1

BAB I PENDAHULUAN

A. Latar Belakang Preeklampsia adalah suatu sindrom khas kehamilan berupa penurunan perfusi organ akibat vasospasme dan pengaktifan endotel. Sindrom ini ditandai oleh munculnya onset hipertensi, proteinuria, dan edema setelah 20 minggu kehamilan. Sebagai komplikasinya, preeklampsia dapat berakibat pada kejadian gagal ginjal, edema paru, dan koagulopati (Lam, 200 !. "enurut American College of Obstetricans and Gynecologist (#$%&!, preeklampsia didefinisikan sebagai hipertensi (tekanan darah sistolik ' ()0 mm*g dan diastolik ' +0

mm*g! disertai proteinuria (' ,0 mg-liter urin atau ' ,00 mg-2) jam! yang didapatkan setelah umur kehamilan 20 minggu (.orth, (+++!. Preeklampsia juga dapat berkembang menjadi sindrom */LLP (hemolysis, elevated liver enzyme, low platelets count! dan kejang (eklampsia!. Preeklampsia hanya muncul dalam keadaan plasenta yang masih ada, dengan ataupun tanpa janin, seperti pada kasus mola hidatidosa. Sebagai konsekuensinya, salah satu pengobatannya adalah dengan mengeluarkan plasenta (terminasi kehamilan! yang dapat menurunkan morbiditas secara signifikan. Prevalensi preeklampsia berkisar antara ),)0(1, 2. Sementara itu, laporan lain menyebutkan angka kejadiaan preeklampsia sebesar 012 dari ibu hamil ($uningham, 200 !. 3i 4ndonesia angka kejadian preeklampsia ,0(02 dan memberikan kontribusi sebesar ,+, 2 pada angka kematian ibu pada tahun 200(
(

dan meningkat tajam menjadi

, 52 pada tahun 2002. 3i 6S73 3r. "oe8ardi

Surakarta kematian ibu hamil yang disebabkan oleh preeklampsia adalah 2 ibu hamil dari ,1 ibu hamil yang meninggal dari (+ 5 persalinan pada tahun 2009 (Sulistyo8ati, 20(0!. Salah satu teori yang menjelaskan etiologi preeklampsia adalah teori maladaptasi imun, yaitu adanya gangguan invasi trofoblas pada arteri spiralis uterus sehingga terjadi aktivasi abnormal sel limfoid desidua, yang selanjutnya menyebabkan peningkatan kadar spesies radikal bebas, neutrofil elastase, dan sitokin, seperti tumor necrosis faktor (:.;! dan interleukin0( (4L0(! (3ekker, (++9!. 3engan adanya peningkatan radikal bebas dan sitokin pada proses plasentasi akan menyebabkan sistemik. <eadaan ini disfungsi endotel (endoteliosis! plasenta dan stres oksidatif sehingga terjadi

mengakibatkan

ketidakseimbangan antar faktor proangiogenik (Vascular Endothelial Growth aktor! =/&;, !lacental Growth aktor (Pl&;, "issue Growth aktor #$

%-:&;>0(! dan antiangiogenik (&oluble fms$like tyrosine kinase$%)s;lt0( dan &oluble /ndoglin/s/ng! (<arumanchi, 2009!. &oluble fms$like tyrosine kinase0( (s;lt0(! merupakan inhibitor endogen =/&;, yang akan meningkat sebelum onset preeklampsia (Lam, 2009!. "eskipun telah terdapat kemajuan yang pesat dalam pemahaman mengenai patogenesis preeklampsia, inovasi dalam proses deteksi dini dan penatalaksanaan kasus preeklampsia masih kurang. 3engan demikian, preeklampsia masih tetap menjadi penyebab utama morbiditas dan mortalitas ibu dan janin di dunia. <ami melakukan kajian terhadap data mengenai faktor angiogenik dan peran mereka

dalam patogenesis preeklampsia serta dalam menentukan risiko perkembangan penyakit tersebut. 3eteksi lebih dini terhadap preeklampsia terbukti memberikan efek positif dalam menurunkan angka morbiditas sehingga intervensinya pun dapat dilakukan sedini mungkin ($happell, (+++!. 3itemukannya faktor proangiogenik (Vascular Endothelial Growth

aktor-=/&;! dan antiangiogenik (&oluble fms$like tyrosine kinase0(/s;lt0(! memba8a harapan baru bagi upaya deteksi dini preeklampsia pada 8anita hamil. 3engan membandingkan kadar =/&; dan s;lt0( pada 8anita hamil, yaitu antara 8anita hamil normal dan 8anita preeklampsia, penelitian ini diharapkan mampu mengetahui pengaruh dari =/&; dan s;lt0( sebagai faktor risiko terjadinya

preeklampsia secara lebih dini sehingga penanganan untuk tujuan preventif dapat diimplementasikan sejak a8al.

B. Rumusan Masalah ?erdasarkan latar belakang di atas, maka dapat dirumuskan masalah penelitian, yaitu @ (. #pakah terdapat perbedaan kadar =/&; antara preeklampsia dengan kehamilan normalA 2. #pakah terdapat perbedaan kadar s;lt0( antara preeklampsia dengan kehamilan normalA

C. Tujuan Penel t an #dapun tujuan dari penelitian ini adalah sebagai berikut @ (. :ujuan 7mum 7ntuk menganalisis etiopatogenesis terjadinya preeklampsia terutama yang berhubungan dengan kadar =/&; dan s;lt0(. 2. :ujuan <husus a. 7ntuk menganalisis perbedaan kadar =/&; pada preeklampsia dibandingkan dengan kehamilan normal. b. 7ntuk menganalisis perbedaan kadar s;lt0( pada preeklampsia

dibandingkan dengan kehamilan normal

D. Man!aat Penel t an (. "anfaat :eoritis "emberikan sumbangan pengetahuan tentang kadar =/&; dan s;lt0( pada kehamilan, yaitu antara preeklampsia dengan kehamilan normal sehingga dapat menjadi dasar penelitian selanjutnya. 2. "anfaat #plikatif "enambah khasanah korelasi pemeriksaan klinis dan laboratoris biomolekuler pada proses kehamilan sehingga dapat memberi masukan dalam menurunkan angka morbiditas dan mortalitas perinatal akibat preeklampsia. maternal dan

,. "anfaat <edokteran <eluarga 3engan mengetahui adanya perbedaan kadar =/&; dan s;lt0( pada kehamilan, yaitu antara Preeklampsia dengan kehamilan normal

diharapkan dapat dikembangkan usaha untuk melakukan deteksi dini preeklampsia sehingga usaha preventif dapat direncanakan secara lebih dini.

BAB II TIN"AUAN PU#TA$A

A. Preeklam%s a &. De! n s 'an (akt)r R s k) Preeklampsia menurut #merican $ollege of %bstetricans and

&ynecologist (#$%&! adalah hipertensi (tekanan darah sistolik ' ()0 mm*g dan diastolik ' +0 mm*g! disertai proteinuria (' ,0 mg-liter urin atau ' ,00 mg-2) jam! yang didapatkkan setelah umur kehamilan 20 minggu (.orth, (+++!. Penyebab preeklampsia belum sepenuhnya diketahui. ?eberapa faktor yang dianggap berperan pada kejadian preeklampsia adalah gen, plasenta, respon imun, dan penyakit vaskular pada ibu (Li, 20((!. ;aktor risiko yang paling kuat untuk preeklampsia adalah primiparitas dengan 1 2 kasus terjadi pada primigavida. Salah satu interpretasinya adalah bah8a ibu mempunyai memori imunologi untuk kehamilan pertamanya dan secara terminologi imunologi konvensional, kehamilan akan menginduksi toleransi pada kehamilan berikutnya. ?elum ada penjelasan yang memuaskan mengapa kehamilan pertama berisiko preeklampsia dan mengapa kehamilan berikutnya secara umum normal ("offett, #., 2001!. <urang lebih )0 sampai 0 persen 8anita multipara yang didiagnosis

preeklampsia, mempunyai ri8ayat preeklampsia pada kehamilan sebelumnya (.oori, "., 2001!. Bika kondisinya mengharuskan persalinan sebelum usia
6

kehamilan ,2 minggu pada kehamilan sebelumnya, maka odds ratio untuk terulangnya preeklampsia meningkat lebih dari )02. Selanjutnya usia ibu lebih dari , tahun juga meningkatkan kemungkinan preeklampsia, 8alaupun belum ada penjelasan patogenesisnya (Sibai, 2000!. Predisposisi pe8arisan dari maternal telah lama dicatat meningkatkan risiko empat kali lipat mengalami preeklampsia berat jika 8anita tersebut mempunyai ri8ayat keluarga ($incotta, (++9!. #khir0akhir ini penelitian berbasis populasi besar memperlihatkan bah8a gen paternal juga berperan menjadi risiko 8anita mengalami preeklampsia ("offett, #., 2001!. Penderita obesitas dengan 4ndeks "assa :ubuh C(4":! (berat badan dalam kilogram dibagi kuadrat dari tinggi badan dalam meter!D lebih dari 2 pada a8al kehamilan akan mengalami hipertensi dibandingkan dengan yang 4":0nya lebih rendah, tetapi belum tentu menjadi hipertensi gestasional maupun preeklampsia (.oori, "., 2001!. :erjadi peningkatan risiko preeklampsia dari ),,2 pada penderita dengan 4": kurang dari (+,9 kg-m2 menjadi (,,,2 pada penderita dengan 4": lebih dari 2 kg-m2 (Sibai, 2000!. <ehamilan multipel mempunyai dua kali risiko mengalami preeklampsia. Sedangkan diabetes mellitus pragestasional juga merupakan faktor risiko lain untuk preeklampsia, insidensinya berkisar antara +2 sampai dengan 552 pada penderita dengan ri8ayat diabetik nefropati. ?esarnya massa plasenta baik pada kehamilan multipel maupun kehamilan dengan diabetes mellitus penyebabnya (.oori, "., 2001!. merupakan

