REVISIN

Antidepresivos en epilepsia
Beatriz Castao-Monsalve

Resumen. La depresin es una entidad frecuente en pacientes con epilepsia que comporta un deterioro de la calidad de vida de esta poblacin y que, por tanto, requiere un tratamiento adecuado. El riesgo potencial de los antidepresivos en relacin con el umbral convulsivo est sobrevalorado por parte de muchos profesionales, lo que inuye en la decisin de tratarlos y, en ocasiones, priva a los pacientes de recibir frmacos antidepresivos. En ese sentido, la presente revisin tiene por objetivo presentar el estado actual del conocimiento en relacin con la seguridad de los antidepresivos en pacientes con epilepsia. Se realiz una bsqueda de la literatura mdica y, tras su anlisis, se presentan los resultados ms relevantes. La informacin actual indica que la mayora de antidepresivos son seguros en dosis teraputicas para pacientes con epilepsia, y que el riesgo de crisis ocurre, principalmente, en casos de sobredosis. Los frmacos de eleccin para tratar la depresin en epilepsia son los inhibidores de recaptacin de serotonina. Deben evitarse el bupropin y los antidepresivos tricclicos. Palabras clave. Antidepresivos. Crisis. Depresin. Epilepsia. Inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina.

Unidad de Dao Cerebral. Institut Universitari de Neurorehabilitaci Guttmann. Universitat Autnoma de Barcelona. Badalona, Barcelona, Espaa. Correspondencia: Dra. Beatriz Castao Monsalve. Unidad de Dao Cerebral. Institut Universitari de Neurorehabilitaci Guttmann-UAB. Cam de Can Ruti, s/n. E-08916 Badalona (Barcelona). Fax: +34 934 977 703. E-mail: bcastano@guttmann.com Aceptado tras revisin externa: 05.06.13.

Introduccin
La depresin es una entidad frecuente en pacientes con epilepsia, con una prevalencia aproximada del 30% [1]. En casos de epilepsia del lbulo temporal, la frecuencia aproximada es del 20%, mientras que en crisis parciales complejas resistente puede llegar hasta el 62% [2]. Diferentes estudios indican que la depresin contribuye de manera importante al deterioro en la calidad de vida de esta poblacin [3-6]. Si no se trata, se asocia con ausentismo laboral, mayor utili zacin de servicios de salud e incremento del gasto sanitario [7]. A pesar de la alta prevalencia y relevancia de la depresin en pacientes con epilepsia, esta entidad sigue estando infradiagnosticada e infratratada [8,9]. Los motivos son diversos e incluyen la percepcin por parte de muchos mdicos de que estar triste es normal en el contexto de una enfermedad incapacitante, o el no indagar por sntomas psiquitricos durante la entrevista, a veces por el temor de no saber cmo tratar la depresin. Sin embargo, una causa importante sigue siendo el temor, por parte de muchos mdicos, a una posible reduccin del umbral convulsivo [3,10-12]. Independientemente de las causas, la razn para tratar la depresin en pacientes con epilepsia resul-

ta la misma que para otras indicaciones, y consiste en mejorar la calidad de vida del paciente y en evitar llegar a situaciones de riesgo vital por ideacin suicida. La gravedad de la depresin se ha asociado con un peor control de las crisis [13,14] y con farmacorresistencia de la epilepsia [15]. La explicacin podra ser que la depresin y la epilepsia son entidades que aumentan la excitabilidad neuronal [16,17] en las que existe una disminucin en la actividad serotoninrgica, noradrenrgica, dopaminrgica y gabrgica [18-21]. Algunos antiepilpticos se han asociado con el desarrollo de depresin, como fenobarbital, fenitona, carbamacepina, vigabatrina, primidona, tiagabina, levetiracetam y topiramato [6,13,22-24], mientras que otros tienen un efecto modulador sobre el estado de nimo, como lamotrigina, cido valproico, gabapentina u oxcarbacepina [25-28]. En este trabajo se presentan los resultados de una revisin de la bibliografa para la cual se realiz una bsqueda en Medline sin lmite de tiempo con las palabras clave: seizures, epilepsy, seizure disorder, depression, antidepressants, tryciclic, serotonin uptake inhibitors, bupropion, venlafaxine, mirtazapine, duloxetine, agomelatine, monoamine oxidase inhibitors y reboxetine. Se seleccionaron los datos ms relevantes de la literatura mdica.

