PATOLOGA DEL SISTEMA LEUCOCITARIO 1.- INTRODUCCIN 2.- TRASTORNOS NO NEOPLSICOS DE LEUCOCITOS 2.1.

ALTERACIONES CUANTITATIVAS A) Neutrofilia B) Eosinofilia C) Basofilia D) Linfocitosis E) Monocitosis F) Plasmocitosis G) Neutropenia H) Linfopenia I) Basopenia J) Eosinopenia K) Monocitopenia 2.2. ALTERACIONES CUALITATIVAS A) Anomala de Pelger-Hut B) Sndrome de Chediak C) Clulas LE 3.- TRASTORNOS NEOPLSICOS DE LEUCOCITOS 3.1. LEUCEMIAS Leucemias Podemos definir la leucemia como una enfermedad neoplsica de los rganos formadores de las clulas sanguneas. Aunque lo normal es que en la leucemia lo que aparezca sea una proliferacin de leucocitos cancergenos, tambin puede haber una proliferacin de otras clulas sanguneas como los eritrocitos. Este tipo es muy extrao y se denomina eritroleucemia. Estas clulas cancergenas van a proliferar sobre todo en la mdula sea, aunque tambin en otros rganos como el bazo, SNC, riones, piel, ganglios linfticos... Sobre la leucemia desconocemos muchas cosas, no sabemos cul es su patogenia ni su factor causal, aunque, como siempre, tenemos varias teoras sobre ambas cosas; las investigaciones apuntan, entre otros, haca los siguientes factores causales: - Sustancias qumicas. - Exposicin a radiaciones. - Infecciones vricas. - Defectos en el sistema inmune. - Herencia Para su patogenia la teora ms aceptada es la aparicin de una clula mutante de las que derivaran

todas las dems y que el sistema inmune no ha reconocido como fallo. El sistema inmune realiza una revisin de las clulas formadas, destruyendo aquellas que son "defectuosas". Los tipos de leucemia van a estar en funcin de dos factores principales: el tipo de clulas afectadas, si son las de la rama linfoide estarn afectados los linfocitos y se denomina linfoctica, y si son las de la rama mieloide estarn afectados los granulocitos y monocitos y se denominar mieloctica. El otro factor es la rapidez con la cual se instaura en el organismo, si lo hacen en un periodo breve se denomi33 Fisiologa y morfologa del sistema leucocitario editorialcep } Fngicas Histoplasmosis Protozoarias Leishmaniasis visceral nan agudas, son ms peligrosas y presentan muy mal pronstico, y si lo hacen en un tiempo mayor se denominan crnicas. Es importante recordar que las crnicas no son las agudas que se mantienen en el tiempo, son un tipo completamente diferente. Atendiendo a estos dos factores tenemos las siguientes clases de leucemia: - LMA: leucemia mieloctica aguda. - LLA: leucemia linfoctica aguda. - LMC: leucemia mieloctica crnica. - LLC: leucemia linfoctica crnica. Estos cuatro tipos pueden dividirse a su vez en varios subtipos, atendiendo al grado de madurez de las clulas afectadas. Estos subtipos son importantes a la hora del tratamiento, adems cada subtipo es caracterstico de una edad. A. Leucemias agudas Las leucemias agudas se caracterizan por su rpida instauracin y por una proliferacin de clulas malignas en un grado muy temprano de madurez; son clulas inmaduras y no diferenciadas que ocasionan la muerte del paciente en muy poco tiempo. Estas clulas neoplsicas invaden la mdula sea e impiden la formacin de las clulas sanas aunque tambin pueden invadir otros rganos. Su frecuencia en adultos es de un 0,5%. En nios, las formas linfoblsticas son la principal causa de muerte por neoplasias. Como las clulas neoplsicas son inmaduras y poco diferenciadas, esto ha ocasionado grandes problemas a la hora de clasificar las diferentes leucemias agudas; actualmente contamos con varios mtodos como las tinciones panpticas, cultivos de clulas medulares, tcnicas citoqumicas, etc. Como consecuencia existen multitud de clasificaciones. La ms aceptada es la realizada por el Grupo Cooperativo franco-Americano-Britnico (FAB), que se basa en el aspecto morfolgico y el comportamiento celular antes del tratamiento: El cuadro clnico va a venir motivado por la disminucin de las clulas normales. Debido a la invasin medular, aparecer una trombopenia (disminucin de plaquetas), leucopenia (disminucin de leucocitos sanos) y anemia. Puede que haya infiltracin en otros tejidos como el bazo o el SNC, que tambin nos van a dar sntomas. El tiempo que tarda el paciente en consultar al mdico es relativamente corto, ya que si bien los sntomas no son muy molestos s son muy llamativos: Tema 19 34 editorialcep } LEUCEMIA DIFERENCIACIN PREDOMINANTE Mieloblstica aguda sin maduracin Granulocitos Mieloblstica aguda con maduracin Granulocitos Promieloctica Granulocitos Mielomonoctica aguda Granulocitos y monocitos Monoctica aguda Monocitos Eritroleucemia Eritrocitos y granulocitos Megacarioblstica Megacariocitos - La leucopenia nos lleva a la presencia de infecciones repetidas, el paciente no tiene defensas. - La anemia nos ocasiona el mal estado general, con astenia, palidez, disnea... - La trombopenia nos dar la sintomatologa llamativa, al fallar nuestro sistema de coagulacin aparecern pequeas hemorragias como epistaxis, gingivorragias al cepillarse los dientes, hematomas por pequeos golpes y petequias. A medida que evoluciona la enfermedad los sntomas hemorrgicos se harn cada vez ms evidentes, siendo casi constante la presencia de CID (coagulacin intravascular diseminada) y grandes hematomas

