (,) dan kromosom 7 (,). Gen ini merupakan anggota dari superfamili gen imunoglobulin, karena itu molekul TCR mempunyai struktur dasar yang sama dengan struktur dasar imunoglobulin. Segmen gen ini ada yang akan membentuk daerah variabel M dari TCR, daerah diversitas (D), daerah joining (J), dan daerah konstan (C). Karena segmen gen ini terletak terpisah, maka perlu diadakan penataan kembali gen VDJC atau VJC agar dapat
1

ditranskripsi dan menghasilkan produk berupa TCR. Penataan kembali segmen DNA ini akan memungkinkan keragaman (diversity) spesifisitas TCR yang luas. Setiap limfosit T hanya mengekspresikan satu produk kombinasi VDJC atau VJC, yang membedakan klon yang satu dari klon lainnya (Abbas et al,2004). Kompleks histokompatibilitas utama (major histocompatibility complex atau MHC) adalah sekumpulan gen yang ditemukan pada semua jenis vertebrata. Molekul MHC terdiri dari 3 klas yaitu: MHC-I, MHC-II dan MHC-III. Setiap klas mempunyai peranan berbeda dalam regulasi imun. MHC-I secara umum mengolah antigen dari dalam seperti protein virus dan kanker. MHC-II mengolah antigen eksogen misal bakteri. MHC-III masih belum dieksplorasi dan sedikit berhubungan dengan sistem imun. MHC akan berikatan dengan potongan antigen dan akan berada di permukaan sel APC, sehingga bisa dikenali oleh limfosit. Bakteri (antigen eksogen) akan ditelan oleh makrofag (suatu APC) lalu dipecahpecah menjadi fragmen-fragmen antigen. Setelah itu fragmen berikatan dengan MHC-II dan disajikan di permukaan APC. Komoleks MHC-II dan fragmen antigen ini akan dikenali oleh sel Th dan membentuk ikatan trimolekuler yaitu fragmen antigen, molekul MHC-II, dan reseptor sel T (TcR). Ada juga CD4 menempel, yang merupakan marker dari sel Th. Perannya adalah meningkatkan ikatan kompleks trimolekuler (Garcia,2009).

B. TUJUAN PENULISAN MAKALAH

1. Mengetahui apa saja komponen sistem imun utama dalam mekanisme aktivasi sistem imun adaptif. 2. Mengetahui jalur dan proses presentasi fragmen peptida antigen oleh APC (antigen Presenting cell). 3. Mengetahui TCR(T-cell reseptor) secara detail dan proses singnaling pada aktivasi sel limfosit-T 4. Mengetahui penyakit terkait aktivasi sistem imun adaptif dan pengobatanya

BAB II TINJAUAN PUSTAKA Sel limfosit merupakan sel yang berperan utama dalam sistem imun spesifik,sel T pada imunitas seluler dan sel B pada imunitas humoral.sel T CD4+ berinteraksi dengan sel B dan merangsang proliferasi dan diferensiasi sel B.pada imunitas seluler sel T CD4+ mengaktifkan makrofag untuk menghancurkan mikroba atau CD8+ untuk membunuh mikroba intraseluler yang menginfeksi sel.sel B dan T yang matang mengekspresikan reseptor (BCR dan TCR) pada permukaan sel yang berperan dalam diversitas,spesifisitas dan memori. Sel B menggunakan antibodi sebagai reseptor sel yang dapat mengenal antigen bebas,sedangkan TCR hanya mengenal antigen yang diikat oleh molekul MHC .ada 2 jenis MHC yaitu MHC-I yang diekspresikan oleh hampir semua sel bernukleus dan MHC-II yang diekspresikan APC (Baratawidjaja dan

Rengganis,2010;hal 95).

