Neuroendocrinologa

04/11/2013 Ignacio Bernabeu (5 das) INTRODUCCIN A LA NEUROENDOCRINOLOGA ANATOMA Y FISIOLOGA DE LA HIPFISIS ANTERIOR E HIPOTLAMO DESARROLLO HIPOFISARIO IPOPITUITARISMO

La hipfisis en mujeres jvenes gruesa.

las es

La zona que brilla en la RM es la hipfisis posterior. Tallo hipofisario y quiasma. Despus de dar contraste la glndula se realza de una forma homognea, pero an sigue habiendo una zona que brilla ms que es la hipfisis posterior. La hipfisis est conectada con el hipotlamo y recibe influencias del sistema nervioso: SNC, SNA y tambin de seales ambientales (temperatura, luz). Regula la sed, apetito, actividad SNA y temperatura. En la hipfisis se producen hormonas que actan sobre rganos diana, que hacen un mecanismo de feed-back hacia arriba suprimiendo las hormonas hipofisarias y los factores hipotalmicos de regulacin.

HIPOTLAMO: ENDOCRINA Es

FUNCIN

difuso, no hay ncleos, sino que hay agrupaciones celulares. funcin endocrina la ejerce travs de diferentes hormonas: GHRH, Somatostatina, CRH, TRH, GHRH, Dopamina y la Oxitocina y Vasopresina. El efecto dominante del hipotlamo es estimulador, excepto en el caso de la PRL que es inhibidor. La somatostatina tiene un 1

La a

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efecto inhibidor sobre la GH, ACTH y TSH.

Estas hormonas se producen en el hipotlamo e irn a la hipfisis. La oxitocina y vasopresina sin embargo se liberan en el hipotlamo posterior pero tienen origen hipofisario.

HIPOTLAMO: ENDOCRINA

FUNCIN

NO

Aparecen ncleos que regulan temperatura, sed, ritmos circadianos, etc. Al haber afectacin hipotalmica hay alteraciones de todas estas funciones: - Ingesta y conducta alimentarias - Regulacin de la temperatura - Ciclo sueo-vigilia - Memoria y conducta - Sed - Regulacin de los mecanismos de la emocin Regulacin de las funciones vegetativas (hipotlamo ergotropo o posterior, relacionado con el SN simptico. Hipotlamo trofotropo o anterior, relacionado con el parasimptico.

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Los sndromes de afectacin hipotalmica tienen afectaciones funcionales y afectaciones no hormonales de regulacin hipotalmico.

EMBRIOLOGA Doble origen: AH: Bolsa de Rahtke (puede dar lugar a tumores derivados de esta bolsa). Suelo orofaringe. Ectodermo. NH: Evaginacin suelo tercer ventrculo.

LMITES ANATMICOS Los laterales son los senos cavernosos: estructura fundamentalmente vascular: Cartida interna, estructuras venosas y pares craneales (III, IV, V -2ramas- y VI par). Pudiendo llegar al lbulo temporal. Superior: Quiasma ptico (pudiendo llegar a afectar al lbulo frontal). Diafragma de la silla turca y Tallo hipofisario. Inferior: seno esfenoidal.

Segn esto podremos ver la afectacin del tumor segn el rea que ocupe. Hay GENES IMPORTANTES: PROP-1 (POU1F1): genes que determinan una diferenciacin de clulas hipofisarias liberadores de hormonas: LNEAS PIT-1 y gonadotropas. PIT-1: Somatotropa, lactotropa y tirotropa. T-PIT: Corticotropa SF1, DAX-1: Gonadotropa.

SECCIN DE HIPFISIS Zonas de clulas somatotropas, lactotropas (atrs), ACTH (cua central) y TSH. El resto de las hormonas no tienen un lugar determinado. SISTEMAS DE UNIN HIPOTLAMOHIPOFISARIO Sistem a Portal-hipotlamo-hipofisario (hacia la hipfisis anterior, sistema vascular) Sistem a neural (Tracto supraptico hipofisario): axones de ncleo supraptico y paraventricular hipotalmicos que irn a la hipfisis posterior.

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La primera lnea que se desarrolla es la corticotrofa, a las 6 semanas de vida fetal. 4

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Cada una de estas lneas celulares funciona de manera diferente: a. Corticotrofa da lugar a la Melanocortina: deriva la ACTH que estimula la corteza adrenal, produciendo cortisol, inhibe la produccin hipotalmica de CRH e hipofisaria de ACTH.

b. Somatotrofa: aparece a las 8 semanas de vida fetal.

c. Lactotrofa: produce la prolactina: es la hormona responsable de promover y mantener la lactancia. Se desencadena en el embarazo (al aumentar los niveles de estrgeno). La dopamina tiene efecto inhibidor sobre la secrecin de prolactina. d. Tirotrofa

e. Gonadotrofa: produce FSH y LH. (testosterona, estrgenos, inhibina). SNDROME HIPOTALMICO ETIOLOGA CLNICA DIAGNSTICO TRATAMIENTO

Regula

la

gnada

1. ETIOLOGA A. Anomalas del desarrollo hipotalmico y tumores B. Tumores originados en estructuras del sistema nervioso central C. Afectaciones secundarias D. Malformaciones vasculares E. Quistes aracnoideos F. Lesiones inflamatorias G. Lesiones traumticas. Seccin del tallo H. Lesiones granulomatosas 2. CLNICA A. Manifestaciones locales (ocupacin de espacio)/Alteraciones del desarrollo Hidrocefalia. Hipertensin intracraneal. 5

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Alteraciones visuales. Afectacin pares craneales. Afectacin de la funcin del lbulo frontal o temporal. B. Manifestaciones endocrinas (dependen del factor hipotalmico cuyo factor est alterado) Disfunciones de la neurohipfisis (diabetes inspida, SIADH) Disfunciones de la adenohipfisis (pan) hipopituitarismo. Hiperprolactinemia. Pubertad precoz C. Manifestaciones de otras funciones hipotalmicas no endocrinas Sed: adipsia, polidipsia. Apetito: anorexia, hiperfagia. Disfuncin autonmica (taquicardia, enrojecimiento facial, alteraciones regulacin temperatura, sudoracin, alteracin de esfnteres). Otras manifestaciones clnicas: apata, hipersexualidad, cambios psiquitricos, alteraciones de sueo, memoria, desorientacin. 3. DIAGNSTICO A. Bioqumico: determinaciones basales, pruebas funcionales (estimular o inhibir la hormona), test de restriccin hdrica. B. Morfolgico: RM. Gadolinio. Contrastes coronales y sagitales. TC. 4. TRATAMIENTO A. Etiolgico B. Del hipopituitarismo C. De la diabetes inspida DEFECTO DEL DESARROLLO HIPOTALMICO a. SNDROME DE KALLMANN (El que ms se ve en consulta de adultos) - 1/10.000-60.0000 RN vivos - Mutacin del gen KAL en el cromosoma Xp22.3: las neuronas GnRH no emigran durante el desarrollo embrionario de la placoda olfatoria hasta su localizacin hipotalmica: dficit de GNRH. - Otras mltiples causas recesivas (mutaciones GPR54 y KISS1), dominantes (FGFR1) o de genes puntuales se han asociado a este sndrome. - Deficiencia de GnRH: dficit de FSH/LH, desarrollo sexual ausente o incopleto. Hhipogonadismo hipogonadotropo. - Anosmia o hiposmia por la agenesia o hipoplasia de los bulbos olfatorios. - Otras alteraciones: atrofia ptica, sordera, fisura palatina, malformaciones renales. - Tratamiento: a largo plazo con esteroides gonadales (testosterona/estrgenos/progestgenos). Para inducir fertilidad tratamiento con bomba de infusin de GnRH, beta-hcg en varones o FSH/LH. En este caso es casi imposible conseguir fertilidad con la bomba. b. SNDROME DE BARDET-BIEDL - Retraso mental, anormalidades renales, obesidad, hexadactilia, braquidactilia o sindactilia. - A veces Diabetes inspida central. - En el 75% de los varones y en la mitad de las mujeres: dficit GhRH (hipogonadismo hipogonadotropo). - La degeneracin retiniana comienza al principio de la niez y muchos pacientes estn ciegos al cumplir 30 aos. c. SNDROME DE PRADER-WILLI - Deleccin de las copias paternas del gen SNRPN y quiz e otros genes del cromosoma 15q. Dficit de GnRH. - Hipogonadismo hipogonadotrpico, hiperfagia-obesidad, hipotona muscular crnica, retraso mental y diabetes mellitus del adulto. 6

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d. Defectos del desarrollo del crneo, ojos, odos, manos y pies. CRANEOFARINGIOMA 3-5% de las neoplasias intracraneales. Proceden de restos de la bolsa de Rathke. Supraselares. 15% intraselares. Benignos, qusticos, grandes, calcificaciones. Tpico de la infancia. 50% con diagnstico con menos de 20 aos 20% por encima de los 40. HTIC. Alteraciones visuales, hidrocefalia. Cefalea. Hipopituitarismo 90%. Hiperprolactinemia leve. Diabetes Inspida (10%). - Imagen radiolgica: localizacin supraselar, calcificaciones (50-90%) y quistes de colesterol intratumorales. Muchas veces es diagnstica. - Tratamiento de eleccin es la ciruga: rara vez va a ser curativa (el tamao de los tumores, a veces estn adheridos a estructuras vecinas). Suelen ser cirugas parciales que se siguen de RT. Tendencia a la recidiva. Sustitucin hormonal correspondiente a cada paciente. Con frecuencia estos pacientes presentan obesidades hipotalmicas, que son centrales. e. QUISTE DE LA BOLSA DE RATHKE - Lesin benigna muchas veces asintomtica, en 1/3 sntomas compresivos. f. QUISTE ARACNOIDEO - Son de diagnstico ocasional. g. HAMARTOMAS - Se originan por crecimiento de clulas hipotalmicas prximas al tuber cinerum y los cuerpos mamilares. - Pueden inducir pubertad precoz. - Frecuentemente asintomticos. h. SARCOIDOSIS - Enfermedad granulomatosa multisistmica. - Etiologa desconocida. - Afectacin del SNC, hipotlamo e hipfisis. - Sin imagen radiolgica definida. - Diabetes inspida. Somnolencia. Letargia. Aumento de peso. Hipotermia. Hipopituiarismo. - Glucocorticoides. i. HISTIOCITOSIS X O DE CLULAS DE LANGERHAN - Erupcin cutnea caracterstica con lesiones osteolticas. - Diabetes inspida, hipopituitarismo, hiperprolactinemia. - Imagen poco definida. - Es una enfermedad tpicamente de nios, diagnosticada en la infancia. - Alteraciones vasculares (aneurimas de la cartida, infarto vascular), traumatismos, metstasis y otros tipos de tumores. j. GERMINOMA INTRACRANEAL - Tumor maligno. - En presentacin tpico de nios y jvenes. - Origen en clulas primordiales (similares a gnadas). - Localizacin hipotalmica y pineal, con abordaje quirrgico complejo. - La presentacin clnica es Diabetes Inspida (50%), alteraciones visuales, HTIC, hipopituitarismo, pubertad precoz. - Diagnstico con Beta-hCG y alfa fetoprotenai en suero y LCR. Citologa LCR. - Tratamiento: radioterapia (son bastante radiosensibles). HIPOPITUITARISMO Dficit parcial o completo de una o varias hormonas hipofisarias. 7

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1. 2. a. b. c. d. FISIOPATOLOGA DEL HIPOPITUITARISMO LESIN HIPOTALMICA: no se producen factores liberadores. LESIN DEL TALLO: alteracin del flujo de factores liberadores. LESIN HIPOFISARIA: no se producen hormonas hipofisarias. CAUSAS Relacionadas con el desarrollo/anatmica Traumtica Neoplsica Infiltrante/Inflamatoria Incidencia 2 nuevos casos por 100.000 habitantes por ao. Prevalencia: 35-40 casos por 100.000 habitantes. GH se pierde primero, luego FH, LH, TSH y por ltimo ACTH.