Penderita yang memiliki tekanan darah sistolik atau diastolik

relatif

tinggi sebelum kehamilan 20 minggu, meningkatkan risiko preeklampsia. Sebagai contoh, pada penelitian terhadap (,.000 8anita hamil trimester pertama dengan tekanan darah sistolik (,0 mm*g atau lebih, akan mempunyai kemungkinan empat kali menjadi preeklampsia dibandingkan dengan 8anita dengan tekanan sistolik lebih rendah dari ((0 mm*g. :ekanan darah diastolik dilaporkan pengaruhnya sebagai faktor risiko lebih lemah dibandingkan tekanan darah sistolik. *. Pat)genes s Patogenesis preeklampsia sangat kompleks karena melibatkan beberapa faktor genetik, imunologi dan faktor lingkungan yang saling berinteraksi. Patogenesis preeklampsia secara umum terdiri dari dua tahapan proses. :ahap pertama merupakan tahap asimtomatik yang ditandai perkembangan plasenta yang abnormal selama trimester 4 yang mengakibatkan insufisiensi plasenta dan pelepasan beberapa material plasenta ke dalam sirkulasi maternal. :ahap kedua yaitu tahap simtomatik atau sindrom maternal yang ditandai oleh hipertensi, gangguan ginjal, dan proteinuria (<arumanchi, 2009E SiddiFui, 20(0, Li, 20((!. *.&. Taha% I+ A,n)rmal tas Plasentas Preeklampsia hanya terjadi bila ada plasenta meskipun tidak ada fetus misalnya pada mola hidatidosa. Preeklampsia akan sembuh dengan sendirinya setelah plasenta diangkat. Pada kasus preeklampsia dengan kehamilan di luar

kandungan, pengangkatan bayi saja tidak cukup, gejala preeklampsia akan tetap ada sampai plasenta diangkat (<arumanchi, 2009!. Plasenta berperan utama dalam patogenesis preeklampsia. 7ji patologi plasenta pada kehamilan dengan preeklampsia umumnya menunjukkan terjadinya infark pada plasenta, penyempitan arteri dan arteriole karena sklerosis, yang ditandai dengan adanya invasi endovaskular yang dangkal oleh sitotrofoblas dan remodeling yang tidak memadai pada arteri spiral uterus (<arumanchi, 2009, SiddiFui, 20(0, Li, 20((!. Pada a8al plasentasi, ekstravilli sitotrofoblas mempengaruhi uterus pada makrofag desidua. Pada kehamilan normal invasi sitotrofoblas di arteri spiralis menyebabkan down regulasi sel trofoblas yang akan mengadopsi fenotip sel endotel. Proses ini dikenal sebagai pseudovaskulogenesis. :ransformasi sel epitel menjadi sel endotel ini akan memungkinkan peningkatan laju darah ke uterus yang diperlukan untuk kelanjutan hidup janin selama dalam kandungan. :ransformasi ini juga diikuti oleh perubahan ekspresi molekul adhesi yang semula merupakan karakter sel epitel (integrin G5-> , GH->,, dan /0chaderin! menjadi bersifat adhesi yang diekspresikan oleh sel endotel (integrin G(->(, GH->,, platelet endothelial cells adhesion molecule dan vascular endothelial$chaderin! (Soleymanlou, 200 !. :rofoblas pada preeklampsia mengalami maltransformasi saat menginvasi arteri spiralis. *al tersebut menyebabkan abnormalitas plasentasi di mana invasi sitotrofoblas pada arteri terbatas tidak sampai endotel, sangat dangkal dan tidak

10

menyebar (&ambar 2.(!. 3iferensiasi abnormal plasenta ini merupakan a8al hipoksia yang pada akhirnya menyebabkan iskemia plasenta ("aynard, 200 E <arumanchi, 2009!. Pada salah satu peristi8a perkembangan plasenta (plasentasi! adalah pelebaran (remodeling! dari arteri spiralis uterus ibu yang menghantarkan darah menuju plasenta. Proses ini sangat bergantung dari tipe sel plasenta yang terspesialisasi, yaitu sitotrofoblas /kstravillous (/Itravillous cytotrophoblast C/=:D!, yang bersifat invasif. /=: bermigrasi menuju arteria spiralis dan menggantikan lapisan endothelial dan merubah arteri spiralis yang sempit dan memiliki resistensi tinggi menjadi melebar dan memiliki resistensi yang rendah, sehingga meningkatkan kapasitas dari sirkulasi uteroplasentral dalam mendukung pertumbuhan fetus. Pada preeklampsia, arteri spiralis hanya mengalami remodelling secara parsial sehingga aliran darah ke plasenta lebih rendah dibandingkan dengan kehamilan normal. Selama tahap a8al plasentasi (sebelum kehamilan (00(2 minggu!, ketika /=: bermigrasi menuju arteria spiralis, mereka membentuk plug dan menutupi arteri, mencegah aliran darah dari plasenta dan menimbulkan lingkungan dengan oksigen rendah yang dibutuhkan untuk organogenesis fetal dan perkembangan dari tipe sel plasenta lain. Pada minggu (,0() gestasi, arteria spiralis mulai mengalami pelepasan plug dan remodelling, menimbulkan peningkatan aliran darah dan konsentrasi oksigen (Li, 20((!. #bnormalitas plasentasi yang terjadi akan menimbulkan gangguan pada oksigenasi sel trofoblast. Sel trofoblast pada penderita preeklampsia sangat rentan terhadap pengaruh hipoksia yang berbeda dengan sel trofoblast normal, yang lebih

11

tahan terhadap oksigen yang kurang. Sel sitotrofoblast seperti ini cenderung mudah berkembang menjadi dasar patogenesis preeklampsia (Li, 20((!. *al ini akan memacu sel trofoblast preeklampsia untuk mensekresikan berbagai mediator, seperti s;lt0( dan s/ng yang akan dibahas diba8ah. *al ini akan menimbulkan umpan balik positif yang memperparah preeklampsia (&u, 2009!.

Invasi trofo !as nor"a!

Invasi trofo !as #$ $%si$&a ti$a' a$%'&at $an (an((&an #%" %nt&'an a)s#ira!is

+%,a"i!an nor"a! Is'%"ia * inf!a"asi #!as%nta

DISFUNGSI ENDOTEL

Inf!a"asi sist%"i'

-#o#tosis

.a$i'a! % as

/%!%#asan s& stansi to'si'

/.EE+L-0SI-

-am,ar *.&. Perbandingan plasentasi kehamilan normal dan preeklampsia (<arumanchi, 2009!.

12

*.*. Taha% II+ # n'r)m Maternal #bnormalitas plasentasi sebagai akibat maltransformasi sitotrofoblas pada arteri spiralis uterus yang menyebabkan pelepasan faktor0faktor antiangiogenik tersekresi ke sirkulasi maternal dan mencapai puncaknya pada simptom klinis preeklampsia yang dikenal dengan sindrom maternal (Li, 20((!. "anifestasi klinis preeklampsia antara lain glomerular endotheliosis, peningkatan

permeabilitas vaskular dan respon inflamasi sistemik yang mengakibatkan kerusakan organ atau hipoperfusi. "anifestasi klinis biasanya terjadi setelah usia kehamilan 20 minggu (<arumanchi, 2009!. &lomerular endotheliosis pada sindrom maternal ini disebabkan karena sekresi antiangiogenik dibuktikan melalui penelitian dari &u (2009!, yang menyatakan terjadinya endotheliosis pembuluh darah pada tikus yang disuntik faktor anti0angiogenik yang disekresikan plasenta preeklampsia. *al ini akan menimbulkan efek pada pembuluh darah ibu secara sistemik. "anifestasi klinis yang dijumpai meliputi hipertensi, proteinuria dan sindrom fetal seperti pertumbuhan janin terhambat. "eskipun penelitian tentang patogenesis preeklampsia sudah sangat ekstensif dilakukan, namun etiologinya masih belum jelas. Patofisiologi yang dapat menjelaskan mekanisme yang mengakibatkan perkembangan preeklampsia antara lain (Sibai, 2009!@ &angguan diferensiasi dan invasi trofoblas ke arteri spiralis 3isfungsi endotel arteri spiralis "aladaptasi imunitas terhadap antigen paternal