T sel menginisiasi respon imun adaptif dengan berinteraksi melalui TcR (T-Cell reseptor) yang mereka miliki,dengan kompleks MHC/peptida pada antigen-presenting cell (sel penyaji antigen) yang telah terpapar oleh antigen.kelompok vertebrata telah mengembangkan suatu mekanisme pengenalan antigen untuk membangkitkan /mengaktivasi sel T dan sel B melalui spesifisitas reseptor yang tepat.setiap sel T yang bersirkulasi didalam tubuh megekspresikan jenis T sel reseptor yang berbeda-beda.berbagai sel dengan bermacam-macam reseptor ini dimasak dalam Thymus dan organ yang membutuhkan untuk tujuan perkembangan T sel tersebut.sel dari sumsum tulang yang belum matur dan belum

mempunyai reseptor antigen memasuki timus untuk pemasakan dan keluar dari organ timus sebagai T-sel matur yang telah mempunyai spesifisitas pada reseptornya untuk mengenali molekul MHC yang disajikan oleh APC (Kuby,2007;chapter 9;3). Aktivasi sel B oleh antigen protein larut memerlukan bantuan sel Th.tanpa adanya interaksi dengan TCR dan sitokin,ikatan antigen dengan mIg pada sel b sendiri tidak akan menginduksi proliferasi dan diferensiasi.pada waktu yang sama sebagian sel B akan kembali ke dalam fase istirahat,sebagian sel menjadi matang,menjadi sel B memori yang dapat memberikan respon imun dengan lebih cepat pada pejanan ulang dengan antigen yang sama.ikatan antigen juga mengawali signal memalui BCR yang menginduksi sel B meningkatkan ekspresi jumlah molekul membran seperti MHC-II dan ligan costimulator B.peningkatan ekspresi kedua protein membran tersebut meningkatkan

kemampuan sel B berfungsi sebagai APC dalam aktivasi sel Th.sel B yang diaktifkan mulai mengekspresikan reseptor membran untuk berbagai sitokin seperti IL-2,IL-4,IL-5.sitokin-sitokin tersebut berikatan dengan reseptornya pada sel B dan memacu proliferasi dan diferensiasi menjadi sel plasma dan kelas dan pematangan afinitas (Baratawidjaja dan

memori,pengalihan

Rengganis,2010;106-108). T sel mengikat kompleks antigen yang tersusun atas peptida pada membran sel yang telah terdapat molekul MHC.saat reseptor sel T melakukan kontak dengan kompleks MHC-peptida antigen pada permukaan sel

penyaji(APC),kedua membran sel tersebut saling berdekatan.penyambungan ini merupakan suatu proses aktivasi sel T Helper yang akhirnya juga merupakan proses aktivasi sel B (kuby,2007;chapter 3;59).Komponen sistem imun utama dalam aktivasi sistem imun adaptiv adalah adanya APC (antigen presenting cell),molekul MHC penyaji antigen dan TCR sebagai reseptor pada aktivasi sel-T. A. APC (Antigen Presenting cell) / Sel Penyaji Antigen Antigen-presenting Cel (APC) atau sel aksesori adalah sel asing yang menampilkan antigen kompleks dengan major histocompatibility complex (MHC) pada permukaannya. T-sel dapat mengenali kompleks mereka menggunakan T-sel

