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Regulacin de la expresin gentica. Receptores de esteroides. Abordajes alternativos a la regulacin gentica en el ser humano. Activacin de protooncogenes y supresores de tumores. Genoma.
Regulacin de la expresin gentica.
Los organismos multicelulares complejos estn compuestos de diferentes tejidos cuyas caractersticas individuales dependen de las protenas especficas expresadas por sus tipos celulares. La diferenciacin, el desarrollo y la funcionalidad de los tejidos especficos dependen del conjunto de protenas selectivamente expresadas por cada clula. Estas protenas expresadas en forma diferencial pueden funcionar como componentes estructurales de las clulas, enzimas reguladoras del metabolismo, factores de transcripcin, receptores celulares, componentes intracelulares de sealizacin, etc. La expresin incorrecta de tales protenas, su expresin en lugares equivocados, a destiempo, o la produccin en cantidades anormales de protenas especficas o de protenas de funcin anmala subyace a toda patologa celular de base gentica. Por consiguiente el conocimiento de los mecanismos de regulacin de la expresin proteica en eucariontes contribuir al conocimiento de las bases moleculares de diversas patologas.

1. Niveles de regulacin de la expresin proteica en eucariotas.

En las clulas eucariotas, la capacidad de expresar protenas biolgicamente activas resulta de diferentes niveles regulatorios.

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A. Conformacin y estructura del ADN.

Compactacin diferencial de la cromatina La compactacin de la cromatina afecta la capacidad de unin de las enzimas y factores transcripcionales de genes especficos. La cromatina se puede dividir en dos clases segn su patrn de tincin. La eucromatina se tie suavemente y se corresponde con regiones del genoma que estn disponibles para la transcripcin. Por otro lado, la heterocromatina, se tie intensamente y se corresponde a regiones del genoma que estn densamente compactadas e inaccesibles para el aparato transcripcional. Se pueden distinguir dos clases de heterocromatina: la constitutiva y la facultativa. La constitutiva hace referencia a cromosomas o parte de ellos que son heterocromticos en todas las clulas de una misma especie, mientras que la facultativa implica zonas de cromosomas que se pueden descompactar tornndose en eucromatina en algunas clulas de un mismo organismo. Como la heterocromatina no puede ser transcripta, la expresin gnica en los eucariontes se puede reprimir por condensacin de eucromatina en heterocromatina. Todava no se conocen todos los factores que modulan la descompactacin de la cromatina. Ciertamente hay protenas que reconocen secuencias especficas del DNA y una vez unidas, transmiten la seal de descondensacin de cerca de 10000 pares de bases correspondientes a un bucle de la cromatina. Las acetilaciones y desacetilaciones de histonas son modificaciones covalentes frecuentes en estos fenmenos de descompactacin cromatnica. Un ejemplo tpico de este tipo de regulacin ocurre en la acetilacin de coactivadores involucrados en lastranscripciones genticas moduladas por las hormonas tiroideas. Las acetilaciones se producen en los residuos de lisina de los extremos aminoterminales de las histonas, reduciendo su carga positiva y por lo tanto su afinidad de unin al ADN cargado negativamente. La desacetilacin de las histonas, mediada por desacetilasas provoca el efecto contrario (recompactacin). Secuencias caractersticas de organizacin del DNA como los palndromes as como la disposicin espacial del DNA Z han sido relacionadas con sealizaciones para el sitio de inicio de la transcripcin. Modificaciones covalentes del ADN Metilaciones de residuos de desoxi citidina. La metilacin de los restos de citosina en el ADN, especialmente en los sitios promotores, dificulta la transcripcin. Por ejemplo: los genes de globina estn ms metilados en clulas no productoras de hemoglobina que en los eritroblastos. Las metilaciones se producen en secuencias especficamente reconocidas (5--- m CpG ---3) que generalmente se agrupan en islotes ricos en GC, con frecuencia dentro o cerca de regiones reguladoras de la transcripcin. 2
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La metilacin puede inhibir la transcripcin de los genes al interferir en la capacidad de los factores de transcripcin para reconocer los sitios de unin al ADN o alterando las conformaciones del ADN dificultando la polimerizacin de la ARN polimerasa. Uno de los ejemplos ms espectaculares de la metilacin ocurre durante el fenmeno de impresin genmica. As, el conjunto de cromosomas heredados del progenitor masculino no es funcionalmente equivalente al conjunto de cromosomas heredados de la madre.Existen por lo menos 100 genes sometidos a esta expresin diferencial. Las versiones activas e inactivas de los genes difieren en sus patrones de metilacin. Las diferencias en los alelos se originan durante la gametognesis. Modificacin del nmero y de la estructura de los genes. La eliminacin total o parcial de genes impide la formacin de ARNm y de la protena correspondiente, los glbulos rojos son un caso extremo donde una vez sintetizadas las protenas estructurales y funcionales, la eliminacin del ncleo en la etapa de eritroblasto ortocromtico produce una clula incapaz de sintetizar toda otra protena de novo presentando un 90% del contenido proteico total como hemoglobina. Otro caso es la recombinacin somtica de la lnea germinal de los linfocitos B. En este tipo particular de regulacin de la expresin de gentica, los genes codificantes de las cadenas pesadas y livianas de las inmunoglobulinas sufren un rearreglo independiente de la presencia del antgeno. All, se produce el corte y empalme al azar de diversos fragmentos gnicos de manera irreversible que dan origen al variado repertorio de las inmunoglobulinas. Por otra parte, la presencia de genes en tandem, implica la presencia de de mltiples copias de un gen que aumentan la capacidad de produccin de la protena requerida en grandes cantidades. Es el caso de los genes codificantes de histonas y ARN 5S. La regulacin gnica se puede regular tambin en funcin de la disponibilidad del DNA incrementando el nmero de copias de un gen accesible. Este mecanismo de regulacin se conoce como amplificacin gnica. Una forma de amplificacin es la repeticin sucesiva de la replicacin de una secuencia especfica del ADN. Este fenmeno se observ en la amplificacin de ciertos genes cuyos productos son necesarios para el desarrollo de algunos insectos y anfibios. Como ejemplo puede citarse el ARN ribosmico en la rana Xenopus laevis, donde los genes que codifican los ARN r 5.8 S, 18S y 28 S se amplifican de 500 a 2 millones de copias.

