SNDROMES ANMICOS (Segunda Parte) Anemias hemolticas congnitas

Dr. Oscar Ruiz Franco (*)

Las anemias hemolticas congnitas (intracorpusculares) se definen como aquellas en donde el glbulo rojo, en alguna parte de su estructura presenta alteraciones. Se pueden dividir en tres grandes grupos: membranopatas, enzimopatas y hemoglobinopatas (Tabla 1) (1,2).

Independientemente de la causa de la anemia hemoltica congnita, en este grupo de entidades no se recomienda la administracin de hierro dado que los depsitos de ste oligoelemento se encuentran incrementados, e inclusive existe el riesgo de condicionar el desarrollo de hemocromatosis. El uso de paquete globular se debe indicar segn la fisiopatologa de cada entidad (1,2). Anemias Hemolticas Congnitas

1 Membranopatas. Esferocitosis hereditaria. Eliptocitosis congnita. Estomatocitosis congnita. Acantocitosis congnita (Abetalipoproteinemias)

2. Enzimopatas. Deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa. Dficit de piruvato kinasa Otras enzimopatas.

3. Hemoglobinopatas.

 Hemoglobinopatas estructurales (Hemoglobinas anormales) Talasemias 1. Membranopatas

Las membranopatas obedecen a defectos en alguno de los componentes estructurales de la membrana. Las de mayor inters clnico son: esferocitosis hereditaria (EH), eliptocitosis congnita (EC), estomatocitosis y acantocitosis (2,3).

1.1 Esferocitosis Hereditaria

Se conoce tambin con el nombre de Minkowsky Chauffard. Es la anemia hemoltica ms frecuente en la raza blanca. En el 80% de los casos, se transmite con carcter autosmico dominante. Se caracteriza por su escasa expresividad clnica, la cual consiste en anemia moderada con esferocitosis y respuesta completa a la esplenectomia (2,4,5).

Fisiopatologa La causa es la deficiencia o anormalidad de una o ms protenas de la membrana del eritrocito, por lo que aparece: liberacin de lpidos, menor rea de superficie del eritrocito y formacin de esferocitos poco elsticos. La mayora de pacientes presenta una deficiencia combinada de espectrina y anquirina. En la deficiencia de espectrina se pierde lpidos, pues la bicapa lipdica no tiene el sostn del esqueleto (2,5,6).

La disminucin en la proporcin superficie/volumen y el aumento en la viscosidad interna, vuelven a los esferocitos menos deformables al pasar por los senos esplnicos, por lo tanto son destruidos. Tanto la prdida de la membrana como la deshidratacin del eritrocito, producen un incremento en la concentracin de hemoglobina corpuscular media (CHCM), la cual usualmente es mayor a 35 mg/ dL (2,5,6).

Manifestaciones Clnicas La sintomatologa aparece durante las primeras dcadas de la vida y rara vez en la edad adulta. Las formas clnicas se clasifican segn la intensidad de la anemia, siendo la ms frecuente, la forma

moderada la cual se observa entre el 60 a 65% de casos. Esta forma moderada se caracteriza por anemia discreta, ligera esplenomegalia e ictericia intermitente (6).

TABLA 1 MECANISMOS MOLECULARES DE LA ESFEROCITOSIS HEREDITARIA (2) TIPO CARACTERSTICAS 40 - 50%

1. Deficiencia de anquirina Frecuencia Mecanismo molecular Expresividad Defecto de la transcripcin. Mutaciones en regin promotora Esterocitos y acidosis tubular 2. Deficiencia de Banda 3 Frecuencia Mecanismo molecular Expresividad Mutacin de fragmento citoplasmtico. Esterocitos y acidosis tubular 3. Deficiencia de espectrina Frecuencia Mecanismo molecular Expresividad Mutacin de codn de iniciacin. Esquinocitos y acantocitos 4. Deficiencia de espectrina Frecuencia Mecanismo molecular Expresividad Mutacin puntual / gen LEPRA* ESFEROCITOS INTENSA 5. Deficiencia de protena 4,2 Frecuencia Mecanismo molecular Expresividad Japn. Mutaciones puntuales. Esferocitos. Diagnstico

20 - 30%

10 - 15%

5 - 10%

Frecuente en

El diagnstico de EH no siempre es fcil y se basa sobretodo en la morfologa eritrocitaria, estudio de fragilidad osmtica y estudio familiar. En el hemograma se destaca la presencia de microesferocitos cuyo porcentaje puede variar desde 3% a 30%. Las constantes corpusculares

muestran una disminucin del volumen corpuscular medio (VCM) y un incremento significativo de la CHCM mayor de 35 mg/ dL (2,6).

