CAPITOLUL I

CAPITOLUL I
ISTORIC

CAPITOLUL II

2.1. HORMONI ESTROGENI

2.1.1. BAZE FIZIOLOGICE 2

2.1.2. FARMACODINAMIE 2
2.1.2.1. ACIUNI FIZIOLOCE I FARMOCODINAMICE

2.1.2.2. MECANISM CELULAR I MOLECULAR DE ACIUNE

2.1.3.FARMACOTOXICOLOGIE 2
2.1.4. FARMACOEPIDEMIOLOGIE

2.1.5. FARMACOTERAPIE 2
2.1.6. ESTROGENI NATURALI

2.1.7. ESTROGENI DE SEMISINTEZ

2.1.8. ESTOGENI DE SINTEZ

2.2. ROGESTATIVE 2
2.2.1. FARMACODINAMIE 2
2.2.2. FARMACOCINETICA

2.2.3. FARMACOTERAPIE 3
2.2.4. FARMACOTOXICOLOGIE 3
2.2.5. PROGESTATIVE NATURALE

2.2.6. PROGESTATIVE DE SINTEZ

2.3. INDUCTOARELE OVULAIEI

2.3.1. BAZE FIZIOLOGICE 3

2.3.2. FARMACODINAMIE 3
2.3.3. GONADOTROPINE 3
4.4. CONTRACEPTIVE HORMONALE

CAPITOLUL III...
PREZENTARE HORMONI I CONTRACEPTIVE HORMONALE...

CAPITOLUL I
1.1.ISTORIC
ISTORICUL EVOLUIEI TEHNOLOGIILOR CONTRACEPTIVE
Omul a folosit metode de contracepie, prevenind sarcinile nedorite,
chiar de la nceputui existenei omenirii. Necesitatea controlului natalitii a
condus la crearea diverselor metode de protece. Un ir de metode
contraceptive, care se utilizau n societatea primitiv, se aplic i n prezent.
Primele menionari despre metodele contraceptive apar foarte devreme,
ncepnd cu primele schie ale organizrii sociale, acestea existnd chiar i n
populaiile primitive actuale.
Deja n Africa antic erau cunoscute diverse soluii de provenien
vegetal, care se utilizau ca o ,,cocoloasa introdus adnc n vagin" pentru a
preveni sarcina nedorit. Tot n Africa antic a fost descris i coitusul ntrerupt.
n epoca antic controlul natalitaii s-a impus, n special, n Egipt, n
jurul anului 2000 a.Chr., unde procedurile utilizate, n afar de metoda
evacurii (splrii din vagin) a spermei, se sprijineau pe pesarii obturatorii din
fecale de crocodil cu miere i carbonat de sodiu, guma arabic, pe spermicide
preparate din ace de salcie mrunite n miere, care dup fermentaie secret
acid lactic.
Aceleai procedee erau utilizate n compoziia primelor sterilete (a.
1500a.Ch.).
n America indienii, nc pn la apariia la ei a europenilor, utilizau
splaturile vaginale cu fiertura n coaj de lmie. La fel, ei tiau c dup

