Anda di halaman 1dari 36

DISFUNGSI EREKSI Anatomi penis Sistem reproduksi pria terdiri atas testis, saluran kelamin, kelenjar tambahan, dan

penis. Penis seperti kepala cendawan tetapi bagian ujungnya agak meruncing ke depan. Penis adalah organ seks utama yang letaknya di antara kedua pangkal paha (lihat gambar 1). Panjang penis orang Indonesia dalam keadaan flaksid dengan mengukur dari pangkal dan ditarik sampai ujung adalah sekitar 9 sampai 12 cm. Sebagian ada yang lebih pendek dan sebagian lagi ada yang lebih panjang. Pada saat ereksi yang penuh, penis akan memanjang dan membesar sehingga menjadi sekitar 10 cm sampai 14 cm. Pada orang barat (caucasian) atau orang Timur Tengah lebih panjang dan lebih besar yakni sekitar 12,2 cm sampai 15,4 cm. Bagian utama daripada penis adalah bagian erektil atau bagian yang dapat mengecil atau flaksid dan bisa membesar sampai keras. Bila dilihat dari penampang horizontal, penis terdiri dari 3 rongga yakni 2 batang korpus kavernosa di kiri dan kanan atas, sedangkan di tengah bawah disebut korpus spongiosa. Kedua korpus kavernosa ini diliputi oleh jaringan ikat yang disebut tunica albuginea, satu lapisan jaringan kolagen yang padat dan di luarnya ada jaringan yang kurang padat yang disebut fascia buck. Penis dipersarafi oleh 2 jenis saraf yakni saraf otonom (parasimpatis dan simpatis) dan saraf somatik (motoris dan sensoris). Saraf-saraf simpatis dan parasimpatis berasal dari hipotalamus menuju ke penis melalui medulla spinalis (sumsum tulang belakang). Khusus saraf otonom parasimpatis ke luar dari medulla spinalis (sumsum tulang belakang) pada kolumna vertebralis di S2-S4. Sebaliknya saraf simpatis ke luar dari kolumna vertebralis melalui segmen Th 11 sampai L2 dan akhirnya parasimpatis dan simpatis menyatu menjadi nervus kavernosa. Saraf ini memasuki penis pada pangkalnya dan mempersarafi otot - otot polos. Saraf somatis terutama yang bersifat sensoris yakni yang membawa impuls (rangsang) dari penis misalnya bila mendapatkan stimulasi yaitu rabaan pada badan penis dan kepala penis (glans), membentuk nervus dorsalis penis yang menyatu dengan saraf- saraf lain yang membentuk nervus pudendus. Saraf ini juga berlanjut ke kolumna vertebralis (sumsum tulang belakang) melalui kolumna vertebralis S2-4. Stimulasi dari penis atau dari otak secara sendiri atau bersama-sama melalui saraf-saraf di atas akan menghasilkan ereksi penis. Pendarahan untuk penis berasal dari arteri pudenda interna lalu menjadi arteri penis kommunis yang bercabang 3 yakni 2 cabang ke masing-masing yakni ke korpus kavernosa kiri dan kanan yang kemudian menjadi arteria kavernosa atau arteria penis profundus yang

ketiga ialah arteria bulbourethralis untuk korpus spongiosum. Arteria memasuki korpus kavernosa lalu bercabang-cabang menjadi arteriol-arteriol helicina yang bentuknya berkelokkelok pada saat penis lembek atau tidak ereksi. Pada keadaan ereksi, arteriol-arteriol helicina mengalami relaksasi atau pelebaran pembuluh darah sehingga aliran darah bertambah besar dan cepat kemudian berkumpul di dalam rongga-rongga lakunar atau sinusoid. Rongga sinusoid membesar sehingga terjadilah ereksi. Sebaliknya darah yang mengalir dari sinusoid ke luar melalui satu pleksus yang terletak di bawah tunica albugenia. Bila sinusoid dan trabekel tadi mengembang karena berkumpulnya darah di seluruh korpus kavernosa, maka vena-vena di sekitarnya menjadi tertekan. Vena-vena di bawah tunica albuginea ini bergabung membentuk vena dorsalis profunda lalu ke luar dari korpora kavernosa pada rongga penis ke sistem vena yang besar dan akhirnya kembali ke jantung.

Gambar 1. Anatomi Penis

Fisiologi ereksi Ereksi adalah keadaan menjadi kaku dan tegak; seperti jaringan erektil ketika terisi darah. Pada waktu ereksi, volume penis bertambah karena terkumpulnya darah dalam korpus kavernosum dan korpus spongiosum. Pada orang yang berdiri, penis yang ereksi akan membentuk sudut antara 00 dan 45 0dari bidang horizontal. Pada keadaan demikian batang penis terasa kaku dan tekanan intrakavernosum mendekati tekanan rata rata pembuluh darah nadi. Pada keadaan demikian, volume darah dalam penis meningkat lebih dari delapan kali dibandingkan saat lemas. Oleh beberapa peneliti, proses ereksi dan detumesens diringkaskan menjadi beberapa fase, yaitu: 1. Fase 0, yaitu fase flaksid. Pada keadaan lemas, yang dominan adalah pengaruh sistem saraf simpatik. Otot polos arteriola ujung dan otot polos kavernosum berkontraksi. Arus darah ke korpus kavernosum minimal dan hanya untuk keperluan nutrisi saja. Kegiatan listrik otot polos kaverne dapat dicatat, menunjukkan bahwa otot polos tersebut berkontraksi. Arus darah vena terjadi secara bebas dari vena subtunika ke vena emisaria. 2. Fase 1, merupakan fase pengisian laten. Setelah terjadi perangsangan seks, sistem saraf parasimpatik mendominan, dan terjadi peningkatan aliran darah melalui arteria pudendus interna dan arteria kavernosa tanpa ada perubahan tekanan arteria sistemik. Tahanan perifer menurun oleh berdilatasinya arteri helisin dan arteri kavernosa. Penis memanjang, tetapi tekanan intrakavernosa tidak berubah. 3. Fase 2, fase tumesens ( mengembang). Pada orang dewasa muda yang normal, peningkatan yang sangat cepat arus masuk (influks) dari fase flasid dapat mencapai 25 60 kali. Tekanan intrakavernosa meningkat sangat cepat. Karena relaksasi otot polos trabekula, daya tampung kaverne meningkat sangat nyata menyebabkan

pengembangan dan ereksi penis. Pada akhir fase ini, arus arteria berkurang. 4. Fase 3 merupakan fase ereksi penuh. Trabekula yang melemas akan mengembang dan bersamaan dengan meningkatnya jumlah darah akan menyebabkan tertekannya pleksus venula subtunika ke arah tunika albuginea sehingga menimbulkan venoklusi. Akibatnya tekanan intrakaverne meningkat sampai sekitar 10 20 mmHg di bawah tekanan sistol. 5. Fase 4, atau fase ereksi kaku (rigid erection) atau fase otot skelet. Tekanan intakaverne meningkat melebih tekanan sistol sebagai akibat kontrasi volunter ataupun karena refleks otot iskiokavernosus dan otot bulbokavernosus menyebabkan ereksi

yang kaku. Hal demikian menyebabkan ereksi yang kaku. Pada fase ini tidak ada aliran darah melalui arteria kavernosus. 6. Fase 5, atau fase transisi. Terjadi peningkatan kegiatan sistem saraf simpatik, yang mengakibatkan meningkatnya tonus otot polos pembuluh helisin dan kontraksi otot polos trabekula. Arus darah arteri kembali menurun dan mekanisme venoklusi masih tetap diaktifkan. 7. Fase 6 yang merupakan fase awal detumesens. Terjadi sedikit penurunan tekanan intrakaverne yang menunjukkan pembukaan kembali saluran arus vena dan penurunan arus darah arteri. 8. Fase 7 atau fase detumesens cepat. Tekanan intrakaverne menurun dengan cepat, mekanisme venoklusi diinaktifkan, arus darah arteri menurun kembali seperti sebelum perangsangan, dan penis kembali ke keadaan flaksid.

Gambar 2. Pada kondisi flaksid, arteri, arteriola, dan sinusoid berkontraksi. Pleksus vena intersinusoidal dan subtunical terbuka lebar, dengan aliran bebas untuk vena emisari. B, Dalam keadaan ereksi, otototot dinding sinusoidal dan arteriol bereleksasi, sehingga aliran maksimal ke ruang sinusoidal.3

Pembuluh darah, otot polos intrinsik penis, dan otot rangka di sekitar penis dikendalikan oleh saraf yang berasal dari tiga sistem saraf perifer yang berbeda, yaitu sistem saraf simpatik torakolumbal, sistem saraf parasimpatik lumbosakral, dan sistem saraf somatik lumbosakral. Secara molekular, mekanisme relaksasi otot polos dibawah. dapat dilihat pada gambar 3

Gambar 3. Mekanisme kerja parasimpatik dan simpatik dalam fase ereksi

Neuroanatomi dan Neurofisiologi ereksi3,7

Gambar 4. Neuroanartomi Penis.3

a.