FIGURA 1

Figura 1. Lmina perifrica de un paciente con esferocitosis hereditaria. Obsrvese la presencia de abundantes esferocitos Prueba de Fragilidad Osmtica: Consiste en someter los glbulos rojos de los pacientes a medios hipotnicos. Se practica a la hora y a las 24 horas luego de haber sido extrada la muestra. En condiciones normales los eritrocitos sin incubar (prueba inmediata) inician la hemlisis a la concentracin de 5,0 gr/dL de suero fisiolgico y es total a 3,5 gr/ dL, mientras que los eritrocitos incubados (prueba de 24 horas), presentan valores de 6,0 gr/ dL y 4,0 g/ dL, respectivamente. La prueba incubada es la ms sensible y es positiva en el 100% de esferocitosis hereditaria (2,6).

Tratamiento El tratamiento de eleccin es la esplenectomia pues el objetivo es eliminar el lugar donde se destruyen los eritrocitos. Una condicin importante es tener en cuenta la edad, ya que en nios, no es aconsejable practicarla salvo que haya un requerimiento transfucional alto o si hay signos de retraso en el crecimiento seo y corporal. En cualquier caso se debe practicar despus de los 5 6 aos. Se deben vacunar a los pacientes esplenectomizados contra el neumococo, H. influenza tipo b y meningococo. Adems se recomienda la administracin de folato a dosis de 1 mg/ da para evitar las crisis megaloblsticas (2,3,6).

1.2 Eliptocitosis Congnita

Es una membranopata que tiene como patrn caracterstico la presencia de glbulos rojos ovalado o elipticos, hallazgo que hasta la fecha es el principal criterio diagnstico. Se transmite por herencia autosmica dominante y su frecuencia es de 1 x 5 000 RNV. La enfermedad tiene un notable polimorfismo clnico y molecular. Las mutaciones causantes del cuadro se pueden hallar en tres genes diferentes: 1 espectrina, espectrina y protena 4,1(1,2).

Manifestaciones Clnicas

La eliptocitosis congnita se puede clasificar en cuatro grupos: a. Eliptocitosis congnita comn. b. Piropoiquilocitosis congnita. c. Eliptocitosis congnita esferoctica. d. Eliptocitosis congnita estomatoctica.

A continuacin se describe las caractersticas ms saltantes de la Eliptocitosis congnita comn. Se trata de la variante ms frecuente y sus manifestaciones pueden presentar diferente grado de intensidad. As pues, hay personas afectadas que no presentan sntomas hasta aquellas que expresan un cuadro hemoltico intenso. Este ltimo, se caracteriza por una marcada anemia con esplenomegalia y laboratorialmente, en el frotis de sangre perifrica se observan eliptocitos, ovalocitos y dacriocitos (1,2).

Diagnstico En el hemograma se encuentra la presencia de eliptocitos (eritrocitos con relacin dimetro longitudinal/ transversal > 1) en porcentajes mayores al 12%. El diagnstico definitivo se hace con el anlisis del ADN para identificar el tipo de mutacin (1,2).

Tratamiento La esplenectoma sigue siendo el nico tratamiento eficaz an cuando la respuesta no es tan completa como en la esferocitosis hereditaria (1,2).

1.3 Estomatocitosis Congnita

Corresponde a un grupo heterogneo de trastornos de la membrana del glbulo rojo, cuya caracterstica es un defecto de la permeabilidad a los iones monovalentes (sodio y potasio). En la actualidad se reconocen cinco sndromes estomatocticos congnitos con transmisin hereditaria autosmica dominante: sndrome Rh0, hidrocitosis congnita, xerocitosis congnita,

pseudo hiperpotasemia hereditaria y ovaloestomatocitosis asitica. Todos ellos presentan un cuadro clnico de anemia hemoltica crnica de intensidad variable (1,2). 2. Enzimopatas

Se han descrito numerosas enzimopatas que comprometen diferentes vas del metabolismo eritrocitario, para su estudio, estas entidades se pueden agrupar en 3 grupos (1,2,3).

