Anda di halaman 1dari 35

LAPORAN TUTORIAL MODUL I NYERI DADA

DISUSUN OLEH :

KELOMPOK I

Tutor : dr. MasitaMuchtar

BLOK KARDIOVASKULAR PROGRAM STUDI PENDIDIKAN DOKTER UNIVERSITAS ALKHAIRAAT PALU 2013

KELOMPOK I

Fathina Suciati Muh. Aswandy I Made Ageng Pramana Ince Nurfianti Sri Wahyuni Marante Grace Febrianti Toding Rezki Ismi Wulandari Inayah Nafis Zaizafun Laksamana Andika Magasingan Ade Indra Ari Utama Irwan

12-777-056 12-777-057 12-777-052 12-777-024 12-777-034 12-777-035 12-777-046 12-777-013 12-777-045 12-777-012 12-777-023

SKENARIO Seorang laki-laki, 62 tahun datang ke UGD RS dengan keluhan nyeri dada sejak 5 jam yang lalu. Nyeri dada terasa tembus ke belakang dan menjalar ke rahang pasien pasien, serta disertai dengan keringat dingin. Pasien memiliki riwayat merokok sejak 30 tahun yang lalu, lebih dari 1 bungkus per hari. 1 tahun lalu pasien merasakan nyeri dada yang sama tetapi pasien tidak mengobatinya di dokter. Riwayat penyakit DM sejak 10 tahun terakhir tidak berobat teratur, hipertensi dan dislipidemia tidak diketahui. Pasien tidak mengetahui secara jelas riwayat penyakit orangtuanya, ayah pasien meninggal tiba-tiba pada usia 53 tahun

KATA KUNCI 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Laki-laki 62 tahun Nyeri dada sejak 5 jam lalu Terasa tembus ke belakang dan menjalar ke rahang pasien pasien keringat dingin Riwayat merokok, dm (+) Hipertensi & dislipidemia tidak diketahui

ANATOMI JANTUNG

Cor merupakan suatu organ muscular yang berbentuk conus sebesar kepalan tangan (tinju), yang bertumpu pada diaphragm thoracis yang berada diantara kedua pulmo. Dibungkus oleh suatu selaput yang disebut pericardium dan menempati mediastinum medium. Letak cor sedemikian rupa sehingga puncaknya (apex cordis) menghadap kearah caudo-ventral kiri: 2/3 bagian cor berada disebelah kiri linea mediana. Pada orang dewasa, ukuran cor adalah panjang 12 cm, lebar 8-9 cm, dan tebal 6 cm. pada pria, berat cor adalah 280-340 gram dan pada wanita 230-280 gram. Dalam keadaan patologis, ukuran cor bisa melampaui ukuran normal. Lokalisasi cor: Proyeksi cor pada dinding ventral thorax adalah sebagai berikut : a. Tepi kiri cor disebelah cranial berada pada tepi caudal pars cartilaginis costa 2 sinister, yaitu 1cm disebalah lateral tepi sternum. b. Tepi kiri sebelah caudal berada pada ruang intercostalis 5, yaitu kirakira 9 cm disebelah kiri linea mediana atau 2 cm disebelah medial linea medioclavicularis sinistra ;

c. Tepi kanan disebelah cranial berada pada tepi cranialis pars cartilaginis costa 3 dextra, kira-kira 1 cm dari tepi lateral sternum ; d. Tepi kanan disebalah caudal berada pada pars cartilaginis costa 6 dextra, kira-kira 1 cm di lateral sternum. Dinding cor terdiri dari 3 lapisan, sebagai berikut : 1. Lapisan superficial disebut epikardium 2. Lapisan intermedia disebut myocardium 3. Lapisan profunda dibentuk oleh endokardium

Diantara lapisan pericardium parietal dan lapisan perikardium visceral terdapat ruang atau space yang berisi pelumas atau cairan serosa atau yang disebut dengan cairan perikardium. Bagian-bagian cor : 1. Atrium dextrum Bentuknya agak lebih besar daripada yang sinistrum, tetapi dindingnya justru lebih tipis. Volume kira-kira 57 cc, terdiri dari dua bagian, yaitu : a. Sinus venarum b. Auricular dextra 2. Venrtriculus dexter Pada fascies externa dibatasi oleh sulcus coronaries disebelah kanan, sulcus longitudinalis anterior disebelah kiri dan disebelah cranial oleh sinus arteriosus (pangkal arteria pulmonalis). 3. Atrium sinistrum Bentuk lebih kecil dari pada atrium dextrum, tetapi mempunyai dinding yang lebih tebal. Tebal dinding 3 mm. di sini bermuara vena pulmonalis sinistra dan vena pulmonalis dextra,tidak mempunyai katup. Ostium atrioventriculare sinistrum lebih kecil bentuknya dari pada yang dextrum, dilengkapi dengan valvula mitralis. 4. Ventriculus sinister

Mempunyai bentuk yang lebih panjang dan lebih kerucut daripada ventrikulus dexter. Ujungnya membentuk apex cordis, dan mempunyai dinding yang tiga kali lebih tebal daripada dinding ventriculcu dexter.

Katup-katup jantung : 1) Katup Trikuspid a. Berada di antara atrium kanan dan ventrikel kanan. b. Mengalirkan darah dari atrium kanan menuju ventrikel kanan. c. Mencegah kembalinya aliran darah menuju atrium kanan. d. Terdiri dari tiga daun katup. 2) Katup pulmonal a. Terdiri dari 3 daun katup. b. Mengalirkan darah dari ventrikel kanan menuju arteri pulmonalis. 3) Katup bikuspid a. Terdiri dari dua daun katup. b. Mengatur aliran darah dari atrium kiri menuju ventrikel kiri. 4) Katup Aorta a. Terdiri dari tiga daun katup. b. Mengalirkan darah ke seluruh tubuh. Vaskularisasi jantung : Aorta : 1. Arteri koronaria dextra 2. Arteri koronaria sinistra

HISTOLOGI JANTUNG

Secara mikroskopis, dinding jantung terdiri atas 3 lapisan, yaitu endocardium, miokardium dan lapisan terakhir epicardium. Endokardium : Terdapat perbedaan ketebalan antara lapisan endokardium atrium dan ventrikel, pada atrium endokardiumnya tipis sedang pada ventrikel tipis. Dari dalam ke luar,lapisan ini terdiri atas lapisan endotel, subendotel, elastikomuskuler dan subendokardial. Lapisan endotel berhubungan dengan endotel pembuluh darah yang masuk keluar jantung, sel endotel ini adalah sel squamosa berbentuk agak bulat, dapat juga poligonal. Lapisan subendotel merupakan lapisan tipis anyaman penyambung jarang yang mengandung serat kolagen, elastis dan fibroblas. Lapisan elastikomuskular terdiri dari anyaman penyambung elastis yang lebih padat dan otot polos. Lapisan endokardial berhubungan dengan miokardium yang terdiri dari anyaman penyambung jarang yang mengandung vena, saraf dan sel purkinye yang merupakan bagian dari sistem impuls konduksi jantung.