Control transcripcional de la expresin gentica.

Constituye uno de los modos ms importantes de regulacin de la expresin proteica en eucariontes. En esta categora estn includos los promotores, la presencia de secuencias regulatorias potenciadoras (enhancers), y la interaccin entre mltiples protenas activadoras o inhibidoras que actan mediante su unin a secuencias especficas de reconocimiento al ADN. Las regulaciones pueden ser de tipo CIS o TRANS.

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Cuando el elemento regulador transcripcional es parte de la cadena polinucleotdica donde se localiza el gen a regular, se denomina regulador CIS. Evidentemente se tratan de secuencias especiales del ADN (promotores y enhancers). Cuando los elementos regulatorios son de naturaleza y origen diferente a la secuencia gentica a controlar, la regulacin es de tipo TRANS (aqu se incluyen a los factores de transcripcin generales, histoespecficos y todas las protenas regulatorias con capacidad de unin al ADN).

Regulacin en CIS

Promotores El paso inicial de la sntesis de los tres tipos de ARN es la ubicacin de las ARN polimerasas junto a una secuencia del ADN a la altura del denominado promotor del gen a ser transcripto. La ARN polimerasa I sintetiza los ARN r (excepto el 5S), la de tipo II sintetiza los ARN m y algunos ARN sn involucrados en el proceso de corte y empalme del transcripto primario (splicing), mientras que la ARN polimerasa III sintetiza el ARN r 5S y los ARN t.El ms complejo de los procesos regulatorios es el que comprende a los genes de clase II o codificantes de ARN m. Casi todos los genes codificantes de protenas contienen promotores basales de dos tipos y un nmero variable de dominios regulatorios transcripcionales. El promotor es una secuencia que define el sitio de iniciacin de la transcripcin del ARN. Los promotores ms frecuentes son los de tipo CCAAT y TATA, denominados motivos o cajas por su alta conservacin evolutiva. La caja TATA est localizada 20-30 pb corriente arriba del sitio de inicio de la transcripcin. Numerosas protenas identificadas como TF IIA, B, C, etc. (Factores regulatorios de la ARN polimerasa II) interaccionan con la caja TATA. El promotor CCAAT reside 50-130 pb corriente arriba del sitio de inicio transcripcional. La protena denominada C/EBP (CCAAT-box /enhancer/binding/protein) se une a esta secuencia. Otra secuencia regulatoria incluye a la caja GC. Si bien los promotores estn preferentemente localizados corriente arriba (5) del inicio transcripcional, algunos pueden ubicarse corriente abajo (3) o bien ser de tipo intragnicos. El nmero y tipo de eleemntos regulatorios varan segn cada ARNm. La naturaleza de los promotores y la combinatoria de las protenas interactuantes con ellos es uno de los principales mecanismos de regulacin en los genes de tipo inducibles.

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Secuencias regulatorias potenciadoras (enhancers): Existen adems secuencias del ADN que pueden localizarse corriente arriba o abajo del gen a regular situadas a miles de pares de bases con respecto al promotor. Las zonas de ADN sobre las cuales se ejercen acciones activadoras son llamadas potenciadoras o aumentadoras (enhancers en ingls). En trminos generales una secuencia regulatoria potenciadora o enhancer regula la frecuencia con la que se realiza el proceso transcripcional. Para un mismo gen pueden existir varias secuencias regulatorias. Tambin existen reguladores de accin opuesta (silenciadores o amortiguadores de la transcripcin). La explicacin ms simple del fenmeno regulatorio a distancia es propone que la molcula de ADN se dobla en asa para permitir la aproximacin de estas zonas alejadas de la doble hlice y ubica a la protena activadora unida al enhancer".