13

6espon inflamasi sistemik. Pada sebuah penelitian yang dilakukan SiddiFui (20(0!, menyatakan jika

pada ibu hamil yang mengalami Preeklampsia, memiliki autoantibodi terhadap reseptor #ngiotensin 4 (#:(0##! yang berperan dalam pathogenensis preeklampsia. 3alam penelitian tersebut, #:(0## ditemukan berperan dalam meningkatkan fungsi kardiomiosit, sehingga memperkuat kontraksi jantung, menimbulkan peningkatan s;lt0(, sehingga akan mempengaruhi proses

angiogenesis, meningkatkan Plasminogen #ctivator 4nhibitor 4 (P#404!, yang berpengaruh menurunkan invasi trofoblas, dan peningkatan radikal bebas, yang kesemuanya itu sinergi dalam memperparah gejala preeklampsia (SiddiFui, 20(0!. *... D s!ungs En')tel al # stem k 3ata dari berbagai studi telah mengindikasikan bah8a disfungsi endotel merupakan penyebab abnormalitas klinis pada preeklampsia. Secara spesifik, hilangnya kontrol endotel pada tonus vascular menyebabkan hipertensi, meningkatnya permeabilitas vaskuler glomerulus menyebabkan proteinuria dan terganggunya ekspresi endotel faktor0faktor koagulasi menghasilkan koagulopati. Selain itu,vasokonstriksi dan iskemia yang muncul dari cidera endotel dapat menyebabkan disfungsi hati. Sampel biopsi ginjal dan pasien preeklampsia menunjukan karakteristik pembengkakan sel endotel glomerulus yang menyebar, yang dikenal sebagai J endotheliosis glomerularK. Serum dari 8anita peeklamsia telah ditemukan menunjukan peningkatan data penanda (markers! cidera sel

endotel, seperti fibronektin, antigen faktor =444 dan trombomodulin. Studi in vitro dengan sel0sel endotel pembuluh darah di sekitar pusar menunjukan bah8a serum

14

pada pasien preeklampsia memicu aktivasi sel endotel. 3isfungsi endotel pembuluh arteri pada pasien dengan preeklampsia telah ditunjukan oleh meningkatnya sensitivitas pressor dan abnormalitas pada vasodilatasi yang dipicu aliran darah, bahkan sebelum munculnya onset penyakit tersebut. "eningkatnya sensitivitas vaskuler terhadap #ngiotensin 44 dan meningkatnya produksi endotelin, serta berkurangnya produksi vasodilator yang berasal dari endothelium seperti prostasiklin, juga telah dilaporkan ditemukan pada 8anita dengan preeklampsia (<arumanchi, 200 !. Studi terkini telah membuktikan adanya peningkatan ekspresi dan sekresi s;lt0( pada plasenta, yang merupakan antagonis faktor pertumbuhan endotel vascular (Vascular Endothelial Growth aktor C=/&;D! yang dihasilkan dan

bersirkulasi secara alami pada pasien preeklampsia ( "aynard, 200, !. Pendapat diatas juga diperkuat dengan penelitian &u (2009!, yang menunjukkan sekresi dari s;lt0( dan s/ng yang berperan dalam antagonisasi =/&;. <edua Lat tersebut disekresikan sitotrofoblas preeklampsia yang diperparah pada penurunan kadar oksigen, dimana pada saat dikultur, sel preeklampsia menunjukkan sekresi kedua Lat tersebut secara lebih banyak. *./. (akt)r Ang )gen k %a'a Preeklam%s a 3ahulu preeklampsia dikenal sebagai Kdisease of theoryK, karena begitu banyak teori yang berusaha menjelaskan etiologi preeklampsia. Selain itu, strategi manajemen preeklampsia yang ada masih bersifat suportif simtomatik dan terminasi masih merupakan terapi definitif. .amun beberapa penelitian pada

15

sepuluh tahun terakhir telah merubah paradigma tersebut, karena penemuan mengenai prediktor preeklampsia mulai menunjukkan titik terang, ditemukannya jalur molekular yang mengatur pseudo vaskulogenesis membuka potensi faktor0 faktor yang terlibat di dalamnya menjadi prediktor preeklampsia. ;aktor0faktor tersebut antara lain faktor angiogenik dan reseptornya (3avidson, 200)!. 3iduga ketidakseimbangan antara faktor proangiogenik dan

antiangiogenik berhubungan erat dengan terjadinya perkembangan preeklampsia. ?eberapa penelitian yang sudah dipublikasikan menunjukkan bah8a terdapat ketidakseimbangan antara faktor proangiogenik dan antiangiogenik yang bersirkulasi pada saat sebelum onset preeklampsia (?arton, 2009!. "amalia termasuk manusia memerlukan angiogenesis yang ekstensif untuk memastikan jaringan kerja yang baik untuk menyuplai oksigen dan nutrisi ke janin. #ngiogenesis ini melibatkan berbagai macam faktor proangiogenik dan antiangiogenik yang bekerja sama dalam perkembangan plasenta. Pada preeklampsia terdapat dua protein antiangiogenik yang diproduksi secara berlebihan sehingga menyebabkan peningkatan pada sirkulasi maternal yang bertanggung ja8ab terhadap fenotipe preeklampsia yaitu soluble tyrosine kinase$% (s;lt0(! dan soluble Endoglin (s/ng!. ms$like

;aktor0faktor

proangiogeniknya adalah Vascular Endothelial Growth !lacental Growth actor (P4&;!, dan "issue Growth

actor (=/&;!,

actor #$% (:&;>0(!.

&oluble ms$like tyrosine kinase$% (s;lt0(! merupakan inhibitor endogen =/&; dan P4&; yang mengatur angiogenesis plasenta, sedangkan s/ng merupakan

16

reseptor yang bersirkulasi dan menghambat penandaan :&;>0( di dalam pembuluh darah (&u, 2009, =arughese, 20(0!. *.0. Vascular Endothelial Growth Faktor 12E-() Sebagaimana yang telah dijelaskan sebelumnya, =/&; memainkan peranan yang sangat penting dalam patogenesis preeklampsia. "eski telah ditemukan bah8a =/&; total mengalami sedikit kenaikan pada preeklampsia, namun =/&; diikat oleh s;lt0( pada preeklampsia. Seperti halnya pada P4&;, kondisi ini mengakibatkan rendahnya kadar =/&; bebas atau =/&; bioaktif yang beredar pada saat preeklampsia aktif. .amun demikian, karena =/&; mengikat s;lt0( dengan afinitas yang lebih tinggi dibandingkan P4&;, penurunan =/&; terjadi secara lebih signifikan di dalam serum 8anita hamil, yang menyebabkan sangat rendahnya konsentrasi =/&; bebas yang bersirkulasi (=arughese, 20(0!. <onsentrasi peredaran =/&; bebas biasanya sebanyak M,0 pg-mL dan kebanyakan berada di ba8ah batas deteksi peralatan /L4S# yang ada saat ini (Lee, 2001!. %leh karena itu, sangat kecil kemungkinan =/&; serum dapat berfungsi sebagai penanda skrining yang bermanfaat kecuali jika terdapat peralatan Enzyme 'inked (mmuno &orbent Assay (/L4S#! yang cukup sensitif untuk mendeteksi konsentrasi pikogram berdigit tunggal dengan reliabilitas yang tinggi. *.3. (akt)r Ant ang )gen k %a'a Plasenta Preeklam%s a Penelitian dilakukan dengan menggunakan chip microarray #ffimetriI yang membandingkan antara plasenta preeklampsia dan plasenta normal. Para peneliti menemukan bah8a plasenta pada preeklampsia mengalami peningkatan

17

ekspresi faktor antiangiogenik yaitu s;lt0( dan m6.# /.&. *asil penelitian ini juga dipastikan dengan northern blotting dan immunostaining terhadap /ng. Pemeriksaan untuk s/ng kemudian lebih dikembangkan dan ditemukan hubungan yang erat antara s/ng dan s;lt0( sesuai derajad keparahan penyakit. Para peneliti lalu menggunakan s/ng dan s;lt0( untuk menginduksi preeklampsia pada tikus hamil. Perlakuan tersebut menyebabkan perubahan tekanan darah, peningkatan enLim hati, dan proteinuria. Percobaan selanjutnya menunjukkan bah8a s/ng dan s;lt0( menghambat sinyal :&;>0( pada sel endotel dan menghambat aktivasi :&;>0( yang dimediasi oleh )itric O*ide &ynthase (.%S! (Luft, 2005, &u 2009!. /tiologi peningkatan konsentrasi s;lt0( dan s/ng pada preeklampsia belum diketahui. .amun diperkirakan faktor genetik, hipoksia, dan imunologi terlibat di dalamnya. /kspresi s/ng dan s;lt0( meningkat sebagai respon terhadap hipoksia yang dimediasi oleh hypo*ia inducible factors ( (*4;(!. Selama

kehamilan normal plasenta relatif dalam keadaan hipoksia pada a8al kehamilan. *ipoksia kemudian menghilang seiring dengan peningkatan laju darah ke plasenta selama trimester kedua. Penelitian pada preeklampsia baik s;lt0( dan s/ng

keduanya meningkat selama trimester ( hingga trimester 2 pada preeklampsia preterm, hal ini sangat berla8anan dengan kehamilan normal di mana kadar keduanya tetap atau bahkan turun. <eadaan ini mendukung dugaan bah8a hipoksia plasenta berperan penting dalam peningkatan produksi faktor antiangiogenik pada 8anita preeklampsia (6ana, 2001, &u 2009!.

