ARTCULO ORIGINAL

Microbiologa de las infecciones urinarias en pacientes ambulatorios. Opciones teraputicas en tiempos de alta resistencia a los antibiticos
Virginia Arregun,* Margarita Cebada,* Jess I. Simn,* Jos Sifuentes-Osornio,** Miriam Bobadilla-del Valle,** Alejandro E. Macas**,***
* Laboratorio Clnico. Centro Mdico ABC. ** Instituto Nacional de Ciencias Mdicas y Nutricin Salvador Zubirn. *** Facultad de Medicina de Len, Universidad de Guanajuato.

Microbiology of urinary tract infections in ambulatory patients. Therapeutic options in times of high antibiotic resistance ABSTRACT Objective. To determine the antibiotic resistance of urinary pathogens in ambulatory patients from Mexico City, in order to infer therapeutic options in environments of high resistance. Methods. Cross sectional survey performed between July 2006, and January 2007, in patients 3 year-old from a private institution. Cultured organisms were identified with a commercial biochemical system. For common antibiotics, susceptibility was performed by broth microdilution with a commercial system; for fosfomycin tromethamine, the disk diffusion test was performed. Results. From 1685 urine specimens, 257 (15.3%) yielded a positive culture; 215 (83.7%) from women and 42 (16.3%) from men. Global resistance was the following: ampicillin, 68.4%; co-amoxiclav, 19.5%; ciprofloxacin, 36.3%; cephalothin, 64.7%; ceftriaxone, 12.2%; cefuroxime, 18.7%; nitrofurantoin, 19%; trimethoprim-sulphamethoxazol, 53.4%; gentamicin, 18.9%; and fosfomycin tromethamine, 0.8%. Escherichia coli was the main pathogen, with 203 (79%) isolations; its specific resistance was similar to the global one, and its production of extended-spectrum beta-lactamases (ESBLs) was 9.4%. Conclusions. The high resistance rate found is alarming; we have few options for the initial treatment of urinary tract infections in ambulatory patients. To control the problem, health authorities must regulate the indiscriminate use of antibiotics. Key words. Resistance. Antibiotics. Urinary tract infection. Treatment. Bacteriuria.

RESUMEN Objetivo. Determinar la resistencia de uropatgenos de pacientes ambulatorios de la Ciudad de Mxico, para inferir las opciones teraputicas de manejo inicial en condiciones de alta resistencia. Mtodos. Encuesta transversal descriptiva entre julio de 2006 y enero de 2007, en pacientes de una institucin privada, con edades de tres aos. La identificacin y sensibilidad de los microorganismos se efectu en un sistema automatizado, excepto para la sensibilidad a fosfomicina trometamina, que se efectu por difusin en placa. Resultados. De 1,685 especmenes de orina recibidos, la muestra final fue de 257 (15.3%) cultivos positivos, de 215 (83.7%) mujeres y 42 (16.3%) hombres. La resistencia global fue la siguiente: ampicilina, 68.4%; amoxicilina-cido clavulnico, 19.5%; ciprofloxacina, 36.3%; cefalotina, 64.7%; ceftriaxona, 12.2%; cefuroxima, 18.7%; nitrofurantona, 19%; trimetoprim-sulfametoxazol, 53.4%; gentamicina, 18.9%; y fosfomicina trometamina, 0.8%. El microorganismo ms frecuente fue Escherichia coli , con 203 (79%) aislamientos; la resistencia especfica de esta especie fue semejante a la global y su produccin de betalactamasas de espectro extendido fue de 9.4%. Conclusiones. La tasa de resistencia es alarmante y contamos con pocas opciones para el tratamiento emprico de las IVU de la comunidad; es necesario que las autoridades de salud regulen el uso indiscriminado de antibiticos.

Palabras clave. Resistencia. Antibiticos. Infeccin urinaria. Tratamiento. Bacteriuria.