3. ETIOLOGA - Ms de la mitad tumorales (55.5%): tumor no funcionante, secretor de Gh, craneofaringioma, prolactinoma, secretor de ACTH, meningioma, otros tumores paraselares. - No tumorales: alteraciones del desarrollo, silla turca vaca primaria, disgenesia del tallo hipofisario, idioptica, enfermredad infiltrativa, sndrome de Kallman, Sndrome de Sheehan/Apopleja, Traumatismo craneal, etc. A. HIPOPITUITARISMO CONGNITO Defectos de desarrollo hipotalmico Dficit adeno hipofisario aislado: mutaciones de receptores GnRH, GHRH y TRH. Dficit hipofisario combinado mltiple: mutaciones de factores de transcripcin. Mutacin en PIT1 llevar a un dficit de GH TSH, PRL. HESX1: cuadro de displasia septo-ptica con hipopituitarismo. Paciente sin hipfisis, sin tallo, no hay septum pellucidum y agenesia del cuerpo calloso. La triada caracterstica es:

1. Hipoplasia del nervio ptico. 2. Alt. radiolgicas de la lnea media: agenesia del cuerpo calloso, septum pellucidum. 3. Hipoplasia hipofisaria e hipopituitarismo. 8

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Las que nos plantean dudas son las tres primeras (estn en color rojo). A veces hay cuadros en los que no hay hipfisis, poco hueco seo para la hipfisis, sin tallo hipofisario y neurohipfisis justo por debajo del hipotlamo. Hicimos estudio de mutaciones y no se correlacion. Causa Idioptica. CAUSAS DE HIPOPITUITARISMO Dentro de las causas traumticas incluimos la RADIOTERAPIA: Suelen presentarse despus de los 5 aos de la radiacin. La reserva de hormoa del crecimiento es particularmente susceptible, por lo que se requiere un seguimiento y evaluacin peridica de la funcin pituitaria residual. El 100% con dficit de Gh, 91% deficiencia LH-FSH, 77% deficiencia de ACTH y el 42% deficiencia de TSH.

Aparece en: Nios con meduloblastoma En adultos con cncer de cvum

Los TRAUMATISMOS CRANEOENCEFLICOS tambin producen dao, pequeos traumas pueden acabar producindolo y las fuerzas de aceleracin y desaceleracin y rotacin pueden dar lugar a una lesin difusa vascular y axonal. No son dficits hormonales directos, sino que se pueden poner de manifiesto aos ms tardes. La lesin puede ocurrir sin fractura de base de crneo. Hay un dao primario, producido por un impacto directo (lesin focal) en el que las fuerzas de desaceleracin/aceleracin y rotacin dan lugar a una lesin difusa vascular y axonal. Y un dao secundario: hipoxia, inflamacin, presin NEOPLASIAS Destacamos el adenoma hipofisario. El propio tumor puede lesionar clulas hipofisarias sanas, y sino el tratamiento del tumor podr inducir hipopituitarismo. PROCESOS INFLAMATORIOS La hipofisitis linfoctica es un ejemplo: descrita inicialmente en mujeres embarazadas o en el puerperio. Masa sellar durante gestacin y dficit hormonal en el postparto. Posteriormente fue descrito en hombres y en cualquier edad. Masa sellar (cefalea y alteraciones visuales) que aparenta ser un adenoma en general con hiper PRL. A veces VSG elevada. Frecuente hipopituitarismo parcial: dficit de ACTH y TSH en el 80% de los casos. Infiltracin hipofisaria por linfocitos y clulas plasmticas. Tratamiento glucocorticoides. La lesin puede evolucionar a fibrosis y reduccin de lesin hipofisaria. Es posible la recuperacin de la funcin hipofisaria. Imagen: RMN con masa hipofisaria. Biopsia: linfocitos, folculos linfoides.

Ej. Varn de 20 aos, inicio sbito de poliuria y polidipsia: tiene hipfisis grande y tallo engrosado. Imagen en tienda de campaa caracterstica y de infiltracin y engrosamiento difuso del tallo. Tuvo dficit de TSH y ACTH. 9 meses ms tarde desaparece el proceso infiltrativo y recuper la funcin hormonal. CAUSAS VASCULARES 9

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Es el caso de la APOPLEJA HIPOFISARIA: Infarto hemorrgico agudo Factores predisponentes: a. Tumor hipofisario (sobre todo productor GH). b. Postparto (S. Sheeham). c. Anticoagulantes, radioterapia, DM, HTA, drepanocitosis, shock agudo. Sntomas: cefalea brusca, vmitos, obnubilacin, afectacin de pares craneales. Evolucin rpida, horas a un par de das. Es una urgencia quirrgica. Secuelas: hipopituitarismo. En s. Sheehamm es caracterstica la incapacidad para la lactancia. Diagnstico por imagen: adenoma hipofisario que ha sangrado. TAC: hemorragia aguda, RMN: hemorragia subaguda.

SNDROME DE SHEEHAM: necrosis isqumica de la hipfisis relcionado con complicaciones hemorrgicas severas con hipovolemia en el parto y postparto. La repercusin clnica puede ser inmediata (inhibicin de lactancia) o retrasarse varios aos segn el grado de destruccin hipofisaria. Es muy poco frecuente hoy en da. A veces cuando el paciente se hace un estudio radiolgico por otro motivo aparece una silla turca grande, donde la hipfisis ha desaparecido dejndola rellena de LCR. SILLA TURCA VACA PRIMARIA. Aparece entonces un descubrimiento accidental en la MRI (aracnoidocele intraselar): la hernia de la duramadre se llena de LCR. La funcin hipofisaria suele ser normal, lo que implica que el anillo de tejido hipofisario perifrico es completamente funcional. Sin embargo, puede evolucionar a hipopituitarismo de manera insidiosa.

SILLA TURCA VACA SECUNDARIA: es un paciente con tumor hipofisario, con espacio agrandado y silla turca vaca. Paciente con rasgos de acromegalia y frecuentemente puede existir defectos de hormonas hipofisarias. Es decir, algunos tumores hipofisarios sufren un infarto silencioso desde el punto de vista clnico, que se manifiesta por una silla total o parcialmente vaca. 05/11/2013 HIPOPITUITARISMO EPIDEMIOLOGA Y CLASIFICACIN DE LOS TUMORES HIPOFISARIOS MANIFESTACIONES CLNICAS NO ENDOCRINAS. TUMORES NO FUNCIONANTES TUMORES FUNCIONANTES: PRODUCTORES DE GONADOTROPINAS Y DE TSH

CLNICA DEL HIPOPITUITARISMO Con frecuencia la instauracin de dficit hipofisario sigue una cronologa: GH, FSH/LH, ACTH y TSH. Raros los dficit aislados de ACTH y TSH. Raros los dficit aislados de ACTH y TSH. Las manifestaciones clnicas dependen de la hormona u hormonas deficitarias, as como de la edad del paciente y de la velocidad de instauracin. Es frecuente la existencia de un dficit transitorio de ACTH por tratamiento crnico con corticoides. Si se afecta la hipfisis posterior habr Diabetes inspida. Slo hay clnica si hay destruccin del 75% de la glndula. Dficit de GH: a. Nios: talla baja es el motivo de consulta e hipoglucemia en el primer periodo de vida. 10

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b. Adultos: alteracin de la composicin corporal, disminucin masa sea y muscular, disminucin de la sensacin de bienestar, astenia marcada y depresin. Dficit de gondaotropinas: a. Nios: pubertad retrasada. b. Mujeres: alteraciones menstruales o amenorrea. c. Varones: disfuncin erctil y atrofia testicular. d. Ambos: disminucin de la lbido, infertilidad, prdida de caracteres sexuales secundarios. Dficit de tirotropina: a. Cuadro de hipotiroidismo secundario. b. Clnica ms discreta sin bocio. Dficit de ACTH: a. Hipocorticolismo (slo se pierden glucocorticoides). b. No hipoaldestoronismo ni aumento de ACTH. No estn hiperpigmentados. Hiperprolactinemia a. Hipogonadismo por dficit funcional de FSH/LH. b. Galactorrea y/o amenorrea. Dficit de ADH: diabetes inspida. El dficit de ACTH se puede presentar como crisis adrenal pero lo ms frecuente es que sea de forma crnica (palidez, cansancio, etc.). FSH/LH: pubertad retrasada o interrumpida. TSH: retraso del crecimiento y en adultos sntomas parecidos a Hipotiroidismo primario. GH: en nios evidente y en adultos con sntomas difciles de identificar (cansancio fatigabilidad etc.). ADH: poliuria y polidipsia.

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MORBILIDAD DEL HIPOPITUITARISMO Cambios metablicos y vasculares: elevada prevalencia de obseidad, diabetes, hipertensin, dislipemia, enfermedad vascular Cambios en la composicin corporal: aumento de masa grasa y disminucin de masa libre de grasa. Aumento de IMC y circunferencia de la cintura. Alteracin en la sensibilidad a la insulina y tolerancia a la glucosa. Alteraciones en el perfil lipdico: aumento de COL total, LDL-c, TG y ApoB, descenso de HDL-c. Disfuncin endotelial y aumento de los marcadores de inflamacin. Disminucin de la actividad fibrinoltica. Aumento de tensin arterial. Aumento del grosor de la capa ntima carotdea. Disfuncin diastlica de VI, disminucin de la masa del VI y de la fraccin de eyeccin. Esteatosis heptica. Reduccin en la densidad mineral sea.