Enzimopatas de la glucolisis anaerobia. Enzimopatas del metabolismo oxido reductor. Enzimopatas del metabolismo nucleotdico. 2.1 Deficiencia de Glucosa 6 Fosfato Deshidrogenasa

Fue la primera en describirse como causas de hemlisis enzimtica. Esta enzima cataliza la primera reaccin de la va de las pentosas fosfato y su funcin principal es proteger el eritrocito de agentes oxidantes. Es un trastorno ligado a herencia sexual (cromosoma X) y constituyndose en la alteracin mejor conocida. Tiene mayor predileccin por personas de raza negra, blancos de la zona del Mediterrneo y asiticos. La deficiencia de G-6-P-D en personas de raza blanca es grave, pues la actividad enzimtica en ellos es apenas detectable. La variedad G-6-P-D A(-) muestra slo una actividad enzimtica de 5-15%, por lo que ocasiona un cuadro hemoltico severo (1,2,3).

Desencadenantes de Hemlisis Frmacos Oxidantes como son sulfas, nitrofuranos, furazolidona, fenazopiridina, primaquina, fenilhidrazina. Procesos febriles: neumonas, fiebre tifoidea, septicemia, etc.

Cuadro Clnico Consiste en la presencia de un sndrome hemoltico crnico de intensidad variable. Un cuadro clnico caracterstico y frecuente es el favismo (por consumo de habas), el cul es un episodio de hemlisis aguda , siendo la poblacin mas susceptible los nios menores de 5 aos. El agente

desencadenante es la divicina, el cual es un derivado de las habas, que posee un fuerte efecto oxidante. El cuadro hemoltico agudo consiste en una anemia hemoltica intensa, de aparicin brusca, acompaado de coluria, cefalea, fiebre e ictericia (1,2,3).

Diagnstico Consiste en medir la actividad enzimtica y establecer el tipo de mutacin (2).

Tratamiento Luego de establecer el diagnstico se debe evitar el contacto con sustancias capaces de desencadenar hemlisis. La esplenectoma solo se indicara en cuadros hemolticos que comprometan la vida de la persona. En los cuados de hemlisis crnica se recomienda la administracin de cido flico 1 mg/ da. (2,3,4).

2.2 Deficiencia de Piruvato Kinasa (PK).

Es la enzimopata de la gluclisis anaerbica ms frecuente. La piruvato kinasa es la ltima enzima de la gluclisis y cataliza la transformacin de fosfo-enol-piruvato a piruvato, proceso en que se produce una molcula de ATP. La PK humana es codificada por dos genes diferentes (PK-RL y PKM). La deficiencia congnita de la PK eritrocitaria se transmite con carcter autonmico recesivo y hasta la fecha se han descrito algo ms de 400 casos en todo el mundo (1,2).

Manifestaciones Clnicas La deficiencia de PK cursa con anemia hemoltica de intensidad variable. El cuadro hemoltico se puede presentar desde el periodo neonatal o en la primera dcada de la vida y sus caractersticas son parecidas a las del cuadro clnico de la esferocitosis hereditaria, excepto por la presencia de esferocitos circulantes y fragilidad osmtica normal (1,2).

Diagnstico La deficiencia de PK requiere siempre de la medida de la actividad enzimtica en el hemolisado. Se debe tomar la precaucin de eliminar por completo los leucocitos ya que estas clulas poseen una actividad PK normal y podran enmascarar la carencia de la PK en los eritrocitos (1,2,10).

Tratamiento El tratamiento ms efectivo sigue siendo la esplenectoma, aunque su xito es inferior al observado en la esferocitosis hereditaria. Se recomienda el uso de cido flico para evitar el agotamiento de las reservas y aparicin de una crisis megaloblstica. 3. Hemoglobinopatas

Las alteraciones congnitas de la hemoglobina se clasifican en dos grandes grupos: defectos estructurales de la hemoglobina (hemoglobinopata S) y disminucin de la sntesis de hemoglobina (talasemias)(2,3). .