Kontrol Perifer Pembuluh darah, otot polos intrinsik dari penis, dan otot lurik sekitarnya dikendalikan oleh saraf yang berasal dari tiga bagian yang berbeda dari sistem saraf perifer yaitu simpatik torakolumbalis, parasimpatis lumbosakral, dan somatik lumbosakral. Ereksi yang normal membutuhkan partisipasi dari semua sistem ini. i. Jalur Parasimpatik Masukan preganglionik parasimpatik ke penis manusia berasal dari sakral medulla spinalis (S2-S4). Pada kebanyakan pria, S3 adalah sumber utama dari serat erectogenic, dengan suplai lebih kecil disediakan oleh baik S2 atau S4. Input parasimpatis memainkan peran penting pada prostat, vesikula seminalis, vasa

deferentia, dan kelenjar bulbo-uretra. Serabut eferen parasimpatis merangsang sekresi pada pria dari kelenjar bulbo-uretra dan kelenjar Littre serta dari vesikula seminalis dan prostat.5 ii. Jalur Simpatetik Proses ejakulasi melibatkan dua tahap yaitu emisi dan ejakulasi. Emisi terdiri dari pengendapan cairan dari kelenjar peri-uretra, vesikula seminalis, dan prostat serta sperma dari vas deferens ke dalam uretra posterior. Ini hasil dari kontraksi ritmis dari otot polos pada dinding organ tersebut. Akumulasi cairan ini mendahului ejakulasi dengan 1 sampai 2 detik dan memberikan sensasi ejakulasi tak terhindarkan. Emisi berada di bawah kendali simpatik dari saraf presakral dan hipogastrikus yang berasal dari tingkat T10-L2 medulla spinalis. Ejakulasi proyektil melibatkan penutupan terkontrol simpatik dari leher vesika urinaria, pembukaan

sfingter uretra eksternal, dan kontraksi dari otot bulbo-uretra untuk propulsi dari ejakulasi. Ini merupakan otot lurik yang dipersarafi oleh serabut somatik dari saraf pudenda. Orgasme dapat terjadi walaupun terjadi kerusakan pada ganglia simpatik.5 iii. Jalur Somatik Sensasi penis adalah unik dibandingkan daerah kulit lainnya. Sekitar 80 sampai 90% dari terminal aferen di glans penis adalah ujung saraf bebas, dengan kebanyakannya serat C atau A-. Serat sensorik ini keluar dari segmen S2-S4 medulla spinalis dan perjalanan melalui saraf dorsal penis, yang bergabung dengan nervus pudenda. Input aferen yang disampaikan dari kulit penis, preputium, dan kelenjar melalui saraf dorsal adalah mekanisme yang bertanggung jawab atas inisiasi dan pemeliharaan ereksi reflexogenik.Aktivasi dari neuron sensorik mengirimkan pesan rasa sakit, suhu, dan sentuhan melalui jalur spinotalamikus dan spinoreticular ke talamus dan korteks sensorik untuk persepsi sensorik.5 b. Kontrol Sentral i. Mekanisme Spinal Baik dalam individu normal dan pada pasien dengan cedera tulang belakang di atas segmen sakral, stimulasi reseptor aferen di penis menimbulkan ereksi, dan oleh karena itu umum diterima bahwa tanggapan ini dimediasi oleh jalur refleks sacral spinalis ii. Mekanisme Serebral Jalur sentral dan mekanisme yang terlibat dalam ereksi sangat kompleks dan masih hanya sedikit penjelasan. Ereksi penis dirangsang dengan listrik dengan sistematis dipelajari oleh MacLean dan rekan kerja, dan mereka menemukan bahwa lokus untuk ereksi melibatkan tiga bagian subdivisi corticosubcortical dari sistem limbik: 1) distribusi anatomi terkenal dari proyeksi hippocampal ke bagian septum, anterior dan midline talamus, dan hipotalamus, 2) bagian dari sistem anatomi yang terdiri dari badan mamiliari, saluran mimikotalamic inti thalamic anterior, dan cingulate gyrus, dan 3) rektus gym, bagian medial inti thalamic medial punggung, dan wilayah mereka dikenal koneksi dan proyeksi.

Gambar 5. Pusat di otak yang terlibat dengan stimulasi seksual.3

c. Neurotransmitter Serabut saraf adrenergik -dan reseptor telah terbukti dalam trabekula kavernosa dan di sekitar arteri kavernosa, dan norepinephrine secara umum telah diterima sebagai neurotransmitter utama untuk mengontrol keadaan flaksid penis dan detumesens. Endotelin, suatu vasokonstriktor kuat yang dihasilkan oleh sel-sel endotel, juga telah diusulkan untuk menjadi mediator untuk detumesens. Prostanoids konstriktor, termasuk prostaglandin I2 (PGI2), PGF2, dan thromboxane A2 (TXA2), disintesis oleh jaringan kavernosa manusia. Penelitian secara in vitro telah menunjukkan bahwa prostanoids adalah ikut bertanggung jawab atas tonus dan aktivitas spontan otot trabekula terisolasi. Sistem renin-angiotensin juga mungkin memainkan peran penting dalam pemeliharaan otot polos penis. Angiotensin II telah terdeteksi pada sel endotel dan otot polos corpus cavernosum manusia dan membangkitkan kontraksi corpus cavernosum manusia secara in vitro. Di sisi lain, detumesens setelah ereksi mungkin akibat dari penghentian rilis NO, pemecahan monofosfat guanosin siklik (cGMP) oleh phosphodiesterases, atau pelepasan simpatik saat ejakulasi.3,7 Kebanyakan peneliti sekarang setuju bahwa NO dilepaskan dari nonadrenergic, neurotransmisi noncholinergic dan dari endotelium merupakan neurotransmiter utama mediasi ereksi penis. NO, meningkatkan produksi cGMP, yang pada gilirannya melemaskan otot polos kavernosa.3,7 Berbagai neurotransmiter (dopamin, norepinefrin, 5-hydroxytestosterone [5-HT], dan oksitosin) dan neural hormon (oksitosin, prolaktin) telah terlibat dalam pengaturan fungsi seksual. Ada pendapat mengatakan bahwa reseptor dopaminergik dan adrenergik dapat meningkatkan fungsi seksual dan reseptor 5-HT menghambat itu3,7 d. Mekanisme molekular kontraksi dan relaksasi otot polos

Gambar 6. mekanisme Molekuler kontraksi otot halus penis.

Norepinefrin dari ujung saraf simpatik dan endothelins dan prostaglandin F2 dari endothelium mengaktifkan reseptor pada sel otot polos untuk memulai kaskade reaksi yang akhirnya menghasilkan elevasi konsentrasi kalsium intraseluler dan kontraksi otot polos. Protein kinase C adalah komponen peraturan dari fase Ca2 +-independen, melanjutkan kontraktil agonis-induced respon.3

Gambar 7. Molekular mekanisme relaksasi otot halus penis.

Second messenger intraselular memediasi relaksasi otot polos, adenosin monofosfat siklik (cAMP) dan monofosfat siklik guanosin (cGMP), aktifkan kinase protein spesifik mereka, yang memfosforilasi protein tertentu menyebabkan pembukaan saluran kalium, menutup saluran kalsium, dan penyerapan kalsium intraseluler dengan retikulum endoplasma. Kejatuhan yang dihasilkan pada kalsium intraseluler menyebabkan relaksasi otot halus. Sildenafil menghambat aksi phosphodiesterase 5 (PDE 5) dan dengan demikian meningkatkan konsentrasi intraselular cGMP. Papaverine adalah inhibitor phosphodiesterase spesifik. eNOS, nitrat oksida sintase endotel; GTP, guanosin trifosfat.6

Disfungsi Ereksi (DE) Disfungsi ereksi atau kesulitan ereksi adalah ketidakmampuan yang menetap atau terus menerus untuk mencapai atau mempertahankan ereksi penis yang berkualitas sehingga dapat mencapai hubungan seksual yang memuaskan. Faktor-faktor yang menyebabkan timbulnya Disfungsi Ereksi beragam sekali. Oleh karena itu, bebrapa organisasi telah mencoba untuk mengklasifikasi disfungsi ereksi berdasarkan penyebabnya. Rekomendasi dari International Society of Impotence Research ditampilkan pada diagram dan table dibawah:

Gambar 8. Sebuah klasifikasi fungsional dari impotensi. Perhatikan bahwa tidak mungkin untuk impotensi individu diperoleh hanya dari satu sumber. Sebagian besar kasus memiliki efek psikologis dari berbagai tingkatan, dan penyakit sistemik serta efek farmakologis dapat memperngaruhi juga. (Dimodifikasi dari Carrier S, Brock G, Kour NW, TF Lue: Patofisiologi disfungsi ereksi Urologi 1993; 42:468-481, dengan izin dari Medica Exerpta, Inc.)3

Tabel 1. Klasifikasi menurut International Society of Impotence Research3

Fazio dan Brock (sebagaimana dikutip oleh Wibowo, 2007) mengklasifikasikan penyebab disfungsi ereksi sebagai berikut: Faktor penyebab dan contohnya : 1. Ketuaan 2. Gangguan psikologis, misalnya depresi, ansietas 3. Gangguan neurologis, misalnya: penyakit serebral, trauma spinal, penyakit medulla spinalis neuropati, trauma nervus pudendosus 4. Penyakit hormonal (libido menurun), misalnya: hipogonadism, hiperprolaktinemia, hiper atau hipotiroidisme, sindrom Cushing, penyakit addison. 5. Penyakit vaskuler, misalnya: aterosklerosis, penyakit jantung iskemik, penyakit vaskuler perifer, inkompetensi vena, penyakit kavernosus. 6. Obat obatan, misalnya: antihipertensi, antidepresan, esterogen, antiandrogen, digoksin. 7. Kebiasaan, contohnya: pemakai marijuana, alkohol, narkotik, merokok. 8. Penyakit penyakit lain, contohnya: diabetes melitus, gagal ginjal, hiperlipidemi, hipertensi, penyakit paru obstruksi kronis. Faktor risiko disfungsi ereksi adalah sindrom metabolisme, gejala saluran kemih bagian bawah akibat BPH (Benign Prostat Hiperplasia), penyakit kardiovaskular, merokok,

kondisi sistem saraf pusat, trauma spinalis, depresi, stress, gangguan endokrin, dan diabetes. Untuk lebih jelas lihat Tabel 2 di bawah.