Serat purkinye ini merupakan modifikasi dari serat otot jantung, memiliki diskus interkalaris, diameternya lebih besar dari otot jantung, memiliki sedikit miofibril yang letaknya di perifer, sitoplasma memiliki butir glikogen. Endokardium ini meliputi juga permukaan bagian lain selain atrium dan ventrikel, yaitu : Katup atrioventrikuler M. papillaris, yang meliputi tonjolan dari apeks otot jantung Chordae tendineae, terdiri dari serat-serat kolagen yang

menghubungkan m. papillaris dengan katup jantung sehingga katup-katup ini tidak terdorong ke atrium pada saat ventrikel berkontraksi, hal ini untuk mencegah darah mengalir kembali ke atrium. Myokardium : Miokardium merupakan bagian paling tebal dari dinding jantung yang terdiri dari lapisan otot jantung. Atrium tipis dan ventrikel tebal. Ventrikel kanan << ventrikel kiri. Terdapat diskus interkalaris (glanz streinfen) : Fascia adheren dan Gap junction. Epikardium : Merupakan lapisan luar jantung yang terdiri dari jaringan ikat fibroelastis dan mesotel. Epikardium terdiri dari perikardium, kavum perikard, perikardium viseralis, dan perikardium parietalis.

FISIOLOGI JANTUNG

Sistem sirkulasi darah 1. Sistem sirkulasi sistemik Sistem sirkulasi sistemik dimulai ketika darah bersih (darah yang mengandung banyak oksigen yang berasal dari paru) dipompa keluar oleh jantung melalui bilik (ventrikel) kiri ke pembuluh darah Aorta lalu keseluruh bagian tubuh melalui arteriarteri hingga mencapai pembuluh darah yang diameternya paling kecil yang dinamakan kapilaria. Kapilaria melakukan gerakan kontraksi dan relaksasi secara bergantian yang disebut dengan vasomotion sehingga darah didalamnya mengalir secara

terputur-putus (intermittent). Vasomotion terjadi secara periodik dengan interval 15 detik- 3 menit sekali. Darah mengalir secara sangat lambat di dalam kapilaria dengan kecepatan rata-rata 0,7 mm/detik. Dengan aliran yang lambat ini memungkinkan terjadinya pertukaran zat melalui dinding kapilaria. Pertukaran wzat ini terjadi melalui proses difusi, pinositosis dan transpor

vesikuler, serta filtrasi dan reabsorpsi. Ujung kapilaria yang membawa darah bersih dinamakan arteriole sedangkan ujung kapilaria yang membawa darah kotor dinamakan venule, terdapat hubungan antara arteriole dengan venule melalui 'capillary bed' yang berbentuk seperti anyaman, ada juga hubungan langsung (bypass) dari arteriole ke venule melalui 'Arteria-Vena Anastomose (A-V Anastomosis). Darah dari

arteriole mengalir kedalam venule kemudian melalui pembuluh darah balik (vena terbesar yang menuju jantung kanan yaitu Vena Cava Inferior dan Vena Cava Superior) kembali ke jantung kanan (serambi/atrium kanan). Darah dari atrium kanan

memasuki ventrikel kanaN melalui Katup Trikuspid. 2. Sistem sirkulasi paru (pulmoner) Sistem sirkulasi paru dimulai ketika darah kotor (darah yang tidak mengandung Oksigen (O2) tetapi mengandung banyak CO2, yang berasal dari Vena Cava Inferior dan Vena Cava Superior) mengalir meninggalkan jantung kanan

(Ventrikel/bilik kanan) melalui Arteri Pulmonalis menuju paruparu (paru kanan dan kiri). Kecepatan aliran darah di dalam Arteri Pulmonalis sebesar 18 cm/detik, kecepatan ini lebih lambat daripada aliran darah di dalam Aorta. Di dalam paru kiri dan kanan, darah mengalir ke kapilaria paru-paru dimana terjadi pertukaran zat dan cairan melalui proses filtrasi dan reabsorbsi serta difusi. Di kapilaria paru-paru terjadi pertukaran gas O2 dan CO2 sehingga menghasilkan darah bersih (darah yang

mengandung banyak Oksigen). Darah bersih selanjutnya keluar paru melalui Vena Pulmonalis (Vena Pulmonalis kanan dan kiri) memasuki jantung kiri (atrium/serambi kiri). Kecepatan aliran darah di dalam kapilaria paru-paru sangat lambat, setelah mencapai Vena Pulmonalis, kecepatan aliran darah bertambah kembali. Seperti halnya Aorta, Arteri Pulmonalis hingga kapilaria

juga mengalami pulsasi (berdenyut).Selanjutnya darah mengalir dari dari atrium kiri melalui katup Mitral (katup berdaun 2) memasuki Ventrikel kiri lalu keluar jantung melalui Aorta, maka dimulailah sistem sirkulasi sistemik (umum), dan seterusnya secara berkesinambungan. 3. Sirkulasi koroner Sirkulasi koroner meliputi seluruh permukaan jantung dan membawa oksigen yang cukup untuk otot jantung. Arteri koroner menerima 5% dari curah jantung dan biasa meningkat mencapai 25% bila diperlukan. Seluruh myocardium mendapat suplai darah dari arteri coronaria dextra dan arteri coronaria sinistra. Dimana arteri coronaria sinister bercabang menjadi arteri coronaria sinister ramus interventricularis anterior dan arteri coronaria sinister ramus circumflexa. Sementara arteri coronaria dextra bercabang menjadi arteri coronaria dextra ramus marginalis dan arteri coronaria dextra ramus interventricularis posterior. Sebagian besar vena cordis seperti vena cardiac magna, vena cardiaca media, vena posterior ventriculi sinistri, vena cardiac parva, dan vena oblique atria sinistri bermuara kedalam sinus coronaries, kecuali vena cordis anterior yang berada pada fecies anterior ventriculus dexter dan bermuara langsung kedalam atrium dextrum.