La tasa de mortalidad del hipopituitarismo, al menos, dobla a la de la poblacin general. DIAGNSTICO DE HIPOPITUITARISMO Exploracin fsica Anlisis generales Determinaciones basales ACTH, Cortisol; T4 libre, TSH, IGF-I (normal en el 25 a 50% de los casos de dficit), LH, FSH, Testosterona en varones, Estradiol en mujeres, PRL. Pruebas dinmicas Diagnstico etiolgico: RM hipofisaria, estudios genticos

En los ltimos aos las pruebas diagnsticas y bioqumicas han mejorado mucho su especificidad. Las pruebas funcionales se hacen menos que antes, pero se siguen realizando en ocasiones: GH: el gold standard es provocar una hipoglucemia (glucosa menor 40 durante la prueba). En nios deber superar 7-10 despus de la hipoglucemia, en adultos lo normal es que supere 3 los valores de GH. El punto de corte intermedio es 5 (periodo de transicin). A veces la prueba no se puede hacer (epilepsia) y tenemos pruebas alternativas de menor riesgo (Glucagn). PRL: hoy en da con determinaciones basales es suficiente. ACTH: la prueba bsica es tambin la hipoglucemia. La respuesta normal es que el cortisol deber aumentar ms de 7 sobre la cifra basal y superar 20. Otra prueba que se utiliza es la prueba de estimulacin con ACTH, la respuesta normal ser de cortisol mayor a 21 y a aldosterona mayor de 4 ng por encima del valor basal. Estas dos pruebas se hacen de forma habitual. TSH: no es necesario hacer ningn tipo de prueba funcional. FSH-LH: estmulo con GNRH, las determinaciones basales no tienen valor diagnstico. TEST MLTIPLE: es el estudio combinado de la hipfisis anterior: GHRH, CRH, GnRH y TRH administrados por va IV. Se miden todas las respuestas de todas las hormonas, que deben estar elevadas en el contexto de valores hormonales basales de los rganos electores y pueden no ser diagnsticas. Hoy en da no se utiliza.

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DIAGNSTICO IMAGEN HIPOPITUITARISMO A. RX SIMPLE: alteracin en silla turca (aumentada o no existe) o calcificacin supraselar (craneofaringioma). Hoy casi no se usa. B. RMN: quiasma ptico, tallo, glndula cartida y senos cavernosos. Si no es posible (claustrofobia, presencia de metal) puede realizarse un TAC de alta resolucin. TRATAMIENTO Casi siempre es sustituir la funcin hormonal: ACTH: Hidrocortisona (imitando el ritmo circadiano), acetato de cortisona o prednisona. TSH: Tiroxina FSH/LH: testosterona en varones (gel, inyeccin im) y en mujeres sustitucin de estrgenos y progesterona para inducir reglas, pero no se induce fertilidad. Para la fertilidad se usa gonadotropina menopusica y gonadotropina corinica humana. GH: se usa va subcutnea diaria, somatotropina (en nios la dosis es ms alta). VASOPRESINA: Desmopresina intranasal (tambin por va oral).

MASAS SELARES. ETIOLOGA Aumento fisiolgico: embarazo e hipotiroidismo primario. No ser realmente una masa selar, diagnstico falso. Inflamatorio: hipfisis linfocitaria. Vascular: apopleja hipofisaria (clnica evidente) y aneurismas. Hacer arteriografa y angio-TC. Tumores: 13

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a. Benignos: Adenomas hipofisarios F y no F, craneofaringioma, meningioma, quistes (Rahtke, dermoide). b. Malignos: menos frecuentes. Carcinomas hipofisarios (poco frecuentes), Germinoma (frecuente), Metstasis (mama, pulmn, poco frecuente). TUMORES HIPOFISARIOS 15% de todas las neoplasias intracraneales. Son la primera causa de masas selares en mayores de 30 aos. Prevalencia 80 casos de 100.000 habitantes (con clnica). Presentes en autopsias en el 25% de los casos (hay tumores asintomticos). Detectados casualmente en estudios radiolgicos en el 10-15%. Expansin clonal (mutaciones somticas) de un tipo celular hipofisario. Pueden cursar con hipersecrecin autnoma de una o ms hormonas. La patognesis no es conocida. Slo tenemos datos aislados.

CLASIFICACIN POR SU FUNCIN HORMONAL: A. B. FUNCIONANTES Sntomas de hipopituitarismo (de la hormona que no funciona, por compresin) Sntomas locales (dependiendo del tamao) Sntomas de hipersecrecin hormonal NO FUNCIONANTE Sntomas de hipopituitarismo Sntomas locales

POR SU TAMAO: microadenomas cuando son menores a 10 mm y MACROADENOMAS (10 MM O MS). POR SU ORIGEN CELULAR (PRODUCCIN HORMONAL)

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POR SU TAMAO DE INVASIVIDAD Aunque sea un tumor pequeo si invade dura madre o erosiona el suelo de la silla turca. Y al mismo tiempo los macros podrn ser no invasivos. POR SU PRESENTACIN AISLADO O FAMILIAR: TUMORES HIPOFISARIOS GENTICOS (sndromes genticos) a. MEN-1: MUTACIN INACTIVADORA EN LNEA GERMINAL DEL GEN MENIN: PPP: tumores pituitaria y sobre todo PRLomas, paratiroides (hiperplasia) y pancreticos (adenomas adrenales y lesiones cutneas). b. MEN-4: MUTACIN CDKNIB: hiperpara, adenomas hipofisarios y otros tumores.

c. SNDROME DE MCCUNE-ALGRIGHT: MUTACIN ACTIVADORA GSalfa: Displasia fibrosa poliosttica ms mculas hiperpigmentadas y tumores endocrinos, entre ellos hipofisarios (acromegalia) y adrenales. d. COMPLEJO DE CARNEY: MUTACIN PRKAR1A (SUBUNIDAD REGULADORA 1 DE LA PROTEINKINASA A): mculas pigmentadas, mixomas auriculares, tumores endocrinos (10% adenomas hipfisis, hiperplasia/tumor suprarrenal-testicular).

e. SNDROME FIPA: adenomas hipofisarios aislado familiares: mutaciones inactivadoras del gen supresor tumoral AIP (antihidrocarbon-receptor-interactin protein). Slo explica el 15% delos casos. Casos aislados (raros) o familiares de acromegalia/prolactinoma/tumores no funcionantes (FIPA). Tumores de mayor agresividad. CLNICA Sntomas de hipopituitarismo: los tumores hipofisarios o su tratamiento son la principal causa de hipopituitarismo. Sntomas de hipersecrecin hormonal (acromegalia, hiperPRL, hipertiroidismo central, Cushing). Apopleja hipofisaria. Sntomas compresivos locales: muy variados. Podrn dar segn el caso: Cuando invaden hacia arriba darn cefalea bien por estrechamiento de la duramadre por el tumor o hidrocefalia (raro). Hacia arriba tambin podrn dar defectos visuales (las fibras nasales retinianas estn comprimidas por el tumor). Cuando invade hacia los lados podr afectar a los pares craneales (parlisis de nervios craneales y epilepsia del lbulo temporal). Lbulo frontal. Cuando invade hacia abajo el tumor dar licuorrea por fstula en el LCR.

CLNCA COMPRESIVA 1. Arriba: Cefalea (traccin duramadre) Hemianopsia (quiasma), otros defectos de campo visual, escotomas, prdida de visin, prdida de color rojo. Sntomas de afetacin hipotalmica. Hidrocefalia. Afectacin del lbulo frontal (alteraciones en la personalidad).

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Parlisis oculomotora (diplopa). Entumecimiento facial. Crisis del lbulo temporal. Rinorrea, fstula del LCR.

DIAGNSTICO Sospecha clnica: datos de hiper o hipo secrecin hipofisaria, clnica local o hallazgo incidental. Estudios bioqumicos y hormonales. Estudios radiolgicos: RMN de alta resolucin. Sin contraste: hipfisis isointensa. La masa puede ser hipointensa si contiene lquido (quiste) o hiperintensa si contiene lpidos, protenas o sangre. Con contraste: se diferencia mejor. Puede ser hipocaptacin (micro), hipercaptador (macro) o normocaptador.

TRATAMIENTO Ciruga transesfenoidal, mdico y radioterapia. En la ciruga se entra al seno esfenoidal por va nasal, se llega al suelo de la silla turca y se expone la hipfisis. CIRUGA TRANSESFENOIDAL La tcnica se realiza mediante una ruta transnasal a travs del seno esfenoidal llegando al suelo de la silla turca. Las indicaciones de CTE son adenomas hipofisarios (salvo prolactinomas), es el tratamiento de eleccin y tambin en otros tumores intraselares. Los resultados dependen del tamao del tumor, invasividad y localizacin (por senos cavernosos) y de la experiencia del cirujano (experto: ms de 100 intervenciones, y ms de 25 anuales). Las complicaciones son pocas. La mortalidad prcticamente no existe. Complicaciones endocrinas: DI/SIADH/, hipopituitarismo. Fstula de LCR, meningitis, parlisis oculomotora.

RADIOTERAPIA HIPOFISARIA: no es primera lnea. Es de tercera lnea, casi siempre es adyuvante a tratamiento quirrgico o mdico. Tcnicas usadas: Radioterapia convencional (3 haces) (fraccionada). No se usa. Radioterapia esteroatxica (mltiples puertas de entrada). Se consigue ms radiacin en el tumor y menos en el tejido sano: a. Una dosis (radiociruga/gammaknife casco con puntos de cobalto, parecido a la RT fraccionada-). Lesiones pequeas y localizadas y alejadas de quiasma y estructuras vitales. b. Dosis fraccionadas. Ventajas localizacin ms fraccionamiento. Respuesta tumoral y bioqumica lenta por lo que la indicacin se reduce a los tumores residuales postquirrgicos. Los efectos colaterales son pocos: el hipopituitarismo es muy frecuente (50% a los 10 aos), nuseas, vmitos, cefalea, alopecia, disgeusia, disosoma, neuritis ptica (2%), rara vez dao de pares. Desarrollo de 2 tumores (1.3% a los 10 aos y 1.9 a los 20 aos). Factor de riesgo independiente de mortalidad global en muchos tumores hipofisarios.

ADENOMAS HIPOFISARIOS NO FUNCIONANTES Adenomas hipofisarios sin hipersecrecin hormonal clnica. Son los AH de mayor prevalencia, diagnosticados clnicamente 20-90 casos cada 100.000 habitantes. Representan el 20-30% de todos los AH. 16

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Igual distribucin en ambos sexos. Generalmente mayores de 50 aos. La mayora derivan de clulas Gonadotropas o corticotropas. Pueden presentarse con sntomas neurolgicos compresivos, afectacin de va ptica o sntomas de hipopituitarismo. Pueden ser diagnosticados de forma casual. Diagnstico: RMN, campimetra, estudio de la funcin hipofisaria. Diagnstico diferencial con todas las lesiones del rea selar: sobre todo si son macroadenomas pueden cursar (por compresin o distorsin del tallo hipofisario) con una discreta hiperprolactinemia en general menor a 100 ug/L. Tratamiento: a. Ciruga transesfenoidal b. Radioterapia si es preciso c. Escasa o nula eficiencia del tratamiento mdico d. Tratamiento sustitutivo de dficits hormonales Las lesiones de hallazgo incidental (micros o macros y no invasivos), asintomticas, sin dficit hormonal ni compromiso visual pueden seguirse sin tratamiento: RM, campimetra, estudio hormonal realizados regularmente.