reseptor (TCRs). Sel ini memproses antigen dan menyajikan untuk Tsel(Kuby,2007) Fungsi utama sel sebagai sel penampil antigen (antigen-presenting cell) terdapat pada sifat fagositik yang mengikat antigen yang terlepas dari mekanisme pertahanan awal dan menampilkan fragmen protein dari antigen tersebut pada kompleks MHC bagi sel T dan sel B.Antigen yang diikat oleh sel dendritik akan ditelan ke dalam sitosol dan dipotong menjadi peptida untuk kemudian diekspresikan menuju ke permukaan sel sebagai antigen MHC.beberapa jenis APC adalah : Interdigitating dendritic cells,Sel Langerhans dan Veiled cells yang berlokasi di Parakorteks,KGB,Kulit dan Saluran limfe ; Folliculardendritic cells yang berlokasi di Folikel KGB ; Makrofag di Medula KGBHati (sel Kupffer)Otak (astrosit) ; Sel B (khususnya bila teraktivasi) di Jaringan limfoid (Chapel,2006) Sel APC tidak hanya mempresentasikan peptida antigen kepada sel T, tetapi juga berfungsi sebagai sinyal kedua untuk aktivasi sel T. Antigen merupakan sinyal pertama, sedangkan sinyal kedua adalah mikroba atau APC yang berespons terhadap mikroba. Peran penting dari sinyal kedua ini adalah untuk menjaga agar respons imun spesifik hanya timbul terhadap mikroba dan tidak terhadap bahan-bahan non infeksius yang tidak berbahaya. Berbagai produk dari mikroba dan respons imun non spesifik dapat mengaktifkan APC untuk mengekspresikan sinyal kedua bagi aktivasi limfosit. Sebagai contoh, berbagai bakteri menghasilkan lipopolisakarida (LPS). Pada saat bakteri ditangkap oleh APC, LPS akan menstimulasi APC tersebut. Sebagai respons, APC

mengekspresikan protein permukaan yang disebut ko-stimulator. Ko-stimulator ini akan dikenali oleh reseptornya di sel T. Sel APC juga mensekresi sitokin yang akan dikenali oleh reseptor sitokin di sel T. Ko-stimulator dan sitokin bekerja bersama dengan pengenalan antigen oleh T cell receptor (TCR) untuk merangsang proliferasi dan diferensiasi sel T. Dalam hal ini, antigen adalah sinyal pertama, sedangkan kostimulator dan sitokin merupakan sinyal kedua(Chapel,2006). B. MHC (major histocompatibility complex)/Kompleks Histokompatibilitas Mayor. Protein MHC terdiri dari tiga kelas struktur, yaitu protein MHC kelas I,kelas II dan kelas III.

Protein MHC kelas I ditemukan pada semua permukaan sel berinti. Protein ini bertugas mempresentasikan antigen peptida ke sel T sitotoksik (Tc) yang secara langsung akan menghancurkan sel yang mengandung antigen asing tersebut. Protein MHC kelas I terdiri dari dua polipeptida, yaitu rantai membrane integrated alfa () yang disandikan oleh gen MHC pada kromosom nomor 6, dan non-covalently associated beta-2 mikroglobulin(2m). Rantai akan melipat dan membentuk alur besar antara domain 1 dan 2 yang menjadi tempat penempelan molekul MHC dengan antigen protein. Alur tersebut tertutup pada pada kedua ujungnya dan peptida yang terikat sekitar 8-10 asam amino. MHC kelas satu juga memiliki dua heliks yang menyebar di rantai beta sehingga dapat berikatan dan berinteraksi dengan reseptor sel T(David,2004). Protein MHC kelas II terdapat pada permukaan sel B, makrofag, sel dendritik, dan beberapa sel penampil antigen (antigen presenting cell atau APC) khusus. Melalui protein MHC kelas II inilah, APC dapat mempresentasikan antigen ke sel-T penolong (Th) yang akan menstimulasi reaksi inflamatori atau respon antibodi.MHC kelas II ini terdiri dari dua ikatan non kovalen polipeptida integrated-membrane yang disebut dan . Biasanya, protein ini akan berpasangan untuk memperkuat kemampuannnya untuk berikatan dengan reseptor sel T. Domain 1 dan 1 akan membentuk tempat untuk pengikatan MHC dan antigen(David,2004). Pembentukan komponen beberapa sitokin dan molekul lain ditentukan oleh molekul MHC-III .sejumlah protein yang ekspresinya ditentukan molekul MHC-III antara lain adalah molekul komplemen(C2,C4),faktor B properdin atau Bf,TNF dan Limfotoksin,beberapa jenis enzim,Heat Stock Protein tertentu dan molekul pembawa yang diperlukan dalam memproses antigen (Baratawidjaja dan Rengganis,2010;203)