Sistem konduksi Sistem konduksi (listrik jantung) yang berperan dalam pencatatan pada EKG, yang terdiri dari :

1. SA Node ( Sino-Atrial Node ) Terletak dibatas atrium kanan (RA) dan vena cava superior (VCS). Selsel dalam SA Node ini bereaksi secara otomatis dan teratur

mengeluarkan impuls (rangsangan listrik) dengan frekuensi 60 100 kali permenit kemudian menjalar ke atrium, sehingga menyebabkan seluruh atrium terangsang. 2. AV Node (Atrio-Ventricular Node) Terletak di septum internodal bagian sebelah kanan, diatas katup trikuspid. Sel-sel dalam AV Node dapat juga mengeluarkan impuls dengan frekuensi lebih rendah dan pada SA Node yaitu : 40 60 kali permenit. Oleh karena AV Node mengeluarkan impuls lebih rendah, maka dikuasai oleh SA Node yang mempunyai impuls lebih tinggi. Bila SA Node rusak, maka impuls akan dikeluarkan oleh AV Node. 3. Berkas His Terletak di septum interventrikular dan bercabang 2, yaitu : a. Cabang berkas kiri ( Left Bundle Branch) b. Cabang berkas kanan ( Right Bundle Branch ) Setelah melewati kedua cabang ini, impuls akan diteruskan lagi ke cabang-cabang yang lebih kecil yaitu serabut purkinye. 4. Serabut Purkinye Serabut purkinye ini akan mengadakan kontak dengan sel-sel ventrikel. Dari sel-sel ventrikel impuls dialirkan ke sel-sel yang terdekat sehingga seluruh sel akan dirangsang. Di ventrikel juga tersebar selsel pace maker (impuls) yang secara otomatis mengeluarkan impuls dengan frekuensi 20 40 kali permenit.

Impuls untuk terjadinya kontraksi jantung berasal dari SA node (nodus sinoatrial) yang terletak pada dinding atrium kanan. SA node meneruskan impulsnya ke AV node (nodus atrioventrikular) melalui traktus internodal. Ada tiga traktus internodal yaitu wenkebach, bachman dan tohrel. Impuls dari AV node diteruskan ke berkas his kemudian ke serabut purkinye kiri dan kanan, selanjutnya menyebar ke seluruh dinding ventrikel.

PATOMEKANISME NYERI DADA Mekanisme nyeri dada yang akan dibahas hanyalah mekanisme untuk nyeri karena penyakit kardiovaskuler karena kemungkinan besar nyeri dada yang dialami pasien tersebut disebabkan oleh penyakit kardiovaskuler. Berdasarkan hasil diskusi dari kelompok kami, ada dua mekanisme yang mungkin dapat terjadi, yaitu : Apabila terjadi aterosklerosis pada pembuluh darah, semakin banyak akan menyebabkan ruptur pada plak akibatnya terbentuk trombus. Apabila trombus ini berkumpul semakin banyak, maka dapat

menyebabkan obstruksi pada arteri koroner. Apabila terjadi obstruksi, maka darah kekurangan suplai oksigen yang akan menyebabkan iskemik. Iskemik inilah yang akan menimbulkan rasa nyeri pada daerah dada. Apabila terjadi gangguan hemodinamik pada jantung, akan menimbulkan vasokonstriksi pada pembuluh darah yang lama kelamaan menyebabkan trombus. Trombus yang terbentuk dan bertambah besar, akan menyebabkan obstruksi pada arteri koroner sehingga dapat terjadi penyempitan. Akibatnya, suplai oksigen untuk jaringan dan arteri koroner khususnya akan berkurang. Hal ini mengakibatkan mekanisme anaerob meningkat sebagai mekanisme kompensasi dari tubuh. Namun, akibatnya akan terbentuk asam laktat yang sangat banyak sehingga menekan ujungujung saraf atau reseptor nyeri pada daerah dada yang akan menimbulkan respon nyeri. Nyeri sebenarnya adalah mekanisme protektif yang dimaksudkan untuk menimbulkan kesadaran bahwa telah atau akan terjadi kerusakan jaringan. Terdapat tiga kategori reseptor nyeri yaitu nosiseptor mekanis, yang berespon terhadap kerusakan mekanis misalnya tusukan, benturan, atau cubitan; nosiseptor termal yang berespon terhadap suhu yang berlebihan terutama panas; dan nosiseptor polimodal yang berespon setara terhadap semua jenis rangsangan yang merusak, termasuk iritasi

zat kimia yang dikeluarkan dari jaringan yang cedera. Ketiga nosiseptor ini adalah ujung saraf telanjang yang tidak beradaptasi terhadap rangsangan yang menetap atau repetitive. Sinyal-sinyal yang berasal dari nosiseptor mekanis dan termal disalurkan melalui serat A-delta yang berukuran besar dan bermielin dengan kecepatan sampai 30 meter/detik (jalur nyeri cepat). Impuls dari nosiseptor polimodal diangkut oleh serat C yang kecil dan tidak bermielin dengan kecepatan yang jauh lebih lambat sekitar 12 meter/detik (jalur nyeri lambat). Salah satu neurotransmitter yang dikeluarkan dari ujung-ujung aferen nyeri ini adalah subtansi P yang diperkirakan khas untuk seratserat nyeri. Jalur nyeri asenden memiliki tujuan di korteks somatosensorik, thalamus dan formasio retikularis. Jadi penyebab nyeri yaitu tersensitisasinya nosiseptor-nosi septor yang ada pada tubuh juga bias disebabkan oleh kerusakan didalam jalurjalur nyeri walaupun tidak terdapat cedera perifer atau rangsang nyeri. Sebagai contoh, stroke yang merusak jalur-jalur asendens dapat menimbulkan sensasi nyeri yang abnormal dan menetap. Dengan melihat penjelasan di atas, proses terjadinya nyeri dada yaitu karena terjadinya iskemia jaringan pada jantung yang akan mengubah jalur transportasi energi yang tadinya aerob menjadi anaerob yang akan menghasilkan banyak asam laktat. Sifat asam laktat ini yang kemudian merangsang nosiseptor-nosiseptor yang ada pada jantung yang akan menimbulkan sensasi nyeri.