INCIDENTALOMA HIPOFISARIO: lesin hipofisaria descubierta casualmente al obtener imgenes de la regin selar por cualquier otra causa. El RMN se descubre un microadenoma en el 10% de los voluntarios sanos. Los microadenomas raramente progresa. Excluir hipersecrecin hormonal o hipofuncin. Determinar el resto de las hormonas. Masas extraselares hay que operarlas. asas intraselares se mantendrn en observacin con RMN peridica.

TUMORES HIPOFISARIOS FUNCIONANTES A. PRODUCTOR DE GOADOTROPINOMAS O FSHOMAS 17

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Gonadotropa: 10% contenido celular hipfisis, FSH y LH, tiene 2 subunidades alfa y beta, esta ltima especfica. Efecto hormonal y germinal; FB-esteroides sexuales e inhibina. Suelen ser macroadenomas y expresarse como adenoma no funcionantes: secretan mnimas cantidades de FSH y subunidades. A veces slo IHQ positiva de FSH/LH y a veces aumento del nivel de FSH en plasma. Con frecuencia, al ser personas mayores ya tienen bajas la FSH y LH. Suele haber siempre hipogonadismo y dficit de GH (es la ltima hormona que se pierde). Muy rara vez hiperestimulacin ovrica. Diagnstico: en general de AH no funcionante, la elevacin basal de FSH o LH no es diagnstica. El diagnstico definitivo es inmunohistoqumico. Test: respuesta de subunidad beta de LH al estmulo con TRH. No se suele hacer, no va a variar el tratamiento. Tratamiento: Ciruga RT 06/11/2013

TUMORES FUNCIONANTES: PRODUCTORES DE TSH Y DE ACTH HIPERPROLACTINEMIA Y PROLACTINOMA

B. PRODUCTOR DE TIROTROPINOMA O TSHOMAS Las clulas Tirotropas representan en 5% de la poblacin hipofisaria, la TSH tiene 2 subunidades, alfa y beta (especfica). Tumor hipofisario productor de TSH, sus subunidades o ambas que se asocia en la mayora con hipertiroidismo. Puede existir co-secrecin de otras hormonas hipofisarias. Muy raro (1% de los tumores hipofisarios), son tumores habitualmente grandes y agresivos localmente. Clnica: sntomas de hipertiroidismo (sudoracin, inquieto, tembloroso, taquicardias, etc.) leve o moderado, a veces bocio leve, efecto masa (compresin, los de otras hipersecreciones si existen y dficits hormonales por compresin. El paciente consultar porque pierde visin, dolor de cabeza, sntomas de hipogonadismo, etc. El diagnstico se hace a travs de T3 y T4 (hormonas tiroideas) altas con TSH elevados o inapropiadamente normal en el contexto de hipertiroidismo (es decir que la relacin T4/TSH sea anmala). Si hay duda se hace el cociente subunidad alfa/TSH mayor que 1. Ausencia de respuesta de TSH a TRH (se haca antiguamente). Anticuerpos antitiroideos negativos. En RNM hay macroadenomas hipofisarios y ms raramente microadenoma. Diagnstico diferencial: a. Cuadros de resistencia a hormonas tiroideas (mutacin receptor TSH): HT y TSH elevadas, no clnica de hipertiroidismo y no tumor. b. Hipertroxinemia disalbuminmica: hormonas totales altas con TSH normal y hormonas tiroideas libres normales. Hoy en da ya no se plantea el dx diferencial. Tratamieinto: Ciruga transesfenoidal Anlogos de somatostatina (control TSH, mejora visual y reduccin del tamao del tumor) Debe evitarse el tratamiento exclusivo con antitiroideos/tiroidectoma (podr darse pero combinado con tratamiento dirigido al tumor).

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C. CORTICOTROPINOMAS. ACTH Las clulas corticotropas de hipfisis anterior: 20 % en el contenido hipofisario. Estn estimuladas por el CRF hipotalmico que hace posible la transcripcin de la POMC. (POMC 266 aa). Hay otra serie de factores que tambin estimulan la transcripcin: AVP (vasopresina), IL 1,2,6 y TNF (que son factores de estrs/shock). De la POMC se deriva la ACTH (ritmo circadiano, con secrecin mxima en primeras horas de la maana y disminuye). Pico mximo a las 6 y mnimo a las 24. Derivan otros pptidos como beta lipotropina, beta endorfina, alfa MSH, etc. Tiene lugar un feed-Back que se puede ver en el esquema: el cortisol tendr tambin por tanto un ritmo circadiano, y suprimir la funcin en el hipotlamo y la hipfisis. Suprime CRH, transcripcin POMC y secrecin de ACTH.

SNDROME DE CUSHING ACTH DEPENDIENTE 1. ENFERMEDAD DE CUSHING: ADENOMA PRODUCTOR DE ACTH 10% de los tumores hipofisarios. 90% de los Cushing ACTH dependiente. Incidencia 1-4 casos por milln de habitantes al ao. Prevalencia mayor ya que es unan enfermedad crnica. Hay 40 casos por milln de habitantes. Ms frecuente en mujeres 3/10. Ms en 3 y 4 dcada de la vida.

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Puede integrarse en una NEM tipo 1 (mutacin gen menin). AD con hiperpara, TINGEP y adenomas hipofisarios (20-50% casos, slo en el 5-150% de ellos) son tumores productores de ACTH. (PPP) - Tambin se ha descrito en el contexto de FIPA. - Son microadenomas en el 90% de los casos - Producen hipersecrecin de ACTH y de cortisol y pridida del ritmo circadiano. - En corticotropinomas el feedback negativo de cortisol sobre ACTH se mantiene pero a un NIVEL MS ALTO. 2. CUSHING ECTPICO Tumores carcinoides (PULMN, timo, pncreas) Cncer medlular de tiroides y feocromocitoma. Cncer de pulmn avanzado.

Los sntomas del sndrome de Cushing son de mayor a menor frecuencia: Cara de luna llena Hipertensin Estras cutneas violceas Hirsutismo Trastornos menstruales (generalmente amenorrea) Pltora Alteracin de la tolerancia a la glucosa Disfuncin erctil Debilidad muscular proximal Obesidad troncal Acn Hematomas (por fragilidad capilar) Alteraciones mentales Osteoporosis Edema de las extremidades inferiores Hiperpigmentacin Alcalosis hipopotasmica DM

No hay ningn sntoma especfico (comunes: disminucin de la libido, depresin, fatiga, ganancia de peso, dolor de espalda, irritabilidad y anomalas menstruales). S que hay signos especficos: Debilidad (miopatas) Pltora facial Estras tpicas de Cushing (gruesas, ms de 1 cm) Facilidad de desarrollar hematomas

Y adems signos comunes como: acn, edema perifrico, obesidad truncal, debilidad muscular, jiba de bfalo, etc). Todos estos pacientes tienen aumentado el riesgo de tromboembolismo, ya que los GC aumentan factores de coagulacin y reducen la actividad fibrinoltica. En el caso de los nios lo primero que ocurre es que se detiene el crecimiento, hay obesidad predominantemente central (jiba de bfalo), brazos y piernas ms delgados en comparacin con el cuerpo. Estras muy caractersticas (aumento de pigmentacin, ACTH y POMC). SOSPECHAR CUSHING EN: 20

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1. Pacientes con manifestaciones clnicas compatibles y progresivas. Especialmente si hay signos especficos: estras, hematomas, pltora, facial y/o miopata proximal. 2. Pacientes con problemas inusuales para su edad: osteoporosis, HTA, DM2 3. En nios con disminucin de crecimiento y ganancia de peso. 4. Pacientes con incidentalomas adrenales. PROCEDIMIENTO A SEGUIR a. Lo primero que deberemos hacer es PREGUNTAR: para descartar el Hipercortisolismo Yatrgeno. - Pomadas, cremas con corticoides b. Confirmar la presencia de hipercortisolismo endgeno y tras esto ver si depende de la ACTH o no. Si depende de ACTH deberemos localizar la fuente de este exceso de ACTH o de cortisol. El diagnstico es BIOQUMICO no de imagen. Es importante seguir el mismo orden para el diagnstico. CONFIRMAR LA PRESENCIA DE HIPERCORTISOLISMO ENDGENO ESTUDIOS DE PRIEMRA LNEA ESTUDIAR EL CORTISOL LILBRE EN ORINA DE 24 HORAS (al menos 2 determinaciones). Habr una elevacin clara. 10-15% de los Cushing tienen CLU normal. CORTISOL EN SALIVA ENTRE LAS 23 Y LAS 0 HORAS (NOCTURNO): (prdida del ritmo circadiano) ms de 2 ng/ml ser patolgico (es una tcnica ms cmoda y fcil que podr sustituir a la anterior). TEST DE SUPRESIN CON 1 MG DE DXM (a las 23 horas y determinacin de CP las 8 am). La respuesta normal ser menor a 50 nmol/l (menos de 2 ug/dl). Hoy es el test standard. TEST DE SUPRECIN CON DXM: 0.5 MG/6H/24H, (2mg/48). Determinacin de CP a las 8 tras la ltima administracin.

DOS TEST PATOLGICOS CONFIRMN LA PRESENCIA DE HIPERCORTISOLISMO IDENTIFICAR SI ES ACTH DEPENDIENTEN O INDEPENDIENTE ACTH NORMAL: si es menor a 10 pg/ml tendremos un HIPERCORTISOLISMO ACTH INDEPENDIENTE (ADRENAL) ACTH: si es mayor a 10 pg/ml estaremos ante un HIPERCORTISOLISMO ACTH DEPENDIENTE DIAGNSTICO DIFERENCIAL HIPERCORTISOLISMO ENDGENO CONFIRMADO, NO SUPRESIBLE Y CON ACTH DETECTABLE CUSHING HIPOFISARIO: ENF. CUSHING CUSHING ECTPICO

Para diferenciar estas dos entidades tendremos dos test: a. Test de supresin con dosis altas de DXM (2mg/6 horas/48 horas: 8 mg/da 2 das) C. hipofisario reduccin de basales de CP y CLU al menos un 50% Uan supresin d ems del 90% es prcticamente diagnstico de EC. b. Test de esmulo con CRH test (1oo ug IV): para descartar falsos positivos y negativos. c. Test de estmulo con Desmopresina (10 ug IV): es un test que sustituye al anterior y es ms barato.

CUSHING HIPOFISIARIO: ENFERMEDAD DE CUSHING: una vez que tenemos la confirmacin bioqumica es el momento de hacer la RM (antes no). 21

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CUSHING ECTPICO TEST DE SUPRESIN CON DOSIS ALTES DE DXM (2mg/6horas/48horas: 8mg/da 2 dias) a. C. Hipofisario: reduccin de basales de CP y CLU de al menos un 50%. b. Una supresin de ms del 90% es prcticamente diagnstico de EC. TEST DE ESTMULO CON CRH test (100 ug IV) Un aumento de ACTH de ms del 50% y del cortisol de ms del 20% es muy sugestivo de EC. TEST DE ESTMULO CON DESMOPRESINA (10 ug IV) Criterio de respuesta igual al estmulo con CRH.