C. TCR (T-Cell Reseptor) Vertebrata menghasilkan dua kategori sel T: pertama yang mengekspresikan TCR dan rantai reseptor dan kedua yang mengekspresikan TCR dan rantai reseptor . Sel TCR adalah reseptor yang dominan dalam respon imun adaptif dalam organ limfoid sekunder, namun, sel-sel TCR juga memainkan peranan penting, terutama dalam melindungi jaringan mukosa dari infeksi luar(Kuby,2007;chapter9;9) Struktur TCR adalah kompleks dan menunjukkan bentuk rantai yang mengikat antigen predominan pada rantai dan .sel T mengekspresikan TCR hanya dengan satu spesifisitas.kedua peptida trans membran memiliki 2 domain eksternal yang diikat dengan disulfida.TCR selalu diekspresikan yang

berhubungan dengan kompleks CD3 yang diperlukan untuk transduksi signal yang terdiri atas rantai , dan beserta 2 rantai .Th ,mengekspresikan CD4 yang diperlukan untuk interaksi dengan dengan APC,sedang Tc mengekspresikan koreseptor CD8(Baratawidjaja dan Rengganis,2010;117). TCR(T-cell resseptor) berikatan secara kovalen dengan beberapa molekul aksesoris pada permukaan sel.namun hanya terdapat 2 molekul aksesoris yang juga mengenali kompleks MHC-fragmen antigen yaitu yang disebut marker CD 4 dan CD 8. Ini menjadikan bahwa sel T yang telah matur dapat di subklasifikasikan menjadi 2 populasi menurut marker yang mereka ekspresikan pada membran plasma,CD4 ataukah CD8. CD 4 T sel mengenali fragmen antigen yang terkombinasi dengan molekul MHC kelas II dan fungsi utamanya adalah sebagai helper atau regulatori sel T sehingga selanjutnya CD4 T Sel disebut juga sel T Helper.Sedangkan CD8 T sel mengenali fragmen antigen yang terekspresi pada permukaan molekul MHC kelas I dan fungsi utamanya adalah sebagai citotoxic T sel atau selanjutnya disebut sel T sitotoksik (macian,2005).

BAB III PEMBAHASAN A. PRESENTASI ANTIGEN Presentasi antigen dilakukan oleh sel APC (Antigen presenting cell),dalam artian sel ini memproses antigen dan menyajikanya untuk sel-T. Antigenpresenting Cel (APC) atau sel aksesori adalah sel asing yang menampilkan

antigen kompleks dengan major histocompatibility complex (MHC) pada permukaannya. T-sel dapat mengenali kompleks mereka menggunakan T-sel reseptor (TCRs) dimana Antigen protein dari mikroba yang memasuki tubuh akan ditangkap oleh APC, kemudian terkumpul di organ limfoid perifer dan dimulailah aktivasi respons imun adaptif (Kuby,2007). Terdapat 3 jalur presentasi antigen,mereka adalah jalur langsung,tidak langsung dan semi-langsung,yang menggunakan MHC kelas I untuk presentasi peptida antigen pada CD8+ sel T dan MHC kelas II untuk presentasi peptida antigen pada CD4+ sel T (Skelton.,et al,2011) 1. Jalur Langsung Jalur langsung presentasi antigen disebut juga dengan jalur endogenus kelas I.jalur ini aktiv hampir pada semua sel dan memiliki mekanisme penyajian peptida antigen yang diproduksi dalam sel menggunakan MHC kelas I.jalur ini memungkinkan internal proteome bekerja dan mengaktifkan sel T Cd8 sitolitik yang mempunyai kemampuan untuk membunuh tumor antigen atau protein virus yang dipresentasikan.jalur dimulai dengan perakitan MHC kelas I dengan 2microglobulin yang diikuti dengan perakitan kompleks peptida antigen dalam retikulum endoplasma dimana proses perakitan ini dibantu oleh retikulum endoplasmapeptidase (ERAAP).Peptida endogenus dihasilkan dengan cara dipecah oleh proteome lalu ditransport kedalan RE dengan transporter heterodimer yang bergabung dengan pemroses antigen (TAP).kompleks peptidaMHC lalu ditransport ke badan golgi melalui sekretory vesikel untuk proses final dan akhirnya dipresentasikan ke permukaan sel T CD8 dengan cara ditransport via exoxome/sekretori vesikel (Skelton.,et al,2011;17-18).