3.1 Anemia Drepanocitica (Hemoglobinopata S)

Incidencia y Distribucin Geogrfica La mayor incidencia corresponde a la regin de frica Tropical, donde hasta un 45% de la poblacin es portadora de la mutacin. Otra rea importante es la zona adyacente al Mediterrneo. En Amrica, se presenta con frecuencia en los pases con poblacin negra significativa: Estados Unidos, Brasil y pases del Caribe. En el Per, se han descrito como lugares de alta incidencia las costas de Ica y Lima, debido a que la presencia de poblacin negra es significativa (2,3,7,8).

Etiopatogenia Se debe a la sustitucin del cido glutmico en posicin 6 de la cadena beta por valina, con lo cual hay sustitucin de adenina por timina en el cdigo ADN. Las molculas de desoxihemoglobina S se agregan ordenadamente, formando microtbulos en forma helicoidal; debido a sto surge la forma de hoz del eritrocito (7,8).

Clnica Existen dos formas clnicas de HbS: homocigota (HbSS) y heterocigota (HbAS). La ms frecuente es la HbAS, llamada rasgo drepanoctico (8,9).

Anemia falciforme (HbSS) En esta entidad la intensidad de la hemlisis vara de un paciente a otro y su inicio, debido al efecto protector de la hemoglobina fetal (HbF) es siempre despus de los 4 a 6 meses de vida. En el desarrollo clnico se pueden considerara tres fases: estacionaria, de expresividad aguda y de expresividad crnica (2,8,9,10). Fase Estacionaria: Corresponde a los primeros aos de vida (1-4 aos). Tiene manifestaciones clnicas de un cuadro hemoltico moderado o intenso: anemia, ictericia y retraso del crecimiento seo y gonadal. Es caracterstica la presencia de crisis vaso oclusivas que conducen a la prdida de la funcin esplnica o auto esplenectomia (2,10). Fase de Expresividad Aguda: A partir de los 4 aos con agravamiento de la anemia (hemoglobina menor de 8 gr/ L). Las crisis vaso oclusivas afectan al pulmn, rin y tejido seo; caracterizndose por dolor intenso en los territorios afectados (2,10). Crisis de Dolor Agudo: El dolor seo limitado o generalizado es lo ms caracterstico y obedece a oclusiones de la micro vasculatura. Las infecciones son la complicacin ms frecuente de este cuadro siendo las responsables de la mayora de muertes. Su incidencia va disminuyendo con la edad. Las infecciones ms frecuentes son debidas a neumococo y H. influenza tipo b (2,10). El cuadro llamado sndrome torxico, consiste en la presencia de fiebre, taquipnea y dolor torxico intenso, es la causa ms frecuente de hospitalizacin, pudiendo ser causa de muerte. Otros territorios comprometidos pueden ser la retina, el sistema nervioso central y los cuerpos cavernosos del pene (2,10). Fase de Expresividad Crnica: Se presenta en la adolescencia y en la edad adulta, afectando el crecimiento y el desarrollo corporal as como el sistema nervioso central, cardiovascular, pulmonar, gastro intestinal y renal. Otra complicacin relativamente frecuente en esta fase es la presencia de lceras maleolares de evolucin trpida (2,3,8).

TABLA 2 MANIFESTACIONES CRNICAS DE LA ANEMIA FALCIFORME (2) lceras maleolares Necrsis seas (enfermedades de Legg-Calv-Perthes) Complicaciones visuales (retinopata) Complicaciones pulmonares (insuficiencia respiratoria) Complicaciones cardiacas (insuficiencia cardiaca)

 Complicacioneas renales (hipostenuria) Complicaciones hepatobiliares (cirrosos difusa nodular) Complicaciones debidas a hiperbilirrubinemia Rasgo Falciforme (HbAS) Este rasgo corresponde a los portadores heterocigotos del gen falciforme y se caracteriza por la ausencia de signos clnicos. La hemoglobinopata se pone de manifiesto mediante pruebas de laboratorio (electroforesis de hemoglobina) (8,9).

La enfermedad se manifiesta en situaciones de estrs con disminucin de la presin parcial de oxgeno: altitud, submarinismo, anestesia o luego de realizar un esfuerzo fsico intenso. El cuadro clnico en estas personas se refiere a las crisis vaso oclusivas que comprometen sobretodo el bazo y el rin (8,9).