Regulacin en TRANS

Factores transcripcionales: A diferencia de las ARN polimerasas bacterianas, las eucariticas no hacen contacto directo con el ADN promotor sino que son reclutadas hacia este por complejos de protenas especficas para cada tipo de ARN polimerasas. Estos complejos se han denominado SL1 para la ARN polimerasa I, TFIID para la ARN pol, II y TF IIIB para la RNA pol III respectivamente. No hay duda alguna que los factores transcripcionales de los genes codificantes de protenas son de crucial importancia en el control del 5

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crecimiento y la diferenciacin de las clulas. Muchos de ellos estn codificados por protooncogenes, que al activarse pueden alterar la tasa transcripcional o la calidad de las protenas fisiolgicas desencadenando un proceso oncolgico. Se pueden distinguir los denominados factores de transcripcin generales (componentes del complejo de transcripcin basal) y los factores de transcripcin histoespecficos (que se unen a regiones especficas promotoras/reguladoras de los genes y regulan el grado de transcripcin desde el complejo de transcripcin basal). Ambos tipos de protena se unen a secuencias en el surco mayor del ADN. Para montar la transcripcin basal en un promotor dependiente de la ARN polimerasa II, se reclutan secuencialmente factores de transcripcin generales. El primer factor de transcripcin general que se une al promotor es el TFIID, que entra en contacto directo con la caja TATA a travs de la protena fijadora de TATA (TBP). Una vez unido el TFIIB los otros factores de transcripcin generales (GTF, del ingls: general transcription factors) se unen secuencialmente y por ltimo se reclutan la ARN polimerasas II y los factores asociados. Este conjunto conformado por ADN, factores de transcripcin general y ARN polimerasa II se denomina complejo de transcripcin basal. Este acta como objeto de activacin o represin transcripcional por la accin de protenas regulatorias especficas de tejido. Estos factores de transcripcin histoespecficos se unen especficamente a otras secuencias de ADN en las zonas de control de los genes intercalndose en el surco mayor y comandan la interaccin del complejo de transcripcin basal con el ADN, lo que provee una expresin gnica regulada histoespecfica. Adems de su dominio de unin al ADN, las protenas reguladoras de la transcripcin pueden tener dominios para la interaccin reversible, no covalente de una protena con otra, denominados dominios de dimerizacin. La interaccin de dos protenas a travs de estos dominios puede ser un requisito para su unin al ADN. Por lo tanto, la unin de factores de regulacin es a menudo de tipo cooperativa Mientras muchos factores dimricos poseen dos protenas de la misma especie (homodmeros), otros estn formados por dos protenas de diferente naturaleza (heterodmeros). Es evidente que este tipo de protenas poseen adems de dominios de dimerizacin, dominios de fijacin al ADN y dominios de activacin transcripcional.