1. ENFERMEDAD DE CUSHING La sensibilidad de la RM en el diagnstico de la enfermedad de Cushing no es superior al 60-70%. La mayora de los corticotropinomas son microadenomas. A veces no son visibles. 10% de la poblacin general tiene imgenes en RM compatibles con microadenomas en general de menos de 5 mm.

A. SI DOS TEST BIQUMICOS SON CONCORDANTES PARA EL DIAGNSTICO DE CUSHING HIPOFISARIO Y LA RM MUESTRA UNA IMAGEN COMPATIBLE CON MICROADENOMA DE MAS DE 6 mm no sern necesarios ms estudios y podremos TRATARLO. B. Si los estudios bioqumicos no son concordantes para el diagnstico, o si sindolo no hay en RM una imagende ms de 6 mm haremos: CATETERISMO DE SENOS PETROSOS TRAS ESTMULO CON CRH Gradiente ACTH central perifrico mayor de 2 en basal o mayor de 3 tras CRH confirmar Cusing hipofisario, con una sensibilidad mayor del 95%. 2. CUSHING ECTPICO - Si la prueba nos dice que hay ms ACTH perifrica que central nos har pensar en un Cushing ectpico: hacer entonces estudios de imagen: body TAC, body RN, OCTREOSCAN - PET en general no de mucho valor por ser tumores de poca actividad metablica - En ocasiones slo con el seguimiento prolongado se identifica la fuente ectpica de ACTH La sospecha clnica de estos cuadros es por un cuadro clnico ms severo y de instauracin ms brusca. Con ms hipokaliemia y miopata. Si no localizamos el tumor en estos casos deberemos hacer seguimiento con tratamiento para normalizar los niveles de cortisol, a veces pueden requerir suprarrenalactoma. OTROS DIAGNSTICOS DIFERENCIALES Descartar GC exgenos Si se confirma y el ACTH est suprimido (menor a 10 pg/ml): hacer estudios de imagen adrenal. Facticio: dar resultados incoherentes. pseudoCushing: hipercortisolismo con o sin la presencia de sntomas y signos tpicos secundarios a otra situacin o patologa.

HISTORIA CLNICA: en caso de duda, test simultneo de supresin con DXM y estmulo con CRH: las corticotropas tumorales incluso tras la supresin de DXM responden al estmulo con CRH. Si hay respuesta al estmulo: Cushing hipofisario. 22

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ENFERMEDAD DE CUSHING: TRATAMIENTO En micros visibles: 60-90% de curacin. En macros en torno a un 50%. En micros no visibles: 50-70% curacin con ms hipopituitarismo y DI postciruga.

La curacin consiste en la correccin de todas las alteraciones bioqumicas previas, habitualmente pasando por un periodo postquirrgico prolongado de insuficiencia adrenal por supresin de las corticotropas sanas. Recidiva 2025%. En caso de no curacin o recidiva tendremos mltiples opciones: a. b. c. d. Reintervencin (si hay lesin visible) Tratamiento mdico Radioterapia Quitar la suprarrenal

INHIBIDORES DE ESTEROIDOGNESIS ADRENAL 1. OP DDD O MITOTANO 2. 3. 4. Inhibe mltiples pasos (P450: 11-alfa Ohasa y 18-Ohasa; y 3 beta ol HSD) 50% de eficacia, induce atrofia adrenal Mala tolerancia, muy poca diferencia entre niveles teraputicos y txicos KETOCONAZOL Inhibe citocromo P450 50% de eficacia Mala tolerancia digestiva, 1/15.000 hepatopata severa Ginecomastia en hombres METIRAPONA/metopirona Inhibe 11 beta Ohasa 50% de eficacia Hipokaliemia; hiperandrogenismo en mujeres ETOMIDATO Agente anestsico de uso IV, inhibe mltiples pasos EA Muy potente Limitado para tratamiento agudo de situaciones de hipercortisolismo muy severo con riesgo vital

Mujeres mejor Ketoconazol y hombres Metirapona (hay que pedirlo como medicamento extranjero) ANTAGONISTA DEL RECEPTOR DE GLUCOCORTICOIDES 1. MIFEPRISTONA: Muy poca experiencia, pero parece muy efectivo Riesgo de insuficiencia adrenal No hay ningn tipo de parmetro que permita monitorizar el tratamiento, slo la clnica

FRMACOS QUE REDUCEN LA SECRECIN DE ACTH 1. CABEROLINA 23

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2. Buena respuesta en el 25% de los casos. Tratamientos combinados. PASIREOTIDO ASS MULTIGANDO (SSTR 1, 2, 3 Y 5) Reduce el hipercortisolismo en aproximadamente un 50% pero lo normaliza en pocas ocasiones Efecto antitumoral Frecuente desarrollo de hiperglucemia (1/3 de los casos) Tratamientos combinados No est comercializado

RADIOTERAPIA Radioterapia estereotxica fraccionada: Controla el tamao tumoral Remisin biqumica en la mayora de los casos, entre 2 y 10 aos despus dependiendo del nivel de cortisol inicial. Alta incidencia de hipopituitarismo.

Radiociruga estereotxica: Sesin nica Menor incidencia de hipopituitarismo El problema es que a veces no sabemos dnde est Tasa de remisin del hipercotisolismo inferior a radioterapia (50%)

CIRUGA ADRENAL Es el tratamiento final cuando todo fall. Cuando el hipercortisolismo es muy severo y requiere una correccin rpida (etomidato previo?). Curativo en la mayora de los casos, pocas complicaciones quirrgicas. HAY RIESGO DE SNDROME DE NELSON: desaparece el feed-back y aparece ms ACTH. Gran crecimiento y progresin del tumor hipofisario.

HIPERPROLACTINEMIA, TUMORES PRODUCTORES DE PROLACTINA La dopamina inhibe prolactina. La TRH estimula prolactina junto con los estrgenos y la succin del pezn. EFECTOS FISIOLGICOS PROLACTINA: Es esencial para la lactancia. Durante el embarazo los estrgenos aumentan la sntesis de prolactina que prepara la mama para la lactancia. Tras el parto hay un descenso de estrgenos, inicia la lactancia y el reflejo de la succin produce incrementos peridicos de PRL que mantienen la lactognesis.

HIPERPROLACTINEMIA A. FISIOLGICA: Embarazo. Aumento progresivo. Pico parto. Secundaria a estrgenos. Estimulacin del pezn por va neurgena. Estrs fsico o psicolgico.

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B. PATOLGICA

La eliminacin es por va renal y heptica. Cualquier frmaco que inhiba la dopamina va a provocar hiperprolactiinemia. Si hay hipotiroidismo primario (aumenta TRSH y TSH) y tambin la PRL, si hay bloqueo de recetores de dopamina habr hiperprolactinemia y la insuficiencia renal o heptica tambin, el tratamiento con ACOs y el Prolactinoma tambin provocarn un aumento de la PRL las enfermedades hipotalmicas y las alteraciones en el tallo hipofisario.

Adems hay otra situacin que es la macroPRL (60-70-80), sin repercusin clnica, es una variante de la PRL ms grande, y el aparato la lee como hiperprolactina, hay que hacer pruebas especficas para descartar esta falsa hiperprolactinemia. HIPERPROLACTINEMIA A. ALTERACIONES HIPOTLAMO-HIPOFISARIAS O TALLO Tumores de otro tipo (no prolactinomas) Procesos infiltrativos (ejemplo sarcoidois) Seccin del tallo (ejemplo traumatismo cerebral La PRL en general ser menor de 150

B. MEDICACIONES - Depleccionadores de la dopamina: alfa-metil-dopa y reserpina. 25

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Bloqueantes de receptores D2: risperidona, haloperidol, butirofenonas o metoclopramida, sulpiride. Abuso crnico de opiceos o cocana. Estrgenos (causa ms frecuente). La PRL en general ser menor de 100.

Es decir tenemos prolactinas no muy elevadas en ambos casos 100/150 PROLACTINOMAS a) CLNICA EN MUJERES (sobre todo alteraciones de la esfera gonadal) Galactorrea (30-80%) Muy rara vez sntomas locales Suelen ser microadenhomas Infertilidad Amenorrea y oligomenorrea Disminucin de la libido, dispauremia, sequedad vaginal Muy raro hipopituitarismo Son Tumores frecuentes 40% de los adenomas hipofisarios. Crecen muy despacio. Riesgo de progresin de micro a macro menor del 7% en 5 aos. Los niveles de PRL suelen asociarse con el tamao tumoral (excepciones: microprolactinomas poco diferenciados).

b) CLNICA EN VARONES (alteraciones del mbito sexual) Suelen ser macroadenomas Galactorrea (15%) Infertilidad Disminucin de clulas sexuales (disminucin del afeitado, disminucin del volumen y de la consistencia de los testes) Disminucin de la libido (83%) e impotencia Frecuentemente hipopituitarismo

DIAGNSTICO DE HIPERPROLACTINEMIA Basta con la PROLACTINA BASAL: deberemos realizar varias muestras en ayunas y reposo. Recordar que la macroprolactinemia es la secrecin aumentada de molculas ms grandes pero con escasa actividad. El test de estmulo de PRL est obsoleto. Hay que excluir siempre las causas secundarias: hacer test de embarazo, stress, frmacos (es lo ms frecuente) y TSH (hipertiroidismo). A veces es necesario tener RMN. Cifras de PRL menor a 100: no tumoral, diferenciar de adenomas no productores de compresin del tallo hipofsiario (PRL menor de 250 ng/dl). Campimetra en macroadenomas (necesario frecuentemente en hombres).

07/11/2013 26

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HIPERPROLACTINEMIA Y PROLACTINOMA ACROMEGALIA Y GIGANTISMO. NEUROHIPFISIS

TRATAMIENTO MDICO AGONISTAS DOPAMIRGICOS Mecanismo de accin: frmacos que estimulan el mecanismo de accin de la dopamina. Tienen un estmulo directo en receptores de dopamina. Estn indicados siempre que haya una hiperprolactinemia, primera eleccin en micro y macroprolactinomas. Resultados prolactinomas: normalizan PRL, normalizan las reglas, mejoran la galactorrea, y disminuyen el tamao tumoral, campimetra e hipopituitarismo en ms del 90% de los casos. Mejora clnica en das semanas, disminuyendo el tamao tumoral en meses. 10% de los tumores no responden. Tiene un 90% de eficacia.

INDICACIONES TRATAMIENTO MICROPROLACTINOMAS Se deben tratar todos? Hacer tratamiento en: Deseo de embarazo Disminucin libido o impotencia Galactorrea molesta Deseo de menstruaciones regulares Riesgo de osteoporosis por la amenorrea mantenida

En la prctica se tratan prcticamente siempre. ANLOGOS DOAMINRGICOS UTILIZADOS BROMOCRIPTINA: tratamiento clsico, precisa 2/3 veces diarias y tiene los mayores efectos colaterales. CABERGOLINA: se administra una o dos veces a la semana, tiene menor tendencia a dar efectos secundarios. Por su buena tolerancia suele ser el tratamiento inicial de eleccin.