que se iniciarn en los miembros inferiores para ir extendindose; estos elementos hemorrgicos pueden formar ppulas con el centro necrosado. La afectacin del SNC se muestra con una clnica muy variada: el dao puede ser producido por hemorragias, existiendo peligro de hemorragias cerebrales letales para el paciente, y otras veces el dao puede ser menor, las hemorragias pueden comprimir zonas cerebrales y alterar cualquier funcin, depender de la parte afectada. Las alteraciones tambin pueden ser debidas a la invasin del SNC por los leucocitos alterados, apareciendo infiltraciones leucocitarias que pueden obstruir los capilares cerebrales. Otro sntoma frecuente es la inflamacin de las gnadas, los testculos aparecen inflamados por las infiltraciones de leucocitos. Estas infiltraciones en gnadas y SNC causan grandes problemas, ya que la quimioterapia por va normal no llega hasta ellos, convirtindose as en reservorio de leucocitos alterados. Las infecciones son un gran problema, pudiendo ocasionar la muerte del paciente, ya que nos encontramos con un sistema inmunolgico daado por la enfermedad. Los microorganismos que suelen originar estas infecciones son los siguientes: E. coli, Klebsiella, Pseudomonas, estafilococos y proteus, pudiendo tambin aparecer hongos como las cndidas. En la exploracin del paciente, adems de los llamativos sntomas descritos con anterioridad, podemos apreciar esplenomegalia y hepatomegalia. Otro sntoma que suele aparecer en adultos es una hipertrofia gingival, ms frecuente y con mayor intensidad en las leucemias agudas monocticas, al igual que las infiltraciones cutneas. La mayora de estos sntomas no son intrnsecos de una leucemia aguda, por lo cual debemos confirmar el diagnstico con pruebas analticas. En el anlisis de la sangre perifrica del paciente encontraremos anemia y trombopenia, en la frmula leucocitaria detectaremos un aumento de los blastos y una disminucin llamativa de neutrfilos. La mdula sea ser la que diagnosticar la enfermedad, en ella encontramos: - Abundante celularidad, sobre todo elementos atpicos. - Ausencia de formas intermedias, esto se denomina hiatus leucmico, y es un factor decisivo en el diagnstico de la enfermedad. - Rasgos atpicos en las pocas clulas maduras que encontramos. En el estudio bioqumico apreciamos niveles elevados de LDH, potasio, fsforo, calcio y cido rico. Para completar el diagnstico y poder tipificar la leucemia del paciente realizamos estudios citoqumicos y fenotipaje inmunolgico. Los cuerpos de Auer, son caractersticos de la LMA. 35 Fisiologa y morfologa del sistema leucocitario editorialcep } B. Leucemias crnicas Las leucemias crnicas se caracterizan por su evolucin, que es mucho ms lenta que en las anteriores; su pronstico es mejor o suele serlo. Lo caracterstico es que el paciente presente una enfermedad larga, con periodos de remisin en los que se encuentra en perfecta forma, y recadas, lo que lleva a la desesperacin de los enfermos. Tampoco sabemos cul es la etiologa de esta enfermedad. Nos podemos encontrar con dos tipos de leucemias crnicas, dependiendo de cules sean las clulas afectadas: Leucemia mieloide crnica (LMC) y Leucemia linfoide crnica (LLC). a. Leucemia mieloide crnica (LMC) Es una enfermedad neoplsica donde se ven afectados los granulocitos y monocitos, ms normal en hombres y en adultos, aunque puede aparecer a cualquier edad. Aunque se han demostrado casos en los que los pacientes han estado expuestos a sustancias qumicas o radiaciones, muchas veces estos pacientes han presentado alteraciones genticas, desapareciendo un cromosoma que se ha denominado Filadelfia, apareciendo un posible componente gentico. La enfermedad se puede descubrir en un anlisis rutinario o por peticin expresa del paciente, que va por encontrarse mal. Los principales signos clnicos que presenta el paciente son: - Astenia. - Decaimiento. - Disnea. - Palidez. - Dolor en hipocondrio izquierdo. Este dolor se debe al mayor volumen del bazo. Aunque este sea el comienzo tpico de esta enfermedad pueden aparecer otros signos que alertan al paciente: artralgia, pericarditis y derrames pleurales. Por supuesto tambin pueden aparecer las alteraciones tpicas de las infiltraciones leucocitarias, como