NYERI DADA TEMBUS KE BELAKANG DAN MENJALAR KE RAHANG Distribusi nyeri karena jantung, leher, lengan menerima serabut saraf nyeri dari segmen medula spinalis yang sama.

Setiap bagian tertentu permukaan tubuh disarafi oleh suatu nervus spinalis yaitu dermatom. Nervus spinalis yang sama ini juga membawa serat yang bercabang-cabang untuk menyarafi organ internal, dan kadang-kadang nyeri yang berasal dari salah satu organ ini dirujuk ke dermatom yang disarafi oleh saraf yang sama. Nyeri rujukan yang berasal dari jantung terasa seperti berasal bahu kiri dan lengan. Nyeri dada yang dirasakan pasien menyebar ke lengan

diklasifikasikan sebagai nyeri alih. Nyeri alih merupakan nyeri yang berasal dari salah satu daerah di tubuh tapi dirasakan terletak di daerah lain. Nyeri visera sering dialihkan ke dermatom (daerah kulit) yang dipersarafi oleh segmen medulla spinalis yang sama dengan viskus nyeri tersebut. Apabila dialihkan ke permukaan tubuh, maka nyeri visera umumnya terbatas di segmen dermatom tempat organ visera tersebut berasal pada masa mudigah, tidak harus di tempat organ tersebut pada masa dewasa.

Saat ini penjelasan yang paling luas diterima tentang nyeri alih adalah teori konvergensi-proyeksi. Menurun teori ini, dua tipe aferen yang masuk ke segmen spinal (satu dari kulit dan satu dari otot dalam atau visera) berkonvergensi ke sel-sel proyeksi sensorik yang sama (misalnya sel proyeksi spinotalamikus). Karena tidak ada cara untuk mengenai sumber asupan sebenarnya, otak secara salah memproyeksikan sensasi nyeri ke daerah somatik (dermatom).

Sebagai contoh, iskemia/infark miokardium menyebabkan pasien merasa nyeri hebat di bagian tengah sternum yang sering menyebar ke sisi medial lengan kiri, pangkal leher, bahkan rahang. Nyeri diperkirakan disebabkan oleh penimbunan metabolit dan defisiensi oksigen, yang merangsang ujung-ujung saraf sensorik di miokardium. Serat-serat saraf aferen naik ke SSP melalui cabang-cabang kardiak trunkus simpatikus

dan masuk ke medulla spinalis melalui akar dorsalis lima saraf torakalis paling atas (T1-T5). Nyeri jantung tidak dirasakan di jantung tetapi beralih ke bagian kulit (dermatom) yang dipersarafi oleh saraf spinalis (somatik) yang sesuai, karena itu, daerah kulit yang dipersarafi oleh lima saraf interkostalis teratas dan oleh saraf brachialis interkostal (T2) akan terkena. Di dalam SSP tentunya terjadi sejumlah penyebaran impuls nyeri karena nyeri kadang-kadang terasa di leher dan rahang

KERINGAT DINGIN Infark miokard akut menurunkan curah jantung sehingga terjadi vasokonstriksi pada kulit. Hal ini dapat menghambat kemampuan tubuh untuk mengeluarkan panas yang menyebabkan keringat berlebih, dan dapat juga menyebabkan demam ringan..

RIWAYAT MEROKOK Merokok merupakan faktor resiko yang independen. Mekanisme terjadinya aterosklerosis akibat merokok belum diketahui secara pasti, tetapi kemungkinan akibat: a. Stimulasi sistim saraf simpatis oleh nikoton dan ikatan O2 dengan hemoglobin akan digantikan dengan Karbonmonoksida b. Reaksi imunologi direk pada dinding pembuluh darah c. Peningkatan agregasi trombosit d. Peningkatan permeabilitas endotel terhadap lipid akibat zat-zat yang terdapat di dalam rokok. Merokok memicu timbulnya plak aterosklerosis. Plak ini memicu hipertensi dan oklusi pembuluh darah jantung termasuk arteri koronaria. Terjadilah iskemia miokard yang pada akhirnya akan menimbulkan rasa nyeri di dada melalui mekanisme yang telah dijelaskan di atas.

Kandungan rokok : rokok mengandung ribuan senyawa kimia yang bersifat toksin, karsinogenik, dan terotogenik. Senyawa-senyawa kimia yang terkandung di rokok antara lain nikotin, tar, caffeine, dietil eter, polifenol, naftalena, dan senyawa berbahaya lainnya. Senyawa-senyawa kimia dalam rokok menurunkan HDL dalam tubuh sehingga timbul plak aterosklerosis, misalnya di arteri koronaria. Plak ini mudah mencetuskan trombosis yang membentuk trombus sehingga terjadi iskemik miokard yang menimbulkan nyeri dada.

DIFFERENTIAL DIAGNOSE UNSTABLE ANGINA PECTORIS

Disebabkan primer oleh kontraksi otot polos pembuluh darah koroner sehingga mengakibatkan iskemiamiokard. Nyeri dada biasanya timbul pada saat istirahat. Yang dimasukkan ke dalam angina tak stabil adalah : 1) Pasien dengan angina yang masih baru dalam 2 bulan, di mana angina cukup berat dan frekuensi cukup sering, lebih dari 3 kali/hari. 2) Pasien dengan angina yang makin bertambah berat, sebelumnya angina stabil, lalu serangan angina timbul lebih sering, dan lebih berat sakit dadanya, sedangkan factor prepitasi makin ringan 3) Pasien dengan serangan angina pada waktu istirahat.

Jadi dapat diketahui bahwa angina tidak stabil lebih berbahaya daripada angina stabil. Serangan nyeri dada pada angina tidak stabil bisa mencapai waktu yang lebih dari 20 menit, sedangkan pada angina stabil waktu timbulnya nyeri dada sampai beberapa menit dan tidak lebih dari 20 menit.