Revista de Investigacin Clnica / Vol. 59, Nm. 4 / Julio-Agosto, 2007 / pp 239-245

ANTECEDENTES Las infecciones de vas urinarias (IVU) por bacterias son las ms comunes en los pacientes ambulatorios. Predominan en mujeres y en su mayora son causadas por Escherichia coli.1 Hasta hace algunas dcadas, el manejo de las IVU en estos pacientes era sencillo, pues se contaba con varias opciones teraputicas eficaces por va oral. Sin embargo, cuando existen tasas altas de resistencia, se vuelve difcil la seleccin emprica de un antibitico antes de contar con un resultado de cultivo y sensibilidad a los antibiticos. La resistencia a los antibiticos de los microorganismos causales de IVU de pacientes ambulatorios es un buen centinela de la resistencia en la comunidad; Le y Miller sugieren que un punto crtico de la relacin costo-beneficio en IVU se alcanza cuando el porcentaje de E. coli resistente a trimetoprim-sulfametoxazol (TMP-SMZ) supera 20%.2 La resistencia a los antimicrobianos en la comunidad muestra un patrn relacionado con la geografa poltica mundial. Los niveles de resistencia son tan grandes que la mayora de los autores lo consideran como un problema de salud pblica, particularmente en pases en vas de desarrollo.3-7 Se conocen varias causas del incremento en las resistencia, tales como: 1. Prescripcin y venta indiscriminada de antibiticos para uso humano y animal. 2. Resistencia cruzada entre antibiticos del mismo grupo, e incluso, de grupos diferentes. 3. Hospitalizacin reciente. 4. IVU recurrentes y multitratadas. 5. Viajes a pases con tasas de resistencia elevadas, debido a la colonizacin fecal.8,9 El objetivo del presente estudio fue determinar la resistencia de uropatgenos aislados en un grupo de pacientes ambulatorios de una institucin mdica privada de la Ciudad de Mxico para inferir las opciones teraputicas de manejo inicial en condiciones de alta resistencia, as como para comparar nuestras tasas contra las informadas recientemente en la literatura mdica. MATERIAL Y MTODOS Realizamos una encuesta transversal descriptiva, en el Centro Mdico ABC de la Ciudad de Mxico, entre julio de 2006 y enero de 2007. Incluimos especmenes de orina de chorro medio de pacientes ambulatorios con edades iguales o mayores de tres

aos. No incluimos muestras de pacientes que hubieran estado hospitalizados durante los 30 das previos o que fueran portadores de sonda urinaria; en pacientes con cultivos repetidos, incluimos slo el primero. Excluimos del anlisis, las levaduras y los probables contaminantes de las especies de Difteroides, Streptococcus viridans, y estafilococo coagulasa negativa (con excepcin de Staphylococcus saprophyticus);10 consideramos como cultivo positivo aquellos que tuvieran desarrollo monomicrobiano igual o mayor de 100,000 unidades formadoras de colonias (UFC)/mL. Procedimientos microbiolgicos La identificacin de los microorganismos se efectu por biotipos en el panel de pruebas bioqumicas del sistema comercializado Microscan (Dade Behreing, Sacramento CA., EUA), adems de la adicin de pruebas bioqumicas convencionales en casos particulares. Las pruebas de sensibilidad se efectuaron por microdilucin en el mismo sistema siguiendo las instrucciones del fabricante. Se utiliz la tarjeta Combo 6 para los bacilos gramnegativos, probando: amikacina, amoxicilina-cido clavulnico, ampicilina-sulbactam, ampicilina, cefazolina, ceftazidima, ceftriaxona, cefuroxima, cefalotina, ciprofloxacina, gentamicina, lomefloxacina, nitrofurantona, norfloxacina, ofloxacina, piperacilina, SMZ, tetraciclina, tobramicina, TMP-SMZ y TMP. Para las enterobacterias, el sistema comercializado inform la produccin presunta o definitiva de betalactamasas de espectro extendido (BLEEs). Para Pseudomonas aeruginosa se excluyeron los antibiticos betalactmicos sin actividad para este microorganismo, as como tetraciclina y sulfas. Para los enterococos se utiliz la tarjeta Combo 12, que incluye los siguientes antibiticos: ampicilina, ciprofloxacina, estreptomicina sinrgica, gentamicina sinrgica, nitrofurantona, norfloxacina, penicilina, rifampicina, tetraciclina y vancomicina. La sensibilidad a fosfomicina trometamina se efectu por el mtodo de difusin en placa, de acuerdo con las especificaciones del CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute) utilizando sensidiscos de 200 g (Oxoid; Basingstoke, Hampshire, Inglaterra).11 La interpretacin fue: halo de inhibicin de 16 mm, sensible; de 13 a 15 mm, intermedio; y 12 mm resistente. Los halos de inhibicin equivalen a la concentracin inhibitoria mnima (CIM) de 128 y 256 g/mL para cepas sensibles y resistentes, respectivamente.12 La produccin de BLEEs se confirm por la tcnica de difusin en placa de agar, de