Tabel 2. Faktor risiko disfungsi ereksi

Klasifikasi disfungsi ereksi Pembagian disfungsi ereksi dikelompokkan menjadi lima kategori penyebab yaitu: a. Psikogenik Disfungsi ereksi yang disebabkan faktor psikogenik biasanya episodik, terjadi secara mendadak yang didahului oleh periode stress berat, cemas, depresi. Disfungsi ereksi dengan penyebab psikologis dapat dikenali dengan mencermati tanda klinisnya yaitu: usia muda dengan awitan mendadak, awitan berkaitan dengan kejadian emosi spesifik, disfungsi pada keadaan tertentu sementara dalam keadaan lain normal, ereksi malam hari tetap ada, riwayat terdahulu adanya disfungsi ereksi yang dapat membaik secara spontan, terdapat stress dalam kehidupannya, status mental terkait kelainan depresi, psikosis, atau cemas. b. Organik

Disfungsi ereksi yang disebabkan organik dibagi menjadi dua yaitu: neurogenik dan vaskuler. Disfungsi ereksi akibat neurogenik ditandai dengan gambaran klinis seperti riwayat cedera atau operasi sumsum tulang atau panggul, mengidap penyakit kronis (DM, alkoholisme), pemeriksaan neurologik abnormal daerah genital/ perineum. Disfungsi ereksi akibat vaskuler dapat dibagi dua yaitu kelainan pada arteri dan vena. Kelainan pada arteri memiliki tampilan klinis seperti minat terhadap seks tetap ada, pada semua kondisi terjadi penurunan fungsi seks, secara bertahap terjadi disfungsi ereksi sesuai bertambahnya umur. Kelainan pada memiliki tampilan klinis seperti tidak mampu mempertahankan ereksi yang sudah terjadi, riwayat priapism, dan kelainan lokal penis. c. Hormonal Disfungsi ereksi yang disebabkan karena hormonal mempunyai gambaran klinis yaitu hilangnya minat pada aktifitas seksual, testis atrofi dan mengecil, dan kadar testosteron rendah prolaktin naik. d. Farmakologis Hampir semua obat hipertensi dapat menyebabkan disfungsi ereksi yang bekerja di sentral, misalnya metildopa, klonidin, dan reserpin. Pengaruh utama kemungkinan melalui depresi sistem saraf pusat. e. Traumatik paska operasi Patologi penis atau proses penyakit pada panggul dapat merusak jalur serabut saraf otonom untuk ereksi penis, reseksi abdominal perineal, sistektomi radikal, prostatektomi radikal, uretroplasti membranesea, dll. Patofisiologi Sebelumnya, impotensi psikogenik diyakini paling umum, diperkirakan

mempengaruhi 90% pria impoten. Keyakinan ini telah memberikan kesadaran bahwa ED adalah kondisi yang biasanya campuran yang mungkin didominasi fungsional atau fisik. Perilaku seksual dan ereksi penis dikendalikan oleh hipotalamus, sistem limbik, dan korteks serebral. Oleh karena itu, stimulasi atau inhibisi pesan dapat disampaikan ke pusat-pusat ereksi spinal untuk memfasilitasi atau menghambat ereksi. Dua mekanisme yang mungkin telah diajukan untuk menjelaskan penghambatan ereksi pada disfungsi psikogenik: inhibisi langsung yang berlebihan dari pusat ereksi spinal oleh otak dari penghambatan suprasacral dan outflow simpatis berlebihan atau peningkatan kadar katekolamin perifer, yang dapat meningkatkan tonus otot polos penis untuk mencegah relaksasi yang diperlukan nya.6

Diperkirakan bahwa 10% sampai 19% dari ED adalah neurogenik. Jika salah satu penyebab termasuk iatrogenik dan ED campuran, prevalensi tersebut mungkin jauh lebih tinggi. Kehadiran gangguan neurologis atau neuropati tidak menyingkirkan penyebab lain, dan mengkonfirmasikan bahwa ED adalah neurogenik dapat menantang. Karena ereksi adalah peristiwa neurovaskular, setiap penyakit atau disfungsi yang mempengaruhi otak, tulang belakang, dan atau saraf kavernosa dan pudenda dapat menimbulkan disfungsi. Pada pria dengan cedera tulang belakang, sifat, lokasi, dan luas sangat menentukan fungsi ereksi. Selain ED, mereka mungkin memiliki gangguan ejakulasi dan orgasme. Ereksi reflexogenik dipertahankan dalam 95% pasien dengan lesi UMN tetapi hanya sekitar 25% dari mereka dengan lesi LMN. Neuron parasimpatis sakral yang penting dalam pelestarian ereksi reflexogenik, meskipun jalur torakolumbalis dapat mengkompensasi hilangnya sakral melalui koneksi sinaptik.6 Hipogonadisme merupakan temuan yang tidak jarang pada populasi impoten. Androgen mempengaruhi pertumbuhan dan perkembangan saluran reproduksi pria dan karakteristik seks sekunder; pengaruhnya terhadap libido dan perilaku seksual sudah mapan. Dalam review artikel yang dipublikasikan 1975-1992, Mulligan dan Schmitt, (1993) menyimpulkan bahwa testosteron (1) meningkatkan minat seksual, (2) meningkatkan frekuensi tindakan seksual, dan (3) meningkatkan frekuensi ereksi nokturnal tetapi memiliki sedikit atau tidak berpengaruh pada ereksi yang diinduksi fantasi atau terangsang secara visual. Testosteron dan DHT bertanggung jawab untuk dorongan panggul pria dan estrogen atau testosteron selama penetrasi panggul perempuan selama kopulasi. Hiperprolaktinemia, baik dari adenoma hipofisis atau obat, mengakibatkan disfungsi kedua reproduksi dan seksual. Gejala mungkin termasuk kehilangan libido, disfungsi ereksi, galaktorea, ginekomastia, dan infertilitas. Diabetes mellitus, meskipun gangguan endokrinologik paling umum,

menyebabkan DE melalui vaskuler, komplikasi neurologis, endotel, dan psikogenik bukan melalui kekurangan hormon semataDua pertiga kasus DE adalah organik dan kondisi komorbid sebaiknya dievaluasi secara aktif. Penyakit vaskular dan jantung (terutama yang berhubungan dengan hiperlipidemia, diabetes, dan hipertensi) berkaitan erat dengan disfungsi ereksi. Kombinasi kandisi-kondisi ini dan penuaan meningkatkan resiko DE pada usia lanjut. Permasalahan hormonal dan metabolik lainnya, termasuk hipogonadisme primer dan sekunder, hipotiroidisme, gagal ginjal kronis, dan gagal hati juga berdampak buruk pada DE (Vary, 2007).6 Penyalahgunaan zat seperti intake alkohol atau penggunaan obat-obatan secara berlebihan merupakan kontributor utama pada DE. Merokok merupakan salah satu penyebab

arterio oklusive disease. Psikogenik disorder termasuk depresi, disforia dan kondisi kecemasan juga berhubungan dengan peningkatan kejadian disfungsi seksual multipel termasuk kesulitan ereksi. Cedera tulang belakang, tindakan bedah pelvis dan prostat dan trauma pelvis merupakan penyebab DE yang kurang umum. DE iatrogenik dapat disebabkan oleh gangguan saraf pelvis atau pembedahan prostat, kekurangan glisemik, tekanan darah, kontrol lipid dan banyak medikasi yang umum, digunakan dalam pelayanan primer. Obat anti hipertensi khususnya diuretik dan central acting agents dapat menyebabkan DE. Begitu pula digoksin psikofarmakologic agents termasuk beberapa antidepresan dan anti testosteron hormon. Kadar testosteron memang sedikit menurun dengan bertambahnya usia namun yang berkaitan dengan DE adalah minoritas pria yang benar-benar hipogonadisme yang memiliki kadar testosteron yang rendah. Berbagai aspek neurotransmisi, propagasi impuls, dan transduksi intraseluler sinyal pada otot polos penis tetap harus dijelaskan. Namun demikian, informasi tentang mekanisme yang terlibat dalam ereksi dengan cepat meningkat dan rincian mengenai jalur baru terusmenerus ditambahkan. Renin-angiotensin system (RAS), TNF-, MAP Kinase dan arginase II adalah beberapa wawasan baru di bidang ini. 1. System rennin angiotensin Dalam dekade terakhir, sistem renin - angiotesin ( RAS ) terlibat dalam regulasi ED . Ada bukti bahwa RAS lokal ada dalam CC (Corpus Cavernosus) dan bahwa beberapa peptida aktif , terutama angiotensin II ( Ang II ) , mungkin terlibat dalam mekanisme ereksi. Ang II adalah efektor utama RAS yang mengatur fungsi fisiologis penting. Ide konvensional RAS sebagai sistem sistemik telah diperpanjang baru-baru ini . Banyak organ dan jaringan memiliki komponen RAS, bekerja dengan cara parakrin. Tissue RAS mensintesis Ang II lokal dan dimodulasi secara independen dari sistemik RAS . Telah menunjukkan bahwa Ang II mengaktifkan jalur RhoA / Rho - kinase melalui reseptor AT1, yang dominan dinyatakan dalam otot polos dan sel endotel dari dinding pembuluh darah, yang menyebabkan penghambatan myosin rantai ringan phosphatase ( MLCP ). Fungsi lain yang signifikan dari AT1 adalah untuk mengaktifkan nicotinamide adenine dinucleotide phosphate ( NADPH ) oksidase , peningkatan produksi Reactive Oxygen Species ( ROS ). ROS cepat bereaksi dengan NO , mengurangi bioavailabilitas , dan juga merangsang aktivitas RhoA / Rho kinase.