Diagnstico Hemograma: El hemograma muestra una anemia normoctica o ligeramente macroctica con hemoglobina entre 7 y 9 gr/ dL, acompaada de reticulocitosis. El frotis evidencia la presencia de drepanocitos y dianocitos (2,9). Electroforesis de Hemoglobinas a pH alcalino: Es el procedimiento diagnstico ms usado. Los individuos homocigotos HbSS muestran una fraccin de hemoglobina que migra por detrs de la hemoglobina fetal (HbS) y ausencia total de hemoglobina A. Los sujetos heterocigotos HbAS, presentan dos fracciones hemoglobinicas de intensidad similar que corresponden a la hemoglobina A y S. En ambas situaciones, la hemoglobina A2 es normal. Pueden existir doble heterocigotos, como por ejemplo rasgo falciforme asociado a rasgo talasmico (HbAS + Talasemia) (2,9).

FIGURA 2

Figura 2: Lmina perifrica de un paciente con drepanocitosis. Obsrvese la presencia de abundantes drepanocitos (clulas alargadas que simulan la forma de un pltano). Tratamiento

Tratamiento preventivo: Evitar todas aquellas situaciones que desencadenen las crisis vaso oclusivas: infecciones, acidosis, hipoxemia y exposicin al fro (2,9,10).

Tratamiento curativo: Folato: 1 - 5 mg/ da en forma permanente. Transfusiones sanguneas: solo cuando sea necesario, pues al aumentar la viscosidad sangunea se incrementa el riesgo de hemlisis. Los pacientes con anemia falciforme presentan una gran adaptacin a la anemia, llegando inclusive a tolerar lmites tan bajos como 5 gr/ dL. En caso de ser necesaria la transfusin, no se debe exceder como objetivo 10 gr/ dL (2,10). Hidratacin adecuada: cuyo objetivo es evitar la hiperviscosidad sangunea, para lo cual se recomienda cantidades que varen entre 2 y 4 L/ m2 por da (2,10). Analgsicos: de acuerdo a la intensidad del dolor. Agentes antidrepanociticos: Hidroxiurea, cuyo objetivo es incrementar la concentracin de hemoglobina fetal (HbF), disminuyendo por lo tanto la frecuencia de las crisis vaso oclusivas. Se recomiendan dosis de 15 -20 mg/ Kg/ da (2,10). Transplante de Mdula sea: Este procedimiento se debe reservar para los casos de mal pronstico o incompatibles con una calidad de vida mnimamente aceptables. Se debe realizar en pacientes menores de 16 aos con donante compatible. Los datos internacionales describen un xito de hasta el 80% (2,9,10).

FIGURA 3

Figura 3. Electroforesis de Hemoglobinas. Obsrvese el patrn de migracin diferente del paciente portador de Hemoglobina SS respecto del control sano A.

3.2 TALASEMIAS

Las talasemias son entidades en las que existe una alteracin cuantitativa de las cadenas que forman la porcin globina de la hemoglobina. Pueden verse afectadas tanto las cadenas alfa como las no alfa. Si bien las alfa talasemias son las ms frecuentes, las beta talasemias son las mejor estudiadas (1, 2, 3).

Beta Talasemia Mayor (Enfermedad de Cooley) La forma ms representativa es el estado homocigoto ( / ), que se caracteriza por un predominio casi absoluto de hemoglobina fetal y ausencia de hemoglobina A (el patrn hemoglobinico no presenta cadenas ), la cual es debida a una mutacin puntiforme; esto se expresa como microcitosis e hipocroma. Su presentacin es mas frecuente en la raza negra y en la poblacin blanca del Mediterrneo. Dentro de sus variantes tenemos el homocigoto ( +/ +) y los doble heterocigotos ( / +) (1,2,3).

Cuadro Clnico La anemia se inicia a partir del sexto mes de nacimiento, siendo sta de intensidad grave lo que obliga a recurrir a transfusiones peridicas. Generalmente se acompaa de esplenomegalia que aparece al tercer ao de vida y de una hepatomegalia variable. Tambin son hallazgos caractersticos las alteraciones seas, especialmente en el crneo y la cara, implantacin anmala de dientes y alteraciones en la configuracin normal del organismo (2,3).