mncarea unei cantitai mari de ptrunjel la femeie peste 4 zile va aprea o

hemoragie uterin.
Mai trziu, n Grecia, s-a instaurat o politic demografic similar n
legtura cu apariia la acea etap a unui comportament sexual excesiv. n
lucrrile lui Hippocrate (a. 400 a. Ch) au fost gsite descrieri ale diverselor
metode contraceptive: manevre post-coitale pentru a expulza sperm,
abstinenta ritmic, prezervative din vezica urinar de capr, spermicide n baza
de miere,cear, ulei de brad, acid tartric, rdcini de mandragor, chiparis,
pomuoare de dafin, castravete, buturi contraceptive cu trifoi i vin alb.
Se menioneaza, la fel, ca ntreruperea terapeutic a sarcinii este
permis pn cnd ,,ftul nu este format, deci, insuflept", n acord cu Socrate
i Platon.
Romanii, prelund manuscrisele greceti, ndeosebi ale lui Soranos,
originar din Alexandria (a. 100 a. Ch), foloseau mixturi pentru barbai (de
mrar, seminfe de elin) i pentru femei (rdcini de ferig) i au inventat un
sterilet oval fin din lana.
n continuare, n urma expansiei cretinismului n Europa i dominarii
clericismului asupra scriptelor greceti i latine, se instaleaz o perioad de
austeritate (restricpi) aproape pn la Renatere, cnd reapare noiunea de
corp omenesc i de sexualitate.
n Orient, contracepia a fost n centrul ateniei din cele mai strvechi
timpuri. n China, de exemplu, pentru prevenirea sarcinii se utilizau diverse
remedii introduse n cavitatea uterin (unul din ele fiind mercurul introdus
intravaginal).
n Japonia se folosea asa-numitui ,,kiotau" o diafragm din
piele subre, care fiind dispus n regiunea colului uterin prevenea ptrunderea
spermatozoizilor. Tot n Japonia era pe larg folosit frunza de bambus mbibat

cu ulei, aplicat n acelai mod.

Prima descriere a prezervativului masculin dateaz cu sec. XVI i este
cea a anatomului Italian Gabriel Phallope n 1564 n tratatui sau De Morbo
Gallico(Despre boala galic), n care el menioneaza o teac din pnz de
in, mbibata cu soluie antiseptic utilizat contra sifilisului. Astfel, Phallope
spunea: ,,eu i-am testat pe 1100 barbai i, Dumnezeu mi-e martor, c nici unul
nu a fost infectat".
n secolul XVIII prezervativul masculin preia numele de condom, care
vine de la latinescul condus i semnific ceva ce strnge i protejeaz de ceva.
Perioada modern este marcanta, mai ales n Frana i Marea Britanie,
prin publicarea n 1798 de ctre Malthus a Eseului despre populaie, conform
cruia populaia se va dubla fiecare 25 ani n progresie geometric, pe cnd
alimentele nu cresc dect n progresie aritmetic.
Apare, deci, o politic contraceptiva din considerente economice i
colective, care contribuie la apariia primului sistem ideologic de planificare a
naterilor, care jignea conservatorii i mediul catolic.
Progresul tehnico-stiinific, n particular vulcanizarea cauciucului n
1843-1844 de ctre Goodyear, a permis o producie industrial de prezervative
masculine. Neomalthusionismul a permis, de asemenea, dezvoltarea noilor
metode de contracepie, deoarece trebuia cu orice pre reglat natalitatea. n
1928 Ogino (Japonia) a stabilit momentui ovulaiei probabile, fapt pe care se
bazeaz metodele de apreciere a temperaturii n aceste zile.
ns doar n 1954 a fost nregistrat o adevrat revoluie. Pincus,
Chauf i Rock au prezentat primele progestative cu macrodoze, apoi n 1955
apar primele estroprogestative, n particular, Enovid (150 u^g de mestranol i
9,85 u.g de noretinodrel).