Selain itu, kedua Ang II dan AT1 terdeteksi pada endotel dan sel otot polos dari CC, dan membandingkan berbagai tahap keadaan normal penis, tumescence , kekakuan , dan detumescence , tingkat Ang II secara signifikan lebih tinggi selama detumescence. CC manusia memproduksi dan mengeluarkan jumlah fisiologis Ang II , sebanyak 200 kali lipat lebih besar dari yang di plasma. Selain itu, dalam percobaan in vivo menunjukkan bahwa injeksi Ang II ke CC menghentikan ereksi spontan diamati dalampercobaan anjing yang dibius. Infus kronis eksogen Ang II selama 4 minggu dapat menyebabkan DE pada tikus Sprague Dawley. Tampaknya RAS sangat penting dalam mekanisme DE. Memperkuat asosiasi RAS dan DE , agiotensin - converting enzyme ( ACE ) telah ditemukan dalam sel-sel endotel di CC anjing. Hasil dari CC manusia otot polos menunjukkan bahwa Ang II dan NO berinteraksi untuk memodulasi fungsi penis , karena antagonis AT1 dipotensiasi sodium nitroprusside ( donor NO ) dan stimulasi medan listrik CC dimediasi relaksasi. Selain itu, penulis menyarankan bahwa respon Ang II melibatkan produksi superoksida dan pengembangan stres oksidatif 52 . Secara keseluruhan, bukti dari banyak studi menunjukkan bahwa fungsi utama dari sistem RAS adalah kontraksi yang dimediasi Ang II, memberikan kontribusi untuk pemeliharaan penis dalam keadaan lembek . Namun, sistem RAS terdiri dari dua lengan utama : vasokonstriktor / arm proliferatif di mana mediator utama adalah Ang II yang bekerja pada reseptor At1 , dan avasodilator / arm antiproliferatif di mana efektor utama adalah Ang - ( 1-7 ) bertindak melalui G protein -coupled receptors Mas. Reseptor ini telah diamati pada tikus CC , dan telah menunjukkan bahwa Ang - ( 1-7 ) bertindak sebagai mediator ereksi penis oleh aktivasi Mas dan pelepasan NO. 2. TNF Peran tumor necrosis factor - alpha (TNF-) pada DE telah dibahas . Ini adalah sitokin pro - inflamasi ya awalnya didefinisikan oleh aktivitas antitumoral dan terlibat dalam banyak penyakit kardiovaskular (CVD), termasuk gagal jantung dan atherosclerosis. Pada penyakit ini, tingkat TNF- di plasma meningkat secara signifikan dan endotelium vaskular adalah target utama untuk tindakan TNF-. Dalam administrasi vivo sitokin ini menyebabkan penurunan relaksasi endoteliumdependen dalam berbagai pembuluh darah dan mengurangi pelepasan NO.

Disfungsi endotel merupakan peristiwa penting dalam patofisiologi DE dan, yang penting , disfungsi endotel terjadi karena adanya peningkatan stres oksidatif dan inflamasi. Sebuah proses inflamasi tingkat rendah dikaitkan dengan beberapa CVD, dan dengan demikian, tingkat sitokin, termasuk TNF- yang meningkat sebagai respons terhadap peradangan dan berkontribusi pada perubahan reaktivitas vaskular diamati pada kondisi-kondisi ini. TNF- telah digambarkan sebagai kontributor penting untuk banyak gangguan kardiovaskular. Pasien dengan DE terjadi karena peningkatan kadar ekspresi dan plasma marker inflamasi dan mediator antara lain TNF-, yang juga diamati pada pasien dengan hipertensi. Sebuah dasar ilmu pengetahuan dan basis data klinis yang muncul memberikan argumen yang kuat untuk endotel dan disfungsi otot polos sebagai faktor etiologi utama dalam penyakit pembuluh darah sistemik dan perifer, seperti DE . DE dapat menjadi tanda awal CVD. Setelah CDV muncul tepat setelah DE dan setelah tingkat TNF- mulai meningkat. TNF - telah dikaitkan dengan Rho - kinase signaling dalam sel endotel . Sitokin ini tidak hanya menginduksi transkripsi gen inflamasi , tetapi juga aktivasi RhoA dan Rho - kinase. Selain itu, TNF- menyebabkan peningkatan sensitivitas Ca +2 melalui aktivasi jalur RhoA / ROCK . Baru-baru ini menunjukkan bahwa TNF - turut mengatur ekspresi nNOS dalam jaringan penis. Dalam studi lain, menunjukkan bahwa TNF- pada tikus menampilkan penurunan relaksasi NANC - dependent dan peningkatan konsentrasi simpatis, yang akan berkontribusi pada detumecesce penis. Respon adrenergik langsung ditingkatkan juga diamati dalam CC jaringan dari hewan-hewan ini , dan disarankan bahwa downregulation dari eNOS dan nNOS mungkin mekanisme yang mendasari modifikasi fungsional dalam strip CC dari tikus tersebut. Endotelin-1 tidak hanya menginduksi vasokonstriksi, tetapi juga merangsang ekspresi molekul adhesi dan mengaktifkan faktor transkripsi yang bertanggung jawab untuk peningkatan terkoordinasi dalam ekspresi banyak sitokin dan enzim , yang pada gilirannya dapat menyebabkan produksi mediator inflamasi. Selain itu, sistem RAS dan Ang II , menyebabkan cedera pembuluh darah melalui berbagai mekanisme, termasuk vasokonstriksi, stres oksidatif dan peradangan . Kedua peptida telah terbukti meningkatkan tingkat TNF- dan sitokin pro - inflamasi ini juga positif mengatur pelepasan peptide vasoaktif. Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk lebih memperjelas peran TNF -

di DE dan mekanisme dalam disfungsi CC . Titik positif adalah bahwa sekarang kita memiliki akses untuk menargetkan terapi anti - TNF - . 3. Arginase Keterlibatan arginase di DE telah terbukti dalam beberapa tahun terakhir . Arginase mengkatalisis konversi L -arginin untuk ornithine ditambah urea . Arginase ada dalam dua isoform, tipe hepatic atau arginase I dan tipe ekstrahepatik atau arginase II. Kedua isoform disajikan dalam jaringan CC manusia, tetapi tampaknya arginase II adalah isoform dominan yang terlibat dalam DE terutama ketika kondisi ini dikaitkan dengan usia dan diabetes. Pada sel mamalia , L-arginin digunakan sebagai substrat oleh NOS dan arginase. NO berasal dari L-arginine oleh nitric oxide synthase (NOS) dan endotel NOS (eNOS) dan nervousNOS ( nNOS ) yang berfungsi sebagai sumber untuk menghasilkan tingkat penting dari NO. produksi NO tergantung pada aktivitas NOS dan ekspresi protein. Di sisi lain, produksi NO benar-benar tergantung pada ketersediaan L-arginine terhadap NOS, karena jumlah NOS L - arginine sebagai substrat umum dengan arginase. Mengingat hal ini , kaabolisme L-arginine melalui jalur arginase dapat bertindak sebagai sistem kontrol negatif endogen untuk mengatur keseluruhan produksi NO. Mekanisme DE melibatkan stres oksidatif dan peradangan pembuluh darah, yang keduanya telah dikaitkan dengan peningkatan aktivitas arginase dan ekspresi dalam pembuluh dara. Baru-baru ini , telah menunjukkan bahwa diabetes yang diinduksi DE melibatkan aktivitas arginase tinggi. Selain itu, penelitian sebelumnya menunjukkan bahwa aktivitas arginase di CC meningkat dengan hiperglikemia dan penuaan. DE terkait penuaan melibatkan kelainan pada berbagai tingkat dari sinyal NO / cGMP di penis . Ini termasuk berurangnya serabut saraf NANC di CC , penurunan aktivitas NOS konstitutif , gangguan relaksasi otot polos endotelium-dependen dan berkurangnya bioavailabilitas NO. Telah diamati adanya suplementasi L- arginine lewat makanan serta infus akut hasil L - arginine untuk meningkatkan pelepasan NO dan meningkatkan vasodilatasi endotelium-dependen di penis. Dasar dimana suplementasi L-arginin dapat meningkatkan fungsi endotel dan pelepasan NO masih dipertanyakan. Studi telah menunjukkan bahwa ekspresi eNOS diregulasi pada usia lanjut usia lanjut di penis dan pembuluh darah perifer. Namun , aktivitas eNOS berkurang sedemikian rupa sehingga , untuk setiap konsentrasi yang diberikan L-arginin , produksi vaskular NO berkurang.