Cmo citar este artculo: Castao-Monsalve B. Antidepresivos en epilepsia. Rev Neurol 2013; 57: 117-22. 2013 Revista de Neurologa

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Tabla. Riesgo de crisis con antidepresivos. Riesgo Imipramina Medio-alto Datos disponibles 0,1% en dosis < 200 mg/da 0,6% en dosis > 200 mg/da 0,5% en dosis < 250 mg/da 1,66% en dosis > 250 mg/da 0,4% 0,1% 0,36% en dosis de 200-450 mg/da 0,1% con formulacin retardada 0,3% alrededor de 150 mg/da No hay casos publicados con formulacin retardada 0,04% 0,2% 0,2% No hay casos publicados Escasa informacin

Clomipramina Maprotilina ISRS Bupropin

Medio-alto Medio-alto Bajo Medio-alto

de los rangos teraputicos para la mayora de frmacos de este grupo (50-200 ng/mL). Sobredosis de antidepresivos tricclicos y de inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina (ISRS), y de serotonina y noradrenalina tienen un efecto proconvulsionante [32,35-39]. Asimismo, el bupropin y la venlafaxina se han asociado a crisis en casos de sobredosis [39-41].

Antidepresivos tricclicos y tetracclicos

La incidencia estimada de crisis con tricclicos en dosis teraputicas es de 0,4% a 1-2% [33]. Peck et al encontraron que la incidencia de crisis con imipramina fue del 0,1% en dosis < 200 mg/da y del 0,6% en dosis > 200 mg/da [42]. El riesgo con clomipramina es mayor y est alrededor del 0,5% en dosis < 250 mg/da y del 1,66% en dosis > 250 mg/da [37]. Los primeros estudios con maprotilina encontraron una frecuencia de crisis del 0,4%, y se documentaron crisis dentro de los rangos recomendados inicialmente, por lo que se disminuy la dosis teraputica del frmaco [43,44]. Blumer et al no hallaron un aumento en la frecuencia de las crisis en pacientes epilpticos tratados con tricclicos solos o en combinacin con ISRS [45]. En la tabla se resumen los datos disponibles sobre riesgo de crisis con antidepresivos.

Venlafaxina Mirtazapina Duloxetina Reboxetina Agomelatina IMAO

Medio-alto Bajo Medio Medio Bajo Bajo

IMAO: inhibidores de la monoaminooxidasa; ISRS: inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina.

Crisis epilpticas en relacin con los antidepresivos

Debe tenerse en cuenta que la mayora de datos proviene de pacientes sin epilepsia que desarrollan crisis en el contexto de sobredosis de antidepresivos debido a los altos niveles plasmticos [6,29]. En estos casos, las crisis tienden a ocurrir al inicio del tratamiento o cuando se hace una subida rpida de la dosis [30-32]. Existen factores del paciente que predisponen a crisis y que incluyen la historia de epilepsia personal o familiar, alteraciones hidroelectrolticas, en especial hiponatremia, lesiones neurolgicas, como traumatismo craneoenceflico, estados de abstinencia, edad avanzada, uso de txicos estimulantes, co mo cocana o anfetaminas, e interacciones farmacolgicas [33]. De todos los antidepresivos, los tricclicos son los ms proconvulsionantes en casos de sobredosis, en especial la clomipramina [34]. En una revisin realizada por Preskorn y Fast [10], se describen ocho casos de crisis asociadas a tricclicos, con niveles de 433-1.200 ng/mL, muy por encima

Inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina

Se considera que los ISRS son la opcin ms segura para tratar la depresin en epilepsia por su bajo efecto proconvulsionante, con un riesgo de crisis alrededor del 0,1% en dosis teraputicas [33,46]. En un grupo de 100 epilpticos tratados con sertralina por depresin [8], en un paciente hubo una asociacin causal con crisis y se suprimi el antidepresivo, y en otros cinco hubo un probable empeoramiento que, con ajuste de dosis, permiti continuar con la medicacin. La aparicin de crisis ocurri en una frecuencia similar al placebo y slo en personas con historia de epilepsia [47]. En otro estudio similar con 36 nios y adolescentes tratados con uoxetina o sertralina, se observ empeoramiento de las crisis en dos casos. En uno de ellos se ajust el antiepilptico y pudo mantenerse el antidepresivo. En el segundo, se retir la sertralina y hubo un aumento en la frecuencia de las crisis [48]. Estudios con sertralina, citalopram, mirtazapina y reboxetina no han mostrado exacerbacin de las crisis en pacientes con epilepsia [8,49,50].