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acuerdo con las especificaciones del CLSI, utilizando sensidiscos de cefotaxima y ceftazidima, tanto solos como adicionados con cido clavulnico (BD-BBL; Sparks, Maryland, EUA). Procedimientos de control de calidad Los procedimientos de control de calidad para la sensibilidad en placa se efectuaron de acuerdo con las indicaciones del CLSI.11 En cada lote de pruebas se incluyeron las cepas control ATCC E. coli 25922 y Staphylococcus aureus 25923.13 Anlisis La resistencia de las cepas se expres en proporciones porcentuales con intervalos de confianza de 95%, de acuerdo con 1.96 errores estndar superiores e inferiores a la proporcin. Para la realizacin de una tabla comparativa de resistencias de E. coli en diversos pases consultamos las referencias publicadas desde el ao 2000 a la actualidad, obtenidas de bsquedas de artculos de IVU en la comunidad enlistados en Medline, Index Medicus e Imbiomed. RESULTADOS Durante el periodo de estudio se recibieron 1,685 especmenes de orina de pacientes que cumplieron los criterios de inclusin. De ellos, 384 (22.8%) tuvieron cultivos positivos, de los cuales se excluyeron 127 por las siguientes causas: 38, desarrollo no significativo; 84, desarrollo de ms de una morfologa; cuatro, desarrollo de levaduras; y uno, desarrollo de
Cuadro 1. Frecuencia de los aislados clnicos en 257 urocultivos de pacientes ambulatorios. Microorganismo Escherichia coli Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa Klebsiella pneumoniae Citrobacter freundii complex Citrobacter koseri Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Morganella morganii Enterococcus faecalis Enterococcus faecium Staphylococcus saprophyticus Total n 203 13 9 7 4 3 2 1 1 10 2 2 257 % 79 5 3.5 2.7 1.5 1.2 0.8 0.4 0.4 3.9 0.8 0.8 100