Saat ini, telah ada bukti peran biologis arginase dalam mengatur fungsi ereksi di tempat tidur. Telah diketahui bahwa sel-sel endotel penis dari tikus usia tua diekspresikan arginase, sebagai hasilnya , terjadi penurunan aktivitas eNOS dan gangguan fungsi pembuluh darah. Selain itu, penghambatan arginase melalui adeno terkait virus ( AVV ) transfer gen anti-arginase dalam jaringan ini meningkatkan aktivitas eNOS penis dan tingkat cGMP, sehingga memulihkan endotel dan memperbaiki fungsi ereksi, Arginase mungkin merupakan target

terapi molekuler baru untuk pengobatan DE vaskulogenik pada usia lanjut. Mengenai DE terkait Diabetes, terjadi penurunan nitrergic dan endotel tergantung relaksasi otot polos , serta aktivasi arginase dan berkurangnya produksi NO. Selain itu, telah didokumentasikan dengan baik bahwa faktor penyebab utama yang berkontribusi terhadap disfungsi ereksi pada pasien diabetes adalah pengurangan jumlah sintesis NO di CC . Arginase telah terlibat dalam gangguan seksual tidak hanya pada pria, tetapi juga pada wanita . Namun, penggunaan inhibitor arginase in vitro dan in vivo meningkatkan pembengkakan di alat kelamin pria dan wanita. Tidak ada keraguan bahwa arginase terlibat dalam E . Namun, pemahaman yang lebih lengkap tentang mekanisme yang tepat yang menyebabkan gangguan ereksi dinamis dengan arginase diperlukan, serta perlu penelitian lebih lanjut. 4. MAP-Kinase Mitogen-activated protein kinase (MAPK) adalah kelompok serin / treonin kinase protein yang memainkan peran penting dalam proses seluler, seperti proliferasi, apoptosis karena respon stres dan pertahanan kekebalan tubuh. Extracellular-signal-regulated kinase 1/2 ( ERK1/2 ), p38 MAPK dan JUN Nterminal kinase ( JNK ) adalah tiga jalur MAPK paling didefinisikan. Belum lama ini, bukti keterlibatan ERK1 / 2 dan p38 MAPK dalam DE dimulai . Tampaknya MAPK ini secara tidak langsung terkait dengan regulasi NOS , yang mempengaruhi availabilitas NO. Telah diamati bahwa ERK memainkan peran kunci dalam regulasi eNOS. Selain itu, fosforilasi eNOS dikatalisis oleh ERK dapat menyebabkan penghambatan enzim , dan itu menunjukkan bahwa fosforilasi in vivo dari eNOS oleh ERK dikaitkan dengan penurunan aktivitas enzim. ERK menghambat eNOS dengan phosphorylating enzim dalam sel endotel
92

. ERK

telah terlibat dalam berbagai kondisi patologis, salah satu mekanisme utama yang terlibat dalam regulasi proses inflamasi adalah aktivasi ERK. Mengenai jaringan

kavernosus, pengaruh penghambatan pada aktivitas eNOS oleh ERK telah dijelaskan pada manusia. Studi pertama yang menunjukkan hubungan antara ERK1 / 2 dan CC yang diterbitkan pada tahun 2002 menunjukkan bahwa kinase ini hadir dan aktif dalam CC manusia. Juga , mereka menemukan bahwa ekspresi endotel ERK lebih jelas daripada ekspresi otot , dan jaringan dari pasien dengan DE menunjukkan ekspresi yang lebih tinggi dari ERK aktif. ERK dapat dipicu oleh tekanan seluler seperti stres oksidatif dan hiperglikemia, yang memainkan peran penting dalam pengembangan komplikasi diabetes, penyakit yang berhubungan dengan DE . Baru-baru ini, itu menunjukkan bahwa penghambatan ERK menurunkan aktivitas arginase dan meningkatkan relaksas CC relaksasi dalam tikus diabetes yang diinduksi streptozotocin ( STZ ) (Nunes, 2011) . Hiperglikemia pada tikus diabetes diinduksi STZ merangsang induksi akumulasi adipogenic lipid dan melibatkan jalur ERK. Neuropati merupakan komplikasi umum dari diabetes jangka panjang. Oleh karena itu, studi terbaru menunjukkan bahwa diabetes meningatkan ekspresi ERK dan aktivitas arginase diaktifkan pada CC dan efek ini diblokir oleh pengobatan akut dengan PD98059 (inhibitor ERK ) . Juga, gangguan relaksasi kavernosus dari tikus diabetes diinduksi STZ telah dilemahkan oleh pengobatan dengan inhibitor ERK, diamati pada nitrergic dan melalui respon relaksasi endotelium-dependen . Para penulis menyarankan bahwa penghambatan ERK mencegah elevasi aktivitas arginase penis dan melindungi terhadap DE yang disebabkan oleh diabetes. Namun, mekanisme yang melibatkan ERK dan arginase di DE tidak jelas dan perlu dipahami lebih lanjut Ada beberapa studi yang menghubungkan ERK dan P38 MAPK dengan DE . RhoA / Rho - kinase telah diindikasikan sebagai regulator terhadap MAPK p38. Peningkatan MAPK p38 dalam menanggapi rangsangan stres, termasuk hiperglikemia, memberikan kontribusi untuk neuropati diabetes somatik. Studi pertama yang menghubungkan DE dan p38 menunjukkan bahwa penghambatan MAPK p38 memperbaiki fungsi neurovaskular nitrergic di tikus yang diinduksi diabetes.Telah dijelaskan bahwa Ang II nyata mengaktifkan MAPK p38 dan penghambatan MAPK p58 dapat melemahkan kerusakan organ dan meningkatkan fungsi pembuluh darah pada penyakit kardiovaskular. Baru-baru ini, itu menunjukkan bahwa p38 MAPK meningkatkan aktivitas arginase dan

berkontribusi terhadap disfungsi endotel dalam CC. Studi ini menunjukkan bahwa

pengobatan akut dengan p38 inhibitor mencegah aktivitas arginase meningkat dan ekspresi tingkat MAAPK p38 terfosforilasi di CC dari tikus yang diobati dengan Ang II. Penurunan eNOS fosforilasi di Ser-1177 akibat pengobatan Ang II dicegah. Meskipun penelitian lebih lanjut diperlukan untuk lebih memperjelas peran yang tepat dari MAPK ini di DE , wawasan baru menunjuk jalur ini sebagai target terapi baru yang layak dipertimbangkan untuk uji klinis.

Gambar 9. Jalur-jalur yang terlibat pada DE.

Diilustrasikan pengaruh renin -angiotensin system (RAS) , TNF- , ERK dan MAPK MAPK p38, dan Arginase II di DE. RAS Tissue mensintesis Ang II lokal, yang bertindak melalui dua reseptor yang berbeda :AT-1, yang menyebabkan aktivasi RHO-kinase dan akibatnya inhibisi MLPC, berkontribusi terhadap penis lembek, atau Ang - 1-7 Mass G-protein coupled receptor membangkitkan NO melepaskan dan memfasilitasi relaksasi CC. Selain itu, Ang II dapat mengaktifkan p38, yang terlibat dalam regulasi NOS. TNF- mempromosikan downregulation dari eNOS dan nNOS , berkontribusi terhadap DE . Selain itu, TNF- dapat menyebabkan peningkatan sensitivitas Ca +2, melalui aktivasi jalur RhoA / ROCK Di penis .Sejak arginase dan eNOS dengan L-arginine sebagai substrat umum, peningkatan aktivitas arginase dapat membatasi ketersediaan NO, membuat fungsi ereksi menjadi sulit. ERK dan p38 secara tidak langsung terkait dengan regulasi NOS, yang mempengaruhi availabilitas NO. Inhibitor untuk ERK dan p38 pada jaringan CC mengakibatkan penurunan

aktivitas arginase, menunjukkan hubungan antara kinase ini dan arginase. Namun, mekanisme ini di DE masih perlu diklarifikasi. DEPRESI Prevalensi depresi di Indonesia cukup tinggi sekitar 17-27%, sedangkan di dunia diperkirakan 5-10% per tahun dan life time prevalence bisa mencapai 2x lipatnya. Data Organisasi Kesehatan Dunia menyebutkan bahwa pada tahun 2020, depresi akan menjadi beban global penyakit ke-2 di dunia setelah penyakit jantung iskemik. Menurut hasil survei di 14 negara tahun 1990 menunjukkan depresi merupakan masalah kesehatan dengan urutan ke-4 terbesar di dunia yang mengakibatkan beban sosial di masyarakat.28 Depresi adalah gangguan mood yang ditandai dengan munculnya afek depresi, berkurangnya energi, dan hilangnya minat serta kemampuan untuk merasakan kegembiraan. Untuk menegakkan diagnosis depresi diperlukan waktu sekurang-kurangnya 2 minggu, meskipun periode waktu yang lebih pendek dapat dibenarkan jika gejala luar biasa beratnya dan berlangsung cepat. Terdapat banyak gejala yang mungkin dialami seseorang. Depresi mempengaruhi kesehatan fisik, pikiran, perasaan, dan perilaku seseorang. Beberapa gejala depresi antara lain: 1. Tubuh penyakit atau rasa sakit yang tidak jelas energi yang menurun / kelelahan meningkat atau menurunnya kebiasaan makan pola tidur yang buruk disfungsi ereksi

2. Perasaan rasa tidak berdaya mudah marah kesedihan yang berlarut-larut rasa hampa menurunnya libido

3. Perilaku menarik diri dari aktivitas sosial menurunnya kemampuan untuk memberi / menerima cinta dan kasih sayang mengabaikan / melukai diri sendiri sering menangis tidak jelas

menurunnya dorongan dan kegiatan seks

4. Pikiran konsentrasi/ ingatan yang buruk mengucapkan hal negatif pada diri sendiri pesimisme (semuanya suram) melukai diri sendiri / pikiran atau tindakan untuk bunuh diri rasa percaya diri yang rendah

