Tema 22. Oxidacin de los cidos grasos. Digestin, movilizacin y transporte extracelular de los cidos grasos.

Transporte intracelular de los cidos grasos. Transportadores de la membrana interna mitocondrial. Etapas de la -oxidacin de los cidos grasos saturados. Oxidacin de los cidos grasos no saturados. Oxidacin de los cidos grasos de cadena impar. Metabolismo de los cuerpos cetnicos. Regulacin de la oxidacin de los cidos grasos.
BIOQUMICA-1 de Medicina Dpto. Biologa Molecular Jos C Rodrguez Rey

Los lpidos son la principal forma de almacenamiento de energa en el organismo Combustible almacenado Glucgeno Glucgeno Glucosa Grasa Protena Tejido Hgado Msculo Fluidos Corporales Adiposo Muscular Gramos 70 120 20 15.000 6.000 Kilocaloras* 280 480 80 135.000 24.000

Datos para un sujeto normal de 70 kilos de peso. Calculado a partir de 4 kcal/g para glcido y protena y 9 kcal/g para grasa. Tomado de Stryer. Bioqumica. Ed Revert * 1 Kcal= 4,18 KJulios

PRINCIPALES RUTAS DEL METABOLISMO LIPIDICO

TAG
FOSFOLIPIDOS

Cuerpos cetnicos

Acidos grasos

Acetil CoA

Colesterol y derivados

Derivados de cidos grasos (prostaglandinas, leucotrienos)

Ciclo de Krebs

CO2

Los lpidos son molculas insolubles y se transportan en forma de lipoprotenas

Apolipoprotenas

De Nelson et al. Principles of Biochemistry. 4th Ed. Freeman

Colesterol

Fosfolpidos TAGs y steres de colesterol

4

FASES DE LA OXIDACION DE TRIACIL GLICEROLES

TAG

Glicero l + Acido graso

1 2

1. 2. 3. 4.

Hidrlisis de TAGs Activacin de A Grasos Transporte - oxidacin

Acil graso CoA

3
Acil graso CoA

4
Acetil CoA

CO2

La degradacin de TAGs produce cidos grasos y glicerol

TAG LSH AG DAG LSH AG MAG MAG lipasa AG + Glicerol

El Glicerol obtenido por degradacin de los TAGs del T adiposo se transporta al hgado en donde puede reciclarse

Glicerol Glicerol quinasa (no en el tejido adiposo) L- Glicerol 3- fosfato Glicerol 3 fosfato DH DHAP Triosa fosfato isomerasa D-Gliceraldehido 3-fosfato

SINTESIS DE TAGs

GLUCOLISIS

LA HIDRLISIS DE LOS TRIGLICERIDOS DEL TEJIDO ADIPOSO ESTA REGULADA POR HORMONAS
Glucagn Adrenalina

ATP

AMPc

LSH PKA activada

Pe rili TR pin IA CI a LG LIC ER OL ES

LSH

H LS
ES L a O in lip ER i r C I Pe GL L I AC I TR
ACIDOS GRASOS unidos8 a albmina

Origen de los cidos grasos para la oxidacin

TAG

Glicerol + AG T adiposo LPL AG- FABP LPL Tejidos que utilizan cidos grasos AG-Albmina

Intestino

Lipoprotenas ricas en TAG

Hgado

ACTIVACION DE ACIDOS GRASOS

Adenosina

ATP Acido graso

Acil- graso CoA sintasa Pirofosfato

(tioquinasa)

Adenosina Intermedio Acil- adenilato unido al Enzima

Pirofosfatasa

Acil- graso CoA sintasa Acil graso CoA

De Nelson et al. Principles of Biochemistry. 4th Ed. Freeman

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La hidrlisis de Pirofosfato proporciona la energa suficiente para la activacin de cidos grasos

G0 = -32,3 + 31,5 - 33,6 = - 34,4 KJ/mol

Enlace fosfato del ATP Formacin del enlace acil- CoA

Hidrlisis de pirofosfato

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La lanzadera de Carnitina transporta los cidos grasos al interior de la mitocondria

O- Acilcarnitina Acil Carnitina

L-Carnitina

Espacio intermembranoso

L-Carnitina

Translocasa CAT I CAT II

Matriz mitocondrial CAT I Carnitina acil transferasa I CATII - Carnitina acil transferasa II

Acil Carnitina

O- Acil-carnitina

L-Carnitina L-Carnitina

Adaptado de Garret & Grisham Biochemistry (2nd Ed.) Saunders.