Diagnstico

Hemograma: Se caracteriza por una anemia severa (hemoglobina < 7,0 gr/ dL) de carcter microcitico e hipocrmico. El frotis perifrico evidencia una marcada microcitosis, punteado basfilo, dianocitos y presencia de glbulos rojos nucleados (ortocromticos). Se puede observar leucocitosis y trombocitosis, sobre todo despus de realizada la esplenectoma. Los reticulocitos se hallan incrementados y su elevacin guarda relacin con el grado de anemia (2,9). Mielograma: Los depsitos de hierro se encuentran incrementados y la celularidad hematopoytica se caracteriza por ser hiperplsica sobretodo en la serie eitroide (2,9). Electroforesis de Hemoglobinas: Evidencia un incremento de la hemoglobina fetal entre 60% y 98%. La hemoglobina A se halla ausente y la hemoglobina A2, se encuentra dentro de lmites normales (2,9).

Tratamiento

Transfusiones sanguneas: Tienen como objetivo mantener los niveles de hemoglobina alrededor de 10,0 g/ dL para asegurar un desarrollo psico motriz normal y una mejor calidad de vida del paciente. Es mejor transfundir glbulos rojos recin extrados (sangre fresca) (2,10,11). Quelantes de Hierro: La deferoxamina es el ms usado y menos txico. Este frmaco se administra por va subcutnea a dosis de 50 a 60 mg/ Kg (9). Esplenectoma: Se recomienda en los pacientes con intensa esplenomegalia sobretodo si hay compresin de rganos vecinos e hiperesplenismo. Muchas veces, esto contribuye a la disminucin del requerimiento transfusional (9). Transplante de Mdula sea: El transplante medular alognico se utiliza con mucho xito desde 1982 y los mejores resultados los ha mostrado el grupo del Profesor Lucarelli de la Universidad de Pesaro (superviviencia promedio libre de enfermedad a 5 aos 90%) (9).

Beta Talasemia Menor (Heterocigoto o Rasgo Talasmico)

Corresponde a los estados heterocigotos para los genes de la cadena beta, en donde una de ellas se encuentra alterada mientras que la otra, es normal ( +/ y / ). El cuadro clnico se caracteriza por la presencia de anemia muy leve y en muy pocos casos se puede presentar esplenomegalia (2,3,9).

Diagnstico

Hemograma: Se caracteriza por la presencia de anemia leve de tipo microctica hipocrmica con reticulocitosis. En el frotis perifrico se puede encontrar la presencia de dianocitos y punteado basfilo (2,6,8,9). Mdula sea: De manera semejante a lo descrito en Beta Talasemia mayor, se suele encontrar aumento de la hemosiderina y maduracin megaloblstica por consumo de folato, pero en menor intensidad que lo descrito para el primer caso (2,8,9). Electroforesis de Hemoglobina: Caractersticamente se presenta un incremento de la hemoglobina A2, mientras que la hemoglobina fetal puede estar normal o discretamente elevada (2,8,9).

Tratamiento

Su objetivo es bsicamente preventivo y se consigue mediante la administracin de cido flico a dosis de 1 mg por da. No se debe administrar suplementos de hierro por el riesgo de hemocromatosis (2). Bibliografia

Lee et al. Wintrobe's Clinical Hematology. 10 ma Edicin. Williams & Wilkins. Houston. 1999. Sans Sabrafen y col. Hematologa clnica. 4ta Edicin. Editorial Hartcourt. Madrid Espaa. 2001. Ernest Beuler et al. "Williams Hematology". 5ta Edicin. Editorial Mc Graw - Hill. 1995. Weiner, M. et al. "Pediatric Hematology/ Oncology Secrets". 2 da Edicin. Editorial Hanley & Belfus. 2002. Wood M. y col. "Secretos de la Hematologa y Oncologa". 2da Edicin. Editorial Interamericana. 2000. Dacie, J. "The haemolytic anemias" 3ra Edicin. Editorial Churchill & Livingstone. 1985. Ruiz Franco y col. "Estudio de Hemoglobinas anormales en una Poblacin de Raza Negra en el Per". Sangre. 1990;35: 263-5. Castilo y col. "Las Hemoglobinopatas en el Per". Rev. Mdica del IPSS. 1998;7 (1) :7 - 17. Ruiz, Franco "Hemoglobinopatas en una Muestra de Pobladores de Raza Negra en el Distrito de La Victoria - Lima". Tesis de Maestra en Fisiologa. UNMSM. 2001. Mentzer, WC. "The hereditary hemolytic anemias". 1ra Edicin. Editorial Churchill & Livingstone. 1989. Hebbel, RP. "Beyond hemoglobin polymerization: the red blood cell and sickle cell disease pathophysiology". Blood. 1991;2:214 - 37. La Esferocitosis hereditaria es una anemia hemoltica hereditaria causada por un defecto en el esqueleto de la membrana del glbulo rojo, tiene una gran variabilidad en la expresin clnica entre las familias afectadas, cursando desde formas