Penyebab Depresi Penyebab timbulnya depresi belum diketahui secara pasti. Berbagai teori baru tentang biomolekuler depresi pun telah berkembang. Meskipun demikian telah diketahui bahwa satu atau beberapa faktor mungkin terlibat dalam menyebabkan masalah tersebut. Faktor-faktor berikut ini bisa meningkatkan kemungkinan mengalami depresi: 1. Faktor Lingkungan Masalah di tempat kerja atau di rumah dapat menyebabkan periode konflik, stress dan/atau ketegangan yang panjang dan/atau berat. Kehilangan, atau perpisahan dengan, seorang kekasih. 2. Tipe Kepribadian Orang yang sering mengkritik diri sendiri, suka ngotot atau sangat pasif dan bergantung agak rentan terhadap depresi. Sejumlah orang cenderung pesimis dan fokus pada masalah daripada mencari solusi. Mungkin terdapat cara pikir yang salah dengan pikiran terpusat seperti: "Keadaan tidak akan pernah berubah untukku", "Semuanya memburuk", "Ini semua salahku". 3. Faktor Biokimia Ketidakseimbangan hormon atau kimia di otak dapat mempengaruhi suasana hati dan dapat menyebabkan depresi. Penyakit, infeksi, alkohol atau obat-obatan lain juga dapat menyebabkan depresi. Biomolekuler Depresi Ilmu kedokteran telah berkembang sangat pesat. Perkembangan ilmu pengetahun kedokteran telah yang didukung alat-alat yang semakin mutakhir telah mendorong teori kedokteran hingga menyentuh proses biomolekuler. Proses biomolekuler yang terjadi pada depresi secara umum melibatkan perubahan neurotransmitter, viskositas membrane sel, protein G, dan tubulin.29 Depresi dapat menimbulkan gejala disfungsi ereksi dan berkurangnya libido. Berkurangnya libido dapat diakibatkan dari penyebab organik atau psikologik. Dari sisi

psikogenik, depresi bisa mempengaruhi neurotransmiter yang juga berpengaruh pada disfungsi ereksi. Neurotransmiter ini berpengaruh terhadap sinyal parasimpatetik gairah seksual (sexual arousal) dan sinyal parasimpatetik pada penis memulai perubahan intraseluler yang diperlukan untuk ereksi.

Gambar 10. Mekanisme molekuler ereksi penis. Nitric oxide dilepaskan dari terminal nervus nonadrenergik/nonkolinergik dan sel endotel pada korpus kavernosum. cGMP = cyclic guanosine monophosphate; GTP = guanosine triphosphate; PDE-5 = phosphodiesterase type 5.

Sel endotel dan nervus terminal melepaskan nitric oxide, yang pada gilirannya meningkatkan kadar cyclic guanosine monophosphate (cGMP). Kadar cGMP yang berlimpah menyebabkan relaksasi otot polos arteri dan kavernosa, serta meningkatkan aliran darah penis. Ketika tekanan intrakavernosa meningkat, venula subtunika penis terkompresi, sehingga membatasi aliran balik vena dari penis. Kombinasi peningkatan aliran arteri dan penurunan aliran balik vena mengakibatkan ereksi. Proses ini dibalikkan oleh aktifitas type 5 cGMP phosphodiesterase (PDE), yang memecah cGMP, menyebabkan penghentian ereksi. Depresi dapat mempengaruhi neurotransmiter yang juga berpengaruh pada disfungsi ereksi. Neurotransmiter tersebut adalah : 1. Asetilkolin Asetilkolin meningkatkan aktivitas otak, memori dan terlibat dalam belajar dan mengingat. 2. Serotonin Serotonin membantu mengatur tidur, nafsu makan, dan mood serta menghambat rasa sakit. Penelitian mendukung gagasan bahwa beberapa orang depresi akan mengurangi transmisi serotonin. Rendahnya tingkat produk sampingan serotonin telah dikaitkan dengan rendahnya motivasi dan risiko lebih tinggi untuk bunuh diri.

3. Norepinefrin Norepinefrin menyempitkan pembuluh darah sehingga meningkatkan tekanan darah. Ini dapat memicu kecemasan dan terlibat dalam beberapa jenis depresi . Hal ini juga tampaknya membantu menentukan motivasi dan penghargaan. 4. Dopamin Dopamin adalah penting untuk dorongan. Hal ini juga mempengaruhi motivasi, libido, dan memainkan peran dalam bagaimana seseorang memandang realitas. Masalah dalam transmisi dopamin telah dikaitkan dengan psikosis, bentuk parah dari pemikiran menyimpang yang ditandai dengan halusinasi atau delusi. 5. Glutamat Glutamat adalah molekul kecil yang diyakini bertindak sebagai

neurotransmitter rangsang dan untuk memainkan peran dalam gangguan bipolar dan skizofrenia . Lithium karbonat , penstabil suasana hati yang terkenal digunakan untuk mengobati gangguan bipolar, membantu mencegah kerusakan neuron dalam otak tikus yang terkena kadar tinggi glutamat. Penelitian hewan lain menunjukkan bahwa

lithium mungkin menstabilkan glutamat reuptake, suatu mekanisme yang dapat menjelaskan bagaimana obat menghaluskan keluar tertinggi dari mania dan depresi terendah dalam jangka panjang. 6. Gamma-aminobutyric acid ( GABA ) GABA adalah asam amino yang dipercaya bertindak sebagai neurotransmitter penghambatan. Diperkirakan untuk membantu memadamkan kecemasan. Selain menimbulkan gangguan pada neurotransmitter, depresi juga menimbulkan gangguan pada tingkat biomolekuler sel. Adanya viskositas membran dapat memodifikasi status protein Gs. Protein Gs ini dihubungkan satu sama lain dengan tubulin. Tubulin, tergantung dari fase konsentrasi membran lipid lokal, dapat bertindak sebagai regulator hidrolisis phosphatidylinositol biophosphate (PIP2), seperti yang dilakukan protein G yang dapat dilihat pada gambar 11 berikut.

Gambar 11. Mekanisme modifikasi protein Gs.

Tubulin diketahui dapat membentuk afinitas dengan protein G tertentu yang dapat mengaktifkan protein G, yang selanjutnya dapat mengaktifkan protein kinase C (PKC). Aktivasi PKC terdiri dari beberapa langkah, dimulai dari pengikatan ligan ekstraseluler yang mengaktivasi protein G di bagian sitosolik membran plasma. Protein G, menggunakan guanosine triphosphate (GTP) sebagai sumber energi, yang mengaktifkan PKC melalui PIP2 intermediate, kompleks diacylglycerol/inositol triphosphate (DAG/IP3)

Gambar 12. Mekanisme modifikasi protein Gs di dalam sel.

Menurut donati et al.ada beberapa kemungkinan: posisi G (khususnya Gs) dalam lipid raft microdomain. Lipid rafts merupakan bentuk khusus dalam membran plasma yang mampu mengubah komposisi lipid dan juga hubungan antar sitoskeleton (gambar 3). Ada beberapa mikrodomain lipid lokal yang mengapung dalam bilayer lipid mebran sel. Efek dari adanya lipid raft dalam proses signalling neurotransmiter juga terlibat dalam penyakit neurologi dan psikiatri.

Terjadinya perubahan sistem serotonergis dan mikrotubuler di hipokampus akibat stress yang tertahan menyebabkan kelainan struktur dan biokimia di area tersebut. Semakin meningkat viskositas lipid membran, ikatan spesifik dengan serotonin meningkat dengan stabil. Transduksi sinyal, baik melalui aktivasi adenil siklase oleh kompleks reseptor-ligan atau mikroagregasi kompleks reseptor-ligan, berkaitan dengan pergerakan lateral komponenkomponen membran yang ditentukan oleh fluiditas lipid. Adanya raft pada Gs dalam jaringa perifer manusia (kemungkinan platelet) selanjutnya dapat bertindak sebagai biomarker depresi.

Gambar 13. Lipid Raft

Secara keseluruhan, gangguan neurotransmitter dan biomolekuler pada depresi dilihat dalam gambar berikut.

Gambar 14. Bagan disfungsi ereksi.

MANAJEMEN DISFUNGSI EREKSI Dalam terapi Disfungsi Ereksi (DE), yang menjadi sasaran terapi adalah ereksi penis. Berdasarkan sasaran yang diterapi, maka tujuan terapi adalah meningkatkan kualitas dan kuantitas ereksi penis yang nyaman saat berhubungan seksual. Kualitas yang dimaksud adalah kemampuan untuk mendapatkan dan menjaga ereksi. Sedangkan kuantitas yang dimaksud adalah seberapa lama waktu yang dibutuhkan untuk menjaga ereksi. Berikut ini adalah alur penanganan penderita yang diduga menderita disfungsi ereksi:

Gambar 15. Bagan penatalaksanaan disfungsi ereksi.

