233 Se|rar H, el a|. Ficrcsis pulmcrar icicpatica.

atica. Pev |nvest 0||n 2009; o1 (3}: 2332 2 Pev|sta de |nvest|gac|n 0||n|ca / Vo|. o1, hr. 3 / Ha]oJur|o, 2009 / pp 233242
Fibrosis pulmonar idioptica
Ho|ss Se|rar,` Ha]ra Hejia,` Arr|e Pardo``
* Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias Ismael Coso Villegas
** Facultad de Ciencias, Universidad Nacional Autnoma de Mxico
FORO CLNCO
CASO CLNICO
Masculino de 60 aos, exfumador (tabaquismo
por espacio de 10 aos consumiendo 10 cigarros al
da, el cual suspendi hace 30 aos). Sin anteceden-
tes heredofamiliares ni personales de importancia.
Sin evidencia de exposicin laboral o ambiental con
excepcin del tabaquismo. Inicia su padecimiento ac-
tual hace un ao y medio con tos seca en accesos,
habitualmente relacionada con el esfuerzo. Un ao
antes de consultar se agrega disnea de esfuerzo la
que progres de los grandes a los medianos esfuer-
zos, sin ortopnea. A la exploracin fsica de trax se
auscultaron estertores crepitantes sub-escapulares
bilaterales, y ruidos cardiacos rtmicos con reforza-
miento del segundo ruido en foco pulmonar. Presen-
ta hipocratismo digital, sin cianosis y sin edemas de
miembros plvicos.
Entre sus exmenes de laboratorio destacaron:
biometra hemtica con poliglobulia de 18.3 g/dL; el
estudio de intercambio gaseoso mostr hipoxemia
moderada con una PaO
2
de 55 mmHg, saturacin de
oxgeno en reposo de 90%, y difusin de monxido
de carbono (DL
CO
) del 70%, sin retencin de CO
2
. Sus
pruebas de funcin respiratoria revelaron capacidad
vital forzada (CVF) de 65% del predicho, volumen es-
pirado forzado al primer segundo (VEF1) de 75%, re-
lacin VEF1/CVF de 91%, volumen residual (VR) de
46% y capacidad pulmonar total (CPT) de 62%. El
ecocardiograma mostr una fraccin de eyeccin del
ventrculo izquierdo del 68%, con una presin sist-
lica de la arteria pulmonar (PSAP) de 40 mmHg.
Fgura 1. A. Facicrafa pcstercartericr ce tcrax cel pacierte ilustracc er el 0asc 0lricc. 8e puece ccservar accrtamiertc ce lcs campcs pulmc-
rares, trazcs reticulares casales cilaterales y sircs ce nipertersicr pulmcrar. 6. TA0AF cel mismc pacierte ccrce se apreciar imaeres reticulares ce
preccmiric perifricc, crcrquiectasias ce traccicr y multiples quistes sucpleurales (paral ce aceja).
A 8
Se|rar H, el a|. Ficrcsis pulmcrar icicpatica. Pev |nvest 0||n 2009; o1 (3}: 233242 234
El fact or r eumat oide est uvo liger ament e elevado
(37.9 U), con ant icuer pos ant inuclear es negat ivos.
La r adiogr afa de t r ax most r imgenes r et icula-
r es basales per ifr icas, sin afeccin car diovascular
(Figur a 1A). La t omogr afa comput ada de alt a r eso-
lucin de t r ax (TACAR) r evel imgenes basales pe-
r ifr icas en par ches con opacidades r et icular es y
panal de abeja, as como br onquiect asias por t r accin
(Figur a 1B). La cuent a difer encial de las clulas in-
flamat or ias obt enidas por lavado br onquioloalveolar
(LBA) most r macr fagos 96% y linfocit os 4%. Con
el diagnst ico de pr obable fibr osis pulmonar idiopt i-
ca (FPI) se r ealiz biopsia pulmonar , la que r epor t
hallazgos mor folgicos compat ibles con neumona in-
t er st icial usual (NIU) (Figur a 2).
Con el diagnst ico confir mado de FPI se inici
t r at amient o con pr ednisona a 30 mg/da, azat iopr ina
100 mg/da, N-acet il-cist ena 1,800 mg/da y oxigeno
suplement ar io a 2 L/min en for ma noct ur na y al
ejer cicio.
La evolucin dur ant e los pr imer os seis meses de
seguimient o most r det er ior o clnico funcional en
for ma paulat ina, con disnea de mnimos esfuer zos.
En est as condiciones, el pacient e pr esent a un sbit o
empeor amient o con disnea que se hizo de r eposo en 1
semana, con fr ancos dat os de dificult ad r espir at or ia
car act er izado por uso de msculos accesor ios, t a-
quipnea y cianosis a pesar del uso de oxigeno suple-
ment ar io. El enfer mo se r e-hospit aliza con disnea
sever a, est er t or es cr epit ant es diseminados en ambos
campos pulmonar es, y pr uebas de funcin pulmonar
que muest r an una cada en sus par met r os con CVF
del 50%, y gasomet r a ar t er ial con PaO
2
de 40
mmHg, PaCO
2
de 30 mmHg, y sat ur acin de oxge-
no de 70%. En la r adiogr afa de t r ax se obser v un
aument o de las opacidades par enquimat osas (Figur a
3A), las cuales se corroboran en la TACAR (Figura 3B).
El ecocar diogr ama de cont r ol con PSAP de 50
mmHg y cr ecimient o de cavidades der echas sin dis-
funcin diast lica. El dmer o D con valor es de 400.
Fgura 3. Imaer raciclcica (A) y tcmcrafica (6) cel mismc pacierte seis meses mas tarce cuarcc preserta ur sucitc y rapicc empecramiertc
ce la cisrea. 8e puece ccservar el ircremertc impcrtarte ce las imaeres er vicric cespulicc. Nc se erccrtrc el aerte eticlcicc y el pacierte fue cia-
rcsticacc ccmc exacercacicr auca ce la FPI ce causa cesccrccica.
Fgura 2. Patrcr mcrfclcicc ce la reumcra irtersticial usual. A. Imaer a cajc aumertc que muestra el preccmiric ce lccalizacicr sucpleural y la
tpica netercereicac ce las lesicres nistclcicas. 6. Fccc sucepitelial ce ficrcclastcs. C. Zcra qustica sucpleural que ccrrespcrce al pulmcr er paral
que se ccserva er la TA0AF.
A 8 0
A 8
235 Se|rar H, el a|. Ficrcsis pulmcrar icicpatica. Pev |nvest 0||n 2009; o1 (3}: 233242
t udio r ealizado por King, et al.