A. Patogenesis Secara Umum. Sakit dada pada pasien angina pectoris disebabkan oleh timbulnya iskemia miokard karena suplai darah dan oksigen ke miokard berkurang. Aliran darah berkurang karena terjadi penyempitan pembuluh darah koroner (arteri koronaria). Penyempitan terjadi karena proses aterosklerosisatau spasme pembuluh koroner atau kombinasi dari keduanya. Pada mulanya suplai darah tersebut walaupuinberkurangmasih cukup untuk memenuhi kebutuhan miokard pada waktu istirahat, tetapi tidak cukup bila kebutuhhan oksigen miokardmeningkatseperti pada waktu pasien melakuikanaktivitasfisis yang cukup berat. Oleh karena itu, sakit pada angina stabil timbul pada waktu pasien melakukan aktivitas. Secara khusus, dapat dijelaskan sebagai berikut : Ruptur Plak Ruptur atau pecahnya plak aterosklerosis dianggap sebagai penyebab terpenting dari anginapektoris tidak stabil sehingga tiba-tiba terjadi oklusi subtotal atau total dari pembuluh koroner yang sebelumnya mempunyai penyempitan yang minimal. Dua pertiga dari pembuluh darah yang ruptur sebelumnya mempunyai penyempitan 50 % atau kurang, dan pada 97 % pasien dengan angina tak stabil mempunyai penyempitan kurang dari 70 %. Plak aterosklerotik terdiri dari inti yang mengandung banyak lemak dan pelindung jaringan fibrotik. Plak yang tidak stabil terdiri dari inti yang banyak mengandung lemak dan adanya infiltrasi sel makrofage. Biasanya ruptur terjadi pada tepi plak yang berdekatan dengan intima yang normal atau pada bahu dari timbunan lemak. Kadang-kadang keretakan timbul pada dinding plak yang paling lemah karena adanya enzim protease yang dihasilkan makrofag dan secara enzimatik melemahkan dinding plak. Terjadinya ruptur menyebabkan aktivasi, adhesi dan agregasi platelet dan menyebabkan aktivasi terbentuknya trombus. Biola trombus

menutup pembuluh darah 100 % akan terjadi infark dengan elevasi segmen ST, sedangkan bila trombus tidak menyumbat 100 %, dan hanya menimbulkan stenosis yang berat akan terjadi angina tak stabil. Trombosis dan Agregasi Trombosit Agregasi platelet dan pembentukan trombus merupakan slah satu dasar terjadinya angina tak stabil. Terjadinya trombosis setelah plak terganggu disebabkan karena interaksi yang terjadi antara lemak, sel otot polos makrofag dan kolagen. Inti lemak merupakan bahan terpenting dalam pembentukan trombus yang kaya trombosit, sedangkan sel otot polos dan sel busa yang ada dalam plak berhubungan dengan ekspresi faktor jaringan dalam plak tak stabil. Setelah berhubungan dengan darah, faktor jaringan berinteraksi dengan faktor VIIa untuk memulai kaskade reaksi enzimatikn yang menghasilkan pembentukan tronmbin dan fibrin. Sebagai reaksi terhadap gangguan faal endotek, terjadi agregasi platelet dan platelet melepaskan isi granulasi sehingga memicu agregasi yang lebih luas, vasokonstriksi dan pembentukan trombus. Faktor sistemik dan inflamasi ikut berperandalam perubahan terjadinya hemostase dan koagulasi dan berperan dalam memulai trombosis yang intermitten pada angina tak stabil. Vasospasme Terjadinya vasokonstriksi juga mempunya peran penting pada angina tak stabil. Diperkirakan adanya disfungsi endotel dan bahan vasoaktif yang diproduksi oleh platelet berperan terhadap perubahan tonus dalam pembuluh darah dan meyebabkan spasme. Adanya spasm sering terjadi pada plak yang tak stabil dan berperan terhadap pembentukan thrombus. Erosi pada plak tanpa Ruptur

Terjadinya

penyempitan

juiga

dapat

disebabkan

karena

terjadinya proliferasi dan migrasi dari otot polos sebagai reaksi terhadap kerusakan endotel; adanya perubahan bentuk dan lesi karena bertambahnya sel otot polos dapat menimbulkan penyempitan pembuluh dengan cepat dan keluhan iskemi. B. Gambaran klinik keluhan pasien umumnya berupa angina untuk pertama kali atau keluhan angina yang bertambah dari biasanya. Nyeri dada pada seperti angina biasa tapi lebih berat dan lebih lama, mungkin timbul pada waktu istirahat atau timbul karena aktivitas yang minimal. Nyeri dada dapat disertai keluhan sesak napas, mual, samapai muntah, kadang-kadang disertai keringat dingin. Pada pemeriksaan

jasmani/fisis tidak ada yang khas. C. Pemeriksaan Penunjang Elektrokardiografi (EKG) Uji latih Ekokardiografi Foto Toraks Pemeriksaan Laboratorium Pada pemeriksaan laboratorium tidak ditemukan peningkatan enzim jantung.

D. Penatalaksanaan TINDAKAN UMUM Pasien perlu perawatan di rumah sakit, sebaiknya di unit intensif koroner, pasien perlu diistirahatkan, diberi penenang dan Oksigen. Pemberian Morfin atau petidin perlu pada pasien yang masih merasakan sakit dada walaupun sudah mendapat nitrogliserin. TERAPI MEDIKAMENTOSA

1. Obat Anti Iskemia, seperti Nitrat, Penyekat Beta, dan Antagonis Kalsium. Nitrat : Mengurangi nyeri Tidak mempengaruhi mortalitas Vasodilatasi vena dan arteriol perifer dapat mengurangi kebutuhan oksigen Menambah oksigen suplai dengan vasodilatasi pembuluh koroner dan memperbaiki aliran darah kolateral Diberikan per oral. Kalau akut diberikan secara sublingual atau melalui infus intravena dgn dosis 1-4 mg per jam. :

Penyakit Beta

Menurunkan kebutuhan oksigen miokardium melalui efek penurunan denyut jantung dan daya kontraksi miokardium. Menurunkan morbiditas dan mortalitas pasien dgn infark miokard Kontra indikasi: asma bronkial dan bradiaritmia. Berbagai macam beta-blocker : propranolol, metoprolol, atenolol.