Numeroasele compoziii, succesivitate i dozaje au fcut s apar

pilulele minidozate de estroprogestative de ultima generaie (20u.g).
Dintre alte metode de contracepie vom enumera: steriletele de
polietilen n 1962, cu cupru - n 1969, cu progesteron - n 1977 i cu cupru i
argint n 1980; contraceppa local prin tampoane de spum impregnate cu
spermicide.
Astfel, contracepia a suportat numeroase evoluii pe parcursul
secolelor.
Dup amuzantele reete din antichitate pn la perioada de restricii i
austeriti din Evul Mediu, ea a evoluat considerabil, n special, n ultimii 50
de ani.
CONTRACEPIA HORMONAL
Contracepia hormonal include utilizarea analogilor sintetici ai hormonilor sexuali feminini: fie o combinaie de estrogeni i progestagene su
doar progestagene.
Activ noretilsteron n ficat, iar activitatea lor depindea mult de starea
funcionala a acestuia.
n anii '70 au fost sintetizat levonorgestrelul (LNG) i norgestrelul. Ele
au o aciune biologic mult mai puternic dect predecesorii lor, ceea ce a
permis micorarea dozei panalazecimi demiligram (0,125-0,3). Activitatea
lor nu depinde de funcia ficatului. LNG poseda o activitate puternic
androgenica i, cu toate c n doze contraceptive nu provoac virilizarea,
poate induce hipertricoza, dezvoltarea acneelor i seboreei, a adaosului
ponderal.
Ulterior au fost sintetizai componenii progestageni de generaia a IIIa: norgestimat, desogestrel i gestoden. Ei au o afinitate sporit ctre receptorii
progesteronului, activndu-i mai selectiv, i inhiba ovulaia n doze mai mici

dect LNG. Activitatea androgenic a progestinelor de generapa a Ill-a e

redus i de aceea provoac un numr mult mai mic de acpuni adverse de tip
androgenic. Totodat ele mai poseda i alte proprieti: nu au aciune negativ
asupra metabolismului lipidic, nu indue adaosul ponderal, nu mresc riscul
infarctului i ictusului, controleaza eficient ciclul menstrual.
Mecanismul de aciune.
EfectuL contraceptiv al preparatelor hormonale este asigurat de un
complex de aciuni sistemice ale componentelor asupra tuturor verigilor
sistemului

reproductiv.

Aciunile

estrogenilor

difer

de

cele

ale

progestagenilor, de aceea le vom expune aparte.

Mecanismul de aciune al estrogenilor const n: blocarea ovulaiei
prin inhibiia secreiei LH i FSH la nivelul hipofizei; blocarea implanrii ovulului fecundat datorit modificrilor n endometru (dereglarea
proceselor de secrete, dezvoltarea edemului, focarelor de regresie
glandular); accelerarea transportului ovulului prin trompe; luteoliza,
subinvolupa corpului galben datorit micorrii concentraiei LH-ului i a
progesteronului n snge.
Mecanismul de aciune al progestagenelor const n: condensarea
i concentrarea glerei cervicale care devine greu penetrabila pentru
spermatozoizi; inhibipa enzimelor spermatozoizilor, necesare pentru fecundarea ovulului; ncetinirea deplasrii ovulului prin trompele uterine;
inducerea modificrilor n endometru (pn la atrofie n caz de aciune
ndelungat),care impiedica implantarea;blocarea ovulaiei datorita inhibitiei
sistemului hipotalamo-hipofizar-ovarian, n special a vrfului ovulator de
secrepe a FSH i LH.

Clasificare
n funcie de componenta i metoda utilizrii, contraceptivele
hormonale se clasificain:
I.

II.

III.

Contraceptive ce conin estrogen i progestagen

Contraceptive orale combinate (COC).

Contraceptive injectabile combinate (CIC).

Preparate ce conin numai progestagene.

Pilule numai cu progestagene (mini-pili).

Contraceptive injectabile pe baz de progesteron.

Implanturi subdermale.

Dispozitive intrauterine cu progestagene.

Antagonisti ai progesteronului.

Contracepia oral combinat

Cea mai rspndit metod este, desigur, contracepia oral combinat utilizarea concomitent a hormonilor estrogeni i progestageni. Datorit
aciunii asupra tuturor verigilor sistemului reproductiv feminin, COC au o
eficacitate nalta n prevenirea sarcinii. Eecul metodei (indicele Pearl) e de
0,1-1,0 sarcini la 100 de femei pe an.
Pentru a imita ciclul menstrual regulat cu durata de 28 de zile, pilulele
COC se folosesc zilnic timp de 21 sau 22 de zile (n funcpe de metoda) cu o
ntrerupere de 6-7 zile ntre fiecare folie de preparat. Prin efectul lor central,
COC produc blocarea ovulaiei. Totodat, aceti hormoni exercita i efectui lor
periferic, provocnd un anumit grad de proliferare a endometrului.
ntreruperea subit de aport hormonal lafinele foliei de 21 de pastile conduce
la o necroza a endometrului - aa-numita ,,hemoragie de privaiune". Intervalul