4
se r epor t que la
mediana de sobr evida es significat ivament e ms cor -
t a en individuos de mayor edad (27.2 meses en suje-
t os ent r e 60 a 70 aos; 14.6 meses en mayor es de 70
aos) en compar acin con pacient es ms jvenes
(116.4 meses en menor es de 50 aos; 62.8 meses en
pacient es ent r e 50-60 aos). Est os hallazgos sugie-
r en que la FPI no solament e es una enfer medad aso-
ciada al envejecimient o, sino que, adems, la edad
afect a la sobr evida.
0uadro 1. A|guros ejerp|os de erlerredades pu|rorares |rlersl|c|a|es
d|lusas.
Neumon|as |nterst|c|a|es |d|opt|cas
F|oros|s Pu|rorar ld|opl|ca
heuroria lrlersl|c|a| lrespecil|ca
8rorqu|o||l|s Resp|ralor|a asoc|ada a Erlerredad lrlersl|c|a|
heuroria lrlersl|c|a| 0escaral|va
heuroria lrlersl|c|a| Aguda
heuroria 0rgar|zada Cr|plogr|ca
heuroria lrlersl|c|a| L|rlo|dea
Asoc|ada a Enfermedades 0o|geno-Vascu|ares
Esc|eroderr|a
Po||r|os|l|s/0erralor|os|l|s
Lupus Er|leraloso S|slr|co
Arlr|l|s Reuralo|de
Erlerredad H|xla de| Tej|do Corjurl|vo
Sirdrore de Sjogrer Pr|rar|o
|nduc|da por Hed|camentos
Arl|o|l|cos (r|lrolurarloira, olros}
Arl|arrilr|cos (ar|odarora, olros}
heurolrp|cos ] S|colrp|cos (ler|loira, olros}
Agerles qu|r|olerp|cos (o|eor|c|ra, c|c|oloslar|da, olros}
|nduc|da por Pad|ac|ones
Rad|olerap|a erlocada a lrax
Enfermedades 0cupac|ona|es/Amb|enta|es
heurocor|os|s (S|||cos|s, Asoeslos|s, olras}
heuror|l|s por l|persers|o|||dad (Pu|rr de |os cu|dadores
de aves, Pu|rr de| grarjero, olras}
Enfermedades Fr|mar|as o no c|as|f|cadas
Sarco|dos|s
L|rlarg|o|e|or|oralos|s
l|sl|oc|los|s Pu|rorar X
Prole|ros|s A|veo|ar
Eos|rol|||as Pu|rorares (aguda, crr|ca}
Sirdrores pu|rorares erorrg|cos
(sirdrore de 0oodpaslure, olros}
Vascu||t|s $|stm|cas
Sirdrore de CurgSlrauss
0raru|oralos|s de wegerer
Sin confir macin micr obiolgica y dada la gr avedad
del cuadr o clnico se inici manejo con doble esque-
ma ant imicr obiano (Ceft r iaxona y Clar it r omicina), y
consider ando la posibilidad de exacer bacin aguda
de la FPI se administ r an dosis alt as de est er oide IV
(met ilpr ednisolona 1 g al da por t r es das); el pa-
cient e no pr esent a r espuest a clnica sat isfact or ia, y
da do el det er ior o funciona l r espir a t or io se indica
sopor t e con vent ilacin mecnica. Sin embar go, el
pacient e fallece a las pocas hor as de iniciada la mis-
ma. Los r esult ados de los cult ivos de expect or acin
y hemocult ivo post mor t em no most r ar on desar r ollo
de grmenes.
Fibrosis pulmonar idioptica
La fibr osis pulmonar idiopt ica (FPI) for ma par t e
de un amplio y het er ogneo gr upo de enfer medades
r espir at or ias conocidas como enfer medades pulmo-
nar es int er st iciales difusas (EPID). Dent r o de est e
conjunt o de padecimient os, la FPI per t enece a una
subfamilia conocida como neumonas int er st iciales
idiopt icas (Cuadr o 1). Las EPID, a pesar de ser
muy var iadas, pueden agr upar se junt as por que com-
par t en r asgos clnicos, funcionales y r adiolgicos si-
milar es. En t r minos gener ales, los enfer mos con
EPID pr esent an disnea de esfuer zo pr ogr esiva, t os
cr nica con expect or acin escasa, alt er aciones fun-
cionales r espir at or ias de t ipo r est r ict ivo (disminu-
cin de volmenes y capacidades), y opacidades
r adiolgicas bilat er ales y difusas.
1
La fibr osis pulmonar idiopt ica es la ms agr esi-
va de las EPID, y se car act er iza por ser habit ual-
ment e pr ogr esiva, ir r ever sible y let al en un plazo
br eve de t iempo.
1
La enfer medad ocur r e habit ual-
ment e en sujet os mayor es de 50 aos y alcanza su
pico de incidencia alr ededor de los 60-65 aos. Es
r ar a en jvenes y pr ct icament e inexist ent e en ni-
os.
La incidencia y pr evalencia de la FPI no se cono-
cen con pr ecisin. En Est ados Unidos de Amr ica
(EUA) se ha est imado una pr evalencia de 14.0 por
100,000 habit ant es (incidencia 6.8/100,000).
2
Es im-
por t ant e sealar que la pr evalencia de est a enfer me-
dad aument a significat ivament e con la edad pasando
de 0.8 por 100,000 en sujet os ent r e 18 y 34 aos a
64.7 por 100,000 en aquellos mayor es de 75 aos. La
mor t alidad por FPI t ambin se ha incr ement ado. En
un est udio r ecient e que abar c causas de muer t e en-
t r e los aos 1992-2003 en EUA, la mor t alidad por
FPI ajust ada por edad se incr ement 28.4% en hom-
br es y 41.3% en mujer es.
3
La edad t ambin afect a el
t iempo de super vivencia post -diagnst ico. En un es-
Se|rar H, el a|. Ficrcsis pulmcrar icicpatica. Pev |nvest 0||n 2009; o1 (3}: 233242 236
Meca n i smos qu e a soci a n
a la F P I con e l e n ve je ci mi e n t o
Las r azones por las cuales las FPI se asocia con el
envejecimient o se desconocen. Sin embar go, hallaz-
gos r ecient es indican que uno de los posibles meca-
nismos par ece est ar r elacionado con el acor t amient o
pr emat ur o de los t elmer os. Los t elmer os son es-
t r uct ur as ncleopr ot eicas especializadas que se en-
cuent r an localizadas en las t er minaciones de los
cr omosomas linear es que car act er izan a las clulas
eucar it icas.
5
La manut encin del lar go de los t el-
mer os depende de la act ividad de una t r anscr ipt asa
r ever sa especfica de t elmer os llamada t elomer asa.