probable contaminante. De este modo, la muestra final se conform de 257 (15.3%) aislados. De los 257 pacientes, 215 (83.7%) fueron mujeres; de ellas, 15 (7%) se encontraban en el grupo de tres a 14 aos de edad, 138 (64.2%) en el de 15 a 65 aos, y 62 (28.8%) en el de ms de 65 aos. De los 42 hombres, 18 (42.9%) se encontraban en el grupo de 15 a 65 aos de edad y 24 (57.1%) en el de ms de 65 aos. En el cuadro 1 se muestra la frecuencia de los microorganismos aislados, en donde se observa que E. coli fue el microorganismo ms frecuente, con 203 (79%) aislamientos. El cuadro 2 muestra la resistencia a los antimicrobianos estudiados y su eventual utilidad clnica a priori de la identificacin bacteriana. Encontramos slo dos cepas resistentes a fosfomicina trometramina: una de E. coli y una de Klebsiella pneumoniae. El cuadro 3 muestra la resistencia de cepas no-E. coli contra antibiticos seleccionados. Amikacina, ciprofloxacina, gentamicina y tobramicina fueron eficaces contra el 100% de las siguientes cepas: Proteus mirabilis, K. pneumoniae, Citrobacter koseri, Enterobacter aerogenes, E. cloacae y Morganella morganii. Adems, todas las cepas de P. mirabilis fueron sensibles a amoxicilina-cido clavulnico, ampicilina-sulbactam y cefalosporinas. Las cepas de K. pneumoniae fueron sensibles a amoxicilina-cido clavulnico, cefazolina, ceftazidima y ceftriaxona. Las cepas de C. koseri fueron sensibles a amoxicilina-cido clavulnico, ampicilina-sulbactam, cefazolina, ceftazidima, ceftriaxona y TMP-SMZ. Las cepas de E. aerogenes fueron sensibles a ceftazidima, ceftriaxona, cefuroxima, piperacilina, tetraciclina y TMP/SMZ. Las cepas de P. aeruginosa fueron sensibles en las siguientes proporciones: piperacilina 88.9%; amikacina, ceftazidima y tobramicina 77.8%; norfloxacina y gentamicina 66.7%; ciprofloxacina y ofloxacina 55.6%; lomefloxacina 44.4% y; ceftriaxona 11.1%. Las cepas de C. freundii complex fueron sensibles a nitrofurantona y amikacina. Todas las cepas de Enterococcus faecalis fueron sensibles a ampicilina, nitrofurantona y penicilina. Las cepas de E. faecium fueron sensibles a gentamicina sinrgica y vancomicina. Las cepas de S. saprophyticus fueron sensibles a TMP-SMZ, nitrofurantona, ciprofloxacina, norfloxacina, rifampicina, gentamicina y vancomicina. En el cuadro 4 se compara la resistencia a los antibiticos ms utilizados para E. coli en IVU de la comunidad en estudios de pases industrializados, contra la de pases en desarrollo; se consideraron los porcentajes de resistencia con la suma de las cepas intermedias y resistentes informadas en cada estudio.

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Cuadro 2. Proporcin de resistencia de los aislados clnicos de infecciones urinarias de pacientes ambulatorios. Antibitico n /total* Ampicilina Tetraciclina Sulfametoxazol Cefalotina Ampicilina-sulbactam Piperacilina Trimetoprim Trimetoprim-sulfametoxazol Lomefloxacina Ofloxacina Ciprofloxacina Norfloxacina Tobramicina Cefazolina Amoxicilina-cido clavulnico Nitrofurantona Gentamicina Cefuroxima Ceftriaxona Ceftazidima Amikacina Fosfomicina trometamina 169/247 166/249 152/234 152/235 149/234 154/244 129/234 126/236 94/243 90/243 93/256 92/256 60/242 50/235 46/236 47/248 46/244 44/235 30/245 27/243 8/224 2/257 Cepas resistentes % 68.4 66.7 65 64.7 63.7 63.1 55.1 53.4 38.7 37 36.3 35.9 24.8 21.3 19.5 19 18.9 18.7 12.2 11.1 3.6 0.8

IC (95%) 62.2 - 73.8 60.8 - 72.5 58.9 - 71.1 58.6 - 70.8 57.5 - 69.8 57.1 - 69.2 48.8 - 61.5 47 - 59.8 32.6 - 44.8 31 - 43.1 30.4 - 42.2 30.1 - 41.8 19.4 - 30.2 16.1 - 26.5 14.4 - 24.5 14.1 - 23.8 13.9 - 23.8 13.7 - 23.7 8.1 - 16.3 7.2 - 15.1 1.1 - 6.0 0 - 1.9

*Los denominadores son diferentes porque algunos antibiticos no tienen actividad intrnseca frente a especies determinadas.

Cuadro 3. Porcentaje de resistencia a antibiticos seleccionados de especies no-Escherichia coli en aislamientos urinarios de pacientes ambulatorios. Antibitico* Microorganismo Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa Klebsiella pneumoniae Citrobacter freundii complex Citrobacter koseri Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Morganella morganii Enterococcus faecalis Enterococcus faecium Staphylococcus saprophyticus n 13 9 7 4 3 2 1 1 10 2 2 AMP 23.1 100 100 100 100 100 100 0 100 100 AMC 0 0 100 0 100 100 100 100 CIP 0 44.4 0 75 0 0 0 0 20 100 0 CEF 0 14.3 100 33.3 100 100 100 100 CFT 0 88.9 0 25 0 0 100 0 CFX 0 0 75 33.3 0 100 100 NIT 100 85.7 0 66.6 100 100 100 0 50 0 T-S 7.7 14 100 0 0 0 0 0 FOS 0 0 14.3 0 0 0 0 0 0 0 0 GEN 0 33 0 75 0 0 0 0 0