2. Jalur Tidak Langsung Jalur presentasi sntigen tidak langsung disebut juga jalur eksosomal kelas II.melibatkan proses endositosis dari antigen ekstraseluler dengan APC resipien.APC donor pada hal ini pertama-tama bermigrasi melewati Graft mengambil donor MHC terlarut,Sel apoptosis,dan sisa nekrosis,dan

dipresentasikan kepada sel T CD4 sebagai fragmen antigen,tanpa berinteraksi langsung menggunakan MHC keas II.setelah mendapat fragmen antigen dari donor APC,APC resipien lalu merakit MHC kelas II dalam retikulum endoplasma yang berasosiasi dengan protein chaperon transmembran.didalam kompartmen endosomal serangkaian protease membuat MHC kelas II bergabung dengan invarian chain peptide (CLIP) agar tidak mengikat fragmen antigen sebelum waktunya.setelah itu,protein intraseluler HLA-DM mengkatalisis pelepasan CLIP dan mulai bisa mengikat endositosis peptida sebelum akhirnya ditransport kepermukaan sel T CD4 dengan cara ditransport via exoxome/sekretori vesikel untuk dipresentasikan . (Skelton.,et al,2011;19-20). 3. Jalur Semi-Langsung Penelitian terbaru menunjukkan bahwa terdapat mekanisme baru dalam presentasi antigen yang dikenal sebagai Allorecognition.model konvensional yang menjelaskan hubungan antara sel T CD4 dan CD8 mununjukkan bergabungnya 3 sel yaitu Sel T efektor CD8 spesifik antigen bergabung dengan APC yang memerlukan sinyal stimulasi dari T helper CD4 yang diaktifkan oleh APC yang sama.dalam sistem ini tetep dibutuhkan adanya APC donor yang utuh dalam mendonorkan MHC kelas I atau II kepada APC resipien melalui kontak antar sel atau exosomal vesikel.proses ini memungkinkan presentasi langsung MHC kelas I pada sel T CD8 resipien dan MHC II pada sel T CD4(Skelton.,et al,2011;20).

B. T-CELL RRESEPTOR DAN PROSES SIGNALING Proses pengenalan antigen asing oleh Limfosit T merupakan proses paling esensial dalam respon imun adaptif.Proses ini dikendalikan oleh T-sel reseptor (TCR) spesifik yang mengikat kompleks peptida antigen-MHC yang terdapat pada sel lain/APC (Huppa et al.,2010).Sesaat setelah terjadi kompleks trimolekuler,yaitu terikatnya ligan(dalam hal ini adalah fragmen antigen) pada