El acor t amient o de los t elmer os en las clulas hu-
manas somt icas en pr olifer acin es consider ada el
r eloj biolgico y acompaa a la senect ud. Sin embar -
go, el acor t amient o pr emat ur o se asocia con sndr o-
mes de envejecimient o aceler ado y enfer medades
r elacionadas con la edad avanzada.
6,7
Dos est udios publicados casi simult neament e en
FPI familiar sugir ier on que est e padecimient o poda
est ar ligado, al menos par cialment e, a deficiencias de
la t elomer a sa y consecuent ement e a la pr esencia
de t elmer os cor t os y disfuncionales.
8,9
La FPI fami-
liar es muy similar a la for ma espor dica, per o se
pr esent a slo en un pequeo subgr upo de est os pa-
cient es (2-3%). El pat r n de her encia en la mayor a
de las familias es consist ent e con una for ma aut os-
mica dominant e con penet r ancia incomplet a.
10
Ar -
manios, et al.,
8
secuenciar on el component e de
t r anscr ipt asa r ever sa de la t elomer asa (TERT) en 73
pacient es con FPI familiar , e ident ificar on a seis de
ellos (8%) con mut aciones. El lar go de los t elmer os
en los linfocit os de est os pacient es fue menor al per -
cent il 10 en compar acin con cont r oles par eados por
edad. De maner a similar , Tsakir i et al.,
9
r evelar on
la pr esencia de mut aciones het er ocigot as t ant o en
TERT como en TERC (RNA de la t elomer asa que
pr ovee el t emplado par a la elongacin de los t elme-
r os) en ~12% de los pacient es con FPI familiar .
Ms r ecient ement e, los mismos gr upos evaluar on
el lar go de los t elmer os en leucocit os cir culant es de
pacient es con la for ma espor dica de FPI y obt uvie-
r on r esult ados similar es.
11,12
En ambos est udios se
compr ob que ent r e 10 y 25% de los pacient es con
FPI, muest r an acor t amient os significat ivos de sus
t elmer os. Un hallazgo adicional impor t ant e fue el
encont r ar que el acor t amient o de los t elmer os t am-
bin afect a al epit elio alveolar , est r uct ur a que des-
empea un papel clave en la pat ognesis de la
enfer medad, sugir iendo que, por un lado, el lar go de
los t elmer os es un fact or de r iesgo par a desar r ollar
FPI, y por el ot r o, que pr obablement e las clulas del
epit elio alveolar son el blanco de est e pr oblema.
Cu a d r o cln i co y
b a s e s p a r a e l d i a gn s t i co
Los snt omas car dinales de la FPI son la disnea
de esfuer zo pr ogr esiva, y la t os habit ualment e seca y
a menudo muy molest a lo que int er fier e en las act i-
vidades cot idianas o con el sueo. A la auscult acin
del t r ax, los pacient es pr esent an est er t or es cr epi-
t ant es en especial al pr incipio de la inspir acin, y
localizados pr edominant ement e en los lbulos infe-
r ior es. En apr oximadament e 50% de los pacient es se
encuent r a hipocr at ismo digit al, hallazgo que sugier e
enfer medad avanzada y mal pr onst ico. A medida de
que la enfer medad pr ogr esa, la mayor a de los pa-
cient es desar r ollan hiper t ensin ar t er ial pulmonar y
event ualment e cor pulmonale con t odas sus mani-
fes t a ciones. Los est udios de funcin r espir a t or ia
muest r an alt er aciones de t ipo r est r ict ivo, con dismi-
nucin de la capacidad vit al for zada, el volumen r esi-
dual, la capacidad pulmonar t ot al y la dist ensibilidad
pulmonar . En los anlisis r elacionados con el int er -
cambio gaseoso, los pacient es pueden most r ar nor -
moxemia en r eposo en las fases iniciales, per o con
mayor fr ecuencia se pr esent an con hipoxemia en r e-
poso la cual invar iablement e empeor a dur ant e el
ejer cicio. Asimismo, pr esent an una disminucin de
la capacidad de difusin del monxido de car bono.
El lavado br onquioalveolar se car act er iza por ser
macr ofgico con un aument o moder ado de neut r fi-
los y/o eosinfilos y linfocit os nor males o liger amen-
t e incr ement ados.
Sin embar go, la mayor a de est as alt er aciones cl-
nico-funcionales son compar t idas por muchas ot r as
EPID. En est e cont ext o, las dos her r amient as funda-
ment ales en el diagnst ico difer encial de la FPI son
la t omogr afa axial comput ada de alt a r esolucin
(TACAR) y la biopsia pulmonar .
13,14
Un pat r n t pi-
co (y diagnst ico) en la TACAR consist e en opacida-
des r et icular es bilat er ales con engr osamient o de los
sept os int er lobulillar es y pulmn en panal (Figur a
1B). Las imgenes en panal se obser van como espa-
cios qust icos subpleur ales de t amaos var iables que
compar t en par edes y que fr ecuent ement e se agr upan
en var ias capas. De maner a car act er st ica la locali-
zacin de las lesiones r et icular es y qust icas es biba-
sal y per ifr ica. Las r egiones de densa r et iculacin
pr ovocan a menudo la dilat acin de las vas ar eas
de t amao medio lo que se conoce como br onquiect a-
sias por t r accin. Las imgenes en vidr io despulido
son escasas. La dist or sin de la ar quit ect ur a, que
237 Se|rar H, el a|. Ficrcsis pulmcrar icicpatica. Pev |nvest 0||n 2009; o1 (3}: 233242
r efleja la fibr osis pulmonar , es a menudo pr ominen-
t e.
13,15
Desafor t unadament e, la TACAR puede ser at pica
en el 25-50% de los pacient es con FPI de acuer do a
difer ent es ser ies. Cuando est o ocur r e el diagnst ico
definit ivo depende de los hallazgos mor folgicos ob-
t enidos en la biopsia pulmona r . La t r a duccin
his t olgica de la FPI es la denomina da neumona
int er st icia l usua l, la cua l se ca r a ct er iza por su he-
t er ogeneidad geogr fica y t empor al, est o es, ocur r e
en par ches y muest r a r eas pulmonar es muy fibr -
t icas, al lado de zonas casi nor males, o con moder ada
infla ma cin y ot r a s de pa na liza cin, est o es, con
mlt iples quist es subpleur ales que r eflejan la des-
t r uccin del pa r nquima pulmona r .
14,16
Un r a sgo
impor t ant e, aunque no pat ognomnico es la pr esen-
cia de focos de fibr obla st os, que son pequeos c-
mulos de fibr obla st os y miofibr obla st os a la r ga dos
en for ma de huso y embebidos en una ma t r iz de
apar iencia mixoide que habit ualment e cor r en par a-
lelos al eje epit elial (Figur a 2B).