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En un grupo de 45 pacientes epilpticos tratados con citalopram, se determin una reduccin de las crisis en 39 sujetos [51]. El citalopram se considera una de las primeras opciones, dado su perl de seguridad y las pocas interacciones con antiepilpticos [52,53].

Inhibidores de la monoaminooxidasa La informacin disponible seala un riesgo bajo de crisis [67,68]. Reboxetina Existen pocos datos disponibles al respecto y el fabricante indica una frecuencia del 0,2% en ensayos premarketing [38].

Bupropin
En los ensayos clnicos del fabricante, el bupropin de liberacin inmediata se asoci a riesgo de crisis; no as el de liberacin retardada [54]. La incidencia de crisis se asocia a la dosis, de forma que aumenta unas 10 veces en pacientes que toman 600 mg/da [55]. Un estudio prospectivo a dos meses con dosis de 200-450 mg/da de bupropin encontr una frecuencia de crisis del 0,36% [56]. El bupropin aparece con relativa frecuencia en crisis epilpticas de origen farmacolgico en los servicios de urgencias con un efecto dosisdependiente [57-60]. La incidencia de crisis con la formulacin retardada en dosis de hasta 300 mg/da est alrededor del 0,1% [61,62].

Control de las crisis en pacientes con epilepsia tratados con antidepresivos

Existen estudios que sealan un efecto antiepilptico de los antidepresivos serotoninrgicos y noradrenrgicos [11,12]. El efecto proconvulsionante se ha observado con grandes aumentos del nivel de monoaminas en el espacio extracelular [69,70], y puede deberse al efecto antimuscarnico, anestsico y antihistamnico de los antidepresivos [33]. Los estudios indican que no hay un empeoramiento de las crisis en pacientes que reciben antidepresivos [8,49,50,71,72] o incluso que hay una mejora en su control [51,73-76]. Trabajos de Fromm et al con imipramina publicados en 1972 y 1978 [77,78], y de Hurst en 1986, [74] encontraron una reduccin en la frecuencia de crisis en pacientes con ausencias, mioclonas y crisis refractarias de diferentes tipos con dosis de 40-120 ng/mL, que estn por debajo del rango teraputico. Algunos ISRS se han estudiado como terapia conjunta con antiepilpticos. Favale et al, en 1995 [79], encontraron en un grupo de 17 pacientes con epilepsia refractaria que el 35% de ellos quedaba libre de crisis y el 30% experimentaba una disminucin de ellas al asociar 20 mg/ da de uoxetina. En dicho estudio ningn paciente experiment empeoramiento de las crisis. Un estudio posterior del mismo grupo [80] utiliz 20 mg/da de citalopram en pacientes con epilepsia refractaria sin depresin. Nueve de 11 sujetos experimentaron una reduccin en la frecuencia de las crisis y nuevamente ninguno experiment empeoramiento. Specchio et al, en 2004, reprodujeron resultados similares en 39 pacientes con epilepsia tratados con citalopram, y observaron una reduccin de las crisis del 37% [51]. Un metaanlisis de ensayos clnicos de fase II y III de la Food and Drug Administration (FDA) estadounidense apunta en la misma direccin, al informar de una reduccin de la incidencia de crisis del 52% en pacientes que toman antidepresivos [54].

Otros antidepresivos
Venlafaxina La frecuencia de crisis en estudios premarketing con 3.082 pacientes fue del 0,3%, la mayora en dosis de alrededor de 150 mg/da, mientras que con venlafaxina de liberacin retardada no hubo casos de crisis con 2.363 pacientes [63]. Kanner y Balabanov no encontraron exacerbacin de crisis en 76 pacientes con epilepsia tratados con venlafaxina en dosis de hasta 225 mg/da [3]. Mirtazapina Se asoci con una incidencia de crisis de alrededor del 0,04% en estudios premarketing con 2.796 pacientes. En general, se considera de muy bajo riesgo, aunque hay algn caso aislado publicado en la bibliografa [33,52,64,65]. Duloxetina En los ensayos clnicos con 2.418 pacientes hubo una incidencia de crisis del 0,2%, y se han informado casos de crisis en discontinuacin del tratamiento [66]. Agomelatina No hay contraindicacin en esta poblacin en los estudios premarketing, y hay pocos datos posmarketing sobre efectos adversos [66].