2. Obat anti Agregasi Trombosit : aspirin, Tiklopidin, Klopodogrel, Glikoprotein IIb, dll. Aspirin : Dosis rendah (75-100 mg) Dianjurkan untuk diberikan seumur hidup Dosis awal 160 mg per hari selanjutnya 80 sampai 325 mg per har. Mensupresi agregasi trombosit Menurunkan mortalitas

Ticlopidine Bila tidak tahan aspirin Klopidogrel lebih aman jadi tiklopidine ditinggalkan

Clopidogrel Menghambat agregasi platelet

Dianjurkan diberikan bersama aspirin selama 1 bulan samapi 9 bulan Menghibisi agregasi trombosit yang distimulasi ADP Menurunkan morbiditas dan mortalitas kardiovaskular Dosis dimulai 300 mg per hari dan selanjutnya 75 mg per hari

GP IIb/IIIa inhibitors Antitrombosit paling kuat Ikatan fibrinogen dengan reseptor GP IIb/IIIa pada platelet ialah ikatan terakhir pada proses agregasi platelet. Karena inhibitor GP IIb/IIIa menduduki reseptor tadi maka ikatan platelet dengan fibrinogen dapat dihalangi dan agregasi platelet tidak terjadi

3. Obat anti Trombin : Heparin, Low molecular Weight Heparin, dan direct thrombin inhibitors.

STEMI
A. Definisi ST Elevasi Miokard Infark (STEMI) adalah rusaknya bagian otot jantung secara permanen akibat insufisiensi aliran darah koroner oleh proses degeneratif maupun di pengaruhi oleh banyak faktor dengan ditandai keluhan nyeri dada, peningkatan enzim jantung dan ST elevasi pada pemeriksaan EKG. STEMI adalah cermin dari pembuluh darah koroner tertentu yang tersumbat total sehingga aliran darahnya benar-benar terhenti, otot jantung yang dipendarahi tidak dapat nutrisioksigen dan mati.

B. Patofisiologi

STEMI umumnya terjadi jika aliran darah koroner menurun secara mendadak setelah oklusi thrombus pada plak aterosklerotik yang sudah ada sebelumnya. Stenosis arteri koroner derajat tinggi yang berkembang secara lambat biasanya tidak memicu STEMI karena berkembangnya banyak kolateral sepanjang waktu. STEMI terjadi jika trombus arteri koroner terjadi secara cepat pada lokasi injuri vascular. Pada sebagian besar kasus, infark terjadi jika plak aterosklerosis mengalami fisur, rupture atau ulserasi dan jika kondisi local atau sistemik memicu trombogenesis, sehingga terjadi thrombus mural pada lokasi rupture yang mengakibatkan oklusi arteri koroner. Penelitian histology menunjukkan plak koroner cenderung mengalami rupture jika mempunyai vibrous cap yang tipis dan intinya kaya lipid (lipid rich core). Infark Miokard yang disebabkan trombus arteri koroner dapat mengenai endokardium sampai epikardium,disebut infark

transmural.namun

bisa

juga

hanya

mengenai

daerah

subendokardial,disebut infark subendokardial.Setelah 20 menit terjadinya sumbatan,infark sudah dapat terjadi pada

subendokardium,dan bila berlanjut terus rata-rata dalam 4 jam telah terjadi infark transmural.Kerusakan miokard ini dari endokardium ke epikardium menjadi komplit dan ireversibel dalam 3-4 jam.Meskipun nekrosis miokard sudah komplit,proses remodeling miokard yang mengalami injury terus berlanjut sampai beberapa minggu atau bulan karena daerah infark meluas dan daerah non infark mengalami dilatasi.

C. Gejala Klinis Keluhan utama adalah sakit dada yang terutama dirasakan di daerah sternum,bisa menjalar ke dada kiri atau kanan,ke rahang,ke bahu kiri dan kanan dan pada lengan.Penderita melukiskan seperti tertekan,terhimpit, diremas-remas atau kadang hanya sebagai rasa tidak enak di dada. Walau sifatnya dapat ringan ,tapi rasa sakit itu biasanya berlangsung lebih dari setengah jam.Jarang ada

hubungannya dengan aktifitas serta tidak hilang dengan istirahat atau pemberian nitrat. Rasa nyeri hebat sekali sehingga penderita gelisah, takut, berkeringat dingin dan lemas. Kulit terlihat pucat dan berkeringat, serta ektremitas biasanya terasa dingin. Volume dan denyut nadi cepat, namun pada kasus infark miokard berat nadi menjadi kecil dan lambat. Bradikardi dan aritmia juga sering dijumpai. Tekanan darah menurun atau normal selama beberapa jam atau hari. Dalam waktu beberapa minggu, tekanan darah kembali normal. Dari ausklutasi prekordium jantung, ditemukan suara jantung yang melemah. Pulsasinya juga sulit dipalpasi. Pada infark daerah

anterior, terdengar pulsasi sistolik abnormal yang disebabkan oleh diskinesis otot-otot jantung. Penemuan suara jantung tambahan (S3 dan S4), penurunan intensitas suara jantung dan paradoxal

splitting suara jantung S2 merupakan pertanda disfungsi ventrikel jantung. D. Faktor Resiko Faktor yang tidak dapat dimodifikasi: 1. Umur 2. Jenis kelamin 3. Suku bangsa dan warna kulit 4. Genetik Faktor yang dapat dimodifikasi: 1. Hipertensi 2. Hiperlipidemia 3. Merokok 4. Diabetes mellitus 5. Kegemukan 6. Kurang gerak dan kurang olahraga 7. Konsumsi kontrasepsi oral.

E. Langkah Diagnosis 1. Anamnesis Adanya nyeri dada yang lamanya lebih dari 30 menit di daerah prekordial,retrosternal dan menjalar ke lengan kiri,lengan kanan dan ke belakang interskapuler. Rasa nyeri seperti

dicekam,diremas-remas,tertindih benda padat,tertusuk pisau atau seperti terbakar.Kadang-kadang rasa nyeri tidak ada dan penderita hanya mengeluh lemah,banyak keringat, pusing, dan palpitasi.