EFECTOS SECUNDARIOS 10-15% de los pacientes y suelen ser transitorios. Posologa. Iniciar dosis baja, al acostarse, con la comida e ir aumentando gradualmente. Los ms frecuentes son: Hipotensin ortosttica. Nuseas y vmitos. Menos frecuentes cefalea, astenia, congestin nasal, estreimiento. En los pacientes psiquitricos hay alucinaciones y psicotis, deben administrarse con cautela si hay esquizofrenia preexistente. La cabergolina a dosis altas provoca alteraciones valvulares cardacas. El tratamiento de cabergolina si va a ser de muchos aos habr que hacer estudios ecocardiogrficos peridicos para valorar esto.

OTROS TRATAMIENTOS PROLACTIMONAS CIRUGA TE: se limita a pocos casos. Cuando se busca una descompresin rpida del tumor con mejora campimtrica rpida (slo si no funcionan agonistas). Resultados peores que otros tratamientos hipofisarios 27

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(la curacin est entre el 30 y 80%) y tiene un riesgo de recidiva alto (80% en macros). Por lo que el tratamiento de eleccin es el mdico. RADIOTERPIA: se puede usar para control tumoral. La reduccin de la prolactina se produce muy a largo plazo (38% a los 8 aos), es menos efectiva la reduccin rpida de PRL. Es efectiva para la prevencin del crecimiento posterior de macroadenomas. Se usar como tratamiento adyuvante en tumores que crecen y no responden a tratamiento mdico o quirrgico.

FISIOLOGA DE LA GH. ACROMEGALIA HORMONA DE CRECIMIENTO REGULACIN Y EFECTOS BIOLGICOS Influye en el crecimiento y en la composicin corporal.

ACCIONES DE LA GH Promotoras del crecimiento. Sobre metabolismo y composicin corporal: Accin diabetognica. Aumento de la liplisis en tejidos adiposos: disminucin de la grasa subcutnea. Aumento del anabolismo proteico: aumento de la masa muscular.

ACROMEGALIA Prevalencia en torno al 60 casos por milln de habitantes. Incidencia 3-4 por milln de habitantes al ao. ETIOLOGA: Adenoma hipofisario primario (99% de los casos): el 30 % son tumores hipofisarios y el 40 % tienen una mutacin Gs (estmulo adeniciclasa). Produccin excesiva de GHRH (menos del 1%): a. Tumores en la regin hipotlamo-hipofisaria (hamartoma). b. Tumores ectpicos: (inhabitual) carcinoide, oat cell, cncer de islotes pancreticos, medular, tiroides o feocromocitoma.

TUMOR PRODUCTOR DE GH

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Hay diferentes tipos histolgicos: Escasamente granulados: ms agresivos, tpicos de personas jvenes con peor respuesta al tratamiento. Muy granulados: menos agresivos, ms tpicos de pacientes mayores pero con muy buena respuesta al tratamiento.

La acromegalia se puede presentar aislada o asociada a sndromes familiares (HEM1, etc.). CLNICA: CRECIMIENTO ACRO Aumento de tejidos blandos y porciones extremas del esqueleto (si se produce despus del cierre de cartlagos, si se produce antes del cierre, se producir gigantismo). Manos. Aumento del tamao de anillos, guantes, aumento de pliegue. Pies. Aumento de talla de zapatos, cojinete plantar. Cara: labios gruesos, aumento de pliegues, nariz guresa, arcos superciliares prominentes, crecimiento de la mandbula, diastema, macroglosia, prognatismo (protusin del maxilar inferior y maloclusin dentaria. Crneo. Alteraciones en el hueso y cartlago: osteoartritis (rodillas, caderas, hombros, codos, columna). Cifosis y osteofitos.

CLNICA. TEJIDOS BLANDOS En los tejidos blandos se producen atrapamientos del mediano y del cubital (sndrome del Tnel Carpiano, por edema del N. mediano). 29

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Voz profunda (depsito en cuerdas vocales). Apnea del sueo (por la macroglosia y aumento de los tejidos blandos de la faringe y laringe).

ALTERACIONES CUTNEAS: Sudoracin excesiva y seborrea, fibromas cutneos o acrocordomas e hirsutismo. CLNICA VISCERAL Aumento visceral: bocio nodular o difuso. Complicaciones cardiovasculares: Hipertensin, retencin de sodio. Disfuncin diastlica, disfuncin sistlica. Hipertrofia ventricular izquierda. Cardiopata secundaria a hipertensin arterial + directamente. Alteraciones metablicas: Resistencia a la insulina: IG a diabetes mellitus. Aumento de Vitamina D e hipercalciuria. Aumenta la reabsorcin tubular de fosfato produciendo hiperfosfatemia. Tumores: el 10% tienen tumores malignos: sobretodo adenocarcinoma de colon. En definitiva son pacientes con muchas comorbilidades asociadas. La mortalidad en la acromegalia no tratada o no controlada DUPLICA O TRIPLICA la esperada para los sujetos normales sanos de la misma edad.

DIAGNSTICO IAGF-1: es el mejor test para el screening. Nos indica la concentracin de GH, tiene poca variabilidad. Depende de la edad (disminuye el rango con los aos). No tiene valor en la Insuficiencia Renal heptica, malnutricin o DM. GH basal: vara con el ayuno, ejercicio, estrs, o sueo, por lo que no es de mucho inters. Secrecin integrada de GH en 12 horas ser ms til. GH basal menor de 0.4 ng/ml con IGF-1 normal excluye el diagnstico de acromegalia. No mecer la pena por tanto hacer ms estudios. Test SOG: ver hasta cundo se suprime la GH. Se considera como punto de corte GH menor que 1 tras sobrecarga. Test de estmulo con TRH: 50% responden a este estmulo. Aumenta GH. Hoy no se utiliza. Hay que ver el resto de hormonas hipofisarias. Prolactina. Si tenemos sospecha de ectpico (GHRH). Si se confirma la acromegalia hacer una RNM para ver la localizacin. Campimetra.

ALGORITMO DIAGNSTICO

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OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO Erradicar el tumor y prevenir o revertir el sndrome compresivo. Normalizar la secrecin de GH e IGF-1. Preservar el resto de la funcin hipofisaria. Revertir las deformidades fsicas y las alteraciones sistmicas y metablicas. TRATAMIENTO ACROMEGALIA Podemos actuar a nivel central o perifrico (bloqueando la propia GH). Tumor: agonistas dopaminrgicos, anlogos somatostotina (efecto antitumoral y antisecretor), ciruga y radioterapia. Los antagonistas del receptor de GH hacen que aunque haya mucha GH esta no se utilice.

CIRUGA TRANSESFENOIDAL: es el tratamiento de eleccin, es potencialmente curativo y de respuesta rpida. Curacin en el 80% de los microadenomas y 50% en macroadenomas. RADIOTERAPIA: en pacientes con grandes macroadenomas que se sabe que no van a responder a la ciruga. Efecto lento, si observamos el descenso de la GH durante 15 aos, muy pocos alcanzan niveles de GH menores de 2. La indicacin es la persistencia tras la CTE.

El principal efecto es el antitumoral que se asocia al hipopituitarismo (despus de los 5 aos de la radioterapia).

TRATAMIENTO MDICO: AGONISTAS DE DOPAMINA: cabergolina, bromocriptina (a dosis ms altas que en el prolactinoma). Normalizacin bioqumica slo en el 10%. Dej de utilizarse. ANLOGOS DE SOMATOSTATINA: octreotido, lanreotido (una dosis cada 2 meses). ANTAGONISTAS DE GH: Pegvisomant (no disminuye los niveles de GH, hay que valorar la IGF-1, que la normaliza en el 97% de los pacientes).

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ANLOGOS DE LA SOMATOSTATINA Estrucutra. Anlogos de somatostatina ms potentes y selectivas sobre la inhibicin de GH, con v ms larga: octrotide-LAR/lanreotide-autogel. Mayor afinidad por el receptor 2. Efecto antisecretor, antiproliferativo y antiangiognico. Respuesta: Mejora clnica y bioqumica en el 90% 50-60% normalizan GH e IGF-1 30% descenso pequeo del tamao tumoral Efectos colaterales: escasos: Molestias digestivas altas (nuseas, calambre) y esteatorrea en las primeras semanas. Dolor en la inyeccin. Intolerancia a la glucosa (pero al normalizar GH e IGF-1 suelen mejorar). Colelitiasis asintomtica (50%) a veces clicos biliares que requieren ciruga. INDICACIONES Preoperatorio: mejorar el riesgo cardiovascular y respiratorio en algunos casos. Mejora el procedimiento anestsico. Tambin se cree que disminuye la estancia hospitalaria. Enfermedad activa: ciruga o radioterapia no eficaces o contraindicadas y periodo hasta que hace efecto la radioterapia. Tratamiento inicial: en pacientes ancianos, con escaso pronstico de vida, especialmente si va asociado a HTA, ICC, DM o posibilidad de ACVA. Puede valorarse en pacientes con macro adenomas invasivos no curables quirrgicamente si no tienen compromiso neurolgico. EFICACIA

PEGVISOMANT: cambios de aminocidos en la hCG. Molcula de GH mutada capaz de unirse al receptor pero no activar la sealizacin intracelular. Normalmente la GH se une a un dmero del receptor, en este caso el sitio 2 32

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tendr un aminocido cambiado. Por este hecho, no activar el receptor. Compite con la GH por el receptor, no le deja sitio a que la GH ocupe los receptores. Se administra por va subcutnea diaria (10-30 mg diarios). Tiene una eficacia de hasta el 97% en la normalizacin de la IGF-1 (+/- 65%). No sirve para nada medir GH (est interferenciada por el medicamento). El crecimiento del adenoma probablemente contina creciendo al mismo ritmo previo. RMN anual. La GH podr aumentar 10-30 veces con este medicamento pero sin embargo el crecimiento del adenoma no se acelera. Es la ltima lnea de tratamiento (slo los pacientes peores lo recibirn). Tiene efectos colaterales: algn caso de hepatopata (monitorizar la funcin heptica) y lipohipertrofia. Hay tratamientos dirigidos al tumor (suprimirlo), dirigidos al receptor de GH (bloquearlo) y tambin hay tratamientos combinados de ambos: SSA + PEG PEG + CAB

El tratamiento es muy caro.

Una vez diagnosticado se suele hacer ciruga. Si esta no se puede hacer o no hay tumor visible, pensar en el ectpico, pero lo normal es que no estemos ante este caso. Hacer tratamiento mdico (se suele empezar con AAS y si el tratamiento es insuficiente se recurrir a PEG).

CRITERIOS DE CURACIN Y/O CONTROL DE LA ACROMEGALIA GH basal media inferior a 2.5 ng/ml (con RIA). GH tras SOG inferior a 1 ng/ml. IGF-1 normal. Ausencia de tumor en RNM.

HIPFISIS POSTERIOR: REGULACIN ADH Encontramos cuerpos celulares de los ncleos supraptico y paraventricular. En estos ncleos se produce la vasopresina y oxitiocina. Los axones se extendan a travs del tallo hasta llegar a la hipfisis posterior. El tallo tiene forma parte del sistema-porta-hipofisario por donde van los tractos supraptico y paraventricular (de tallo hipofisario a hipfisis posterior). Las hormonas (oxitocina y AVP/ADH) se acumulan en hipfisis posterior y se liberan cuando es necesario.