Sebelum memilih terapi yang tepat, perlu diketahui penyebab atau faktor risiko pada pasien yang berperan dalam menyebabkan munculnya DE. Hal ini terkait dengan beberapa penyebab DE yang terkait. Dengan demikian, jika diketahui penyebab DE yang benar maka dapat diberikan terapi yang tepat pula. Terapi untuk DE dapat dibedakan menjadi dua yaitu terapi tanpa obat (nonfarmakologis pola hidup sehat dan menggunakan alat ereksi seperti vakum ereksi) dan terapi menggunakan obat (farmakologis). Yang pertama kali harus dilakukan oleh pasien DE adalah harus memperbaiki pola hidup menjadi sehat. Beberapa cara dalam menerapkan pola hidup sehat antara lain olah raga, menu makanan sehat (asam amino arginin, bioflavonoid, seng, vitamin C dan E serta makanan berserat), kurangi dan hindari rokok atau alkohol, menjaga kadar kolesterol dalam tubuh, mengurangi berat badan hingga normal), dan mengurangi stres. Jika dengan menerapkan pola hidup sehat, pasien sudah mengalami peningkatan kepuasan ereksi maka pasien DE tidak perlu menggunakan obat atau vakum ereksi. Beberapa hal yang perlu diperhatikan dalam manajemen DE menyangkut terapi psikologi, terapi medis dan terapi hormonal yaitu : Terapi psikologi yaitu terapi seks atau konsultasi psikiatrik, percobaan terapi (edukasi, medikamentosa oral / intrauretral, vacum constricsi device). Terapi medis yaitu terapi yang disesuaikan dengan indikasi medisnya Terapi hormonal yaitu jika tes laboratoriumnya abnormal seperti kadar testoteron rendah , kadar LH dan FSH tinggi maka diterapi dengan pengganti Apabila penyebab disfungsi ereksi tersebut ialah faktor organik, dianjurkan lima langkah berikut sebelum dilakukan terapi khusus, yakni: 1) dipertimbangkan apakah perlu dilakukan terapi spesifik; 2) pengobatan terhadap masalah psikogenik sekunder; 3) menyingkirkan faktor yang memperberat disfungsi ereksi; 4) memperbaiki kondisi atau faktor kesehatan umum; 5) mempertimbangkan kenyataan bahwa umur berperan pada penurunan libido dan frekuensi ereksi. Sebelum pemberian suatu obat, perlu dipertimbangkan adanya penyakit-penyakit yang diderita, obat yang telah diperoleh, kepuasan pasangan, kenyamanan dengan metoda pemberian obat serta profil efek sampingnya. Pada menejemen operatif, pilihan terapi disfungsi ereksi ialah bedah vaskuler atau implantasi prostesis penis, dengan

mempertimbangkan kemungkinan adanya kontra indikasi. Implantasi prostesis penis

mempunyai tingkat kepuasan tinggi, akan tetapi tidak direkomendasikan sebagai pilihan utama oleh karena kemungkinan menimbulkan kerusakan permanen pada jaringan penis (korpus kavernosum). Alat bantu ereksi vacuum constriction devices dapat diterima oleh sekitar 75 persen pasien . Berbagai usaha juga dapat dilakukan dalam pengelolaan impotensi, yaitu: 1) farmakoterapi oral, misalnya yohimbin, sildenafil; 2) injeksi intrakavernosa. Injeksi alprostadil intra kavernosa masih dipertimbangkan sebagai cara yang relatif efektif dan aman pada sejumlah pasien diabetik dengan disfungsi ereksi. Efektivitas terapi alprostadil bervariasi 50-67 persen. Dosis paling efektif ialah 20 mg, sementara dosis efektif minimal ialah 10 mg; 3) prostesis penis. Implan AMS 700CX menghasilkan ereksi cukup bagus, sangat memuaskan pada pemantauan jangka penjang sebagian besar pasien. Beberapa penelitian juga menganjurkan memakai flap tulang iliaka sebagai penunjang penis, oleh karena menurut pengamatan dengan pemantauan selama satu tahun menunjukkan fungsi seksual baik; 4) vacuum devices; 5) revaskularisasi arteriel. Beberapa penelitian mengatakan bahwa tidak ada prosedur revaskularisasi tunggal telah diterima untuk mengatasi masalah impotensi vaskulogenik. Revaskularisasi arteriel tidak direkomendasikan untuk pasien dengan DM. Rekomendasikan indikator seleksi kasus revaskularisasi penis diantaranya adalah sebagai berikut: (a) gagal dengan injeksi intra kavernosa, (b) usia kurang dari 55 tahun, (c) nondiabetik (d) tidak ada kebocoran kavernosa, dan (e) stenosis di arteria pudenda interna; 6) pengobatan kerusakan vena; 7) pengobatan hormonal; dan 8) terapi seks. Penanganan disfungsi ereksi dengan obat telah berkembang dengan signifikan. Sildenafil merupakan salah satu obat yang telah terbukti bermanfaat untuk terapi disfungsi ereksi laki-laki diabetik. Dosis awal ialah 50 mg (oral) kemudian dapat diturunkan menjadi 25 mg atau dinaikkan menjadi 100 mg tergantung respon penderita. Efek samping berupa nyeri kepala, dispepsia, gangguan saluran nafas, dan kardiovaskuler dilaporkan pernah terjadi. Insidensi efek samping kardiovaskuler sama besar antara subjek dengan kontrol. Efek samping paling banyak terjadi ialah nyeri kepala, flushing, nyeri otot, dan gangguan saluran cerna, bahkan ada laporan menimbulkan kematian. Sildenafil sitrat kontraindikasi mutlak pada pasien yang mendapat nitrat organik.

Beberapa peneliti telah mendiskusikan keuntungan dan kerugian mulai pengobatan dengan sildenafil dosis rendah. Keuntungan pendekatan tersebut termasuk: 1)

mengidentifikasi pasien sangat sensitif pada efek sildenafil dan memerlukan dosis lebih; 2) meminimalkan efek samping seperti flushing dan pusing yang sering menakutkan pasien dan mempengaruhi kepatuhan; 3) menghindari efek samping yang berat; dan 4) menjamin pasien tetap berhati-hati dalam menggunakan terapi sildenafil. Salah satu penelitian menyatakan bahwa efek paling bagus sildenafil sitrat tercapai dengan dosis 100 mg (efektif pada 68,5 persen pasien) sementara dengan dosis 50 mg efektif pada 31,5 persen, dan dosis 25 mg efektif pada 0 persen pasien. Sildenafil merupakan obat pilihan pertama pasien disfungsi ereksi pada pasien diabetes melitus . Vardenafil, suatu penyekat fosfodiesterase-5, ternyata cukup bagus untuk kasus disfungsi ereksi dengan diabetes mellitus. Vardenafil secara statistik meningkatkan kemampuan ereksi, dan dapat ditoleransi dengan baik pada pasien diabetik dengan disfungsi ereksi. Telah dilakukan penelitian buta-ganda multisenter (placebo-controlled fixed-dose parallel-group phase III trial ) pada 452 pasien dengan diabetes mellitus tipe 1 atau 2, dengan disfungsi ereksi, yang secara acak mendapat dosis 10 mg, 20 mg vardenafil atau plasebo sesuai kebutuhan selama 12 minggu. Respon efikasi diuji dengan International Index of Erctile Function domain scores , banyaknya penetrasi vaginal dan suksesnya hubungsn kelamin, dan Global Assessment Question (GAQ) tentang perbaikan ereksi selama 4 minggu sebelumnya. Penelitian tersebut menyimpulkan bahwa vardenafil meningkatkan fungsi ereksi dan umumnya ditoleransi dengan baik oleh subjek dengan diabetes melitus dan disfungsi ereksi. Dewasa ini terapi obat menjadi sangat penting. Penyekat fosfodiesterase baru dewasa ini sedang dalam uji praklinik. Fentolamin dan apomorfin rupa-rupanya akan segera tersedia untuk terapi disfungsi ereksi. Mengkombinasi VIP dengan fentolamin mesilat injeksi intrakorporeal diketahui efektif dan aman pada pasien-pasien disfungsi ereksi nonpsikogenik. Kebanyakan dari pria yang menderita disfungsi ereksi dapat diterapi dengan berhasil dengan salah satu pedekatan dibawah ini. Pria yang tidak menderita disfungsi organik kemungkinan lebih menguntungkan dengan terapi seks yang beroriaentasi pada tingkah laku (behavioral ). Berikut ini beberapa penjelasan tetang beberapa macam terapi pada disfungsi ereksi.

Terapi penggantian hormone Injeksi testosteron (200 mg intramuscular setiap 3 minggu) atau testosterone topical (2.56 mg/hari) diberikan pada pria dengan defisiensi androgen yang telah menjalani pemeriksaan endokrin. Alat vakum konstriksi Alat vakum konstriksi adalah alat yang berbentuk silinder yang menjadikan penis dalam kondisi ereksi dengan memacu kondisi vakum dalam silinder. Ketika fase tumescence telah tercapai alat konstriksi dari karet atau pembalut ditempatkan mengelilingi sekitar proksimal penis untuk mencegah hilangnya ereksi, selanjutnya silinder di pindah. Alat ini cocok untuk pasien dengan gangguan vena pada penis dan yang gagal mencapai ereksi yang cukup dengan injeksi bahan vasoaktif. Komplikasi penggunaan alat ini jarang terjadi. Pengobatan dengan bahan vasoaktif Suntikan secara langsung bahan vasoaktif prostaglandin ke dalam penis yang dapat digunakan dalam pengobatan untuk kebanyakan pria dengan impotensi. Suntikan ini dilakukan dengan menggunakan spuit (alat suntik) tuberculin. Pada sisi dasar dan lateral penis digunakan sebagai tempat suntukan untuk menghindari trauma pada pembuluh darah yang terletak di permukaan yang terletak di anterior. Komplikasi jarang terjadi; meliputi pusing, nyeri setempat, terbentuknya jaringan parut dan infeksi. Ereksi yang diperpanjang memerlukan aspirasi (penyedotan) darah dan suntikan epinefrin dan fenilefrin untuk mencapai tahap destumescence tetapi kejadian ini sangant jarang. Mekanisme pengiriman vasoaktif prostaglandin (alprostadil) melalui obat ang dimasukan uretra sudah diproduksi, pada pemakaiannya memperoleh hasil yang memuaskan. Sediaan dalam bentuk supositoria yang tersedia 125, 250, 500 dan 1000 mcg. Rangsangan seksual dengan pelepasan bahan nitric oxide pada saraf akan memicu ereksi penis. Penurunan penguraian cyclic guanosine monophosphate (cGMP) telah merubah cara pengobatan disfungsi ereksi. Sildenafil (Viagra) dengan menghambat phosphodiesterase 5 (PDE-5) merupakan suatu penghambat ereksidan menjadikan cGMP berfungsi tanpa hambatan. Dalam keadaaan normal, nitric oxide -membantu pelepasan dari saraf parasimpatis dan endothelium membangkitkan membangkitkan campuran tersebut dan memperpanjang waktu paruh dan menopang aliran darah ke dalam penis yang ereksi. Disarankan untuk meminum lima puluh milligram 1 jam sebelum berhubungan untuk mengantisipasi aktifitas seksual. Obat ini tidak memiliki efek libido, tetapi efek tambahan dari nitrat memicu pengurangan preload jantung dengan hebat dan hipotensi.