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2. Protenas de unin al ADN: caractersticas estructurales

1- MOTIVO HELICEGIRO-HELICE (HLH: Helix- loop-helix)

Constituye una zona proteica o dominio compuesto por dos regiones de alfa hlice separadas por una de longitud variable que forma un rulo o bucle entre ellas. Los dominios alfa helicoidales son similares estructuralmente y necesarios para la interaccin con secuencias de la protena que permiten una conformacin simtrica respecto de un eje. Esta clase de protenas a menudo contiene una regin rica en aminocidos bsicos localizada en el extremo amino terminal que le permite su unin a secuencias del ADN reconocidas especficamente. Los dominios HLH son necesarios para el homo y heterodimerizacin. Ejemplos para las protenas de unin al ADN con motivos HLH son: Myo D, c-Myc y Max. Varias protenas que no contienen la zona rica en aminocidos bsicos no se unen al ADN y actan como represores de la transcripcin por esta causa. As, estas protenas HLH reprimen la actividad de otras HLH por formacin de heterodmeros y bloqueo de la unin al ADN.

2-DEDOS DE ZINC Este motivo consiste en espaciamientos especficos conformados por residuos de cistenas e histidinas que permiten la unin de cationes Zn2+ a la protena, producindose un enlace coordinativo del metal en el centro de ellos. Este fenmeno confiere al dominio aspecto de un dedo, por lo cual es llamado comunmente dedo de zinc. Estos dominios pueden encajar en los surcos mayores del ADN. El acople de estos factores regulatorios abarca la mitad de una vuelta de la doble hlice del ADN. Los ejemplos ms tpicos son el factor de transcripcin de la ARN polimerasa II (TFIIIA) y las protenas de la 7
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superfamilia de receptores de las hormonas permisivas (esteroideas, tiroideas, etc).

3- CIERRE DE LEUCINA (Leucine zipper) Es un motivo que se origina por la distribucin repetitiva de residuos de leucina espaciados por 7 aminocidos en una distribucin alfa helicoidal de la protena. Estos residuos de Leu terminan en una zona con residuos R que protruyen con respecto a la zona helicoidal. Los grupos R se interdigitan con grupos R de otros dominios de este tipo, estabilizando as la homo o heterodimerizacin. Los dominios de cierre de lueucina estn presentes en protenas tales como: c-myc, c-fos, cjun y C/EBP. La tasa de expresin de un gen es la resultante de la interaccin de varios de estos factores de transcripcin especficos que inducen o impiden la formacin del aparato basal de transcripcin (compuesto por los factores de transcripcin generales). Los factores de transcripcin especfica pueden de unin al ADN pueden activar o bloquear la transcripcin si se fijan a secuencias reguladoras consenso cercanas a la regin del promotor. Si estas protenas se fijan a enhancers distantes de la regin del promotor pueden aumentar o disminuir la tasa transcripcional de un gen que se est transcribiendo. La actividad de estos factores de transcripcin puede regularse a su vez a travs de modificaciones covalentes mediadas por cascadas de quinasas/fosfatasas y en algunos casos por induccin/represin, dependiendo en todos los casos de seales externas. Esto es muy importante para coordinar las funciones biolgicas de la clula y su interaccin con el medio.