18

*.4. Soluble Fms-like tyrosine kinase-1 1s(lt5&) &oluble ms$like tyrosine kinase$% adalah protein anti0angiogenik sirkulasi yang beraksi dengan mengikat reseptor yang didominasi Pl&; dan =/&;, sehingga mencegah interaksi Pl&; dan =/&; dengan reseptor0reseptor permukaan sel endotelial dan menyebabkan disfungsi endotelial. Selama kehamilan normal terjadi kondisi proangiogenik, yaitu tingkat s;lt0( adalah rendah sampai dengan akhir trimester kedua dan tingkat =/&; adalah tinggi. Pada saat usia kehamilan preeklampsia bertambah, tingkat s;lt0( secara bertahap akan meningkat sehingga keseimbangan akan bergeser menjadi melemahkan =/&;. Peningkatan produksi s;lt0( oleh plasenta preeklampsia menyebabkan konsentrasi P4&; dan =/&; bebas yang bersirkulasi menjadi rendah, karena terikat oleh s;lt0(. *al ini menyebabkan proses angiogenesis plasenta terganggu. (3avidson, 200)!. Produksi ;lt( melalui sekresi trofoblas secara endogen menghasilkan potongan ;lt0( bersifat larut air yang disebut soluble ;lt0( (s;lt0(! yang dilepaskan ke sirkulasi. &oluble ;lt0( merupakan bentuk ;lt0( yang kehilangan domain sitoplasmik dan transmembran tetapi masih memiliki domain ligand$ binding (<rysiak, 200 !. Pada preeklampsia s;lt0( berfungsi sebagai umpan selama perkembangan plasenta dan mencegah =/&; berikatan dengan reseptornya. Percobaan pada tikus hamil yang diinjeksi adenoviral yang kuat mengekspresikan s;lt0(, ternyata

19

menyebabkan tikus mengalami hipertensi, proteinuria glomerular (Luft, 2005!.

dan endoteliosis

<adar s;lt0( mengalami peningkatan pada keadaan preeklampsia. Pada satu studi diketahui bah8a rata0rata konsentrasi serum s;lt0( pada kehamilan normal adalah (, N 0,22 ng-mL, pada preeklampsia ringan adalah ,,29 N 0,9, ng-mL dan pada preeklampsia berat adalah 1,5) N (, ng-mL. <onsentrasi s;lt0( akan menurun secara dramatis setelah melahirkan, baik pada preeklampsia maupun pada yang normal (Lam, 200 !. Peran s;lt0( dalam patogenesis preeklampsia memiliki nilai prediktif dan implikasi diagnostik yang penting. <onsentrasi mulai meningkat mendekati akhir trimester dua pada 8anita yang nantinya mengalami preeklampsia. /mpat

sampai lima minggu sebelum manifestasi klinis terdeteksi pertama kali. Seiring dengan berjalannya 8aktu, manifestasi preeklampsia lebih nyata sebagai peningkatan s;lt0( dengan konsentrasi meningkat dua hingga empat kali kehamilan normal dan terbesar pada preeklampsia berat (<arumanchi, 2009!. Pendapat ini diperkuat dengan penelitian &u (2009!, yang menunjukkan peningkatan kadar s;lt0( yang berperan sebagai faktor antiangiogenik, yang muncul sebelum terjadinya onset preeklampsia.

B. Peranan 2E-( 'an s(lt5& %a'a $eham lan N)rmal =/&; diketahui memiliki sifat parakrin di sel endotel seperti pada plasenta, makrofag dan sel trofoblast yang berperan untuk menga8ali

20

vaskulogenesis plasenta. .amun demikian baik =/&; dan s;lt0( dibutuhkan untuk perkembangan a8al plasenta (&eva, 2002!. s;lt0( spesifik berasal dari sel endotel. #kan tetapi, di plasenta baik sel endotel maupun non endotel mengekspresikan s;lt0(. s;lt0( diekspresikan oleh endotel villi plasenta dan m6.# ;lt0( ekpresinya tinggi di permukaan dan kolom sitotrofoblas. Sedangkan proteinnya terlokalisir di trofoblas dan e*travillous trophoblast (/=:!. "akrofag (sel +ofbauer! dan sel desidual mengekspresikan =/&; sedangkan /=: mengekspresikan s;lt0(,

mengindikasikan bah8a =/&; berperan sebagai kemotraktan yang menstimulasi invasi trofoblas. /=: menurun jumlahnya pada usia 2) minggu kehamilan saat migrasi trofoblast selesai. ?erkebalikan dengan monosit, migrasi monosit dimediasi oleh s;lt0(. Penelitian akhir O akhir ini menunjukkan bah8a pada sel endotel =/&; berperan sebagai stimulator yang kuat untuk proliferasi sel, migrasi dan produksi aktifator plasminogen yang dibutuhkan untuk degradasi proteolisis baik secara invivo dan invitro. =/&; juga menginduksi permeabilitas mikrovaskuler (#hmed, 2000, #ndra8eera, 20(2!. Pada a8al kehamilan terdapat peningkatan jumlah leukosit dalam sel desidua termasuk sel )atural ,iller (.<! dan makrofag. Sel .< uterus yang diisolasi pada trimester pertama desidua mensekresikan banyak =/&; dan Pl&;, sedangkan arteri spiralis yang belum teremodelisasi mengekpresikan ,inase (nsert -omain .eceptor (<36!. Sel .< uterus merupakan sumber utama dari faktor angiogenesis pada permukaan maternal fetal selama a8al

21

kehamilan dan berperan penting untuk remodeling vaskuler. =/&; berperan pada a8al vaskulogenesis plasenta dan angiogenesis bercabang yang berlangsung sampai 2) minggu kehamilan. Setelah itu angiogenesis berganti dari angiogenesis bercabang menjadi tidak bercabang yang diregulasi oleh Pl&; melalui ikatannya dengan s;lt0(. Selain itu =/&; juga berperan untuk meregulasi remodeling arteri spiralis maternal. 3i plasenta =/&; dan Pl&; dan dua reseptornya s;lt0( dan <36 diekspresikan berbeda selama kehamilan@ =/&; dan <36 diekspresikan lebih banyak selama a8al kehamilan dan menurun pada kehamilan lanjut, sedangkan Pl&; dan s;lt0( meningkat seiring usia kehamilan. Penurunan =/&; seiring usia kehamilan menunjukkan adanya mekanisme regresi dari jaringan kapiler selama pembentukan batang villus (#hmed, 2000!. :erlokalisirnya =/&;, Pl&;, <36 dan s;lt0( di trofoblas dan di permukaan sinsitiotrofoblas dari villi plasenta yang kontak langsung dengan darah ibu dan beberapa fungsi endotel mengindikasikan adanya peranan autokrin pada =/&; di sel trofoblas selain peranan parakrin pada sel endotel. Selain memiliki aktifitas mitogen dan kemotaksis, =/&; juga menstimulasi ekstravasasi cairan dan protein dari pembuluh darah dan memediasi peningkatan kalsium serta pengeluaran )itrit Oksida (.%! pada +uman /mbilical Vein Endothelial Cell (*7=/$!. =/&; merangsang pengeluaran .% melalui fosforalisi dengan s;lt0(. .% berpotensi sebagai vasodilator dan mencegah agregasi platelet, sehingga mengindikasikan bah8a .% mungkin meregulasi hemodinamis permukaan ibu dan anak, membantu dilatasi arteri

22

maternal yang mensuplai intervillous space. s;lt0( dan .% juga mampu menekan sintesis 3.# sel endotel dan trofoblas, sehingga .% dapat menghambat vascular smooth muscle cells (=S"$! dan proliferasi sel endotel. Selain itu defosforalisasi faktor transkripsi #P0( di sel endotel, menghambat aksi promoter =/&;, sehingga menurunkan regulasi m6.# =/&; dan merupakan regulasi negatif dari .% (#hmed, 2000E &eva, 2002E ?arut, 20(0E!.

23

C. $erangka P k r

2anin Intra&t%rin

Fa'tor 0at%rna!1 Fa'tor /!as%nta1 $an Fa'tor 2anin /!as%nta 4i#o'sia

S%! D%si$&a

S%! N+

S%! Houfbauer

VEGF

Hypoxia-Inducible Factor 34IF5

NO

sFlt-1
0%" ran /!as"a

S%! En$ot%! 6i!!i /!as%nta

Ketidakseimbangan VEGF, sFlt-1 ANGIOGENESIS PATOLOGIS

@ Pang diteliti

+%(a(a!an #%"an7an(an1 #%n8a an(an $an $i!atasi si"#&! 'a#i!%r art%ri s#ira!is +%(a(a!an #%" %nt&'an vi!!i t%r"ina!

/%rf&si Ut%ro#!as%nta ti$a' a$%'&at

Preeklampsia

24

Pen elasan Kerangka Pikir

<ondisi plasenta yang hipoksia melalui ekspresi *4;

yang

berlebih meningkatkan kadar s;lt0( dia8al kehamilan yang seharusnya baru meningkat pada akhir trimester dua yang menyebabkan terjadinya penurunan kadar =/&; pada preeklampsia. <eadaan ini akan menyebabkan /%n9a'it 'ronis1 "at%rna! I0T adanya kegagalan angiogenesis yang patologis yang ,i#o'sia1 ditunjukkan 9an( r%n$a,1 +%!ainan pemanjangan, percabangan dan dilatasi dari simpul #!as%nta1 $!!) kapiler arteri spiralis dan 4i#o'sia kegagalan pembentukan villi terminal /!as%nta aliran darah fetoplasenta. Seluruh kejadian tersebut memicu terjadinya suatu keadaan preeklampsia.
S%! D%si$&a

D. H %)tes s

S%! N+

S%! Houfbauer

3ari kerangka konsep penelitian di atas disusun suatu hipotesis bah8a pada
Hypoxia-Inducible Faktor 34IF5 etiopatogenesis preeklampsia @ VEGF # # (. :erdapat penurunan kadar =/&; pada preeklampsia dibandingkan

dengan kehamilan normal 2.