ligan-binding subunit pada TCR,tepatnya pada rantai and TCR,hal ini belum bisa menghasilkan transduksi sinyal langsung,namun proses ini harus disempurnakan dengan pengikatan molekul CD3 dan rantai untuk menghasilkan transduksi sinyal.dimana sebelumnya kompleks TCR yang teraktivasi akan bergabung dengan sitoplasmik tirosin kinase yang bergabung dengan protein adaptor yang dapat menginisiasi sinyal penentu spesifik outcome pada proses aktivasi sistem imun (krogsgaard dan Davis,2005) Proses signaling melalui TCR bergantung pada kompleks protein transduksi dan molekul CD3.kompleks CD3 terdiri dari 3 dimer : (delta epsilon) pair, a (gamma epsilon) pair dan bagian ketiga adalah 2 CD3 (zeta) molecules atau (zeta, eta) heterodimer.bagian sitoplasmik dari molekul CD3 ditempeli oleh molekul ITAM yang menyediakan tempat docking untuk protein adaptor yang diikuti aktivasi tirosin fosforilasi.setiap CD3 dimer mengandung asam amino bermuatan negatif pada domain transmembrannya yang

mengakibatkan ikatan ionik dengan residu positif asam amino pada region intramembran TCR (Kuby,2007)

Gambar : Diagram skematik kompleks TCR-CD3 T-cell reseptor juga berikatan secara kovalen dengan beberapa molekul aksesoris pada permukaan sel.akan tetapi hanya ada 2 molekul yang juga mengenali kompleks MHC-peptida yaitu molekul CD4 dan CD8,ini

mengingatkan kita bahwa sel T yang telah matur dapat disubklasifikasikan menjadi 2 berdasarkan molekul yang mereka ekspresikan pada membran plasma,yaitu CD4 atau CD8.sel T CD4 mengenali peptida yang bergabung dengan

10

molekul MHC kelas II,dan berfungsi utama sebagai sel T helper,sedangkan sel T CD8 mengenali antigen yang bergabung dengan molekul MHC kelas I,dan berfungsi utama sebagai sitotoksik sel.berikut adalah beberapa molekul aksesori yang berpartisipasi dalam transduksi sinyal TCR (Kuby,2007). Tabel : Molekul aksesori sel T yang berpartisipasi dalam transduksi sinyal TCR Fungsi Nama Ligan Adesi Transduksi sinyal Anggota Superfamili Ig CD4 CD8 CD2 (LFA-2) CD28 CTLA-4 CD45R CD5 MHC kelas II MHC kelas I CD58(LFA-3) CD80,CD86 CD80,CD86 CD22 CD72 + + + ? ? + ? + + + + + + + + + + + + (Kuby,2007) Domain ekstraseluler dari molekul CD4 dan CD8 mengikat region vektor molekul MHC kelas II dan kelas I berurutan.molekul MHC berinteraksi dengan TCR juga co-reseptor CD4/CD8nya yang memperkuat avinitas ikatan antara ketiganya.sinyal melalui reseptor antigen walaupun berkombinasi dengan CD4/CD8 tidak cukup untuk mengaktivasi sel T (sel T naif),sehingga sel T naif membutuhkan sinyal simultan melalui TCR dan coreseptornya misalnya melalui CD28.TCR dan CD28 dari sel T naif harus berikatan dengan MHC-peptida pada ligan CD28 yaitu CD80/CD 86 yang terdapat pada sel APC untuk terjadinya aktivasi yang distimulasi oleh adanya IL-2 (Kuby,2007). 1. LCK SEBAGAI TIROSIN KINASE PERTAMA YANG TERAKTIVASI PADA SIGNALING SEL T

11

Famili SCR tirosin kinase LCK biasa ditemukan bergabung dengan molekul CD4 dan CD8,dan gabungan antara CD4 dan LCK adalah yang paling kuat.adanya antigen mengakibatkan berkumpulnya reseptor-koreseptor menjadi kompleks yang mngakibatkan LCK berasosiasi dengan tirosin pospatase pada membran,sebelum terjadi asosiasi ini,CD45 yang berperan sebagai pelepas inhibitor,melepaskan inhibitor dari gugus fosfat LCK.proses selanjutnya adalah LCK memfosforilasi residu CD3 ITAM.sesaat setelah CD3 ITAM