F e n ot i p os cln i cos
Dur ant e muchos aos se consider que la fibr o-
sis pulmonar idiopt ica er a una enfer medad lent a
(aunque inexor ablement e) pr ogr esiva. Sin embar -
go, est udios r ecient es demuest r an que el cur so cl-
nico de est a enfer meda d es muy va r ia ble. La
mayor a de los pacient es per manecen est ables por
meses o empeor an lent ament e (progresores lentos),
mient r as que algunos muest r an una for ma aceler a-
da de la enfer medad y fallecen pocos meses despus
del dia gnst ico (progresores rpidos).
17,18
Adems
una pr opor cin de los pacient es que est n pr ogr e-
sando lent ament e pr esent an de maner a sbit a una
exacer bacin aguda que los lleva a una r pida falla
r espir a t or ia y la muer t e (FPI con exacerbaci n
aguda).
19
La exacer bacin aguda idiopt ica se ca-
r act er iza por un r pido y sever o empeor amient o de
la disnea y ca da de la Pa O
2
(> 10 mmHg) en me-
nos de un mes, con la a pa r icin de nueva s imge-
nes de vidr io despulido y de consolida cin en la
TACAR.
19
En est os ca sos, es necesa r io desca r t a r
la presencia de infeccin, t romboembolias pulmonares
o descompensacin del cor pulmonale. Finalment e,
un cier t o por cent a je de pa cient es fuma dor es con
FPI desar r ollan lesiones enfisemat osas en los lbu-
los super ior es e hiper t ensin ar t er ial pulmonar se-
ver a, y pr esent an una r educcin significat iva en la
t asa de sobr evida en compar acin con los pacient es
que desar r ollan FPI sola (Fibrosis pulmonar com-
binada con enfisema).
20
P a t ogn esi s
Dur ant e muchos aos se consider que la pat og-
nesis de la FPI est aba asociada a una inflamacin
cr nica y per sist ent e que no se r esolva apr opiada-
ment e lo que pr ovocaba la r espuest a fibr t ica. Sin
embar go, r ecient ement e se ha pr opuest o que est e pa-
decimient o es el r esult ado de mlt iples micr oagr esio-
nes al epit elio alveolar lo que pr ovoca su act ivacin
aber r ant e y sost enida.
21-23
De hecho, uno de los r as-
gos hist olgicos conspicuos en la FPI es un not able
aument o en el nmer o de clulas epit eliales as como
la pr esencia de var ios fenot ipos anor males.
24
Ent r e
st os dest acan la hiper plasia e hiper t r ofia de neumo-
cit os t ipo 2, los cuales cuboidalizan el epit elio es-
pecialment e en las r eas donde se encuent r an sept os
alveolar es fibr t icos. Adems, es posible obser var c-
lulas epit eliales gr andes y alar gadas y ot r as muy t e-
nues y delgadas que se encuent r an gener alment e
cubr iendo los focos de fibr oblast os. Las clulas del
epit elio alveolar anor malment e act ivadas, secr et an
cant idades excesivas de difer ent es mediador es biol-
gicos que inducen la migr acin, pr olifer acin y act i-
vacin de clulas mesenquimat osas con la for macin
de focos de fibr oblast os/miofibr oblast os y finalment e
la acumulacin exager ada de mat r iz ext r acelular (fi-
br osis) con la consecuent e dest r uccin del par nqui-
ma pulmonar .
F a ct or e s e t i olgi cos
Las causas r esponsables del dao/act ivacin epi-
t elial se desconocen, per o st e pr obablement e ocur r e
por una combinacin de fact or es gent icos y ambien-
t ales. Ent r e los fact or es ambient ales, el t abaquismo
muest r a la asociacin ms significat iva con la FPI
con r azones de momios que oscilan ent r e 1.6-9.4.
25
La misma asociacin se ha r epor t ado en fibr osis pul-
monar familiar . En un est udio de casos y cont r oles
basado en familias, St eele, et al. ident ificar on 111 fa-
milias con 309 miembr os afect ados y 360 no afect a-
dos.
26
Despus de ajust ar por edad y sexo, el
t abaquismo se asoci fuer t ement e con la enfer medad
(OR, 3.6; 95% CI: 1.3-9.8). Es impor t ant e sealar
que el t abaquismo es una de las causas ambient ales
de acor t amient o anor mal de t elmer os. Cier t as expo-
siciones ocupacionales o ambient ales, especialment e
a polvos de mader a o met al t ambin par ecen incr e-
ment ar el r iesgo par a desar r ollar FPI.
25
Por ot r o
lado, algunos est udios han most r ado la pr esencia del
vir us Epst ein-Bar r en el t ejido pulmonar de pacien-
t es con FPI, sugir iendo que infecciones vir ales cr -
nicas podr an est ar involucr adas en la et iologa de la
Se|rar H, el a|. Ficrcsis pulmcrar icicpatica. Pev |nvest 0||n 2009; o1 (3}: 233242 238
FPI.
27
Sin embar go, difer ent es vir us han sido encon-
t r ados en ot r os padecimient os fibr t icos del pulmn
y en muchos pulmones cont r ol por lo que su signifi-
cado et iolgico en FPI es dudoso. Asimismo, una
alt a incidencia de r eflujo gast r oesofgico ha sido r e-
por t ada en pacient es con FPI.
28
No obst ant e, est e
pr oblema es fr ecuent e en la poblacin nor mal, as
como en pacient es con ot r as enfer medades en espe-
cial cr nicas y avanzadas como la fibr osis qust ica,
la enfer medad pulmonar obst r uct iva cr nica y la fi-
br osis pulmonar asociada a escler oder ma.
29
El papel de fact or es gent icos y su int er accin con
fact or es ambient ales se desconoce. Numer osos poli-
mor fismos gent icos han sido examinados y slo
unos cuant os han demost r ado una asociacin, gene-
r alment e dbil.
30
Adems, est as posibles asociacio-
nes no han sido cor r obor adas en cohor t es
independient es.
F P I como r e s u lt a d o d e la
a ct i va ci n a n or ma l d e l e p i t e li o a lve ola r
Exist en numer osas evidencias de que dur ant e el
desar r ollo de la FPI las clulas epit eliales son la
fuent e pr imar ia de las cit ocinas, quimiocinas y fac-
t or es de cr ecimient o r esponsables de inducir la mi-
gr acin y pr olifer acin de fibr oblast os, as como de
su difer enciacin a miofibr oblast os. Est os mediado-
r es incluyen al fact or de cr ecimient o der ivado de
plaquet as, fact or de cr ecimient o t r ansfor mant e bet a,
fact or de necr osis t umor al alfa, endot elina-1, fact or
de cr ecimient o de t ejido conjunt ivo, y la ost eopont i-
na ent r e ot r os.