3. Control post-transcripcional de la expresin gentica

Aunque el inicio de la transcripcin es el sitio primario de la regulacin de la expresin de genes, la sntesis del transcripto primario no es el nico momento en que las clulas controlan la produccin adecuada de protenas. PPlicing alternativo: Es un mecanismo muy difundido, que permite que un solo gen pueda codificar para ms de una protena. En muchos de estos casos se conoce ms de una va para procesar el transcripto primario obteniendo protenas estructural y funcionalmente diferentes o bien isoformas de una protena. Los cortes sobre el RNAhn deben producirse con absoluta precisin. Puede ocurrir que uno ms exones sean removidos (dando una protena ms 8
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corta), o que uno o ms intrones no sean removidos (dando una protena ms larga). Se conoce una familia de 6 protenas llamadas ASF (factores de splicing alternativo) responsables de reconocer y seleccionar los lugares para los cortes alternativos, poseen la caracterstica de contener dominios ricos en serina y arginina por lo que se las llama tambinproteinas SR. El mecanismo por el cual la clula selecciona los sitios no est claro. Los siguientes son algunos ejemplos de genes cuya expresin puede regularse por splicing alternativo: La a tropomiosina: esta se codifica a partir de un mismo gen pero con una secuencia primaria diferente a partir de ARNm diferentes especficos en 7 tejidos. El gen de la tirosinhidroxilasa humana: Esta enzima expresa 4 isoformas diferentes, es decir similar actividad biolgica con diferentes propiedades, en este caso se expresan todas en mdula suprarrenal y cerebro. El gen contiene 14 exones, al cortar y empalmar de diferente manera, la isoforma 2 tiene 12 nucletidos ms que la isoforma 1, la isoforma 3 tiene 81 ms y la isoforma 4 tiene 93 nucletidos ms que la isoforma 1. Los RNAm de las cadenas livianas de inmunoglobulinas sufren corte y empalme alternativo, esto contribuye, como veremos en inmunologa, a ampliar el repertorio de anticuerpos, es decir a reconocer ms antgenos (elementos no propios) a los que pueda ser expuesto el organismo. As como permite mejorar la respuesta inmune a un antgeno en particular. Un mismo gen como el que codifica para la hormona calcitonina interviniente en la regulacin de los niveles de Calcio plasmtico- al ser expresado en las clulas parafoliculares de la tiroides cuando se expresa en las neuronas hipotalmicas produce una protena llamada CGRP (Producto relacionado al gen de calcitonina) que acta como neurotransmisor.
La fibronectina que cuando es sintetizada por el fibroblasto y liberada a la matriz extracelular expresa dos intrones que no son expresados cuando la protena es sintetizada en los hepatocitos y secretada al plasma. Algunos genes codificantes para factores de transcripcin en clulas en etapas del desarrollo pueden ser ensamblados alternativamente, la produccin de una u otra variante determinar la va de diferenciacin adoptada por la clula.

En la mayor parte de los casos, la diferencia entre los productos de splicing alternativo sobre un mismo ARN difieren en regiones claves que pueden afectar a la protena en propiedades como: la compartimentalizacin, el tipo de ligandos al que se unir, la afinidad con que lo har y si es una enzima su actividad cataltica.