alteraciones del SNC (vrtigo, hipoacusia...) u oclusiones venosas, aunque son extraas; slo aparecen cuando los niveles de leucocitos estn muy elevados. La hepatomegalia, aunque suele estar presente no suele ser muy grande, slo en fases finales de la enfermedad, apareciendo ascitis y circulacin colateral; en estos casos el desenlace suele ser rpido y letal. En sangre perifrica nos encontramos con una anemia moderada, unos niveles plaquetarios normales o ligeramente elevados, y un dato muy llamativo, una leucocitosis a expensas de los granulocitos. Este dato se va a confirmar en el estudio de la mdula sea, donde aparece un aumento de las series granulocticas, siendo escasa la proporcin de blastos (predominan las formas maduras). En el estudio bioqumico nos encontramos con un aumento de la vitamina B 12, cido rico y LDH. b. Leucemia linfoide crnica (LLC) La caracterstica principal de estos enfermos es la presencia de clulas monoclonales B con dificultades para su divisin y clonacin pero con una vida media muy larga, lo que les lleva a la invasin a largo plazo de la mdula sea y otros rganos linfoides. Tema 19 36 editorialcep } Es ligeramente superior en hombres y aparece de forma rara en individuos menores de 40 aos, aunque es posible. Su aparicin no parece estar relacionada a la exposicin a radiaciones o sustancias qumicas, lo que lleva a pensar a los investigadores en causas de origen gentico. El descubrimiento suele ser tardo, ya que al aparecer en personas de edad avanzada la astenia, sntoma inicial, suele achacarse a la edad o cansancio normal de su vida, cuando ste no cede en meses, o aparecen otros sntomas como palidez severa o infecciones reiteradas, es cuando se acude al mdico. Otra posibilidad es descubrirla por casualidad en un anlisis rutinario. Otros sntomas que pueden alertar al paciente son las adenopatas simtricas o el malestar provocado por el aumento del bazo, al igual que en el caso anterior, pero es ms extrao. Las clulas normalmente alteradas en estas enfermedades son las B, aunque en casos extraos son las T las que aparecen daadas. Sus principales caractersticas, adems del aumento de las clulas T daadas, son las siguientes: - Escasa infiltracin medular. - Neutropenia. - Esplenomegalia llamativa. - Lesiones cutneas. El dato llamativo de laboratorio es el aumento de linfocitos sobre el resto de las clulas; stos normalmente son maduros aunque vamos a encontrar tambin linfocitos atpicos (pequeos de ncleo redondo a penas sin citoplasma y muy dbiles, por eso se rompen). En las extensiones sanguneas hallamos sombras nucleares de Gumprecht, producidas por linfocitos que se han roto al realizar el frotis. En la mdula sea podemos confirmar el aumento de esta serie. 37 Fisiologa y morfologa del sistema leucocitario editorialcep A) Concepto B) Etiologa C) Patogenia D) Manifestaciones clnicas y datos de laboratorio E) Tratamiento F) Clasificacin 3.2. LINFOMAS A) Enfermedad de Hodgkin B) Linfomas no Hodgkinianos