31,32
Asimismo, r ecient ement e se ha
r epor t ado que las clulas del epit elio alveolar de los
pacient es con FPI secr et an la quimiocina CXCL12,
la cual es r esponsable de at r aer fibr ocit os cir culan-
t es (precursores de fibroblast os que poseen el recept or
CXCR4) al pulmn, los cuales pueden incr ement ar la
poblacin local de fibr oblast os y miofibr oblast os.
33
Las clulas del epit elio alveolar t ambin pr oducen
fact or es angiost t icos, los cuales pueden ser par cial-
ment e r esponsables de la ausencia de capilar es que
car act er iza a los focos de fibr oblast os.
34
Por ot r o
lado, exist e evidencia de que en los compar t iment os
alveolar es de los pulmones con FPI se desar r olla un
micr oambient e pr ocoagulant e lo que favor ece el de-
psit o int r a-alveolar de fibr ina. En est e cont ext o, las
clulas epit eliales par ecen desempear un papel im-
por t ant e, ya que se ha demost r ado que bajo est as
condiciones pat olgicas secr et an el fact or t isular , el
iniciador celular pr imar io de la cascada de la coagu-
lacin, as como el inhibidor del act ivador del plas-
mingeno-1.
35
Sin embar go, el epit elio lesionado no slo pr oduce
cant idades anor males de fact or es pr ofibr osant es,
sino que adems pier de su capacidad funcional nor -
mal de supr imir la act ividad de fibr oblast os la cual
es mediada pr incipalment e por la pr ost aglandina E-2
(PGE
2
). Exist en numer osos dat os que indican que
bajo condiciones fisiolgicas las clulas del epit elio
alveolar inhiben la migr acin y pr olifer acin de fi-
br oblast os, as como la snt esis de colgena a t r avs
de la accin de la PGE
2.
36-38
En est e cont ext o, al me-
nos dos est udios han r evelado evidencia que sugier e
que en FPI, las clulas del epit elio alveolar mues-
t r an una expr esin significat ivament e disminuida de
las ciclo-oxigenasas-1 y -2, que son las r esponsables
de la snt esis de pr ost anoides.
39,40
La s clu la s d e l e p i t e li o a lve ola r
como fu e n t e p e r s on a ld e fi b r ob la s t os
Recient ement e, dos t r abajos han demost r ado que
dur ant e el desar r ollo de la FPI se pr oduce un pr oce-
so conocido como t r ansicin epit elio-mesnquima
(EMT por sus siglas en ingls).
41,42
En est e pr oceso,
las clulas epit eliales pier den sus car act er st icas epi-
t eliales y adquier en pr opiedades que son dist int ivas
de las clulas mesenquimat osas.
43
As, las clulas
epit eliales inhiben la expr esin de molculas de ad-
hesin como E-cader ina, pier den su polar idad pico-
basal, expr esan molculas de mesnquima como
fibronect ina y N-caderina, y se hacen migrat orias.
44-46
La EMT es un pr oceso clave dur ant e la embr iogne-
sis, donde lleva a la for macin de un mesnquima
migr at or io que pr ogr esa a lo lar go de la lnea pr imi-
t iva par a poblar nuevas r eas del embr in donde de-
sar r ollar n el mesoder mo y endoder mo.
Sin embar go, diver sos est udios han demost r ado
que un pr oceso t ipo-EMT ocur r e en la vida adult a,
y par ece par t icipar en diver sas pat ologas incluyendo
la pr ogr esin de difer ent es neoplasias, el desar r ollo
de met st asis y algunas r espuest as fibr osant es.
46-51
En el ca so de la FPI, Willis, et al.
41
demost r ar on,
pr imer o, que el TGF-b1 induce EMT en clulas del
epit elio alveolar in vitro y, post er ior ment e, ident ifi-
car on clulas pulmonar es in vivo co-expr esando mo-
lculas epit eliales y -act ina de msculo liso, un
mar cador de miofibr oblast os. En un segundo t r abajo
ejecut ado muy elegant ement e,
42
se cor r obor la pr e-
sencia de clulas pulmonar es co-expr esando mar ca-
dor es epit eliales y mesenquimat osos en pacient es con
FPI (en est e caso, pr ot ena C del sur fact ant e y N-ca-
der ina). Adicionalment e, los aut or es desar r ollar on
un t r iple sist ema t r ansgnico en r at n, que per mit a
que las clulas epit eliales pulmonar es expr esar an de
239 Se|rar H, el a|. Ficrcsis pulmcrar icicpatica. Pev |nvest 0||n 2009; o1 (3}: 233242
maner a per manent e -galact osidasa. Los animales
fuer on agr edidos mediant e la inst ilacin int r at r a-
queal de TGF-, y dur ant e el desar r ollo de la fibr osis
los pulmones pr esent aban numer osas clulas co-ex-
pr esando -galact osidasa y mar cador es mesenquima-
t osos como viment ina. En r esumen, ambos est udios
demuest r an que en la FPI, un cier t o nmer o de fi-
br oblast os pulmonar es pr ovienen de la t r ansfor ma-
cin de clulas del epit elio alveolar y, de acuer do al
modelo en r at n, que est e pr oceso puede ser ms im-
por t ant e como gener ador de fibr oblast os/miofibr o-
blast os de lo que or iginalment e se sospech. Aunque
los mecanismos molecular es involucr ados no se co-
nocen con pr ecisin, r ecient ement e se ha suger ido
que el desar r ollo de EMT en los pulmones, que r e-
pr esent a un cambio dr amt ico en el fenot ipo celular ,
se debe a la expr esin aber r ant e de diver sos pr ogr a-
mas embr ionar ios que nor malment e se apagan en la
vida adult a.
52
CONCLUSIONES
La fibrosis pulmonar idiopt ica es una de las enfer-
medades ms devast ador as que afect a al apar at o r es-
pir at or io con una sobr evida pr omedio de 2-3 aos
despus del diagnst ico. Su et iologa es desconocida y
su hist or ia nat ur al est r ecin comenzando a r evelar -
se con el descubr imient o de dist int os fenot picos clni-
cos. La enfer medad no t iene ningn t r at amient o
efect ivo y ser n necesar ios numer osos ensayos clni-
cos mult icnt r icos par a encont r ar el, o la combina-
cin de medicament os que est abilice, y en lo posible
r evier t a el pr oceso fibr t ico. Es indudable que un me-
jor ent endimient o de sus mecanismos pat ognicos y
su asociacin con el envejecimient o per mit ir n iden-
t ificar posibles molculas que puedan ser blancos de
nuevos y ms racionales esquemas t eraput icos.