2. Pemeriksaan fisik Penderita nampak sakit,muka pucat,kulit basah dan

dingin.Tekanan darah bisa tinggi,normal atau rendah.Dapat ditemui bunyi jantung kedua yang pecah paradoksal,irama gallop. Kadangkadang ditemukan pulsasi diskinetik yang tampak atau teraba di dinding dada pada IMA inferior. 3. EKG Nekrosis miokard dilihat dari 12 lead EKG. Selama fase awal miokard infark akut, EKG pasien yang mengalami oklusi total arteri koroner menunjukkan elevasi segmen ST. Kemudian gambaran EKG berupa elevasi segmen ST akan berkembang menjadi gelombang Q. Sebagian kecil berkembang menjadi gelombang non-Q. Pada STEMI inferior, ST elevasi dapat dilihat pada lead II, III, dan aVF. 4. Pemeriksaan laboratorium Pada nekrosis miokard, protein intraseluler akan masuk dalam ruang interstitial dan masuk ke sirkulasi sistemik melalui mikrovaskuler lokal dan aliran limfatik. Oleh sebab itu, nekrosis miokard dapat dideteksi dari pemeriksaan protein dalam darah yang disebabkan kerusakan sel. Protein-protein tersebut antara lain aspartate aminotransferase (AST), lactate dehydrogenase, creatine kinase isoenzyme MB (CK-MB), mioglobin, carbonic anhydrase III (CA III), myosin light chain (MLC) dan cardiac troponin I dan T (cTnI dan cTnT). Peningkatan kadar serum protein-protein ini mengkonfirmasi adanya infark miokard. F. Penatalaksanaan 1. Medikamentosa

a) Nitrogliserin (NTG) sublingual dapat diberikan dengan aman dengan dosis 0,4 mg dan dapat diberikan sampai 3 dosis dengan interval 5 menit. Selain mengurangi nyeri dada, NTG juga dapat menurunkan kebutuhan oksigen miokard dengan menurunkan preload dan meningkatkan suplai oksigen miokard dengan cara dilatasi pembuluh koroner yang terkena infark atau pembuluh kolateral. Jika nyeri dada terus berlangsung dapat diberikan NTG intravena. NTG intravena juga diberikan untuk mengendalikan hipertensi atau edema paru. Terapi nitrat harus dihindari pada pasien dengan tekanan darah sistolik <90 mmHg atau pasien yang dicurigai menderita infark ventrikel kanan. Nitrat juga harus dihindari pada pasien yang menggunakan phosphodiesterase-5 inhibitor sildenafil dalam 24 jam sebelumnya karena dapat memicu efek hipotensi nitrat. b) Aspirin merupakan tatalaksana dasar pada pasien yang dicurigai STEMI dan efektif pada spektrum sindrom koroner akut. Inhibisi cepat siklooksigenase trombosit yang dilanjutkan reduksi kadar tromboksan A2 dicapai dengan absorsi aspirin bukkal dengan dosis 160-325 mg di ruang emergensi. Selanjutnya aspirin diberikan oral dengan dosis 75-162 mg. c) Morfin sangat efektif mengurangi nyeri dada dan merupakan analgesik pilihan dalam tatalaksana nyeri dada pada STEMI. Morfin diberikan dengan dosis 2-4 mg dan dapat diulang diulang dengan interval 5-15 menit sampai dosis total 20 mg. d) Beta blocker; regimen yang biasa diberikan adalah metoprolol 5 mg setiap 2-5 menit sampai total 3 dosis, dengan syarat frekuensi jantung > 60 menit, tekanan darah sistolik > 100 mmHg, interval PR < 0,24 detik dan ronki tidak lebih dari 10 cm dari diafragma. Lima belas menit setelah dosis IV terakhir dilanjutan dengan metoprolol oral dengan dosis 50 mg tiap 6 jam selama 48 jam, dan dilanjutkan 100 mg tiap 12 jam.

2. Non-medikamentosa a) Bed rest 12 jam pertama b) Diet : hanya minum air 4-12 jam pertama. Dan membatasi makanan dengan lemak < 30% kal total; Kolesterol <300 mg/hari

NSTEMI A. Definisi Secara klinis infark akut tanpa elevasi ST (NSTEMI) sangat mirip dengan angina tidak stabil. Yang membedakan adalah adanya enzym petanda jantung yang positif. NSTEMI adalah adanya ketidakseimbangan antara pemintaan dan suplai oksigen ke

miokardium terutama akibat penyempitan arteri koroner akan menyebabkan iskemia miokardium lokal. Iskemia yang bersifat sementara akan menyebabkan perubahan reversibel pada tingkat sel dan jaringan. B. Patofisiologi NSTEMI dapat disebabkan oleh penurunan suplai oksigen dan atau peningkatan kebutuhan oksigen miokard yang diperberat oleh obstruksi koroner. NSTEMI terjadi karena thrombosis akut atau vasokonstriksi koroner. Trombosis akut pada arteri koroner diawali dengan adanya ruptur plak yang tak stabil. Plak yang tidak stabil ini biasanya mempunyai inti lipid yang besar, densitas otot polos yang rendah, fibrous cap yang tipis dan konsentrasi faktor jaringan yang tinggi. Inti lemak yang yang cenderung ruptur mempunyai konsentrasi ester kolesterol dengan proporsi asam lemak tak jenuh yang tinggi. Pada lokasi ruptur plak dapat dijumpai sel makrofag dan limposit T yang menunjukkan adanya proses imflamasi. Sel-sel ini akan

mengeluarkan sel sitokin Proinflamasi seperti TNF dan IL-6. Selanjutnya IL-6 akan merangsang pengeluaran hsCRP di hati. C. Gambaran Klinis Pasien tampak pucat, berkeringat, dan gelisah karena aktifitas berlebihan simpatis. Mungkin terdapat gangguan pernapasan yang jelas dengan takipnu dan sesak napas. Demam derajat sedang dengan suhu kurang dari 38c timbul 1224 jamsetelah infark dan mungkin berguna untuk diagnosis jika pemeriksaan enzim jantung belum tersedia

D. Pemeriksaan Anamnesis Nyeri dada: Lokasi: substernal, retosternal, dan prekordial. Sifat nyeri: rasa sakit seperti ditekan rasa terbakar, ditindih beban berat, seperti ditusuk, rasa diperas, dan dipelintir. Penjalaran: biasanya ke lengan kiri, dapat juga e leher, rahang bawah, gigi, punggung, perut,dan dapat juga ke lengan kanan. Nyeri membaik atau hilang dengan obat nitrat. Faktor pencetus:latihan fisik, stres emosi, udra dingin dan sesudah makan. Gejala yang menyertai: mual, muntah, sulit bernapas, keringat dingin, cemas dan lemas.

Pemeriksaan Penunjang ENZIM JANTUNG CKMB meningkat setelah 3 jam bila ada infark miokard dan mencapai puncak dalam 10-24 jam dan kembali normal dalam 2-4 hari.