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Sntesis de AVP/ADH: la neurofisina II tiene la funcin de transporte de la vasopresina.

La vasopresina acta sobre 3 receptores diferentes. El V2 es el que nos interesa ahora ms porque nos va a regular a travs de las aquoporinas el balance del agua.

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REGULACIN DE LA LIBERACIN DE AVP/ADH Hay centros importantes al lado de estos ncleos (supraptico y ventricular): osmorreceptores. Sistema Centro de la sed. de

Ambos se ocupan de la regulacin osmtica. Hay adems una serie de mecanorreceptores y vasorreceptores en los grandes vasos (sistema de regulacin hemodinmica). 08/11/2013 Hay 2sistemas de regulacin: Regulacin osmtica Regulacin hemodinmica

REGULACIN OSMTICA: OSMORRECEPTORES HIPOTALMICOS La osmolaridad plasmtica normal vara entre 280 y 295 mOsm/K (no ms de 1-2%. El Na es el soluto ms eficaz). La Osm U vara entre 50 y 1300 mOsm/K. Hay un dintel de osmolalidad plasmtica por debajo de la cual la liberacin de ADH est inhibida, es un dintel variable pero en torno a 280 mOsm/kg. CENTRO DE LA SED: hay un dintel de osmolalidad plasmtica por debajo de la cual LA SED es inhibida, es un dintel variable levemente superior de la liberacin de ADH (se empieza a poner en marcha a partir de los 285 mOsm/l). El cese de la sed est mediado en su fase ms inicial pro mecanorreceptores orofarngeos sensibles a la deglucin de gran volumen de lquidos y en su fase final por los osmorrecepotres hipotalmicos. Hay otro mecanismo de regulacin en el que si uno bebe muy rpido, se regula la necesidad de sed. La sensacin de sed empieza a aumentar un poco ms tarde que secrecin de ADH. MECANISMO HEMODINMICO: MECANORRECEPTORES Y BARORRECEPTORES: es un mecanismo de regulacin poco importante en situacin fisiolgica. A. Mecanorreceptores: volumen circulante. En corazn y grandes arterias. Para que el sistema se ponga en marcha es un cambio brusco del volumen y de la presin. B. Barorreceptores: hipotensin. En arco artico y seno carotdeo. Detectan descensos bruscos de volumen circulante y/o de la presin sangunea, llevan la informacin a travs del nervio vago y glosofarngeo al hipotlamo

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Estos mecanorreceptores mantienen un efecto inhibidor tnico de la secrecin de AVP/ADH. Este efecto inhibidor se pierde cuando se produce un cambio de volumen circulante o de presin anterior de en torno a 10-20%, producindose la liberacin de AVP/ADH. Es importante en situaciones de enfermedad. Comparndolo con el mecanismo osmtico, si aumenta la deplecin de volumen aumentar la ADH, pero los niveles sern ms altos que los que se consiguen con los osmorreceptores. Es decir, en situacin patolgica entrarn a funcionar los mecanorreceptores y barorreceptores que son ms rpidos. En situaciones agudas la regulacin hemodinmica (mecanorreceptores y barorreceptores) provoca una liberacin de ADH mucho ms potente que el sistema de osmorregulacin.

REGULACIN AVP/ADH Aumento de la osmolalidad plasmtica Disiminucin de volumen circulante e hipotensin Nuseas y vmitos Manipulacin de contenido abdominal Situaciones especiales Si bebemos muy rpidamente nos paran el estmulo de la sed (aunque supuestamente nos vendra bien seguir bebiendo). Beber rpidamente suprimir la liberacin de ADH independientemente de la Osmolalidad plasmtica, mediante vas aferentes desde la orofaringe. Cambios rpidos de la Osmolalidad plasmtica: un incremento rpido de la misma provoca una liberacin de ADH exagerada. Gestacin: disminuye el umbral osmtico para la secrecin de ADH. Aumenta su degradacin por vasopresinas. Es frecuente que tengan una Diabetes Inspida tras el parto. Ancianos: alteracin en la produccin de ADH y en la percepcin de la sed, reduccin de la ingesta de lquidos. Disminuye su capacidad de eliminar agua libre y tambin su capacidad de concentrar la orina. Los ancianos estn muy predispuestos a alteraciones osmticas, especialmente hipo e hipernatremia. La ADH acta en 3 tipos de receptores: a. liso) b. V1 (msculo V3

(corticotropa) c. El V2 es el que se expresa en el tubo colector cortical y medular. Se activa el sistema de las 36

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acuoporinas 2 que facilita que se absorba agua del tbulo al intersticio (disminuye el volumen de orina). Tenemos: Regulacin osmtica Sntesis de ADH Transporte de ADH unida a la neurofisina a la hipfisis posterior Liberacin Accin sobre la V2, sistema acuoporinas Abre canales de agua

OXITOCINA (OT) En la rata la succin del pezn provoca liberacin de oxitocina y sta provoca la contraccin de las fibras musculares de los conductos galactforos, provocando la eyeccin de leche. En la especie humana la oxitocina no es necesaria para la lactancia. No se conoce la influencia de la OT en la secrecin de la PRL. Efecto uterotnico: aumenta la contractilidad. Activa el sistema GABArgico fetal: aumenta la resistencia neurnal fetal al dao. El parto es normal en ausencia de OT.

HIPFISIS POSTERIOR 1. 2. 3. Diabetes inspida: Central Nefrognica Polidipsia primaria Hipernatremia adpsica Secrecin inadecuada de ADH

1. DIABETES INSPIDA Se caracteriza por la presencia de poliuria hipotnica: Diuresis superior a los 3.5 litros/24 horas (> 50 ml/kg/24h en adulto y >100 ml/kg/24h en nios) con una Osm U <300 mOsm. Se produce Poliuria hipotnica, con aumento de la osmolalidad plasmtica (en un sujeto sano debera producir ADH, aqu no, aqu da sed), se produce aumento de la sed y no deshidratacin. El paciente viene cuando deja de beber para no orinar, pero sigue orinando prcticamente lo mismo y se produce la deshidratacin. Tambin hay problema de deshidratacin si el paciente no percibe bien el mecanismo de sed.

TIPOS Dficit de sntesis ADH: DI central (primaria o secundaria, total o parcial). Exceso de catabolismo ADH: DI gravdica Resistencia renal al efecto de la ADH: DI Nefrognica. Cuadros de Polidipsia primaria (DI dipsognica): ingesta excesiva de agua, ya sea de causa psiquitria (potomana) o de origen hipotalmico.

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A. DIABETES INSPIDA CENTRAL - Agenesia, trastornos genticos. - Rara. DI familiar (1-3%). Herencia AD o AR, ligada a X. mutacin o mutaciones en el gen precursor de VP-NPII. Didmoad (sndrome de Wolfram: gen WSF-1). DI, DM, optic atrophy y deafness. Citopata mitocondrial. Defectos del desarrollo: displasia septo ptica, ectopia hipofisaria, defectos de la lnea media. DI idioptica 30-50% se considera que muchas de ellas son de origen AI. Ac frente a clulas productoras de ADH. Asociacin a otras enfermedades AI. - En la prctica la causa ms frecuente de la DI son las causas traumticas, tiene que haber una destruccin de ms del 80% de la glndula. TRAUMTICA - Ciruga TE (10-20%). - TCE. - Con frecuencia hay una presentacin en 3 fases: 1. Primera fase de DI. Polirica. 2. Fase de antidiuresis debida a la liberacin de la Vasopresina en la parte alta del tallo de la eminencia media. 3. Fase de DI permanente o recuperacin (en algunos casos). TUMORAL - Tumores hipotalmicos, tumores o metstasis hipofisarias (ejemplo bronquio y mama). - Nios: craneofaringioma y germinoma. INFLAMATORIA/INFECCIOSA - Granulomatosis X. Sarcoidosis VASCULARES: apopleja hipofisaria, Sheehan, encefalopata hipxica. B. DI NEFROGNICA 1. DI NEFROGNICA CONGNITA - En este caso tenemos AVP pero hay mutacin del gen receptor V2. Suele ser recesiva ligada X y la respuesta al factor VIII de coagulacin est alterada. - Otro caso es un defecto en el gen de la aquoporina 2. Es AD o AR y hay respuesta ante la coagulacin normal. 2. DI NEFROGNICA ADQUIRIDA Alteraciones electrolticas/metablicas: - Hipercalcemia mayor de 11 - Hipokaliemia menor de 3 con menor respuesta a la ADH Postobstructiva: rin poliqusitico, pielonefritis. Enfermredades infiltrativas, granulomatosas o neoplsicas en el rin: amiloidosis, sarcoidosis, sarcoma. Situaciones vasculares: drpemanocitosis, isquemia por necrosis tubular aguda. FRMACOS Ms importantes en la adquirida, pero tambin en la central. 1. LITIO: 20% con poliuria y 30% con afectacin subclnica, no se sabe el mecanismo de accin del frmaco. 2. DEMECLOCIDINA 38

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3. CARBAMAZEPINA 4. OTROS: Cidofibir y foscamet (CMV), anfotercina B, colchicina, gentamicina, furosemida, metoxiflurano, etc. Debemos tener en cuenta qu est tomando el paciente. C. POLIDIPSIA PRIMARIA 1. PSIGGENA (POTOMANA) Esquizofrenia TOC 2. DIPSOGNICA: Sarcoidosis, meningitis tuberculosa, TCE, esclerosis mltiple Frmacos: litio, carbamacepina CLNICA DE DI Poliuria (diuresis entre 3.5 y 20 litros). Nictura, sed y polidipsia. Tpicamente la aparicin brusca. El paciente refiere que desde un da empez a orinar mucho. Mantienen el balance hdrico si mantienen la sed conservada. Si no habr deshidratacin hipertnica. Si dficit glucocorticoideo y/o tiroideo asociados: habr un trastorno de eliminacin renal de agua libre, que podra enmascarar DI.