dintre ultima pilula i debutul pseudomenstruaiei este variabil, de aceea

urmtoarea serie de pastile se ncepe a consuma n raport cu sfarsitul seriei
precedente i nu n raport cu apariia hemoragiei de privaiune.
COC pot fi divizate n dou clase mari - cele ,,clasice" i COC cu
coninut micorat de steroizi (tab. 20.1).
Preparatele estrogen-progestine clasice sunt considerate cele cu un
coninut de 50 ug de EE. Se pot realiza o mulime de combinaii estrogenprogestinice, dar n practic exist dou moduri de utilizare a lor - consecutiv
i combinat.
Metoda consecutiv prevede folosirea n primele pastile numai a
estrogenului, iar n cele de la urma - a combinrii de estrogeni i progestageni.
Blocarea ovulaiei se realizeaz de estrogeni; la nivelul endometrului
se imita aciunea hormonal caracteristic unui ciclu menstrual normal.
Anume aceasta stimulare fiziologic a endometrului cu un control eficient al
ciclului menstrual reprezint avantajul principal al acestei metode.
Dezavantajele metodei consecutive sunt cauzate de fptui c ovulaia
se blocheaz sub aciunea numai a estrogenilor i poate fi realizat de doze
relativ mari de EE. Ca urmare, se dezvolt efecte secundare estrogen
dependente pronunate. nca un neajuns al metodei este faptul c nu se
realizeaz alte mecanisme suplimentare anticoncepionale c, spre exemplu,
modificarea glerei cervicale sau a endometrului. Sub aciunea coninutului
sporit de EE mucusul cervical este uor penetrabil de spermatozoizi, iar
endometrul bine pregtit constituie un teren favorabil pentru nidarea ovulului
fecundat. Lipsa unei securiti contraceptive suplimentare conduce la eficienta
relativ joasa a acestei metode. Eecul ei constituie 2-3%. Este nalt i riscul
dezvoltrii unui cancer endometrial din cauza stimulrii estrogenice

prelungite. Din aceste considerente metoda consecutiv e folosit numai n

scopuri terapeutice.
Metoda combinat prevede utilizarea pe tot parcursul ciclului
menstrual a asocierii de estrogeni i progestagene. Blocarea ovulaiei se
produce prin efectui comun al acestor compui, ceea ce permite diminuarea
eseniala a coninutului lor.
La nivelul endometrului estrogenii determina un grad anumit de
proliferare controlat de prezena concomitent a progestagenului.
Pe lng fptul c dozele hormonilor n preparatele combinate sunt
mult mai mici, un avantaj al acestei metode este i securitatea contraceptiv
nalt, determinat de includerea unor mecanisme suplimentare de aciune.
Sub aciunea permanent a progestagenului glera cervical este puin
penetrabila de spermatozoizi, iar endometrul nu este pregtit pentru
implantarea ovulului fecundat. Chiar i cnd se uit utilizarea unor pilule din
folie cu survenirea drept urmare a ovulaiei, aceste mecanisme suplimentare
nu permit dezvoltarea unei sarcini nedorite. Eecul metodei se apropie de zero
n cazul folosirii regulate a pilulelor.

