Mecanismos siopatolgicos de la diabetes mellitus tipo 2

Vernica Araya Q.
Seccin Endocrinologa y Diabetes, Depto. de Medicina, HCUCH.
SUMMARY Classically, it has been attributed to muscle and liver insulin resistance (IR) the main responsibility in the pathogenesis of type 2 diabetes mellitus (DM2). To date, several authors have shown the involvement of other components in its progression. The adipose tissue plays an important role for the increase in circulating free fatty acids due to enhanced lipolysis, which results in increased liver and muscle IR. Incretins, secreted in small bowel, potentiate insulin secretion in response to the ingestion of fat and carbohydrate. In type 2 diabetic subjects, it has been demonstrated alterations in its levels. In the diabetic kidney, increases in SGLT2 transporter expression, enhances glucose reabsorption. Also in the brain, IR could be manifested, determining changes in appetite and satiety regulation. Finally, increased levels of glucagon and the progression of beta cell failure, determine the onset of hyperglycemia. The mechanism through each of them determines IR and progression to DM2 are reviewed.

lsicamente se le ha atribuido a la insulino-resistencia (IR) heptica y muscular la principal responsabilidad en la etiopatogenia de la diabetes mellitus tipo 2 (DM2). El aumento de la sntesis heptica de glucosa y la disminucin de su captacin por el msculo llevaran al aumento progresivo de los niveles de glicemia, lo que asociado a una secrecin deciente de insulina por la clula beta pancretica, determinaran la aparicin del cuadro clnico de la DM2(1). En la actualidad, Defronzo y otros autores han demostrado la participacin de otros componentes en la progresin a la DM2. Revisaremos brevemente el mecanismo a travs del cual cada uno ellos determina IR y progresin hacia la DM2.
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INSULINO RESISTENCIA

La IR tiene una base gentica, pero factores epigenticos que actan desde la vida intrauterina como el retardo de crecimiento o la diabetes gestacional y factores ambientales como el sedentarismo y la sobrenutricin, llevan a que se maniesten sus repercusiones. En sujetos con DM2 est demostrado que existe una severa IR heptica y muscular. En condiciones siolgicas, el hgado es el principal responsable de producir la glucosa necesaria para mantener las funciones cerebrales en condiciones de ayuno. Despus de un ayuno nocturno, los sujetos con
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DM2 tienen una tasa de produccin de glucosa casi 25% superior que los sujetos no diabticos, con niveles de insulina hasta 3 veces mayores, indicando una resistencia al efecto supresor de la insulina sobre la produccin heptica de glucosa o neoglucognesis(2). La alteracin de la glicemia de ayuno que presentan algunos sujetos denominados prediabticos, corresponde a un reejo de esta IR heptica y neoglucognesis aumentada. A nivel del msculo, la IR determina una disminucin en la fosforilacin del receptor de insulina; alteraciones en el transporte de glucosa, fundamentalmente por defectos en la translocacin del transportador GLUT 4; defectos en la activacin del sustrato del receptor de insulina IRS-1; disminucin en la oxidacin de glucosa y disminucin en la sntesis de glicgeno(3). En sujetos con DM2, existe una disminucin de la captacin de glucosa en toda la supercie corporal, evaluada con la tcnica de clamp(4). Sin embargo, la va de MAP kinasa (protena mitognica activada), relacionada con vas intracelulares de proliferacin celular, inamacin y aterognesis, mantiene su respuesta normal a insulina y en condiciones de hiperinsulinemia, favorece las complicaciones asociadas al riesgo cardiovascular aumentado presente en estos casos(3,5).
TEJIDO ADIPOSO

nuida de almacenar grasa por lo que cuando se excede su capacidad de almacenamiento, se produce un desborde hacia el hgado, msculo, clulas beta y clulas endoteliales, determinando mayor IR, disminucin de la secrecin de insulina y aterosclerosis(7). Por otra parte, la IR induce en el adipocito la produccin de adipocitoquinas inamatorias y aterognicas y disminucin de la secrecin de adiponectina, una adipocitoquina insulino sensibilizadora.
TEJIDO GASTROINTESTINAL

En sujetos insulino resistentes existe una liplisis aumentada en el adipocito por la disminucin de la sensibilidad a la insulina y su efecto antilipoltico. Esto determina un aumento de los cidos grasos libres en circulacin. El aumento crnico de estos cidos grasos determina por una parte mayor IR heptica y muscular, con aumento de la produccin heptica de glucosa y disminucin de su captacin perifrica y tambin, un deterioro de la clula beta y de la secrecin de insulina(6). Estos efectos se han denominado lipotoxicidad. Adems estas clulas adiposas tienen una capacidad dismi192