AMP: ampicilina. AMC: amoxicilina-cido clavulnico. CIP: ciprofloxacina. CEF: cefalotina. CFT: ceftriaxona. CFX: cefuroxima. NIT: nitrofurantona. T-S: trimetoprim-sulfametoxazol. FOS: fosfomicina trometamina. GEN: gentamicina.

El equipo comercial automatizado inform la produccin presunta de BLEEs en 13 cepas de E. coli y definitiva en 13 adicionales; la prueba en agar confirm la presencia de BLEEs en ocho (61.5%) y 11 (84.6%) de ellas, respectivamente. De este modo, el global de cepas confirmadas productoras de BLEEs

fue de 19, para un porcentaje de 7.4 (19/257). Considerando exclusivamente los aislamientos de E. coli, el porcentaje de produccin de BLEEs fue de 9.4 (19/ 203). El equipo comercial no detect produccin de BLEEs para el resto de las enterobacterias ni para las cepas que resultaron resistentes a fosfomicina.

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Cuadro 4. Estudios recientes de aislamientos de Escherichia coli en infecciones de vas urinarias de pacientes ambulatorios. Porcentajes de resistencia a los antibiticos ms utilizados. Desarrollo econmico Autor (referencia) Pas n AMP Industrializado Goldstein FW, et al. 2000 (14) Goettsch W, et al. 2000 (15) Olafsson M, et al. 2000 (16) Kerrn MB, et al. 2002 (17) Kahlmeter, et al. 2003 (18) Farrell DJ, et al.2003 (19) ** Jureen R, et al. 2003 (20) Lorente JA, et al. 2005 (21) Salas CM, et al. 2006 (22) Kurutepe S, et al. 2005 (23) ** Zhanel GG, et al..2000 (24) Gupta K, et al. 2001 (5) ** Karlowsky JA, et al. 2002 (25) ** Total En desarrollo Hryniewicz K, et al. 2001 (26) Stratchounski LS, et al. 2006 (27) Al-Ali SM, et al. 2005 (28) Dromigny JA, et al. 2005 (8) Pedreira W, et al. 2003 (29) ** Biswas D, et al. 2006 (30) Andrade SS, et al. 2006 (3) Presente estudio 2007 Total AMC CIP Antibitico* (% resistencia) CEF CFX NIT

T/S

FOS GEN

Francia Holanda Islandia Dinamarca Europeos Reino Unido Noruega Espaa Espaa Turqua Canad EUA EUA 13