CAPITOLULII
HORMONII SEXUALI SI ANTAGONITI
Hormoni sexuali, sau gonadotrofinele, sunt hormoni produi de
hipofiza care orchestreaz miliarde de operaiuni biologice n timpul unei
viei, ncepnd cu semnalarea iniial a diferenieri sexuale a embrionului i
mai trziu a fetusului , pn la structurile care sunt esenialmente masculine
sau feminine. Dar diferenierea sexual att expresia ei fizic , ct i
comportamentul caracteristic ine mai mult de concentraia diverilor
hormoni care circul n snge dect de existena unor hormoni dominani
LH - este hormonul luteinizant secretat de hipofiza. El provoac la femeie
ovulaia i menine operaional corpul galben . La brbat , LH stimuleaz
producerea de testosteron de ctre testicule.
FSH - acest hormon foliculo stimulant este secretat de hipofiza.La
femeie el determina maturarea foliculilor n prima faz a ciclului menstrual.La
brbat , el activeaz producerea spermatozoizilor de ctre testicule .
ESTROGENI - hormoni ovarieni secretai de celulele foliculare .Cel
mai important este estradionul .Aceti hormoni favorizeaz apariia
cacarcterelor sexuale secundare la pubertate .Ei controleaz la ciclu ngroarea
endometrului .
PROGESTERON - acest hormon ovarian produs de corpul galben este
foarte important , deoarece el permite pstrarea mucoasei uterine pn la
sfritul ciclului i pe perioada sarcini .
TESTOSTERONUL - acest hormon masculin este produs de testicule.
El activeaz producerea de spermatozoizi i favorizeaz apariia caracterelor
sexuale secundare la pubertate .

Dezechilibrul hormonilor sexuali are rezultate dramatice asupra dezvoltri

fetusului. Prea mult estrogen , ntr-un moment nepotrivit , poate transforma un
organism purttor de gene masculine ntr-unul cu nfiare aparent feminin .
n mod similar , abundena de androgeni poate avea ca rezultat organe sexuale
masculine

la

un

fetus

feminin

din

punct

de

vedere

genetic.

Desigur , codul genetic al fiecrei fiine este responsabil cu supervizarea

produciei hormonilor sexuali , astfel nct aceste interferene s nu produc
dect foarte rar. Dar oameni de tiin au descoperit c mediul n care trim
este att de poluat cu substane chimice , nct accidental se pot produce
alterri ale funciilor hormonilor .
Pubertatea este consecina unor modificri endocriniene programate
nc de la diferenierea sexual a embrionului. Hormoni, care aproape c nu sau manifestat deloc n primii 10 ani de via, ncep acum s orchestreze o serie
de modificri care difereniaz trupul masculin de cel feminin , acionnd
asupra cacarcterelor sexuale i secundare .
Creterea caracterelor sexuale primare ncepe atunci cnd hipofiza
declaneaz secreia a doi hormoni: hormonul luteinizat LH i hormonul folico
stimulant. Aceti doi hormoni influeneaz , la biei , dezvoltarea
testiculelor sau gonadelor , care produc testosteronul , iar la fete , maturizarea
ovarelor, care vor ncepe s produc doi hormoni cheie , estrogeni i
progesteronul.

2.1.HORMONII ESTROGENI
2.1.1.BAZE FIZIOLOGICE
Gonadele feminine reprezentate de care sunt sediul proceselor de
formare i expulzare periodic a celulelor sexuale feminine i al secreie de

hormoni estrogeni i progestativi. Funcia exocrin a ovarelor este reprezentat

de procesele de ovogeneza i ovulaie, influenate de hormonii gonadotropi
hipofizari.
Ovogeneza, procesul de formare i maturare al gameilor feminini,
ncepe din perioada fetal i se termin la menopauza.
La pubertate numrul foliculelor primordiali este de 300.000-400.000, iar
dintre acetia 0-400 se maturez i participa la procesul de ovulaie.
Maturarea se realizeaz prin trecerea de la stadiul de folicul primordial
la stadiul de foliculi primari sau secundari.
Unul dintre foliculii secundari de la suprafaa ovarului se maturez
periodic sub aciunea hormonului hipofizar FSH (foliculostimulator hormon)
i se transform n folicul Graff.
Ovulaia reprezint procesul de rupere i eliminare a ovarului sub
influena hormonului hipofizar LH (luteotrop hormon) n ziua a 14 a la femeia
cu ciclul menstrual normal de 28 zile.
Funcia endocrin a ovarelor const n secreia a dou categorii de
hormonisexuali feminini: hormoni estrogeni produi de celulele foliculare i
hormoni progestativi secretai de corpul galben.
Variaiile periodice ale activitii secretorii ovariene a celor dou
categorii de hormoni, produc modificri specifice la nivelul mucoasei uterine
i constitue ciclul endometrial cu durate medie de 28 zile.
Din punct de vedere fiziologic ciclul endometrial poate fi mprit n
trei faze secveniale: foliculara, ovulatorie, luteal.
Faza folicular sau proliferativa este faza iniial a ciclului menstrual,
cu durata medie de 14 zile, n care sub aciunea FSHse dezvolta un folicul care
devine o cavitate ce conine lichid folicular i ovulul.