PREGUNTAS Y RESPUESTAS
1. Ur i Tor r uco R4 de Medicina Int er na INCMN SZ.
El pat r n de expr esin de los r ecept or es de ade-
nosina encont r ado en la Fibr osis Pulmonar Idio-
pt ica, se ha encont r ado en alguna ot r a
enfermedad?
Dr . Moiss Selman Inst it ut o Nacional de Enfer -
medades Respir at or ias (INER). Es impor t ant e se-
alar pr imer o que la adenosina y sus r ecept or es
desempean funciones ant agnicas en diver sos
pr ocesos pat olgicos. Por ejemplo, de maner a si-
milar a nuest r o hallazgo en FPI, los niveles de
adenosina y del r ecept or A
2
B se encuent r an in-
cr ement ados y par ecen cont r ibuir a la pat ogne-
sis del asma y la enfer medad pulmonar obst r uct i-
va cr nica. En est os casos, el r ecept or se expr esa
en linfocit os y clulas cebadas y su est mulo con-
duce a inflamacin y br oncoconst r iccin. Por el
cont r ar io, la act ivacin del r ecept or A
2
A r educe
la inflamacin pulmonar inducida por endot oxi-
nas y pr ot ege a una var iedad de t ejidos del dao
inducido por isquemia-r eper fusin.
2. Ricar do Ulises Macas Rodr guez R4 de Medicina
Int er na del INCMN SZ La par t icipacin de los
miofibr oblast os que ocur r e en la Fibr osis Pulmo-
nar Idiopt ica, Es la misma, o similar en el caso
de la fibr osis de la pancr eat it is cr nica?
Dr . Moiss Selman. Los miofibr oblast os son los
pr incipales ejecut or es de la r espuest a fibr osant e
pr obablement e en t odos los r ganos. Sin embar go,
su fuent e par ece ser difer ent e. En la fibr osis pul-
monar se or iginan de clulas mesenquimat osas lo-
cales, de la t r ansicin epit elio-mesnquima y de
fibr ocit os cir culant es. En pncr eas e hgado se
or iginan pr incipalment e de las clulas est elar es
t ambin llamadas clulas almacenador as de vit a-
mina A. En la pancr eat it is cr nica est as clulas
est elar es se act ivan y se difer encian a miofibr o-
blast os quienes pr oducen las difer ent es molculas
de mat r iz ext r acelular , pr incipalment e colgenas
fibr ilar es pr ovocando la fibr osis.
3. Dr . J aime Eduar do Mor ales Blandir . Depar t a-
ment o de Neumologa Qu medicament os de los
que se est n ut ilizando o pr obando en fibr osis
pulmonar idiopt ica han sido de beneficio par a
los pacient es?
Dr . Moiss Selman. Pr ct icament e ninguna. En
la act ualidad la t er apia r ecomendada por el con-
senso de la Sociedad Amer icana del Tr ax (que
por cier t o cambiar en el ao 2009) es la combi-
nacin de pr ednisona, azat iopr ina y N-acet ilcis-
t ena. Per o los r esult ados son muy pobr es. De los
ensayos clnicos act ualment e en cur so, el que
est ut ilizando pir fenidona es pr obablement e el
ms promet edor.
4. Aur or a Loaeza del Cast illo, Mdico adscr it o a la
Dir eccin de Medicina. INCMN SZ En el caso de
la fibr osis hept ica se ha demost r ado que al qui-
t ar el fact or de dao, disminuye la fibr osis, Exis-
t e alguna similit ud en el caso de la FPI? Es
r ever sible la fibr osis de est a ent idad (FPI)?
Dr . Moiss Selman. Algunos t ipos de fibr osis pul-
monar exper iment al, por ejemplo el inducido con
una inst ilacin int r at r aqueal de bleomicina es r e-
ver sible. Sin embar go, no sabemos si est o ocur r e
en la fibr osis pulmonar humana y clar ament e no
se obser va en la fibr osis pulmonar idiopt ica. Sin
Se|rar H, el a|. Ficrcsis pulmcrar icicpatica. Pev |nvest 0||n 2009; o1 (3}: 233242 240
embar go, la inflamacin y t al vez las et apas ini-
ciales de la fibr ogenesis inducida por agent es
agr esor es conocidos pueden ser r ever sibles si se
elimina el agent e causal. Est o se obser va, por
ejemplo, en neumopat as int er st iciales pr ovoca-
das por medicament os o por exposicin a par t cu-
las or gnicas.
5. Dr . Velsquez, Hospit al de Alt a Especialidad de
Oaxaca. Cul es la clase de r espuest a al t r as-
plant e pulmonar y en caso de r ealizar se cul es el
por cent aje de sobr evida de est os pacient es?
Dr . Moiss Selman. En los lt imos 20 aos, el
t r asplant e pulmonar ha sido ut ilizado como una
medida t er aput ica en var ias enfer medades pul-
monar es cr nicas e ir r ever sibles incluyendo a la
FPI. Desgr aciadament e dada la escasez de dona-
dor es, la edad de los pacient es y las complicacio-
nes asociadas al padecimient o pr incipal, el
t r asplant e se indica slo en enfer mos cuidadosa-
ment e seleccionados. En gener al, est e pr ocedi-
mient o debe consider ar se en aquellos que
pr esent an enfer medad pr ogr esiva a pesar del t r a-
t amient o far macolgico. La t asa de sobr evida a
uno y cinco aos var an de acuer do con difer en-
t es fuent es y r egist r os, per o oscilan en alr ededor
de 70 y 40%, r espect ivament e. En un est udio r e-
cient e se r epor t una sobr evida de 73 y 44% a
uno y cinco aos.
6. Dr . Ger ar do Gamba, Dept o. de Nefr ologa, IN-
CMNSZ Adems de la sobr e expr esin de est os
r ecept or es en la membr ana se encont r algn
ot r o cambio en el per fil de expr esin de ot r os r e-
cept or es?
Dr . Moiss Selman. En los pacient es con la for ma
aceler ada de la enfer medad (pr ogr esor es r pidos)
encont r amos una disminucin de la expr esin del
r ecept or de los pr oduct os finales de la glicacin
avanzada denominado RAGE (del ingls receptor
for advanced glycation end-products). st e es un
r ecept or t r ansmembr anal que per t enece a la su-
per familia de las inmunoglobulinas. De maner a
int er esant e, RAGE se expr esa nor malment e en el
epit elio alveolar y se ha suger ido que, al menos
en pulmn, t iene un efect o pr ot ect or . En est e
cont ext o, est udios in vitro han demost r ado que
su disminucin pr ovoca un incr ement o en la mi-
gr acin y pr olifer acin de fibr oblast os. Por cier -
t o, est o es complet ament e difer ent e a lo que
ocur r e en ot r os r ganos como r in o hgado,
donde el aument o de RAGE se asocia con el desa-
r r ollo de fibr osis.