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Interacciones farmacocinticas entre antiepilpticos y antidepresivos

Muchos antiepilpticos y la mayora de antidepresivos se metabolizan en el hgado, de forma que son susceptibles a alteraciones de la actividad enzimtica del citocromo P450. Fluoxetina, paroxetina, uvoxamina, sertralina, bupropin y duloxetina pueden interactuar con antiepilpticos, aumentando sus niveles y produciendo signos clnicos de toxicidad [81,82]. En un sentido inverso, antiepilpticos como carbamacepina, fenobarbital, fenitona y primidona, por su efecto inductor enzimtico, pueden disminuir los niveles plasmticos de antidepresivos tricclicos, sertralina, citalopram, bupropin y mirtazapina [81].

ciente que recibe medicacin antiepilptica el riesgo de crisis es muy improbable, en especial si se siguen las recomendaciones indicadas.

Conclusin
El riesgo de crisis de los antidepresivos est sobreestimado, ya que los casos de crisis provienen, en su mayora, de individuos de la poblacin general con sobredosis de antidepresivos. Los datos disponibles acerca del uso de antidepresivos en pacientes con epilepsia indican que la mayora de los pacientes se benecia del uso de antidepresivos, y slo una minora empeora en relacin con dosis altas. Se necesitan estudios prospectivos que valoren la incidencia de crisis en pacientes con epilepsia que toman psicofrmacos.
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Recomendaciones para tratar la depresin en pacientes con epilepsia

Considerando los datos presentados, la eleccin del antidepresivo debe guiarse por varios factores: Evitar antidepresivos que puedan causar una descompensacin de la epilepsia, como el bupropin y los tricclicos, en especial en dosis elevadas. Priorizar el uso de ISRS para tratar la depresin en pacientes con epilepsia por su perl de seguridad y la ecacia en sndromes distmicos con irritabilidad, que son bastante frecuentes en pacientes epilpticos. Comenzar con dosis bajas del antidepresivo y subirlas ms lentamente de lo habitual. Mantener la dosis mnima teraputica posible. Priorizar antiepilpticos con efecto sobre el estado de nimo, como lamotrigina, oxcarbacepina y cido valproico. Evitar los que pudieran empeorar el estado anmico, como fenobarbital, fenitona, carbamacepina, vigabatrina, primidona, tiagabina, levetiracetam y topiramato. Tener presente las interacciones farmacolgicas entre antiepilpticos y antidepresivos que pudieran modicar los niveles plasmticos. Preferir las formas de liberacin prolongada para aquellos antidepresivos que la tengan disponible por haberse demostrado menor riesgo de crisis. En todos los casos, es importante comentar con el paciente el riesgo de descompensacin de crisis cuando se prescribe un antidepresivo para evitar la situacin de que lo lea en el prospecto, generando una desconanza que puede interferir en el cumplimiento teraputico. Puede armarse que en un pa-

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Antidepressants in epilepsy
Summary. Depression is a common condition in patients with epilepsy that entails a deterioration of the quality of life of this population and that, therefore, requires appropriate treatment. The potential risk of antidepressants in relation to the seizure threshold is overestimated by many professionals, and this has an inuence when it comes to making the decision to treat them. It sometimes means that the patients do not receive antidepressant drugs. In this regard, the aim of this review is to present the current state of the art in terms of the safety of antidepressants in patients with epilepsy. A search of the medical literature was conducted and, following its analysis, the most signicant results are presented. Current information indicates that most antidepressants are safe for epileptic patients at therapeutic doses and that the risk of seizures occurs mainly in cases of overdose. Preferred drugs for treating depression in epilepsy are serotonin reuptake inhibitors. Bupropion and tricyclic antidepressants must be avoided. Key words. Antidepressants. Depression. Epilepsy. Seizures. Selective serotonin reuptake inhibitors.

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www.neurologia.com Rev Neurol 2013; 57 (3): 117-122