NO

:erdapat peningkatan kadar s;lt0( pada preeklampsia dibandingkan

0%" ran /!as"a

sFlt -1

dengan kehamilan normal S%! En$ot%! 6i!!i /!as%nta

Ketidakseimbangan VEGF, sFlt-1, PlGF, K!" ANGIOGENESIS PATOLOGIS

@ Pang diteliti

+%(a(a!an #%"an7an(an1 #%n8a an(an $an $i!atasi si"#&! 'a#i!%r art%ri s#ira!is +%(a(a!an #%" %nt&'an vi!!i t%r"ina!

/%rf&si Ut%ro#!as%nta ti$a' a$%'&at

P"EEKLA$PSIA

25

BAB III MET6DE PENELITIAN

A. 7aktu Dan L)kas Penel t an Penelitian dilakukan mulai bulan #gustus 20(2 sampai dengan bulan %ktober 20(2, dibagian %bstetri dan &inekologi 6S73 3r "oe8ardi Surakarta dan Laboratorium <linik Prodia Bakarta.

B. "en s Dan Ran8angan Penel t an Penelitian ini merupakan penelitian kuantitatif observasional

menggunakan pendekatan Cross sectional dengan pendekatan uji klinis kadar s;lt( dan =/&; pada penderita Preeklampsia dan kehamilan normal.

=/&; Q P/ <riteria inklusi Populasi <riteria eksklusi *amil .ormal s;lt0(Q Sampel =/&;R s;lt0( R

-am,ar ..&. 6ancangan Penelitian

26

C. #u,9ek Penel t an Pasien dengan Preeklampsia dan kehamilan normal di kamar bersalin <ebidanan dan <andungan 6S7 "oe8ardi Surakarta dari bulan #gustus 20(2 sampai dengan bulan %ktober 20(2, yang sesuai dengan syarat penerimaan sampel (kriteria inklusi! yang telah menyatakan setuju untuk ikut dalam penelitian setelah mendapat penjelasan mengenai penelitian ini.. $r ter a nklus + <riteria untuk Preeklampsia @ (. 4bu hamil usia 200, tahun 2. Pasien yang bersalin di 6S.dr "oe8ardi Surakarta, yang memenuhi kriteria Preeklampsia , baik pervaginam maupun perabdominal. Sedangkan kriteria untuk *amil normal@ (. 2. 4bu hamil usia 200, tahun <ehamilan aterm, janin tunggal hidup, intra uterin, memanjang, presentasi kepala dimana selama antenatal care semenjak hamil sampai melahirkan tidak ditemukan komplikasi bagi ibu dan janin-bayinya.

$r ter a Eksklus <riteria eksklusi untuk Preeklampsia @ (. 4bu hamil dengan penyakit kronis antara lain@ kelainan ginjal, kelainan jantung, hipertensi kronis, infeksi kronis, yang merokok,dengan anemia, dengan - ri8ayat pecandu alkohol -morfin.

27

2. ,. ). .

<ehamilan kembar <ematian janin dalam rahim 4bu hamil dengan ketuban pecah dini, infeksi intrauterine dan infeksi lain #danya kelainan plasenta ( hemangioma plasenta dan plasenta previa !.

D. Besar #am%el Perhitungan jumlah sampel menggunakan rumus @ n S ( T U T> !2 n T S besar masing O masing kelompok sampel S nilai studi normal yang besarnya tergantung ?ila S 0,0 T S (,+5 T> S nilai studi normal yang besarnya bergantung > (power test! ?ila > S 0,0 T> S (,9+ Sehingga, n S ((,+5 U (,9+ !2 S (),92 V ( (Pudjirahardjo,(++,! 3ari rumus tersebut didapatkan besar sampel @ ( sampel untuk tiap

kelompok, yaitu ( sampel untuk kelompok yang diteliti dan ( sampel untuk kelompok kontrol.

28

E. 2ar a,el Penel t an =ariabel bebas =ariabel terikat @ <adar s;lt( dan <adar =/&; @ Preeklampsia

(. De! n s 6%eras )nal 2ar a,el (. Pasien dengan Preeklampsia dengan tekanan darah sistolik sama atau di atas ()0 mm*g dan atau diastolik sama atau di atas +0 mm*g disertai dengan proteinuria pada usia kehamilan di atas 20 minggu. 2. <ehamilan normal adalah kehamilan dimana selama antenatal cares semenjak hamil sampai melahirkan tidak ada komplikasi bagi ibu dan janin -bayinya ( kehamilan dengan janin tunggal, berat badan lahir 2 000 )000 gram dan dengan persalinan normal! . ,. "etode /L4S# (Enzym$'inked (mmunosorbent Assay! adalah suatu teknik biokimia yang terutama digunakan dalam bidang imunologi untuk mendeteksi kehadiran antibodi atau antigen dalam suatu sampel. <adar =/&; adan s;lt0( ditunjukkan dengan angka nominal pada pemeriksaan /L4S#. 6erata dosis minimal yang dapat terdeteksi@ =/&;@ +,0 pg-mL, dan s;lt0(@ ,, pg-mL.

-. Instrumen Dan Pengam, lan #am%el (. #lat @ 0 Spuit disposible ml.

29

0 :abung reaksi.
0 #lat tulis kantor dan seperangkat komputer. 0 Seperangkat alat untuk diagnosis Preeklampsia

2. ?ahan @ 0 0 6eagen +uman VEG (mmunoassay0uantikine1.2 -VE334 6eagen +uman &oluble VEG .%5 lt$% (mmunoassay 0uantikine1.2 -.V %334 0 <apas alkohol absolut 102.

H. Pr)ses Penel t an (. Penderita yang memenuhi syarat penerimaan sampel diberikan penjelasan mengenai tindakan yang akan dilakukan dan penderita menandatangani persetujuan jika telah bersedia. 2. 3ilakukan pengambilan darah vena cubiti sebanyak (0ml, selanjutnya ml untuk pemeriksaan serum =/&; dan s;lt0(, ml untuk pemeriksaan

&GO", &G!", /reum, Creatinin, +emoglobin, #ngka leukosit dan protein total. 7ntuk pemeriksaan gula darahse8aktu, &GO", &G!", /reum, Creatinin, +emoglobin, #ngka leukosit dan protein total langsung dilakukan di laboratorium 6S. 3r. "oe8ardi, sedangkan untuk pemeriksaan serum =/&; dan s;lt0(langsung dilakukan sentrifuge dengan kecepatan 20000 ,000 rpm selama ( menit selanjutnya serum yang diperoleh disimpan dalam lemari pendingin dengan suhu 020 $ dan selanjutnya dikirim ke

30

Bakarta dengan menggunakan ice pack untuk mempertahankan suhu penyimpanan dilakukan pemeriksaan =/&; dan s;lt0( di Laboratorium Prodia Bakarta. Pemeriksaan kadar =/&; dan s;lt0( serum dilakukan dengan cara kuantitatif, menggunakan metode /L4S#.

I. Peng)lahan Dan Anal s s Data 3ata yang diperoleh dari kadar serum =/&; dan s;lt0( pada preeklampsia dan kehamilan normal dikumpulkan dan dibandingkan kemaknaannya secara statistik menggunakan uji t dengan menggunakan SPSS versi (1.00 for windows4

31

BAB I2 HA#IL DAN ANALI#I# PENELITIAN

A. Has l 'an Anal s s Penel t an /.&. $arakter st k #u,jek Penel t an

Subjek penelitian adalah ,0 ibu hamil aterm, janin tunggal dengan status giLi baik yang melahirkan di ?agian %bstetri dan &inekologi. 6S73 3r. "oe8ardi, Surakarta yang terbagi dalam 2 kelompok yaitu ( orang ibu hamil dengan preeklampsia dan ( orang ibu hamil normal yang semuanya memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi.
Ta,el /.& Sebaran dan <eragaman 3ata Subjek Penelitian

=ariabel 7mur ibu (tahun! 7mur kehamilan (minggu! Paritas :ekanan darah Sistole (mm*g! :ekanan darah diastole (mm*g! *aemoglobin (gr-dl! 7reum (mg-dl! <reatinin (mg-dl! S&%: (7-4! S&P: (7-4!