Hace bastantes aos se demostr que la ingestin de glucosa oral determina una respuesta secretoria de insulina mayor que cuando la glucosa se administra por va intravenosa(8). A esta respuesta se le ha denominado efecto incretina. Las principales incretinas corresponden a GLP-1 ( glucagon like peptide-1), secretado por las clulas L del ileon distal y GIP (pptido inhibitorio gstrico o polipptido insulinotrpico estimulado por glucosa), secretado por las clulas K del duodeno. Estas incretinas potencian la secrecin de insulina en respuesta a la ingestin de hidratos de carbono y grasa. Adems ejercen otras acciones metablicas; GIP estimula la captacin de glucosa por el hgado, dependiente de insulina y la actividad de la lipoprotein lipasa en el tejido adiposo; GLP-1 inhibe la secrecin de glucagn y retarda el vaciamiento gstrico y ambas, regulan la proliferacin de la clula beta(9). En sujetos con DM2 o intolerancia a la glucosa, se ha demostrado una deciencia de GLP-1 y resistencia a la accin de GIP, que se traduce en niveles plasmticos aumentados de GIP con niveles de insulina disminuidos(10).
FALLA DE LA CLULA BETA

La falla de la clula beta en la DM2 est determinada por varios factores (Figura 1). Los factores
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Edad Efecto incretina disminuido Genticos (TCF 7L2)

la beta en modelos de ratones(12). Sin embargo, en humanos an no ha sido dilucidado su papel en la evolucin de la DM2. Como ya se mencion, la falla en la produccin y accin de las incretinas tambin se ha relacionado con la progresin de la falla en la clula beta y la disminucin en su respuesta secretoria. Algunas evidencias indican que la glucotoxicidad favorecera la resistencia a la accin de GIP, lo que puede revertirse con la mejora del control metablico. Se ha establecido que cuando se maniesta la intolerancia a la glucosa, ya se ha producido una prdida del 80% de la funcin de las clulas beta(13).
CLULA ALPHA PANCRETICA

Depsito de amiloide (IAPP)

CLULA BETA

Insulino resistencia

Glucotoxicidad

Lipotoxicidad c. grasos libres

Figura 1. Mecanismos que llevan a la falla de la clula beta.

genticos identicados son varios y estn relacionados con ciertos polimorsmos de genes relacionados con la regulacin de la proliferacin celular, secrecin de insulina y respuesta a GLP-1(11). La edad es otro factor importante en la declinacin de la funcin de la clula beta, que explica la mayor frecuencia de DM2 a edades avanzadas. El predominio de la apoptosis sobre la replicacin celular favorecera este proceso. Por otra parte, la IR favorece el deterioro de la funcin de la clula beta, no slo por la mayor demanda de secretar insulina debido a la disminucin de la sensibilidad perifrica. Tambin el aumento de cidos grasos libres circulantes, por la liplisis aumentada, consecuencia de la IR a nivel del tejido adiposo, favoreceran la falla de la clula beta a travs del mecanismo de lipotoxicidad. Finalmente la glucotoxicidad sobre la clula beta determinada por glicemias crnicamente elevadas, disminuye la funcin de la clula beta, lo que puede ser revertido al mejorar el control metablico(1). La amilina o pptido amiloideo pancretico, es cosecretada en una razn 1/1 con la insulina por la clula beta. Por esto, en condiciones de IR su secrecin tambin estara aumentada. Estudios experimentales han demostrado que las brillas de este pptido son txicas para la clula beta y los depsitos de amiloide dentro del pncreas han sido involucrados en la progresin de la falla de la cluwww.redclinica.cl

Las clulas alpha del islote pancretico son las encargadas de secretar la hormona de contrarregulacin glucagn. Hace ms de 30 aos se demostr que los DM2 tenan niveles basales de glucagn elevados. Posteriormente se ha demostrado que este nivel aumentado de glucagn se correlaciona con un aumento de la produccin heptica de glucosa y que el hgado de estos pacientes sera ms sensible a la accin del glucagn sobre la neoglugnesis(14).
RIN

El rin normalmente ltra 162 gr de glucosa en el da. Un 90% de esta glucosa ltrada es reabsorbida en el segmento convoluto del tbulo proximal por la accin del transportador de alta anidad SGLT2. El 10% restante es reabsorbido en el segmento descendente del tbulo proximal por la accin del transportador SGLT1. En modelos animales de DM1 y 2 y en cultivos de clulas del tbulo proximal de pacientes con DM2, se ha demostrado un aumento de la expresin de SGLT2. Esto implicara un aumento de la
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capacidad de reabsorcin de glucosa en el rin diabtico lo que favorecera la hiperglicemia(15).

CEREBRO

En el cerebro se localizan los centros regulatorios del apetito y la saciedad en ncleos hipotalmicos. En estudios realizados con resonancia magntica funcional en sujetos obesos a los que se les administr una carga oral de glucosa, se observ que a pesar de una respuesta de insulina aumentada, en las reas relacionadas con la regulacin del apetito, hubo una respuesta inhibitoria reducida y retardada. Esto

apuntara a que en el cerebro tambin se maniesta la resistencia a la accin de la insulina y explicara por qu los sujetos obesos e insulino-resistentes, presentan una ingesta aumentada a pesar de la hiperinsulinemia(16). En suma, el conocimiento de los mecanismos siopatolgicos que llevan a la aparicin de la DM2, ha permitido el desarrollo de terapias especcas para corregir estos defectos y apunta al uso de terapias combinadas para lograr el objetivo de un buen control metablico.

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CORRESPONDENCIA Dra. Vernica Araya Quintanilla Seccin Endocrinologa y Diabetes Departamento de Medicina Hospital Clnico Universidad de Chile Santos Dumont 999, Independencia, Santiago Fono: 2978 8430 E-mail: varaya@redclinicauchile.cl

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