865 91669 431 59 2093 568 153 6062 6450 880 1681 63196 286,187 460294

ND ND 36 9 20 29.8 ND 29 61.8 53.4 55.3 41 36.7 37.7 38 2

36.7 ND ND ND 3.4 20.4 ND 10.5 10.8 23.8 ND ND ND 11 9

1.7 ND ND ND 2.3 1.1 1 29.1 ND 19.7 1.2 2 1.84 2.3

33.2 ND 45.5 ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND 37.3

22.4 ND ND ND ND 29.6 ND 5.6 ND 7.5 ND ND ND 9.2

ND 5.1 1.4 0 1.2 3.5 1 7.1 2.2 7.1 0.1 2 1.34 2.3

21.8 ND ND 22 14.1 ND 9 31.2 27.5 42 18.9 17.1 16.6 17.2

0.9 ND ND ND 0.7 ND ND 09 ND ND ND ND ND 0.8

1.6 ND ND ND 1 0.4 ND ND ND 15.1 ND ND ND 3.6

Polonia Rusia Kuwait Senegal Uruguay India Latinoamrica Mxico 8

330 391 520 398 41 354 403 203 2640

45.5 37.1 60.6 73.6 65.8 63.6 53.8 70 9 57.4

3.6 5.6 26 57.5 ND ND 16.4 18 2 22.3

3.9 4.5 7.5 ND ND 35.1 22.6 40.9 16.7

ND ND 18.7 48.2 7.31 ND ND 69.5 37.3

ND 3.6 ND ND ND ND 23.6 18.7 14.8

8.8 4.3 2.9 ND 0 9.3 69 99 6.3

19.1 21 46.2 67.8 19.5 40.7 40.4 59.1 41.3

3.3 ND ND ND 0 ND ND 0.5 2.1

1.8 ND 3.5 6.8 ND 27.2 9.9 19.7 10.3

* ND: No determinado. ** Se calcul la media de los aos estudiados. AMP: ampicilina. AMC: amoxicilina-cido clavulnico. CIP: ciprofloxacina. CEF: cefalotina. CFT: ceftriaxona. CFX: cefuroxima. NIT: nitrofurantona. TS: trimetoprim-sulfametoxazol. FOS: fosfomicina trometamina. GEN: gentamicina.

DISCUSIN Nuestros resultados muestran que la resistencia a los antimicrobianos en infecciones comunitarias es un problema de salud pblica. Como se observa en el cuadro 4, el problema de resistencia es particularmente grave en los pases en vas de desarrollo, e incluso dentro de este subgrupo, Mxico tiene algunas de las tasas ms altas de resistencia. La baja resistencia a la fosfomicina trometamina nos seala cmo un antibitico que ha sido poco utilizado mantiene intacta su actividad in vitro y puede considerarse como un antibitico de primera lnea; de hecho, ya se ha recomendado como alternativa en el tratamiento de IVU en otros estudios.31-35 ste es un ejemplo de cmo el cuidado de los antimicrobianos conserva su actividad; en Japn, donde el TMPSMZ se usa poco para el manejo de las IVU, su

resistencia en la comunidad es menor de 5%.36 Por desgracia, en varios pases el uso indiscriminado de antibiticos en la comunidad se combina con pobre infraestructura de laboratorios con la calidad suficiente para detectar confiablemente la susceptibilidad de los aislados clnicos. Alrededor de 10% de las cepas de E. coli del presente estudio mostraron produccin de BLEEs. Puesto que la produccin de BLEEs por uropatgenos comunitarios se considera un problema emergente,37 nuestro dato es preocupante. Llama la atencin que el equipo automatizado no detectara BLEEs en enterobacterias diferentes a la E. coli; es probable que dicha produccin haya escapado a la deteccin, al menos para algunas cepas de K. pneumoniae.38 Es necesario elaborar estudios adicionales a este respecto. Debemos sealar dos limitaciones de nuestro estudio. En primer lugar, la muestra estudiada proce-

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de de una sola institucin; sin embargo, tenemos confianza que es representativa de la poblacin mexicana de reas urbanas, pues nuestros resultados concuerdan con estudios recientes de resistencia en Mxico.4 En segundo lugar, contamos con informacin clnica limitada, lo que nos impide definir que todos nuestros pacientes tuvieran IVU y no slo bacteriuria sin impacto clnico; sin embargo, la proporcin de los aislamientos sugiere su significancia clnica, toda vez que corresponde con la informada en la literatura. En conclusin, si los especmenes analizados en este trabajo son, como creemos, una muestra representativa del problema en Mxico y en pases en vas de desarrollo, la tasa de resistencia es alarmante y contamos con pocos antimicrobianos para el tratamiento emprico de las IVU no complicadas de la comunidad. Para controlar el problema, las autoridades de salud deben dar pasos significativos, tales como establecer un sistema de vigilancia para la deteccin de resistencias, asegurar que se exija una receta para la venta de los antibiticos y limitar su uso indiscriminado en veterinaria.
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Reimpresos: Dra. Virginia Arregun Centro Mdico ABC Sur 136 No. 116 Col. Las Amricas 01120, Mxico, D.F. Tel.: 5230-8121 Correo electrnico: vickyarna@yahoo.com Recibido el 8 de marzo de 2007. Aceptado el 4 de julio de 2007.

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