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4. Control post- traduccional de la expresin gentica

El pptido naciente del ribosoma puede sufrir diversas modificaciones acorde con su funcin biolgica posterior incluyendo, remocin del extremo amino terminal, agregado se secuencias seal para exportacin, acilaciones, metilaciones, sulfataciones, glicosilaciones, prenilaciones, modificaciones dependientes de vitamina C, carboxilaciones dependientes de vitamina K como en el caso de los factores de coagulacin- o bien clivajes posttraduccionales para tornarse activas (lo cual es un modo de controla su actividad como en el caso de algunas enzimas y hormonas peptdicas) Todas estas modificaciones pueden ser controladas por seales internas (pH intracelular, actividad de chaperonas moleculares) o externas (cascadas de quinasa que controlan fosforilaciones) Cualquier problema en estas modificaciones post-traduccionales puede desencadenar alteraciones en la fisiologa de la clula. La actividad post-traduccional se controla a travs de la regulacin de la actividad de las enzimas intervinientes en los procesos citados. Cualquiera sea la estructura y funcin de la protena es indispensable un correcto plegamiento post-traduccional de los pptidos ya que la formacin de estructuras 2, suprasecundarias y 3, as como las oligomerizaciones sern las responsables de que la protena sea funcional.

Genoma
El genoma es la totalidad de la informacin gentica que posee un organismo o una especie en particular. El genoma en los seres eucariticos comprende el ADN contenido en el ncleo, organizado en cromosomas, y el genoma mitocondrial. El trmino fue acuado en 1920 por Hans Winkler, profesor de Botnica en la Universidad de Hamburgo, Alemania, como un acrnimo de las palabras gene y cromosoma.1 Los organismos diploides tienen dos copias del genoma en sus clulas, debido a la presencia de pares de cromosomas homlogos. Los organismos o clulas haploides solo continenen una copia. Tambin existen organismos poliploides, con grupos de cromosomas homlogos. La secuenciacin del genoma de una especie no analiza la diversidad gentica o el polimorfismo de los genes. Para estudiar las variaciones de un gen se requiere la comparacin entre individuos mediante el genotipado. El ADN que forma el genoma de los organismos est organizado de acuerdo a la complejidad de la estructura del propio organismo. Los virus, las bacterias, las mitocondrias y los cloroplastos contienen una molcula de ADN corta, a menudo circular, y relativamente exenta de protenas. Las clulas eucariotas contienen mayores cantidades de ADN, que se encuentra organizado en nucleosomas y se presenta en forma de fibras de cromatina. 10
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Este incremento en complejidad est relacionado con la mayor cantidad de informacin gentica presente, as como con la mayor complejidad asociada a sus funciones genticas. En eucariotas, los genes se organizan de maneras diversas, desde copias nicas hasta familias de genes relacionados, ordenados en tndem. El genoma eucaritico contiene grandes cantidades de ADN no codificante, que en ocasiones interrumpe las partes codificantes de los genes.

Concepto de gen eucaritico.

La informacin gentica almacenada en el ADN y transferida al ARN durante el proceso de transcripcin se presenta como un cdigo de tres letras que dirigen la especificidad de los 20 aminocidos y las seales de iniciacin y terminacin de la sntesis proteica. La sntesis se basa en ADN transcripcin (de un gen activo) ARN, que luego se traduce a protena.

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Al realizar la comparacin entre las molculas de ADN y ARNm de los genes se ha encontrado que muchas secuencias llamadas intrones, no estn representadas en el ARNm maduro, la versin final del ARNm que se traduce a protenas. Las areas restantes de cada gen, que al final se traducen en la secuencia de aa de la protena que la codifica, se llama exones. El gen completo se transcribe a un largo ARNm precursor que, con otras molculas forma parte del grupo de ARN nucleares heterogneos (hnARN), las regiones exnicas del transcrito se unen entre s antes de la traduccin. El genoma de mamferos (bovinos, ovinos, hombre) contiene 3 gigabases (3.000Mb) de pares de nucletidos, pudindose diferenciar 80.000 genes en la especie humana y un genoma intragnico y uno extragnico. Asi como en especies de procariotas, Micoplasmas, Hemophilus, presentan un 85-90% de reas funcionales, en la especie humana se encuentra un 12
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10% de regiones codificantes funcionales.