terfosforilasi,tirosin kinase kedua ZAP-70 menempel pada tirosin yang terfosforilasi di rantai residu CD3.ZAP-70 diaktivasi oleh Lck-termediasi fosforilasi dan pada akhirnya memrosforilasi banyak molekul adaptor termasuk SLP-76 dan LAT juga enzim yang penting pada aktivasi sel T seperti PLC 1(Choudhuri et al,2005) Molekul adaptor yang pertama kali yang terlibat dalam kompleks signaling adalah LAT (Linker protein of Activated T cells),suatu protein transmembran yang tergandeng pada membran plasma.LAT terfosforilasi pada residu multipel oleh ZAP-70,residu yang terfosforilasi ini menyediakan tempat untuk aktivasi beberapa enzim penting seperti PLC 1.LAT yang terfosforilasi juga berikatan dengan protein adapter lain yaitu GADS yang berikatan dengan adaptor SLP-76.kombinasi dari protein adaptor ini swangat penting dalam proses signaling TCR,yaitu menyediakan framework utama dalam downstream signaling.PLC 1 yang teraktivasi terlokalisasi dalam membran plasma dengan berikatan pada LAT,proses ini adalah hasil aktivasi dari tirosin kinase yang dimediasi oleh kinase Itk.Proses selanjutnya PLC 1 memecah PIP2 melepaskan IP3 yang mengindusi lepasnya kalsium dan aktivasi NFAT via aktivasi calcineurin.sementara itu DAG menghidrolisis PIP2 menjadi PKC (theta) yang akrirnya memecah inhibitor NF-kB sehingga NF-kB bisa ditransportkan dalam nukleus sebagai faktor transkripsi aktif.faktor transkripsi terakhir yang dibutuhkan dalam aktivasi sel T adalah Ap-1 yang dihasilkan melalui jalur Ras-MAP kinase,diawali dengan proses aktivasi GEF proteins Vav dan SOS,proses aktivasi ini karena mereka terikat pada LAT,proses ini mengawali aktivasi jalur faktor transkripsi AP-1 Ras/MAP kinase dan jalur Rac/Rho/cdc42 (Kuby,2007).

12

Hasil akrir dari proses aktivasi ini adalah sitokin untuk proliferasi dan diferensiasi yang diinisiasi oleh faktor transkripsi NFAT,sitokin penyebab perubahan bentuk sel dan motilitas yang diinduksi oleh faktor transkripsi Ap-1 dan sitokin peningkat kemampuan survival sel yang diinduksi oleh faktor transkripsi NF-kB.signaling pada sel T juga menghasilkan molekul adesi seperti integrin pada permukaan sel dan juga produk seperti kemokin (Kuby,2007).

Gambar : Jalur Transduksi sinyal dari TCR C. PENYAKIT TERKAIT AKTIVASI SISTEM IMUN ADAPTIF DAN PENGOBATANYA 1. Penolakan Transplantasi Reaksi penolakan pada umumnya berlangsung sesuai respon CMI (Celluler mediated immunity) reaksi penolakan ditimbulkan oleh sel Th Resipien yang mengenal MHC alogeneik dan memicu immunitas humoral (antibodi).sel CTL/Tc juga mengenal antigen MHC alogeneik dan membunuh sel sasaran melalui imunitas seluler.sekresi sitokin asal CD4 akan dikerahkan dan mengaktifkan CD8,sel B sel Nk dan makrofag yang semuanya mempunyaipotensi untuk terjadinya reaksi penolakan.makrofag yang diproduksi atas pengaruh

13

limfokin sel Th akan bersifat merusak.IFN- dari makrofag meningkatkan produksi antigen pada tempat penolakan sehingga meningkatkan sitotoksisitas CD8(Baratawidjaja dan Rengganis,2010;625-627). Salah satu pengobatan reaksi penolakan pada transplantasi adalah menggunakan zat aktif siklosporin yang bersifat imunosupresif dan berfungsi menghambat sistem imun adaptiv.zat ini menghambat proliferasi sel Th dan sel Tc secara selektif dan reversibel.obat ini juga mengeblok produksi dan pelepasan IL2 dan limfokin lain yang mutlak diperlukan untuk proliferasi sel-T.obat ini justru memicu produksi sel T-supresor sehingga dapat menekan reaksi imunitas berlebih di tempat transplantasi (Tjay dan Rahardja,2008).