Faza ovulatorie dureaz 1-2 zile i culmineaz cu spargerea foliculului

mturat sub influena LH hipofizar.
Faza luteinizant sau foliculino-progestronic, n care foliculul spart se
transform n corp galben care secret progesteron, are o durat constant de
13-14 zile.
n snge se gsesc att estrogeni ct i progesteron, secreia lor
crescnd pn la sfritul ciclului menstrual cnd se produce o scdere brusc
o dat cu menstruaia.
La nivelul mucoasei uterine, stratul bazal nu se modific, n timp ce
funcional se dezvolt continuu sub aciunea foliculinei pn n ziua a 28a a
ciclului mentrual. Atunci se rupe, este eliminat i are loc menstruaia.
Ciclul menstrual normal are o durat de 28 zile, perioada menstrual dureaz
3-4 zile i se pierd aproximativ 60-100ml snge necoagulabil.
Dereglrile ciclului menstrual sunt reprezentate de:

Hiperfoliculinemie- mucoasa uterin se dezvolta mai repede

sub influena estrogenilor n exces i faza foliculinic dureaz
8-10 zile. Faza foliculinoprogesteronic are durata constant de
14 zile, astfel c ciclul menstrual are o durat mai mina dect
n mod normal. Hemoragia durez mai mult de 3-4 zile i se
pierd cantiti mari de snge. n plus, prin impregnarea
esuturilor cu foliculina, la mijlocul ciclului apare congestie
abdominal a glandelor mamare, fenomen cunoscut sub
denumirea de criz intermenstruala.

Hipofoliculemia faza foliculinic dureaz mai mult de 14 zile

datorit

secreiei

reduse

de

estrogeni.

Faza

foliculinoprogesteronic dureaz constant 14 zile, dar ciclul

menstrual are o durat mai mare de 28 zile. Menstruaia

dureaz mai puin, 1-2 zile i se pierd cantiti mai mici de
snge, uneoriputnd s apar amenoree.
ncetarea maturarii foliculilor la nivelul ovarului duce, la instalarea
menopauzei (climacterium sau insuficient ovarian fiziologic).

2.1.2.FARMACODINAMIE
n terapeutic se utilizeaz trei grupe de hormoni:

Substanae naturale sintetizate n ovar, corticosuprarenala, placenta i

testicul:

- estrona (folictilina), considerat substana standard pentru etrogeni

-17-estradiol (dihidrofolic: ulina), cel mai activ estrogen natural
- Estriol aciune mai slab comparativ cu estrona

Substane de semisinteza: etinilestradio1, mestranol.

Substane de sintez,derivai de stilben: dietilstibestrol, ienestroli,

metalenestril, hexestrol, clorotriansen

2.1.2.1Aciuni fiziologice i farmacodinamice.

Aciunea morfogenetic asupra organelor de reproducere. La femeie determina
dezvoltarea caracterelor sexuale primare i secundare i menin normal
funcia aparatului genital. Stimuleaz creterea miometrului n timpul
pubertii. Regleaz morfogeneza scheletului avnd efect stimulator la doze
mici i inhibitor la doze mari ,(duc la osificarea cartilajelor de cretere).