. ,0 ,0 ,0 ,0 ,0 ,0 ,0 ,0 ,0 ,0

"in 22.00 ,1.00 (.00 ((0.00 10.00 +.90 20.00 0.20 (0.00 (0.00

"aI )(.00 )0.00 ).00 (+0.00 (00.00 (2. 0 (.00 0.+0 ,).00 ,5.00

6erata ,,.05 ,9.,5 (.+, ( 0.55 92.,, (0.+( ,2.)5 0. 9 2,.0, (9.50

S3 . 9 (.05 0.95 ,,.)+ (0.)0 0.50 1.,1 0.(+ 5., 5.)(

3ari data diatas didapatkan bah8a rerata variabel umur ibu hamil adalah ,,.05U . 9 tahun dengan umur kehamilan rerata berusia ,9.,5U(.05 minggu, paritas rerata (.+, U 0.95 kali, tekanan darah sistole rerata ( 0.55 U ,,.)+ mm*g,

,(

32

tekanan darah diastole rerata 92.,,U(0.)0 mm*g, kadar hemoglobin rerata (0.+( U 0.50 gr-dl, kadar ureum rerata ,2.)5U1.,1 mg-dl, kadar kreatinin rerata 0. 9 U0.(+ mg-dl, S&%: rerata 2,.0, U 5., 7-4, dan S&P: dengan rerata (9.50 U 5.)( 7-4. Lampiran ,.( #nalisis statistik mengunakan uji normalitas <olmogorov0Smirnov terhadap variabel penelitian umur ibu, umur kehamilan, paritas, tekanan darah sistole, tekanan darah diastole, kadar hemoglobin, ureum, kreatinin, S&%:, dan S&P: rerata sampel subjek penelitian pada kelompok preeklampsia dan kelompok hamil normal tidak didapatkan perbedaan yang bermakna (<olmogorov0Smirnov W 0.0 !. 3istribusi sampel pasien pada penelitian ini ditinjau dari umur ibu, umur kehamilan, paritas, tekanan darah sistole, tekanan darah diastole, kadar hemoglobin, ureum, kreatinin, S&%:, dan S&P: antara kelompok hamil normal dan kelompok preeklampsia adalah homogen (LaveneXs tes didapatkan nilai pW 0.0 !. 7raian di atas tercantum dalam lampiran ,.2

33

Ta,el /.* 7ji ?eda 6erata Subjek Penelitian "enurut <elompok Preeklampsia dan <elompok *amil .ormal

=ariabel 7mur ibu (tahun! 7mur kehamilan (minggu! Paritas :ekanan darah Sistole (mm*g! :ekanan darah 3iastole (mm*g! *aemoglobin (g-dl! 7reum (mg-dl! <reatinin (mg-dl! S&%: (7-4! S&P: (7-4! Y! .ilai signifikansi p M 0.0

<elompok Preeklampsia .ormal Preeklampsia .ormal Preeklampsia .ormal Preeklampsia .ormal Preeklampsia .ormal Preeklampsia .ormal Preeklampsia .ormal Preeklampsia .ormal Preeklampsia .ormal Preeklampsia .ormal

. ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( (

"ean 2+.(, ,1.00 ,9.25 ,9.)5 (.95 2.00 (9,.00 ((9.,, 91.,, 11.,, (0.92 ((.00 ,(.90 ,,.(, 0. 9 0. 9 2,.,, 22.1, (5.)5 20.1,

S3 .ilai p ).05 0.00 Y! ,.91 (.0+ 0.5( (.05 0.++ 0.59 0.1 ). 0.00 Y! 1.+) (0.++ 0.0(Y! 1.0, 0.)+ 0.)( 0.10 5.50 0.5, 9.2) 0.(, 0.+2 0.2, ). 1 0.90 1.+( ).+( 0.05 1.(5

3ari hasil uji beda rata0rata kelompok preeklampsia dengan kelompok hamil normal didapatkan hasil @ a. :idak ada perbedaan yang bermakna untuk variabel umur kehamilan, paritas, kadar *aemoglobin, 7reum, <reatinin, S&%:, dan S&P:(nilai p W 0,0 !. 3igunakan uji t dengan asumsi tidak ada perbedaan varian kedua

34

kelompok, karena uji Levene menunjukkan bah8a tidak ada perbedaan varian (pW0,0 !. b. #da perbedaan yang bermakna untuk variabel umur ibu, tekanan darah sistole dan tekanan darah diastole antara kelompok preeklampsia dan kelompok hamil normal dengan nilai pS0,00 (pM0,0 !. /.*. $a'ar s(lt5& %a'a #erum Preeklam%s a 'an #erum Ham l N)rmal 3engan menggunakan metode /L4S# kadar s;lt0( pada serum, didapatkan hasil rerata kadar s;lt0( pada serum seperti tertera pada :abel )., 3istribusi rerata kadar s;lt0( tampak lebih tinggi pada serum preeklampsia (),09.02U21(9.( pg-ml!, dibandingkan dengan serum kehamilan normal (2,02.01U(151.0 pg-ml!. *asil interpretasi grafik menunjukkan bah8a kelompok serum pada kehamilan preeklampsia mempunyai puncak lebih tinggi dibandingkan dengan serum kehamilan normal (&ambar ).(!
Ta,el /... 3istribusi 6erata <adar s;lt0( pada Serum <elompok Preeklampsia dan <elompok hamil normal

<elompok .ormal Preeklampsia

?esar Sampel (.! ( (

3istribusi 6erata <adar s;lt0( (pg-ml! 2,02.01U(151.0 ),09.02U21(9.(

P 0.02

:abulasi hasil perhitungan distribusi rerata kadar s;lt0( pada serum, menunjukkan kenaikan distribusi rerata kadar s;lt0( pada serum dari kelompok hamil normal kekelompok preeklampsia.

35

5000 4500 4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500 0 #r%%'!a"sia /r%%'!a"#sia nor"a! Nor"a!

-am,ar /.& 3istribusi 6erata <adar s;lt0( pada Serum #nalisis variabel kadar s;lt0( dengan menggunakan uji distribusi normal (<olmogorov0Smirnov! pada kelompok preeklampsia dan kelompok hamil normal terdistribusi secara normal dengan nilai pS0.5)) (pW0.0 ! untuk kelompok preeklampsia dan pS0.059 (pW0.0 ! untuk kelompok hamil normal, sehingga kadar s;lt0( pada kelompok preeklampsia dan kelompok hamil normal adalah homogen. Lampiran ,., #nalisis uji t dengan menggunakan GS0.0 terbukti bah8a kadar s;lt0( antara kelompok serum kehamilan normal dan preeklampsia terdapat perbedaan yang signifikan dimana nilai pS0.02, (W0.0 !. Lampiran ,.) /... $a'ar 2E-( %a'a #erum Preeklam%s a 'an #erum Ham l N)rmal 3engan menggunakan metode /L4S# kadar =/&; pada serum, didapatkan hasil rerata kadar =/&; pada serum seperti tertera pada :abel ).) 3istribusi rerata kadar =/&; tampak lebih rendah pada serum preeklampsia

36

(+, 251U(,0(+

pg-ml!,

dibandingkan

dengan

serum

kehamilan

normal

((1,)(,,N9,0 ),5 pg-ml!. *asil interpretasi grafik menunjukkan bah8a kelompok serum pada preeklampsia mempunyai puncak lebih rendah

dibandingkan dengan serum pada kehamilan normal (&ambar ).2!.

Ta,el /./ 3istribusi 6erata <adar =/&; pada Serum <elompok Preeklampsia dan <elompok hamil normal

<elompok .ormal Preeklampsia

?esar Sampel (.! ( (

3istribusi 6erata <adar =/&; (pg-ml! (1,)(,,U9,0 ),5 +, 251U(,0(+

P 0.00(

:abulasi hasil perhitungan distribusi rerata kadar =/&; pada serum, menunjukkan penurunan distribusi rerata kadar =/&; pada serum dari kelompok preeklampsia kekelompok hamil normal.

Nor"a!

-am,ar /.* 3istribusi 6erata <adar =/&; pada Serum

37

#nalisis variabel kadar =/&; dengan menggunakan uji distribusi normal (<olmogorov0Smirnov! pada kelompok preeklampsia dan kelompok hamil normal terdistribusi secara normal dengan nilai pS0.((( (pW0.0 ! untuk kelompok preeklampsia dan pS0.592 (pW0.0 ! untuk kelompok hamil normal, sehingga kadar =/&; pada kelompok preeklampsia dan kelompok hamil normal adalah homogen. Lampiran ,.2. #nalisis uji t dengan menggunakan GS0.0 terbukti bah8a kadar =/&; antara kelompok serum kehamilan normal dan preeklampsia terdapat perbedaan yang signifikan dimana nilai pS0.00( (pM0.0 !. Lampiran ,.).

38

BAB 2 PEMBAHA#AN

Preeklampsia hanya terjadi bila masih terdapat plasenta meskipun tidak ada fetus misalnya pada mola hidatidosa. Preeklampsia akan sembuh dengan sendirinya setelah plasenta diangkat. Pada kasus preeklampsia dengan kehamilan di luar kandungan, pengangkatan bayi saja tidak cukup, gejala preeklampsia akan tetap ada sampai plasenta diangkat. %leh sebab itu

diasumsikan bah8a plasenta berperan utama dalam patogenesis preeklampsia. 7ji patologi plasenta pada kehamilan dengan preeklampsia umumnya menunjukkan terjadinya infark pada plasenta, penyempitan arteri dan arteriole karena sklerosis yang ditandai dengan adanya invasi endovaskular yang dangkal oleh sitotrofoblas dan remodeling yang tidak memadai pada arteri spiralis uterus (<arumanchi, 2009!. #bnormalitas plasentasi sebagai akibat maltransformasi sitotrofoblas pada arteri spiralis uterus yang menyebabkan pelepasan faktor0faktor antiangiogenik tersekresi ke sirkulasi maternal dan mencapai puncaknya pada simptom klinis preeklampsia yang dikenal dengan sindrom maternal. "anifestasi klinis preeklampsia antara lain glomerular endotheliosis, peningkatan permeabilitas vaskular dan respon inflamasi sistemik yang mengakibatkan kerusakan organ atau hipoperfusi. "anifestasi klinis biasanya terjadi setelah usia kehamilan 20 minggu.