D. SIMPULAN 1. Mekanisme utama dalam aktivasi sistem imun adaptif adalah Proses pengikatan T-sel antigen reseptor (TCR) pada fragmen peptida antigen yang disajikan oleh Major Histokompatibility Complex (pMHC) yang terdapat pada Antigen-presenting cell (APC). 2. Terdapat 3 jalur presentasi antigen,mereka adalah jalur langsung,tidak langsung dan semi-langsung,yang menggunakan MHC kelas I untuk presentasi peptida antigen pada CD8+ sel T dan MHC kelas II untuk presentasi peptida antigen pada CD4+ sel T 3. Proses signaling pada aktifasi sel-T menghasilkan 3 faktor transkripsi yaitu NFAT,NF-kB dan AP-1 yang digunakan untuk menghasilkan sitokin proliferasi dan diferensiasi sel-T. 4. Salah satu jenis penyakit yang berhubungan dengan aktivasi sistem imun adaptif adalah penolakan transplantasi,yang dapat diatasi dengan zat aktif siklosporin yang berfungsi sebagai imunosupresan E. SARAN Dalam pengembangan makalah selanjutnya diharapkan agar penulis lebih detail dalam membahas tema yang diangkat,dengan bahasa makalah yang mudah dipahami dan skematis dalam pembahasan tema,serta dilakukan penambahan frekuensi sisipan gambar agar makalah semakin mudah dipahami.

14

DAFTAR PUSTAKA

Abbas AK, Lichtman AH, Pober JS,2004 Cellular and molecular immunology. Philadelphia: WE Saunders Company, Baratawidjaja,Karnen garna dan Rengganis,Iris.,2010,Imunologi,Dasar,EdisiIX,Balai Penerbit Buku kedokteran Universitas Indonesia,Jakarta, Chapel helen, Mansel Haeney, Siraj Misbah, Neil Snowden.,2006, Essentials of Clinical Immunology Edisi 5, berilustrasi, direvisi.Wiley. Choudhuri,Kaushik et all.,2005, T-cell receptor triggering is critically dependent on the dimensions of its peptide-MHC ligand , nature, Vol 436,28 July 2005 David S. Wilkes, William J. Burlingham.,2004. Immunobiology of organ transplantation. Springer Garcia,K Christopher, Jarrett J Adams, Dan Feng & Lauren K Ely,2009, The molecular basis of TCR germline bias for MHC is surprisingly simple. nature immunology volume 10 number 2 february 2009. Huppa, Johannes B.,2010, TCRpeptideMHC interactions in situ show accelerated kinetics and increased affinity, Nature. 2010 February 18; 463(7283): 963967. Krogsgaard,michelle dan Davis,Mark M,2005,How T cells see antigen. Nature Immunology,Volume 6 number 3 march 2005. Kuby,Janis.,dkk,2007, Kuby immunology 6th ed., New York : W.H. Freeman Macian, F. 2005. NFAT proteins: Key regulators of T-cell development and function. Nature Reviews Immunology 5:472. Skelton, Thomas S. Malgorzata Kloc, Rafik M. Ghobrial.,2011, Molecular and cellular pathways involved in the therapeutic functions of MHC molecules; a novel approach for mitigation of chronic rejection, Open Journal of Immunology, Vol.1, No.2, 15-26 Tjay,tan Hoan,Raharja kirana.,2008,Obat-Obat Komputindo,kelompok gramedia-Jakarta. Penting ed.6.Elex Media

15