asintomticas hasta formas severas, lo cual se ha atribuido fundamentalmente a la diferente penetrancia gentica de la enfermedad, con una respuesta favorable a la esplenectoma.
La membrana eritrocitaria participa en la forma y en la deformidad celular, est compuesta por una bicapa lipdica y un citoesqueleto conformado por 15 protenas principales e innumerables protenas menores. Entre estas protenas existen interacciones del tipo horizontal (espectrina-espectrina y espectrina-actina-protena 4.1), e interacciones de tipo vertical (espectrina-protena intercambiadora de aniones 1 [PIA 1]-ankirina y protena 4.1-glucoforina-PIA 1). Alteraciones en las interacciones de tipo horizontal conducen a eliptocitosis hereditaria y piropoiquilocitosis hereditaria, mientras que los defectos en las interacciones de tipo vertical a esferocitosis hereditaria (EH) y ovalocitosis hereditaria. La EH es una anemia hemoltica hereditaria de severidad variable, caracterizada por eritrocitos esfricos, densos, osmticamente frgiles que son atrapados en el bazo. Las protenas deficientes ms comnmente observadas en EH son ankirina, espectrinas, protena intercambiadora de aniones 1 y protena 4.2. La literatura especializada en Mxico sobre EH es escasa, sin embargo se ha observado que es ms frecuente que las hemoglobinopatas (31.3 vs 28.5%) en poblacin seleccionada por anemia hemoltica. En la presente revisin se abordan los aspectos biolgicos, bioqumicos y genticos de la membrana eritrocitaria y de la enfermedad.

Anemias hemolticas hereditarias. Esferocitosis hereditaria

Despus de su liberacin por la mdula sea, los eritrocitos

maduros sobreviven durante 100 a 120 das en la circulacin. En los pacientes con anemia hemoltica este lapso de vida del eritrocito se reduce notablemente; en estas circunstancias la mdula sea aumenta hasta seis a ocho veces la liberacin de eritrocitos (reticulocitos jvenes) a la circulacin. Sin embargo, si el periodo de vida de los eritrocitos se reduce a menos de 20 a 30 das, el mecanismo de compensacin es insuficiente y ocurre anemia secundaria al fenmeno hemoltico.83

En las anemias hemolticas hereditarias la alteracin en el eritrocito se puede presentar a diferentes niveles.

ETIOLOGA En las anemias hemolticas hereditarias la alteracin en el eritrocito se puede presentar a diferentes niveles (cuadro 12):4

a. Defectos en la membrana del eritrocito. La forma ms frecuente es la esferocitosis hereditaria, la cual ocupa el primer lugar entre las anemias hemolticas en Mxico. Otros variantes incluyen la eliptocitosis, ovalocitosis y la estomatocitosis hereditaria. b. Capacidad limitada para la sntesis de las cadenas normales de la hemoglobina. En este grupo se incluyen las talasemias y las alteraciones en la secuencia de los aminocidos de las cadenas polipeptdicas lo cual determina un gran nmero de variantes moleculares; las ms frecuentes de estas variantes son la hemoglobinopata S o anemia africana (ocupa el segundo lugar en frecuencia dentro de las anemias hemolticas hereditarias en Mxico), la hemoglobina C, D y E. c. Deficiencias enzimticas de los eritrocitos. Incluyen principalmente las deficiencias de piruvatoquinasa y de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa. Debido a su mayor frecuencia y a sus caractersticas peculiares nos referiremos a partir de este prrafo a la esferocitosis hereditaria (EH).

Los pacientes con EH presentan deficiencia en una de las protenas de la membrana de los eritrocitos denominada espectrina.

La EH se puede manifestar desde la etapa del recin nacido induciendo la presencia de anemia, hiperbilirrubinemia y coluria.