Dengan demikian, obat ini dikontraindikasikan pada pasien yang mengkonsumsi nitrogliserin. Semua pasien yang dalam pengawasan nyeri dada harus ditanyakan apakah mengkonsumsi sildenafil sebelum diberikan nitrogliserin.Thus, penyakit aterosklerosis yang menetap pada sistem aortailiaka dihubungkan dengan penurunan kemanjuran. penghambat PDE-5 yang terbaru, termasuk vardenafil (Levitra) and tadalafil (Cialis), memiliki waktu paruh yang lebih panjang dan memiliki kemanjuran yang sama. Beberapa pasien yang tidak memberikan respon terhadap suatu jenis penghambat PDE-5 mungkin memberikan respon terhadap salah satu jenis penghambat PDE-5 yang lain. Apomorphine SL adalah dopamin D1 dan D2 agonist dan sekarang sudah direkomendasikan di Eropa. Penile Prostheses (penis buatan) Alat penis buatan dimasukan secara langsung ke dalam pasangan badan corporal. Prostesis ini memiliki sifat keras, lentur, seperti sendi atau dapat dipipihkan. Alat ini diproduksi bervariasi menurut ukuran dan diameter. Model yang dapat dipipihkan memiliki penampakan kosmetik yang baik, tetapi memiliki kegagalan mekanik yang lebih besar. Rekonstruksi pembuluh darah Pasien dengan gangguan sistem arteri dapat dilakukan dengan berbagai macam bentuk rekonstruksi arteri, termasuk endarterektomi dan ballon dilatation (pengembangan balon) pada sumbatan arteri dan teknik bypass pada arteri menggunakan arteri (pada arteri epigastrik) atau bagian vena (Vena dorsalis) pada penyumbatan di distal (dibawah) dari krura korpora kavernosa. Pengalama klinis dengan teknik rekonstruksi arteri masih terbatas dan mungkin beberapa pasien dapat mengalami kegagalan dalam mencapai ereksi yang maksimal.

DAFTAR PUSTAKA

1. Roger S.Kirby, MD, FRCS(Uroi), FEBU; Tom F.Lue, MDAn Atlas of ERECTILE DYSFUNCTION, 2nd Ed. 2005. The Parthenon Publishing Group 2. Anonymous. NIH Consensus Conference. Impotence. NIH Consensus Development Panel on Impotence. JAMA 1993 Jul 7;270(1):8390.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK38725/?report=printable 3. Alan J. Wein, MD, PhD(Hon) Professor and Chair, Division of Urology, University of Pennsylvania School of Medicine.. Campbell-Wash Urology 9th edition. 2007. [.CHM]. Saunders Elesevier. 4. Fouad r. Kandeel. City of hope national medical center, duarte, california, usa. Male sexual dysfunction pathophysiology and treatment. Informa healthcare usa, inc. Hal. 1139 5. John J. Mulcahy, MD, PhD Professor Emeritus of Urology, Indiana University Medical Center, Indianapolis, IN. Male Sexual Function, Second Edition. 2006. Humana Press. Hal 1-47; 419-435 6. Robert C. Dean, MD and Tom F. Lue, MD. Physiology of Penile Erection and Pathophysiology of Erectile Dysfunction, (PDF) 2005; Natinal institute of Health Reference. [cited on July 10th 2012] [online]. 7. Karl-Erik Andersson and Gorm Wagner. Physiology of Penile Erection. [cited on July 10 th 2012] [online]. Diunduh dari URL http://physrev.physiology.org/cgi/pdf_extract/75/1/191 Akses tanggal 10 Juli 2012. 8. CULLEY C. CARSON III, MD, University of North Carolina School of Medicine, Chapel Hill, NC. Urologic Prostheses The Complete Practical Guide To Devices, Their Implantation, And Patient Follow Up. 2002. Humana Press Totowa, New Jersey. 9. Faruk Kucukdurmaz and Ates Kadioglu. Istanbul University, Istanbul Medical Faculty, Urology Department, Istanbul, Turkey. Erectile Dysfunction Disease-Associated Mechanisms and Novel Insights into Therapy. Chapter 9. Surgical Treatment of Erectile Dysfunction. 10. Mayo Clinic staff. Complications of Erectile Dysfunction. [cited on July 10 th 2012] [online]. Diunduh dari URL http://www.mayoclinic.com/health/erectile-

dysfunction/DS00162/DSECTION=complications Akses tanggal 10 Juli 2012. 11. Anonim. Anatomi Penis dan Fisiologi Ereksi Penis. Available from:

http://www.konseling.net/artikel_seks/anatomi_penis.htm.[Accessed 21 September 2010].

12. Anonim.

Prognosis

Disfungsi

Ereksi.

Available

from:

http://www.healthcentral.com/erectile-dysfunction/risks-000015_5-145.html. 13. [Accessed 21 September 2010]. 14. Anurogo, Dito. Referensi Lengkap Disfungsi Ereksi (Bagian II). Available from: http://www.kabarindonesia.com/berita.php?pil=3&jd=Referensi+Lengkap+Disfungsi+Ere ksi+(Bagian+II)&dn=20080223174715. [Accessed 21 September 2010]. 15. Bella, Anthony J. dan Tom F. Lue. Male Sexual Dysfunction. Emil A. Tanagho dan Jack W. Aninch. Smiths General Urology. United Stated of America : Lange. 589-608. 16. Clapauch, Ruth, Daniel Jorje De Castro Barga,dkk. Risk of late-onset hypogonadism (andropause) in Brazilian men over 50 years of age with osteoporosis: usefulness of screening questionnaires. Available from:

http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0004-27302008000900006. [Accessed 21 September 2010]. 17. Dorland,W.A.Newman.Erection.Lia Astika Sari,A.Md dan Sonta F.Manalu,A.Md.Kamus Kedokteran Dorland edisi 29.Jakarta:EGC.758. 18. Fanani, M. Stress dan Disfungsi Seksual. Available from:

http://psks.lppm.uns.ac.id/2010/02/25/makalah-3/. [Accessed 21 September 2010].


19.

Fazio, Luke dan Gerald Brock. Erectile dysfunction: management update. Available from: JAMC 27 AVR. 2004; 170 (9).

20. Hamid,

Khairul.

Konsep

Dasar

Penyakit

Diabetes.

Available

from:

http://www.slideshare.net/khairulhamidhamd/konsep-dasar-penyakit-diabetes-mellitus. [Accessed 21 September 2010] 21. Mac Vary, Kevin T. Erectile Dysfunction. Available from: n engl j med 357;24 www.nejm.org 2472 december 13, 2007. [Accessed 22 Oktober 2010]. 22. Meneilly, Graydon. Pathophysiology of Diabetes in the Elderly. Available from: http://www.clinicalgeriatrics.com/articles/Pathophysiology-Diabetes-Elderly. [Accessed 22 Oktober 2010]. 23. Powers, Alvin C. Diabetes Melitus.. Dennis L. Kasper, Anthony S. Fauci, dkk. Harrisons Principles of Internal Medicine. United Stated of America : Mc Graw Hill. 217. 24. Rachmawati, Dinar Pramilih. Pola Penggunaan Obat Hipoglikemik Oral (OHO) pada Pasien Geriatri Diabetes Melitus Tipe 2 di Instalasi Rawat Jalan RSUD DR Moerwadi Surakarta Periode Januari Juli 2008. Fakultas Farmasi, Universitas Muhammadyah. Surakarta.

25. Setiadji, V. Sutarmo.Hemodinamika Ereksi, Neuroanatomi dan Neurofisiologi Ereksi. Neurofisiologi Ereksi. Jakarta: Penerbit Universitas Indonesia.13-15.16. 26. Siwi, Yuli Ratika. Penggunaan Sildenafil pada Pasien Disfungsi Ereksi (Impotensi). Available from: http://yosefw.files.wordpress.com/2007/12/silde1.pdf. [Accessed 21 September 2010]. 27. Watts, Gerald F., Kew Kim Chew, Bronwyn GA Stuckey. The erectileendothelial dysfunction nexus: new opportunities for cardiovascular risk prevention. Available from: www.nature.com/clinicalpractice/cardio. [Accessed 21 September 2010]. 28. Departemen Kesehatan Republik Indonesia. 2004. Data Prevalensi Depresi di Dunia dan Indonesia. Available at: www.depkes.go.id. Acessed: November 7, 2010. 29. Cocchi M, Tonello L and Rasenick MM. Review Human depression: a new approach in quantitative psychiatry. Annals of General Psychiatry 2010.