3.3. NEOPLASIAS MALIGNAS DE CLULAS PLASMTICAS A) Clases 1.- Mieloma mltiple 2.- Macroglobulinemia de Waldenstrm 3.- Enfermedad de las cadenas pesadas 1.- INTRODUCCIN La F.L. no slo sirve para cuantificar cada tipo de leucocito, sino tambin para sealar la aparicin de clulas anormales en sangre perifrica. Los trastornos de los leucocitos pueden ser neoplsicos o no neoplsicos. 2.- TRASTORNOS NO NEOPLSICOS DE LEUCOCITOS Podemos distinguir alteraciones cuantitativas y cualitativas. 2.1. ALTERACIONES CUANTITATIVAS CLULA NEUTRFILOS BANDA O CAYADOS EOSINFILOS BASFILOS LINFOCITOS MONOCITOS LEUCOCITOS % 45-70 0-6 0-4 0-1 20-50 2-10 VALOR ABSOLUTO 1,5-7,5x109/L 0-0,7x109/L 0,02-0,50x109/L 0,02-0,1x109/L 1-4x109/L 0,21-0,92x109/L 3,7-11,1x109/L

Neutrofilia:

Hay un aumento del nmero de neutrfilos por encima de 7.500/mm3 debido a:

Infecciones bacterianas. Enf. inflamatorias crnicas. Fisiolgica: ejercicio fsico intenso, embarazo. Eosinofilia:

Hay un aumento del nmero de eosinfilos por encima de 500/mm3 debido a:

Alergias: fiebre del heno, asma, etc. Parasitosis: paludismo, filariasis. Basofilia:

Hay un aumento del nmero de basfilos por encima de 100/mm3 debido a:

Alergias. Enfermedades inflamatorias crnicas: cirrosis. LMC Linfocitosis:

Aumento del nmero de linfocitos en sangre perifrica por encima de 4.000/mm3. Aparece en :

Infecciones virales y bacterianas (nios). Linfocitosis fisiolgica de la 1 infancia (hasta los dos aos). Monocitosis:

Aumento de la cifra de monocitos en sangre perifrica por encima de 1.000/mm3. Ocurre en:

Neoplasias , mieloma Parasitosis (paludismo, Leishmania) Inflamaciones crnicas: tuberculosis, brucelosis

F) Plasmocitosis : aumento de las clulas plasmticas

Enfermedad del suero Mononucleosis Tosferina Mieloma Leucemias mieloides y linfoides Saturnismo (intoxicacin por plomo) Neutropenia:

Disminucin del nmero de neutrfilos por debajo de 1.500/mm3. Suele aparecer en:

Neutropenia congnita Adquirida idiomtica Adquirida secundarias a : frmacos, postinfecciones, dficit nutricional, transtornos inmunolgicos, hiperesplenismo, . Linfopenia:

Aparece una disminucin del nmero de linfocitos. Ocurre en:

Algunas inmunodeficiencias congnitas y adquiridas (SIDA). Tratamientos inmunosupresores. Aplasias Basopenia: No

Es una disminucin del nmero de basfilos. Es difcil detectarlo por su nmero tan bajo en condiciones normales. Suele aparecer en determinadas situaciones como:

Algunas infecciones (brucelosis,). Algunas endocrinopatas (hipertiroidismo y el sndrome de Cushing) Tratamiento prolongado con heparina Eosinopenia:NO

Disminucin del nmero de eosinfilos. Suele aparecer en:

Situaciones de estrs. Infarto agudo de miocardio. Tratamiento con algunos frmacos.