La anomala eritrocitaria en los

EPIDEMIOLOGA La EH predomina en personas con antepasados del norte de Europa aunque se ha encontrado en otros grupos tnicos. En la mayora de los casos el gen, localizado en el cromosoma 8, se transmite en forma autosmica dominante.84 Sin embargo, aproximadamente 15% de los casos son espordicos sin ningn progenitor afectado.

pacientes con EH se demuestra por el estudio de fragilidad osmtica.

FISIOPATOLOGA

Los pacientes con EH presentan deficiencia en una de las protenas de la membrana de los eritrocitos denominada espectrina. Esta deficiencia reduce el rea de la superficie de la membrana induciendo la forma esferoidal de los eritrocitos. Esta clula esfrica es relativamente rgida y pasa con dificultad a travs de los cordones y sinusoides esplnicos ocasionndose su secuestro y destruccin.85

En la mayora de pacientes la esplenectoma produce la curacin clnica de la EH.

MANIFESTACIONES CLNICAS La EH se puede manifestar desde la etapa del recin nacido induciendo la presencia de anemia, hiperbilirrubinemia y coluria. Despus de la etapa neonatal los cuadros de anemia presentan variaciones en su gravedad, acompandose con frecuencia de ictericia ligera. Hacia los dos o tres aos de edad se hace habitualmente evidente la esplenomegalia; algunos pacientes pueden presentar litiasis vesicular.83 En nios mayores se realiza habitualmente el diagnstico al evaluar una anemia normocrmica microctica. En otras ocasiones el nio es atendido por presentar anemia aguda grave; en estos casos puede tratarse de una crisis hemoltica con aumento de la destruccin de eritrocitos o una crisis aplsica sin produccin de glbulos rojos; estas crisis se producen habitualmente despus de infec ciones por parvovirus 19.

HALLAZGOS DE LABORATORIO Y GABINETE A consecuencia del fenmeno hemoltico se observa anemia (hemoglobina entre 5 a 10g/dl), reticulocitosis (habitualmente valores entre 5 a 20% de reticulocitos)

e hiperbilirrubinemia de tipo indirecto. Los eritrocitos esfricos son ms pequeos que los eritrocitos normales (por ello se denominan tambin microesferocitos y a la enfermedad microesferocitosis hereditaria) y se diferencian de estos ltimos debido a que carecen de la decoloracin central que se observa en los eritrocitos normales bicncavos (Fig. 5). La anomala eritrocitaria en los pacientes con EH se demuestra por el estudio de fragilidad osmtica. En esta prueba los eritrocitos se colocan en una solucin salina hipotnica: las clulas normales aumentan su volumen pero los esferocitos que ya han alcanzado el volumen mximo para su superficie se hemolizan.

TRATAMIENTO En la mayora de pacientes la esplenectoma produce la curacin clnica de la EH. Con el fin de evitar los cuadros de sepsis graves, es recomendable diferir la operacin en lo posible hasta despus de los seis aos de edad. Despus de la esplenectoma los niveles de hemoglobina tienden a estabilizarse y desaparecen la reticulocitosis y la ictericia aunque en sangre perifrica puede aumentar el nmero de esferocitos circulantes. Antes de realizar la esplenectoma deber administrarse la vacuna polivalente antineumoccica y anti Haemophilus influenzae tipo b. En nios menores de seis aos que requieren esplenectoma debido a la gravedad del cuadro se ha recomendado utilizar tambin tratamiento profilctico con penicilina. Es recomendable que la decisin de practicar la esplenectoma en un nio con EH debe tomarse conjuntamente con un hematlogo pediatra.4, 83 Por otro lado, es recomendable que el nio con EH reciba suplemento de cido flico en dosis de 50 a 100mg/kg/da por va oral ya que el aumento de la hemlisis origina mayor necesidad de este elemento. )
http://www.drscope.com/privados/pac/pediatria/pbl1/hemo.html) http://books.google.com.mx/books?id=6ptpJtl80UwC&pg=PA66&lpg=PA66&dq=prevalencia+de+e sferocitosis+hereditaria+en+mexico&source=bl&ots=FmmV25i3Cg&sig=l1DNbNrZ_tENmpADG298sLrh4M&hl=es&sa=X&ei=Hnl2UrWfNqY2gX004C4BA&ved=0CEQQ6AEwBA#v=onepage&q=prevalencia%20de%20esferocitosis%20heredi taria%20en%20mexico&f=false http://www.bvs.sld.cu/revistas/hih/vol18_1_02/hih102.pdf