Petanda biokimia troponin T dan troponin I mempunyai peranan yang sangat penting pada diagnostik, stratifikasi dan

pengobatan penderita Sindroma Koroner Akut (SKA). Troponin T mempunyai sensitifitas 97% dan spesitifitas 99% dalam mendeteksi kerusakan sel miokard bahkan yang minimal sekalipun (mikro infark). Sedangkan troponin I memiliki nilai normal 0,1. EKG Pada pemeriksaan EKG dijumpai adanya gambaran T Inverted dan ST Depresi yang menunjukkan adanya iskemia pada arteri koroner. Jika terjadi iskemia, gelombang T menjadi terbalik (inversi), simetris, dan biasanya bersifat sementara (saat pasien simptomatik).

E. Penatalaksanaan 1. Non-Farmakologis 1) 2) 3) 4) 5) Mencapai BB yang optimal Menghentikan merokok Olahraga Pengontrolan hipertensi Tatalaksana diabetes melitus

2. Farmakologis 1) Terapi Anti Iskemia untuk menghilangkan nyeri dada dan mencegah nyeri dada berulang, dapat di berikan terapi awal mencakup nitrat dan penyekat beta. a. Nitrat pertama kali harus diberikan sublingual atau spray bukal jika pasien mengalami nyeri dada iskemia. jika nyeri menetap setelah di berikan nitrat sublingual 3 kali

dengan interval 5 menit, direkomendasikan pemberian nitrogliserin intravena (mulai 5-10 ug/menit). b. Penyekat Beta oral diberikan dengan target frekuensi jantung 50-60 kali/menit. c. Antagonis kalsium nonhihidropiridin dibo, diberikan pada pasien dengan iskemia refrakter atau yang tidak toleran dengan obat beta-blocker.

2)

Terapi Anti Trombolitik a. Terapi anti Platelet Nama Obat Aspirin Fungsi Dosis

Penahan Rasa nyeri Dosis awal 165 325 mg formula nonenterik dilanjutkan 75 160 mg /hari formula enterik atau nonenterik

Klopidogrel Penahan Rasa Dosis loading 300 mg nyeri, biasa di dilanjutkan 75 mg/hari gunakan pada pasien yang resisten terhadap aspirin. b. Terapi Anti Koagulan Terapi Antikoagulan Dalteparin (Fragmin) Enoksaparin (Lovenox) Heparin (UFH) 120 IU/g SC tiap 12 jam (max 10.000 IU 2 kali sehari) 1 mg/kg SC tiap 12 jam; dosis awal boleh didahului bolus 30 mg IV Bolus 60 -70 U/kg (max 5000 U) IV dilanjutkan infus 12-15 U/kg per jam (max

awal 1000 U/jam) dititrasi sampai Aptt 1,5 2,5 kali kontrol

INFORMASI TAMBAHAN Tanda Vital: Tekanan darah : 70/50 Nadi: 100 kali/menit Pernapasan: 20 kali/menit Suhu : 37,10 C

Pemeriksaan Fisis: BB : 97 kg TB : 160 cm GCS : 15 Kulit : Biasa Mata : sklera ikterik (-), anemia (-) Mulut : ledah kotor (-) Leher : DVS R+3 cmH2o Toraks: Dalam batas normal Jantung: dalam batas normal Abdomen : dalam batas normal Ekstremitas : dalam batas normal

Pemeriksaan Penunjang : Laboratorium : Hb = 14 gr/dL (13,5-18,0 gr/dL)

Hematokrit = 45% (40-54%) Leukosit = 12.000 sel/mm3 (4.500-10.000 sel/mm3) Trombosit = 200.000 sel/mm3 (150.000 400.000 sel/mm3) Eritrosit = 5.000.000 sel/mm3 (4.500.000-6.200.000 sel/mm3) LED = 10 mm/jam (<15 mm/jam) SGOT = 208 u/L; SGPT = 195 u/L Ureum = 20 mg/dL ; Kreatinin = 0,2 mg/dL TROP T : Positif (+) EKG :

DIAGNOSA : STEMI (INFARKMIOKARD ST ELEVASI) PENATALAKSANAAN :

Time is muscle adalah semboyan dalam penanganan STEMI, artinya semakin cepat tindakan maka kerusakan otot jantung semakin minimal sehingga fungsi jantung kelak dapat dipertahankan. Karena pada skenario ini pasien dinyatakan hipotensi (70/50 mmHg), maka terapi medikamentosa dengan Nitrogliserin dan Beta blocker tidak dapat diberikan karena kedua jenis obat itu bekerja dengan menyebabkan vena delatasi. Suplemen oksigen harus diberikan pada pasien dengan saturasi oksigen arteri <90%. Pada semua pasien STEMI tanpa komplikasi dapat diberikan oksigen selama 6 jam pertama. 1. Medikamentosa a. Aspirin merupakan tatalaksana dasar pada pasien yang dicurigai STEMI dan efektif pada spektrum sindrom koroner akut. Inhibisi cepat siklooksigenase trombosit yang dilanjutkan reduksi kadar tromboksan A2 dicapai dengan absorsi aspirin bukkal dengan dosis 160-325 mg di ruang emergensi. Selanjutnya aspirin diberikan oral dengan dosis 75-162 mg. b. Morfin sangat efektif mengurangi nyeri dada dan merupakan analgesik pilihan dalam tatalaksana nyeri dada pada STEMI. Morfin diberikan dengan dosis 2-4 mg dan dapat diulang diulang dengan interval 5-15 menit sampai dosis total 20 mg.

2. Non-medikamentosa a. Bed rest 12 jam pertama b. Diet : hanya minum air 4-12 jam pertama. Dan membatasi makanan dengan lemak < 30% kal total; Kolesterol <300 mg/hari

DAFTAR PUSTAKA

1. Dorland, W.A. Newman. 2002. Kamus Kedokteran Dorland Edisi 29. Jakarta. Penerbit Buku Kedokteran EGC. 2. A.Price, Sylvia dan M.Wilson, Lorraine. Patofisologi Volume 1 Konsep Klinik dan Proses Penyakit. Jakarta: Penerbit Buku Kedokteran EGC, 2006 3. Guyton and Hall. Fisiologi Manusia dan Mekanisme Penyakit. Jakarta: Penerbit Buku Kedokteran EGC, 2007 4. W. Sudoyo amu, Setiyohadi bambang, dkk, Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam, jakarta : internaPubhlising , 2009 5. Aaronson PI, Ward JP.T. At a Glance: Sistem Kardiovaskular. Ed ke3. Jakarta: Penerbit Erlangga; 2007 6. Sherwood L. Fisiologi Manusia: Dari Sel ke Sistem. Ed ke6. Jakarta: EGC; 2012