Tipos de secuencias
Dentro del genoma extragnico tenemos regiones conocidas como SINES, LINE Y VNTR que corresponden a ADN moderadamente repetido. El ADN altamente repetido constituye el 5% del genoma humano y el 10% del genoma del ratn. El ADN moderadamente repetido consiste en secuencias dispersas y repetidas en tandem. Las aisladas pueden ser cortas y largas. Los elementos dispersos cortos, SINE (short interspersed elements), tienen menos de 500 pares de bases de longitud y se encuentran hasta 500.000 de ellos en el genoma. Los SINE mejor caracterizados presentes en la especie humana son un conjunto de secuencias muy relacionadas llamada familia Alu (endonucleasa Alu). Los elementos LINES, elementos dispersos largos, es otra categora de ADN moderadamente repetido. La familia L1 en humano tiene 6400 pares de bases de longitud y se estima que hay unos 40000 en el genoma. Los VNTR, o repeticiones en tandem de nmero variable pueden tener entre 15 y 100 pares de bases. Las repeticiones del orden de 1000 a 5000 pares de bases, varan en cada individuo. Se conoce como las huellas moleculares de ADN. Estos VNTR pueden estar dentro de genes o entre ellos.

Distribucin de genes relacionados. Las familias multignicas son aquellas donde las
secuencias de los ADN de sus miembros comparten homologa y sus productos estn funcionalmente relacionados. En algunos casos se encuentran juntas en el cromosoma, en otras se encuentran dispersas en varios cromosomas. Las familias de genes de las globinas, responsables de codificar para diferentes pptidos que forman parte de las molculas de hemoglobina, son ejemplos que proporcionan muchas ideas sobre la organizacin del genoma. Otros son los genes en tandem, como el de las histonas y los ARN ribosmicos. Los miembros de genes de la familia alfa y beta globina, ubicados en los cromosomas 11 y 16, codifican polipptidos de globina, que se combinan en una sola molcula tetramrica, que interacciona con grupos hemo que puede unir oxgeno de manera reversible. Dentro de cada grupo de genes, estos se activan e inactivan coordinadamente durante los estadios de desarrollo embrionario (fetal, adulto). La familia gnica de la alfa y beta globina humanas contienen respectivamente 5 y 6 genes. La familia alfa ubicada en el cromosoma 16 (HSAp16) con 30.000 pares de nucletidos (30kb) contiene 5 genes; el gen zeta que se expresa en el estadio embrionario, dos pseudogenes no funcionales, y dos copias del gen alfa que se expresan durante los estadios fetal y adulto (Fig.). Los miembros de ambas familias muestran homologa, codifican polipptidos de globinas que se combinan en una sola molcula tetramrica, que interacciona con grupos hemo que pueden unir oxgeno de manera reversible. Dentro de cada grupo de genes, los miembros se activan y se desactivan coordinadamente, durante los estadios de desarrollo embrionario, fetal y adulto La figura de los pseudogenes han sufrido deleciones y duplicaciones significativas, por lo que no transcriben. 13
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Alineacin de genes correspondientes a las familias de las globinas. Familia gnica alfa, ubicada en cromosoma HSA16 y familia gnica beta, ubicada en cromosoma HSA11.

Bibliografa
http://uvigen.fcien.edu.uy/utem/genygen/genygen.pdf http://med.unne.edu.ar/catedras/bioquimica/expresion.htm http://www.educacion.gob.es/exterior/ad/es/publicaciones/Aula_Abierta2_Genoma.p df http://www.vet.unicen.edu.ar/html/Areas/Mejora_genetica/Documentos/2012/GENO MICA.pdf http://med.javeriana.edu.co/publi/vniversitas/serial/v48n2/genomica.pdf 14
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