7. Dr . J os Got s Palazuelos. J efe de Resident es de
Medicina Int er na, INCMN SZ. Qu t ant o r eco-
mendar a ust ed el monit or eo de est os pacient es
con t omogr afa de alt a r esolucin?
Dr . Moiss Selman. La TAC de alt a r esolucin
desempea un papel fundament al en el diagnst i-
co y la evaluacin pr onst ica de la FPI. Por
ejemplo, a mayor ext ensin de los t r azos r et icula-
r es y par t icular ment e de la panalizacin subpleu-
r al peor sobr evida. Sin embar go, su ut ilidad en el
seguimient o es menos impor t ant e, ya que los
cambios ocur r en lent ament e. En ot r as palabr as,
el pacient e puede empeor ar clnica y funcional-
ment e en seis meses sin cambios not or ios en la
TAC. La mejor maner a de monit or ear a los pa-
cient es con FPI es con las pr uebas funcionales
r espir at or ias, en especial con la capacidad vit al
for zada y la difusin del monxido de car bono.
8. Dr . Eduar do Car r illo Mar avilla, Mdico Adscr it o
a la Dir eccin de Medicina, INCMN SZ. Sobr e la
car act er izacin que est r ealizando de est os pa-
cient es t omando en cuent a muchas var iables cl-
nicas, labor at or iales, et c. Ust ed cr ee que lo que
par ece est ar sur giendo son subgr upos de est a en-
t idad de fibr osis pulmonar idiopt ica? O que in-
cluso pudier an t r at ar se de ent idades difer ent es,
al menos algunos subgr upos?
Dr . Moiss Selman. Es difcil cont est ar est a pr e-
gunt a con los da t os disponibles a la fecha . Por
ejemplo, la for ma aceler ada par ece cor r esponder
a un subgr upo de FPI, per o la combinacin FPI y
enfisema, segn algunos aut or es, podr a r epr e-
sent ar una ent idad difer ent e. Per sonalment e cr eo
que t odas est as for mas clnicas r epr esent an di-
fer ent es fenot ipos de la misma enfer medad.
AGRADECIMIENTOS
Est e t r abajo fue apoyado por la Univer sidad Na-
cional Aut noma de Mxico, Gr ant SDI.PTID.05.6
REFERENCIAS
1. King TE J r. Clinical advances in the diagnosis and therapy of
the interstitial lung diseases. Am J Respir Crit Care Med 2005;
172: 268-79.
2. Raghu G, Weycker D, Edelsberg J , Bradford WZ, Oster G. In-
cidence and prevalence of idiopathic pulmonary fibrosis. Am J
Respir Crit Care Med 2006; 174: 810-6.
3. Olson AL, Swigris J J , Lezotte DC, et al. Mortality from pulmo-
nary fibrosis increased in the United States from 1992 to 2003.
Am J Respir Crit Care Med 2007; 176: 277-84.
4. King TE J r, Tooze J A, Schwarz MI, Brown KR, Cherniack RM.
Predicting survival in idiopathic pulmonary fibrosis: scoring
system and survival model. Am J Respir Crit Care Med 2001;
164: 1171-81.
5. Pisano S, Galati A, Cacchione S. Telomeric nucleosomes: For-
gotten players at chromosome ends. Cell Mol Life Sci 2008
[Epub ahead of print].
241 Se|rar H, el a|. Ficrcsis pulmcrar icicpatica. Pev |nvest 0||n 2009; o1 (3}: 233242
6. Shawi M, Autexier C. Telomerase, senescence and ageing.
Mech Ageing Dev 2008; 129: 3-10.
7. Aubert G, Lansdorp PM. Telomeres and aging. Physiol Rev
2008; 88: 557-79.
8. Armanios MY, Chen J J , Cogan J D, et al. Telomerase mutations
in families with idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med
2007; 356: 1317-26.
9. Tsakiri KD, Cronkhite J T, Kuan PJ , et al. Adult-onset pulmo-
nary fibrosis caused by mutations in telomerase. Proc Natl
Acad Sci USA 2007; 104: 7552-7.
10. Loyd J E. Pulmonary fibrosis in families. Am J Respir Cell Mol
Biol 2003; 29(Suppl. 3): S47-S50.
11. Cronkhite J T, Xing C, Raghu G, et al. Telomere Shortening in
Familial and Sporadic Pulmonary Fibrosis. Am J Respir Crit
Care Med 2008; 178(7): 729-37.
12. Alder J K, Chen J J , Lancaster L, et al. Short telomeres are a risk
factor for idiopathic pulmonary fibrosis. Proc Natl Acad Sci
USA 2008; 105: 13051-6.
13. Gotway MB, Freemer MM, King TE J r. Challenges in pulmo-
nary fibrosis. 1: Use of high resolution CT scanning of the
lung for the evaluation of patients with idiopathic interstitial
pneumonias. Thorax 2007; 62: 546-53.
14. Katzenstein AL, Mukhopadhyay S, Myers J L. Diagnosis of
usual interstitial pneumonia and distinction from other fibro-
sing interstitial lung diseases. Hum Pathol 2008; 39: 1275-94.
15. Noth I, Martinez FJ . Recent advances in idiopathic pulmonary
fibrosis. Chest 2007; 132: 637-50.
16. American Thoracic Society. Idiopathic pulmonary fibrosis:
diagnosis and treatment; international consensus statement. Am
J Respir Crit Care Med 2000; 161: 646-64.
17. Martinez, FJ , Safrin S, Weycker, D, et al. The clinical course of
patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Ann Int Med
2005; 142: 963-7.
18. Selman M, Carrillo G, Estrada A, et al. Accelerated variant of
idiopathic pulmonary fibrosis: clinical behavior and gene ex-
pression pattern. PLoS ONE 2007; 2(5): e482.
19. Collard HR, Moore BB, Flaherty KR, et al. Idiopathic Pulmona-
ry Fibrosis Clinical Research Network Investigators. Acute exa-
cerbations of idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit
Care Med 2007; 176: 636-43.
20. Cottin V, Nunes H, Brillet PY, et al. Combined pulmonary fi-
brosis and emphysema: a distinct underrecognised entity. Eur
Respir J 2005; 26: 586-93.
21. Selman M, King TE, Pardo A. Idiopathic pulmonary fibrosis:
prevailing and evolving hypotheses about its pathogenesis and
implications for therapy. Ann Intern Med 2001; 134: 136-51.
22. Pardo A, Selman M. Molecular mechanisms of pulmonary fi-
brosis. Front Biosci 2002; 7: d1743-d761.
23. Pardo A, Selman M. Idiopathic pulmonary fibrosis: new insights
in its pathogenesis. Int J Biochem Cell Biol 2002; 34: 1534-8.