38

39

Pada a8al plasentasi, ekstravilli sitotrofoblas mempengaruhi uterus pada makrofag desidua. Pada kehamilan normal invasi sitotrofoblas di arteri spiralis menyebabkan down$regulation sel trofoblas yang akan mengadopsi fenotip sel endotel. Proses ini dikenal sebagai pseudovaskulogenesis. :ransformasi sel epitel menjadi sel endotel ini akan memungkinkan peningkatan laju darah ke uterus yang diperlukan untuk kelanjutan hidup janin selama dalam kandungan. Penilitian ini mengambil sampel dari serum darah pada kehamilan preeklampsia maupun pada kehamilan normal, dikarenakan kadar =/&; dan s;lt0( yang berasal dari sitotrofoblas disekresikan ke dalam sirkulasi darah. Serum darah ibu merupakan material yang mudah didapatkan dan kurang invasif, dimana cukup representatif dalam menggambarkan kadar =/&; dan s;lt0( pada penderita preeklampsia. 3ari hasil penilaian karakteristik antara kedua kelompok penelitian, tidak didapatkan perbedaan yang signifikan antara kedua kelompok, hal ini dapat diartikan faktor perancu antara kedua kelompok dapat diminimalisir, sehingga murni membandingkan kadar =/&; dan s;lt0( antara kedua kelompok. 3ari hasil penelitian ditemukan kadar =/&; pada kelompok preeklampsia adalah +, 251N(,0(+ pg-mL, sedangkan pada kelompok kehamilan normal didapatkan kadar sebesar (1,)(,,N9,0 ) pg-mL. 3ari penelitian ini, ditemukan kadar =/&; lebih rendah pada kelompok preeklampsia dibandingkan dengan kehamilan normal. 3ari hasil uji t didapatkan perbedaan yang signifikan (pS0.00(! antara kedua kelompok.

40

Penurunan kadar =/&; ini sesuai dengan teori dari patogenesis preeklampsia, dimana terjadi penurunan kadar =/&; yang menyebabkan terjadinya neovaskularisasi pada saat plasentasi. *al ini mengakibatkan kegagalan terbentuknya sirkulasi uteroplasental yang normal. <egalan ini ditandai dengan uji patologi plasenta yang menunnjukkan terjadinya infark pada plasenta, arteriosklerosis, invasi sitotrofoblas yang dangkal, dan remodelling yang tidak memadai pada arteri spiralis uterus pada pemeriksaan patologi anatomi. Pada kehamilan normal, kadar =/&; lebih tinggi dibandingkan dengan kelompok preeklampsia, sehingga proses plasentasi berjalan normal, dan invasi trofoblast dan pembentukan sirkulasi uteroplasental menjadi normal. *al ini pada akhirnya akan menimbulkan iskhemia pada plasenta, yang akan diikuti dengan pelepasan berbagai macam material dari plasenta, yang pada akhirnya akan menimbulkan gejala seperti peningkatan tekanan darah, Proteinuria, /ndotheliosis glomerular, kelainan koagulasi, dan oedem cerebri jika terjadi preeklampsia. <esemuanya ini disebabkan karena peningkatan s;lt0 ( dan peningkatan #utoantibodi pada reseptor #:(. 3ari penghitungan kadar s;lt0( pada kehamilan normal didapatkan sebesar 2.,02,01N(.151,0 pg-mL, sedangkan pada kelompok preeklampsia

).,09,02N2.1(9,( pg-mL. 3ari penelitian ini ditemukan kadar s;lt0( lebih tinggi pada kelompok preeklampsia dibandingkan dengan normal. 3engan menggunakan uji t, ditemukan perbedaan yang signifikan antara kedua kelompok (pS0.02!.

41

<adar s;lt0( ditemukan lebih tinggi pada kelompok preeklampsia dibandingkan dengan kehamilan normal menjelaskan peranan s;lt0( pada preeklampsia. s;lt0( berperan di dalam menghambat interaksi =/&; dengan sel endothel, mengakibatkan tidak adanya sinyal kepada endothel untuk membentuk neovaskularisasi, hal ini menyebabkan terjadinya kegagalan pembentukan sirkulasi uteroplasental yang semakin berat. 3ari hasil diatas, dapat disimpulkan jika terdapat perbedaan antara kadar =/&; dan s;lt0( pada preeklampsia dibandingkan dengan kehamilan normal, dimana kadar =/&; lebih rendah pada kelompok preeklampsia dan s;lt0( lebih tinggi pada kelompok preeklampsia. Penelitian sebelumnya, oleh Shakil (200)!, mengatakan rasio relatif =/&; pada s;lt0( menurun ,2 pada preeklampsia dibandingkan dengan

kehamilan normal, dimana terdapat hubungan yang berla8anan antara kadar =/&; dan s;lt0(, s;lt pada preeklampsia memiliki aktivitas antiangiogenik yang dapat mengikat semua =/&;, sehingga, kadar =/&; menurun pada preeklampsia dan kadar s;lt meningkat. <rysiak (200 !, dari hasil penelitiannya menyatakan terdapat peningkatan s;lt0( pada preeklampsia, sehingga menyebabkan terjadinya penurunan dari kadar =/&; pada preeklampsia dibandingkan dengan kehamilan normal. Selain mempengaruhi faktor antiangiogenik pada serum, s;lt0( juga mempertahankan aktivasi neutrofil pada preeklampsia, sehingga menurunkan kadar =/&;, dimana neutrofil berpengaruh pada patofisiologi preeklampsia.

42

Poung <im (2001!, kadar s;lt0( meningkat secara signifikan pada preeklampsia dibandingkan dengan kehamilan normal, dimana kadar =/&; lebih rendah dibandingkan dengan kehamilan normal. <adar dari s;lt0( yang tinggi akan berdampak pada penurunan =/&; yang bersifat angiogenik. Pada penelitian ini disebutkan sensitivitas dan spesifisitas dari metode ini dalam mendiagnosis preeklampsia sebesar 90.)2 dan 192. $hen (200+!, menyatakan jika preeklampsia terjadi dalam dua tahap, pada tahap pertama, terjadi penurunan =/&; yang akan menimbulkan gangguan endothelialisasi dan invasi dari arteri spiralis menuju miometrium,

menimbulkan peningkatan resistensi vaskular, hal ini akan diikuti pada tahap kedua, dimana terjadi iskhemia pada plasenta, menimbulkan stress oksidatif pada plasenta dan pelepasan protein seperti s;Lt0(, prostaglandin, dan sitokin. <edua hal tersebut sinergis dalam memperberat preeklampsia. =erugeese (20(0!, juga menunjukkan adanya peningkatan kadar s;lt0( pada preeklampsia dibandingkan dengan kehamilan normal, dimana

sebaliknya, terjadi penurunan kadar =/&; pada preeklampsia dibandingkan dengan kehamilan normal. Pada penelitian ini juga ditemukan penurunan Pl&; yang bekerja sinergis dalam mempotensiasi efek =/&; dalam proses plasentasi. 3ari seluruh penelitian yang telah dilakukan sebelumnya, didapatkan hasil sama dengan hasil peenelitian ini, yaitu penurunan kadar =/&; pada

preeklampsia dan peningkatan kadar s;lt0( pada preeklampsia "eskipun dari hasil penelitian yang dilakukan *unter (2000!, didapatkan adanya peningkatan

43

kadar =/&; pada preeklampsia dibandingkan kehamilan normal. *al tersebut dapat terjadi, kemungkinan karena peneliti melakukan penelitian terhadap kadar =/&; pada usia kehamilan yang berbeda, untuk setiap kasus preeklampsia. <eterbatasan pada penelitian ini adalah@ Penelitian ini menggunakan serum darah sebagai bahan, dimana kadar =/&; dan s;lt0( lebih akurat apabila diukur dengan plasenta sebagai bahan penelitian.

44

BAB 2I $E#IMPULAN DAN #ARAN

A. $es m%ulan ?erdasarkan analisis hasil penelitian dan pembahasan, dapat disimpulkan bah8a@ (. :erdapat penurunan kadar =/&; pada preeklampsia dibandingkan dengan kehamilan normal. 2. :erdapat peningkatan kadar s;lt0( pada preeklampsia dibandingkan dengan kehamilan normal.

B. #aran (. Perlu dilakukan penelitian yang lebih lanjut mengenai perbandingan kadar =/&; dan s;lt0( antara kelompok preeklampsia dengan kehamilan normal dengan pengambilan sampel penelitian

menggunakan plasenta. 2. Penggunaan analisis kadar =/&; dan s;lt0( pada kelompok

kehamilan resiko tinggi untuk pencegahan terjadinya preeklampsia.