Fase aguda de enferm infecciosas (fiebre tifoidea, brucelosis)

K) Monocitopenia:NO Disminucin del nmero de monocitos que suele aparecer en:

Leucemia de clulas peludas (tricoleucemias). Sndrome de Cushing. Tratamiento con corticoides.

2.2. ALTERACIONES CUALITATIVAS Alteraciones de neutrfilos:

ALTERACIONES DE LA GRANULACIN: Granulacin txica: aparece en diversas infecciones del tipo bacteriano. Alta actividad mieloperoxidasa.

Sndrome de Chediak-Higashi:

Son neutrfilos que tienen granulaciones gigantes. Los grnulos no son capaces de verter su contenido al fagosoma, por lo que hay una alteracin en la bacterilisis, junto a una alteracin de la quimiotaxis. Exite una hipogranularidad, pero stos son gigantes. Los pacientes desarrollan infecciones pigenas, y finalmente una fase linfomatosa, con adenopatas, hepatoesplenomegalia y pancitopenia, que ocasiona la muerte

Anomala de May-Hegglin:

Los granulocitos presentan una serie de granulacin basfila denominada cuerpos de Dhle, que son inclusiones ovaladas que se sitan hacia la periferia del citoplasma, compuesta principalmente por ARN. Aparece en infecciones y administracin de citostticos

Dhle Bodies: Infective and inflammatory burns tuberculosis Post chemotherapy Cuerpos de Dhle y granulacin txica

May-Hegglin anomaly characterized by large pale basophilic inclusions resembling Dohle bodies and appear to be altered RNA. Giant platelets, and sometimes thrombocytopenia are associated with this. The anomaly is usually benign but may be associated with bleeding.

Bastones de Auer:

Son agrupaciones de grnulos primarios anormales que adoptan una forma de aguja en el citoplasma de la clula en los blastos de las LMA

Anomala de Alder-Reilly: no

Presencia de gruesos grnulos de coloracin prpura en el citoplasma de los neutrfilos. Puede ocasionar algunas enfermedades

Desgranulacin: aparece en enfermedades hemticas con afectacin de las clulas madres pluripotenciales o serie mieloide como ej LA, sndromes mielodisplsicos crnicos, estados preleucmicos

Dysgranulopoiesis Pacients on anti cancer chemotherapy HIV

Myelodysplastic sndromes

ALTERACIONES DEL NCLEO: Anomala de Pelger-Hut: su herencia es autosmica dominante. La forma homocigtica es incompatible con la vida, mientras que la forma heterocigtica se diagnostica casualmente en el laboratorio ya que suele cursar de forma subclnica. Hay una condensacin patolgica de la cromatina nuclear que se traduce en una incapacidad del ncleo por segmentarse. El transtorno funcional es que la clula va a ser menos deformable

Los ncleos de los neutrfilos presentan slo dos lobulaciones. Puede ser hereditaria o secundaria a infecciones graves, leucemias, metstasis seas o determinados frmacos, procesos inflamatorios.

Aumento de la segmentacin nuclear:tipico de las anemias megaloblsticas

Clulas LE no

Suele ser un PMN neutrfilo que ha ingerido el ncleo de otra clula Por accin del factor srico LE, ste ncleo ingerido pierde su estructura cromatnica normal para convertirse en una masa tumefacta y algo homognea de color prpura o pardo rojizo ALTERACIONES DE LOS LINFOCITOS: En situaciones vricas, los linfocitos suelen tener abundante citoplasma e intensa basofilia. Son linfocitos estimulados de gran tamao y con un ncleo cuya cromatina est poco condensada Ej mononucleosis infecciosa