24. Zuo F, Kaminski N, Eugui E, et al. Gene expression analysis
reveals matrilysin as a key regulator of pulmonary fibrosis
in mice and humans. Proc Natl Acad Sci USA 2002; 99:
6292-7.
25. Taskar VS, Coultas DB. Is idiopathic pulmonary fibrosis an en-
vironmental disease? Proc Am Thorac Soc 2006; 3: 293-8.
26. Steele MP, Speer MC, Loyd J E, et al. Clinical and pathologic
features of familial interstitial pneumonia. Am J Respir Crit
Care Med 2005; 172: 1146-52.
27. Stewart J P, Egan J J , Ross AJ , et al. The detection of Epstein-
Barr virus DNA in lung tissue from patients with idiopathic
pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 1999; 159:
1336-41.
28. Raghu G, Freudenberger TD, Yang S, et al. High prevalence of
abnormal acid gastro-oesophageal reflux in idiopathic pulmo-
nary fibrosis. Eur Respir J 2006; 27: 136-42.
29. DOvidio F, Singer LG, Hadjiliadis D, et al. Prevalence of gas-
troesophageal reflux in end-stage lung disease candidates for
lung transplant. Ann Thorac Surg 2005; 80: 1254-60.
30. Grutters J C, du Bois RM. Genetics of fibrosing lung diseases.
Eur Respir J 2005; 25: 915-27.
31. Pardo A, Gibson K, Cisneros J , et al. Up-regulation and profi-
brotic role of osteopontin in human idiopathic pulmonary fi-
brosis. PLoS Med 2005; 2: e251.
32. Selman M, Thannickal VJ , Pardo A, et al. Idiopathic pulmona-
ry fibrosis: pathogenesis and therapeutic approaches. Drugs
2004; 64: 405-30.
33. Andersson-Sjland A, de Alba CG, Nihlberg K, et al. Fibrocytes
are a potential source of lung fibroblasts in idiopathic pulmona-
ry fibrosis. Int J Biochem Cell Biol 2008; 40: 2129-40.
34. Cosgrove GP, Brown KK, Schiemann WP, et al. Pigment epithe-
lium-derived factor in idiopathic pulmonary fibrosis: a role in abe-
rrant angiogenesis. AmJ Respir Crit Care Med 2004; 170: 242-51.
35. Kotani I, Sato A, Hayakawa H, Urano T, Takada Y, Takada A. In-
creased procoagulant and antifibrinolytic activities in the lungs with
idiopathic pulmonary fibrosis. Thromb Res 1995; 77: 493-504.
36. Pan T, Mason RJ , Westcott J Y, Shannon J M. Rat alveolar type
II cells inhibit lung fibroblast proliferation in vitro. Am J Res-
pir Cell Mol Biol 2001; 25: 353-61.
37. Lama V, Moore BB, Christensen P, Toews GB, Peters-Golden
M. Prostaglandin E2 synthesis and suppression of fibroblast
proliferation by alveolar epithelial cells is cyclooxygenase-2-
dependent. Am J Respir Cell Mol Biol 2002; 27: 752-8.
38. Kohyama T, Ertl R, Valenti V, et al. Prostaglandin E2 inhi-
bits fibroblast chemotaxis. Am J Physiol 2001; 281: L1257-
L1263.
39. Petkova DK, Clelland CA, Ronan J E, Lewis S, Knox AJ . Re-
duced expression of cyclooxygenase (COX) in idiopathic
pulmonary fibrosis and sarcoidosis. Histopathology 2003; 43:
381-6.
40. Xaubet A, Roca-Ferrer J , Pujols L, et al. Cyclooxygenase-2 is
up-regulated in lung parenchyma of chronic obstructive pul-
monary disease and down-regulated in idiopathic pulmonary
fibrosis. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2004; 21: 35-42.
41. Willis BC, Liebler J M, Luby-Phelps K, et al. Induction of epi-
thelial-mesenchymal transition in alveolar epithelial cells by
transforming growth factor-beta1: potential role in idiopathic
pulmonary fibrosis. Am J Pathol 2005; 166: 1321-32.
42. Kim KK, Kugler MC, Wolters PJ , et al. Alveolar epithelial cell
mesenchymal transition develops in vivo during pulmonary fi-
brosis and is regulated by the extracellular matrix. Proc Natl
Acad Sci USA 2006; 103: 13180-5.
43. Thiery J P, Sleeman J P. Complex networks orchestrate epithe-
lial-mesenchymal transitions. Nat Rev Mol Cell Biol 2006; 7:
131-42.
44. Moustakas A, Heldin CH. Signaling networks guiding epithe-
lial-mesenchymal transitions during embryogenesis and cancer
progression. Cancer Sci 2007; 98: 1512-20.
45. Zavadil J , Bottinger EP. TGF-beta and epithelial-to-mesenchy-
mal transitions. Oncogene 2005; 24: 5764-74.
46. Huber MA, Kraut N, Beug H. Molecular requirements for epi-
thelial-mesenchymal transition during tumor progression. Curr
Opin Cell Biol 2005; 17: 548-58.
47. Christiansen J J , Rajasekaran AK. Reassessing epithelial to me-
senchymal transition as a prerequisite for carcinoma invasion
and metastasis. Cancer Res 2006; 66: 8319-26.
48. Lee J M, Dedhar S, Kalluri R, Thompson EW. The epithelial-
mesenchymal transition: new insights in signaling, develop-
ment, and disease. J Cell Biol 2006; 172: 973-81.
49. Iwano M, Plieth D, Danoff TM, et al. Evidence that fibroblasts
derive from epithelium during tissue fibrosis. J Clin Invest
2002; 110: 341-50.
Se|rar H, el a|. Ficrcsis pulmcrar icicpatica. Pev |nvest 0||n 2009; o1 (3}: 233242 242
50. Chaffer CL, Brennan J P, Slavin J L, et al. Mesenchymal-to-epi-
thelial transition facilitates bladder cancer metastasis: role of fi-
broblast growth factor receptor-2. Cancer Res 2006; 66:
11271-8.
51. Zeisberg M, Yang C, Martino M, et al. Fibroblasts derive from
hepatocytes in liver fibrosis via epithelial to mesenchymal tran-
sition. J Biol Chem 2007; 282: 23337-47.
52. Selman M, Pardo A, Kaminski N. Idiopathic pulmonary fibro-
sis: aberrant recapitulation of developmental programs? PLoS
Med 2008; 5(3): e62.
Reimpresos:
Dr. Moiss Selman
Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias
Calzada de Tlalpan 4502,
Col. Seccin XVI
14080, Mxico, D.F.
Correo electrnico: mselmanl@yahooo.com.mx
Recibido el 29 de octubre de 2008.
Aceptado el 10 de marzo de 2009.