DIAGNSTICO Confirmar la existencia de poliuria (>3.5 l/da) e hipotnica (OsmU<300mOsm). Excluir DM y Fracaso renal. Excluir situaciones de DM secundaria: control de electrolitos: hipokaliemia e hipercalcemia. Valorar osmolaridad plasmtica y urinaria. Si hay alguna duda en el cuadro clnico hacer la prueba de la sed o de restriccin hdirica (el paciente puede llegar a estar muchas horas sin beber). A veces determinacin paralela de ADH (si disponible) RMN hipofisaria para intentar identificar la causa. En presencia de poliuria (>3.5 litros al da), sin alteraciones metablicas (glucosuria) o electrolticas La presencia de osmolaridad plasmtica alta (>300mosm/l) y de osmolaridad urinaria baja (<300 mosm/l) ya es diagnstica de DI. Hacer diagnstico diferencial. Hay que averiguar qu tipo: TEST de restriccin hdrica: peso, osmolalidad plasmtica y urinaria y Na basal. Si el paciente est orinando 4-5 litros se empezar a la noche y si 10 l a primera hora de la maana. Se controlan los parmetros y se le deja de dar lquidos. Cada hora se mide el peso, osmolalidad plasmtica y urinaria, Na y volumen de orina. Si se empieza por la noche, durante la noche no se medir tan frecuentemente. Los objetivos son: Si la osmolalidad urinaria no aumenta por encima de 300 antes de que se pierda el 5% del peso corporal o antes de que la osmolalidad plasmtica sea superior al lmite superior normal (295mOsm/l): el paciente presenta una DI severa central o nefrognica grave. La osmolaridad no va a aumentar ni aunque perdamos peso ni aunque la osmolaridad plasmtica suba. Hay que administrarle DDAVP (desmopresina) SC o IV y medicin de U 1-2 horas despus: a. Si la Osm U aumenta ms de un 50% tendr DI CENTRAL. 39

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b. Si la Osm U aumenta menos de n 50%: podr tener DI NEFROGNICA o DI CENTRAL PARCIAL O POLIDIPSIA PRIMARIA. RESPUESTA AL TEST DESHIDRATACIN

DETERMINACIN DE ADH PLMASTICA: DI NEFROGNICO O DI CENTRAL PARCIAL O POLIDIPSIA PRIMARIA Discrimina slo tras deshidratacin/infusin salino hipertnico: normograma ADH U osm y P osm. Solucin salina hipertnica al 3%, 0.1 ml/kg de peso por minuto + restriccin de lquidos: medir AVP cuando la osmolaridad P > 300 mosm/l (Na > 145 mmol/L).

DIAGNSTICO DIABETES INSPIDA ENSAYO CONTROLADO DDAVP INTRANASAL 2-4 semanas monitorizado el Na. a. DI CENTRAL: mejora marcada, normonatrmicos b. DI CNEFROGNICA: le da igual, no respuesta c. POLIDIPSIA: el paciente se pondr peor, tiene una hiponatremia diluccional MEDICN DE AQUAPORINA 2: no est disponible.

Los estudios de imagen tambin son normales. En la DI central lo normal es que haya una hiperintensidad de NH. La Polidipsia primaria presenta un brillo de NH, en la DI central hay un brillo pequeo o est ausente (con frecuencia), en la DI nefrognica tambin puede haber un brillo pequeo o estar ausente. Esto slo es una prueba ms, pero el diagnstico tendr que ser BIOQUMICO. 40

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TRATAMIENTO DEI CENTRAL DESMOPRESINA (ANLOGO SINTTICO DE AVP) Hay que tener cuidado para no pasarnos de dosis, ya que el paciente retendr orina, har orina muy concentrada y llegar a hiponatremia. Le solemos decir que un da por semana no tome el tratamiento para saber si el tratamiento est siendo efectivo. Acta sobre V2, buena actividad antidiurtica y nula actividad presora. Duracin 12-24 horas. Vas de administracin: SC/IV (1-2 ug/12-24h) o intranasal (10-20 ug/8-12 h) por cnula o spray. Oral (100400 ug/8-12h) (absorbe 5%). Antes de que existiese se usaban la cloropoprmaida y carbamazepina: potencian la accin de ADH a nivel renal (respuesta ADH incompleta o precio alto).

TRATAMIENTO DI NEFROGNICA Restriccin de ingesta de sodio con el objetivo de disminuir la excrecin de solutos y diuresis. Diurticos tiazdicos: para reducir la cantidad de lquido que llega al tbulo distal y se reabsorba menos. Provocan deplecin leve de volumen y de Na: aumenta la reabsorcin en el tbulo proximal y reduce la llegada de lquido a regiones sensibles a la ADH, reduciendo as el flujo urinario. Amiloride: mejora la accin de las tiazidas y evita hipopotasemia. Inhibidores de la sntesis de prostaglandinas: Indometacina. Inhibe la sntesis renal de PG, antagonizan la accin de la ADH.

Se consigue una mejora clnica de poliuria/polidipsia en un 30-70%. HIPERNATREMIA ADPSICA Deshidratacin hipertnica crnica o recidivante por alteracin de la osmorregulacin de la sed. (Los pacientes no perciben nunca la sensacin de sed). Disgenesia o destruccin (tumores, metstasis, traumatismos, procedimientos inflamatorios o granulomatosos) de los osmorreceptores que regulan la sed. Suelen estar alterados los osmorreceptores que regulan la secrecin de AVP/ADH. Ingesta muy escasa de agua lo que lleva a una deshidratacin hipertnica, ausencia de respuesta adecuada de AVP/ADH apareciendo la deshidratacin de hipernatremia e hipovolemia. Suelen ser pacientes que recaen continuamente y van a urgencias. Aporte de lquidos en cantidad necesaria, control de ingesta/aporte, diuresis, peso y natremia. Administracin de desmopresina si es necesario. Es un procedimiento latoso, que el paciente en muchos casos no puede hacer solo. Muchas veces se asocia a deterioro neurolgico.

EXCESO DE AVP/ADH Antidiuresis, orina muy concentrada, retencin hdrica, hemodilucin e hiponatremia. Puede ser debido a un aumento primario o secundario de la secrecin o de la actividad de la AVP/ADH. El aumento secundario sera una respuesta normal y el aumento primario es patolgico.

AUMENTO SECUNDARIO 1. TIPO 1 (HIPERVOLMICO): edemas con retencin de Na, insuficiencia cardaca, cirrosis, nefrosis (disminucin del volumen sanguneo efectivo). 2. TIPO 2 (HIPOVOLMICO): deplecin de Na, GEA, Insuficiencia suprarrenal, abuso diurticos, hipovolemia renal. 3. TIPO 3 (EUVOLMICO): nuseas, vmitos, dficit glucocorticoides. 41

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Todas ellas son respuestas normales en el contexto de situaciones patolgicas que estimulan su liberacin. AUMENTO PRIMARIO Aumento de la secrecin inadecuada de ADH (SIADH) Liberacin neurohipofisaria (eutpica) de ADH por frmacos o estados patolgicos (lesionesn neurolgicas. Produccin ectpica de ADH: cncer de pulmn y otros. (normovolemia)

SIADH: es una situacin de hiponatremia con euvolemia clnica Hay que descartar: Volumen circulante eficaz bajo (TO normal, PV normal, no ortostatismo, no ascitis ni edemas). Consumo de diurticos. Insuficiencia adrenal, no hipotiroidismo, no insuficiencia renal. No situaciones de estmulo fisiolgico de la ADH (post-operatorio, dolor, etc.).

FISIOPATOLOGA Y CLNCIA La antidiuresis debera dar una orina muy concentrada y una retencin hdrica pero esto no ocurre porque hay expansin de volumen, lo que hace que aumente la hormona natriurtica auricular y supresin de renina lo que lleva a NATRIURESIS. No tienen edemas ni HTA. Se produce una hiponatremia por edema neuronal que da una clnica que depende de la gravedad del cuadro.

Las causas son mltiples: fundamentalmente neoplasias y patologa del SNC. Tambin frmacos (antidepresivos, tratamientos psiquatricos). ETIOLOGA SIADH TUMORAL: 1. Cancer oat cell. 3-12 meses antes. Bsqueda del tumor en TAC y citologa. ENFERMEDADES PULMONARES: TBC y fallo respiratorio agudo. Enfermedad pulmonar obvia. LESIONES DEL SNC: 2 enfermedad difusa (sangrado, infeccin, traumatismo, psicosis). IDIOPTICAS: pequeo porcentaje. FRMACOS: vasopresina o desmopresina, clorpropamida, etc.

Siempre hay que descartar en un SIADH el cncer de pulmn. DIAGNSTICO DE SIADH Descartado el volumen circulante eficaz bajo, consumo de diurticos, insuficiencia adrenal, hipotiroidismo, insuficiencia renal y situaciones de estmulo fisiolgico de la ADH (post-operatorio, dolor, etc). Con: 42

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Sodio plasmtico < 135 mmol/L. Osmolalidad plasmtica baja (deberamos orinar mucho, orina hipoosmolar, aumentar lquidos ms que solutos) <275 mOsm/kg. Osmolalidad urinaria alta (que podra ser ms baja). Est excesivamente concentrada para la osmolalidad plasmtica. > 100 mOsm/kg. La concentracin de sodio urinaria es superior a 40 en condiciones de aporte suficiente de sodio.

DIAGNSTICO DIFERENCIAL En la hipervolemia es fcil, el paciente est con hipervolemia. En la hipovolemia tambin. Pero el problema est en el tipo III con euvolemia (nuseas o vmitos), la diferencia es la deficiencia de hormonas.

TRATAMIENTO DE SIADH (AGUDO) El objetivo del tratamiento es la normalizacin de las concentraciones plasmticas de sodio mayor o igual a 135 mmol/L. TRATAMIENTO AGUDO: mujer en edad frtil, edad peditrica, patologa craneal expansiva, hipoxemia (pO2 < 70 mmHg), Na plasma < 120 mmol/L, habitualmente menor o igual a 48 horas. TRATAMIENTO NO AGUDO: malnutricin, hipocalemia, anciano frgil, Na plasma mayor o igual a 120 mmol/L. Habitualmente menor a 48 horas. Hay que recoger muestra de orina reciente al inicio y determinar iones y osmolalidad en plasma y orina. Corregir hipoxemia. Si Na >125 mEq/l no es necesario tratamiento salvo corregir causa. Casos leves: restriccin continuada de lquidos (500-800 ml/24h). Si sntomas neurolgicos y/o Na menor de 125 mEq/L correccin rpida con salino hipertnico (salino hipertnico sal>> agua). Muy lentamente para evitar la desmielinizacin osmtica (monitorizacin electrolitos). 43

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Lo importante del tratamiento agudo es que si corregimos el sodio demasiado rpido puede haber daos cerebrales. Requiere una monitorizacin constante de sodio. Salino hipertnico al 3% entre 0.5 y hasta 2 ml/kg(h segn la gravedad de la clnica. El objetivo es conseguir en 2 horas un aumento de Na de entre 1 y 6 mmol/l. a. Si el incremento es menor de 1 se aumenta el ritmo de infusin b. Si es superior a 6 debe interrumpirse el salino y evaluar medidas correctores (dar lquidos hipotnicos o incluso desmopresina para evitar la desmileinizacin osmtica por correccin demasiado rpida de la hiponatremia. El tratamiento agudo se suspende cuando la concentracin de sodio en plasma es de 120-130 mmol(l o el incremento total es de entre 2-8 mmol/l desde inicio. Una vez que acabamos el tratamiento agudo pasaremos al crnico: a. Restriccin hdrica. b. Tolvaptn 15 mg/da: es un tratamiento acuartica, antagonista de al AVP (V2) (existen el Conivaptan y Tolvaptan). c. Valorar la duracin del tratamiento de SIADH segn la etiologa.

ESTIMACIN DE LA DURACIN DEL TRATAMIENTO DEL SIADH SEGN LA ETIOLOGA: depender y variar segn el tipo (ligera idea).

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TRATAMIENTO SIADH CRNICO

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