44

45

DA(TAR PU#TA$A #bdalla, *. 4., ?illett, #., <an, #. <. ((++9!. %bstetric outcome in 2,2 ovum donation pregnancies dalam "offett, #., *iby, S., (2001!, (mmunologycal faktors and placentation6 implicationsfor pre$eclampsia, !re$eclampsia6 Etiology and Clinical !ractice,78 ?rockelsby B, *ayman 6, #hmed #, Zarren #, Bohnson 4, ?aker P.VEG via VEG receptor$% 1 lt$%2 mimics preeclamptic plasma in inhibiting uterine blood vessel rela*ation in pregnancy6 implications inthe patogenesis of !E4 'ab (nvest. (+++EE1+@((0(O((((. ?aker P., <rasno8 B, 6oberts B, Peo <. /levated serum levels of =/&; in patients 8ith P/. Obstet Gynecol. (++ E95@9( O 92(. ?arton, B.6., Sibai, ?.". (2009!, !rediction and prevention of reccurent preeklampsia, Clinical e*pert series obstetric and gynecologic, ((2@, +0,12 ?urton, &. B., *ung, :. *. (200,!, +ypo*iareo*ygenation9 a potential source of placental o*idatives stress in normal pregnancy and preeklampsia, etal :aternal :ed4 .ev4, ()(2!@+10((1 $happell, L. $., Seed, P. :., ?riley, #. (2002!, A longitudinal study of biochemical variables in women at risk of preeklampsia, American ;ournal Obstetric Gynecologic, (91((!, (210(,5 $hen Pu. 200+. )ovel Angiogenic actors for !redicting !reeklampsia6 s lt$%, !(G , and &oluble Endoglin4 "he Open Clinical Chemistry ;ournal, 200+, 2, (05 $incotta dan ?rennecke, ((++9!, amily history of preeklampsia as predictor preeklampsia in primigravidas dalam "offett, #., *iby, S., (2001!, (mmunologycal faktors and placentation6 implications for pre$eclampsia, !re$eclampsia6 Etiology and Clinical !ractice, +, $oncard, <.P, ?enyo, 3.;. (2005!, !lacental cytokines and the patogenesis of preeklampsia4 Am ; reprod(mmunol E,1@2)002)+ $unningham, ;.&., .orman, &., Leveno, <.B., &ilstrap. (200 ! <illiam=s Obstetrics, 22th ed, 5105(9 3avidson, B."., *omuth, =., Beyabalan #. <arumanchi, S.#. (200)!, )ew aspect in phatophysiology of preeklampsia, ( @2))002))9

46

3avidge, S. :. ((++9!, O*idative stress and altered endothelial cell function in preeklampsia, .eproduction Endocrinology, (5((!, 5 01, 3ekker, &.#., Sibai, Sibai, ?.". ((++9!, Ethiology and patogenesis of preeklampsia6 current conceptE (1+@(, +0(,1 3uley, L., "eher, S., #balos, /. (2005!, :anagement of !reeklampsia, >:;@ ,,2@)5,0)59 /mery. P.S. (200 !, +ypertensive disorders of pregnancy6 overdiagnosis is appropriate, Cleavland clinic ?ournal of :edicine, 12()!@,) 0 2 /vans PZ, Zheeler :, #nthony ;, %smond $. A longitudinal study of maternal serum vascular endothelial growth faktor in early pregnancy4 +um .eprod. (++9E(,@(0 1O(052. &ibson P., $arson ". (2009!, +ypertension and pregnancy, :edicine Ob5Gyn, !syciatry and surgery, dalam Sulistyo8ati S. (20(0!, Ekspresi !rotein :+C ,las (b 1+'A$G @ 0a$82 yang .endah "erhadap !rofil +sp$A3, VCA:$%, dan ::!$7 pada !reeklampsia4 !enelitian !ada (bu+amil dan +ewan Coba :us :usculus dengan :odel -isfungsi Endotel, ( &u Pang, Le8is 3avid ;., dan Zang Puping. 2009. !lacental !roductions and E*pressions of &oluble Endoglin, &oluble fms$'ike "yrosine ,inase .eceptor$%, and !lacental Growth aktor in )ormal and !reeclamptic !regnancies4 ; Clin Endocrinol :etab +,@ 250O255, 2009 *unter #lyson, #itkenhead "ark, $ald8ell $arolyn, "c$racken &eoffrey, Zilson 3avid, .eil "c$lure. 2000. &erum 'evels of Vascular Endothelial Growth actor (n !reeclamptic and )ormotensive !regnancy4 +ypertension4 83339BC67CD$7C74 <rysiak, %., ?retschneider, #., Thong, /., Zebb, B., *opp, *. (200 !, &oluble vascular endothelial growth faktor receptor$% 1s lt$%2 mediates down regulation of lt$% and prevents activated netrophilis from women with preeklampsia from additional migration by VEG , +1@(2 ,0(25( <upferminc "B, 3aniel P, /nglender :, ?aram #, "any #, Baffa #B,&ull 4, Lessing B?. Vascular endothelial growth faktor is increased in patients with !E. Am ; .eprod(mmunol. (++1E,9@,02O,05. Lyall ;, &reer 4#, ?os8ell ;, ;leming 6. &uppression of serum vascular endothelial growth faktor immunoreactivity in normal pregnancy and !E4 >rit ; ObstetGynaecol. (++1E(0)@22,O229.

47

Lam, $., Liem, <*., <arumanchi, S.#. (200 !, Circulating angiogenic faktors in patogenesis and prediction of preeklampsia, +ypertension, )5@(0110(09 Lim, B.*., <im, S.P., Park, S.P., Pang, B.*., <im, ".P., 6yu, *.". (2009!, Effective prediction of preeklampsia by a combined ratio of angiogenesis$ related faktors, Obstetric and Gynecologic, (((@()0, Li, 3. <., Zi, S. (2000!, Changing paternity and the risk of preeklampsia5eclampsia in the subseEuent pregnancy dalam :offett, A4, +iby, &4, 1833A2 (mmunologycal faktors and placentation6 implicationsfor pre$eclampsia, !re$eclampsia6 Etiology and Clinical!ractice, +,

Li Ping, Puryer "ichelle, Lin /liane, *ale <athryn, Salamonsen Lois #., "anuelpillai 7rsula, :ong Stephen, $han Zeng, Zallace /uan "., and &uiying .ie. 20((. !lacental +trAB (s .egulated by O*ygen "ension and &erum 'evels Are Altered during Early !regnancy in <omen -estined to -evelop !reeklampsia. ; Clin Endocrinol :etab +5@ )0,O)((, 20((. "asuyama *isashi, .akatsukasa *ideki, :akamoto .orio, and *iramatsu Puji. 2001. Correlation between &oluble Endoglin, Vascular Endothelial Growth aktor .eceptor$%, and Adipocytokines in !reeklampsia4 ; Clin Endocrinol :etab +2@ 2512O251+, 2001 .oori, "., Savvidou, "., Zilliams, 3., (2001!, Endothelial faktors dalam !re$ eclampsia6 Etiology and Clinical !ractice6 52 .orth, 6.#. ((+++!, Classification and diagnosis of pre$eclampsia dalam Etiology and Clinical !ractice, 2))02) .oris, "., Perico, .., 6emuLLi, &.. (200 !, +ypotesis of preeklampsia pathophysiology 6oeshadi, 6. *. (200)!, +ipertensi dalam ,ehamilan, dalam +ariadi .4, (lmu kedokteran fetomaternal &urabaya, +impunan ,edokteran etomaternal, !OG(, )+)0)+9 6oberts B", :aylor 6., "usci : B, 6odgers &", *ubel $#, "cLaughlin "<. !reeklampsia6 an endothelial cell disorder4 Am ; Obstet Gynecol. (+9+E(5(@(200 O(20). Sulistyo8ati S. (20(0!, 3isertasi@ Ekspresi !rotein :+C ,las (b 1+'A$G @ 0a$ 82 yang .endah "erhadap !rofil +sp$A3, VCA:$%, dan ::!$7 pada !reeklampsia4 !enelitian !ada (bu +amil dan +ewan Coba :us :usculus dengan :odel -isfungsi Endotel, 2@25

48

Shakil #hmad dan #hmed #sif. 200 , Elevated !lacental &oluble Vascular Endothelial Growth actor .eceptor$% (nhibits Angiogenesis in !reeklampsia. $irc 6es. 200)E + @99)09+( Sharkey #", $ooper B$, ?almforth B6, "cLaren B, $lark 3/, $harnock0Bones 3S, "orris .*, Smith S<. :aternal plasma levels of vascular endothelial growth faktor in normotensive pregnancies and in pregnancies complicated by !E4 Eur ; Clin (nvest. (++5E25@((92O((9 . SiddiFui #thar *., 4rani 6oIanna #., ?lack8ell Sean $., 6amin Susan "., <ellems 6odney /., [ia Pang. 20(0. Angiotensin .eceptor Agonistic Autoantibody (s +ighly !revalent in !reeklampsia Correlation <ith -isease &everity4 +ypertension4 20(0E @,950,+,.

Poung <im Shin, "ee 6yu *yun, *yug Pang Bae, Poung <im "oon, Peol *an Bung, %h <im Boo, *oon $hung Bin, Peon Park So, *ee Lee "oon, dan Bin <im 3o. 2001. (ncreased s lt$% to !(G .atio in <omen <ho subseEuently -evelop !reeklampsia4 ; ,orean :ed &ci 2001E 22@ 91,01 =erughese ?etsy, ?hatla .eerja, 6ani <umar, 38ivedi S., 3hingra 6enu. 20(0. Circulating Angiogenic ator (n !regnancies Complicated by !reeklampsia4 "he )ational :edical ;ournal Of (ndia vol4 8B, )o4 8, 83%3