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Ruta de -oxidacin de los cidos grasos

Palmitil CoA
Acil CoA DH

VLCAD 12-18 C MCAD 4-14 C SCAD 4-8 C

Enoil CoA hidratasa

Trans 2 Enoil CoA

Enzima Trifuncional para cadenas de ms de 12 atomos de carbono

- hidroxiAcil-CoA DH

L- - hidroxiAcil-CoA

- Ceto-acil-CoA Acil- CoA Acetiltransferasa (Tiolasa)

Acetil CoA

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Los electrones liberados por oxidacin de los cidos grasos entran en la cadena de transporte electrnico va CoQ
Espacio intermembranoso Glicerol 3 P

Glicerol 3P DH

ETF- Q oxidorreductasa
Succinato

Matriz

ACIL GRASO CoA DH

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Acil graso CoA

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Rendimiento energtico de la oxidacin de una molcula de Palmitil CoA

Enzima
Acil CoA DH - hidroxi-Acil-CoA DH Isocitrato DH - Cetoglutarato DH Succinil-CoA Sintasa Succinato DH Malato DH TOTAL

NADH /FADH2 formados

7 FADH2 7 NADH 8 NADH 8 NADH 8 FADH2 8 NADH

ATPs
10,5 17,5 20 20 8 (GTP) 12 20 108 -oxidacin

C Krebs

En el caso de partir del cido palmtico hay que considerar que su activacin necesita dos enlaces fosfato

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OXIDACION PEROXISOMAL (5- 10% del total)

1
Acil CoA (cadena larga) Acil CoA FAD
O2

2
Enoil CoA FADH2
H2O2

3
AcilCoA AcetilCoA NADH

AcilCarnitina Acetil Carnitina AcetilCoA

e1. Transportador independiente de carnitina 2. Oxidasa 3. Transportador dependiente de carnitina

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Oxidacin de un cido graso monoinsaturado

Oleil- CoA (18:1 9) Tres ciclos de -oxidacin

3 Acetil- CoA

32- Enoil- CoA

isomerasa

Cis 3Dodecenil- CoA

Una isomerasa transforma un enlace cis 3 en un trans 2

Cinco ciclos de -oxidacin

Trans-2Dodecenil-CoA

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6 Acetil CoA

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Linoleil CoA (cis-9 cis-12) 3 ciclos de oxidacin Enoil CoA isomerasa

3 Acetil CoA

Oxidacin de cidos grasos poliinsaturados

Cis 3, cis 6
transforma un enlace cis 3 en un trans 2

1 ciclo completo y 1 reaccin del siguiente

Trans 2, cis 6
Acetil CoA

Trans 2, cis 4
2,4 dienoil-CoA reductasa La hidrogenacin de carbonos 2 y 5 convierte dos enlaces conjugados (trans 2 cis 4) en un doble enlace trans 3

Trans 2
Enoil CoA isomerasa
Cambio del doble enlace trans 3 en un trans 2

Trans 2
4 nuevos ciclos de oxidacin
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5 Acetil CoA

Etapa final de la oxidacin de los cidos grasos de nmero impar de tomos de carbono

Propionil CoA

Propionil- CoA Carboxilasa (Biotina)

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D-metil-malonil CoA

Metil-malonil CoA epimerasa

Metil-malonil CoA mutasa (Coenzima B12)

L-metil-malonil CoA

Succinil CoA

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Estructura del Coenzima B12 (desoxiadenosil cobalamina)

desoxiadenosina

Anillo de corrina

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Dimetil benzimidazol

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Mecanismo de reaccin de la Metil-malonil mutasa

1. Formacin del radical desoxi-adenosilo a partir del Coenzima B12 (el cobalto pasa de estado de oxidacin +3 a +2) 2. El radical adenosilo extrae un tomo de H del sustrato 3. El carbono reactivo del nuevo radical arranca el grupo (X) del carbono adyacente originando un nuevo radical libre. 4. El nuevo carbono reactivo extrae un atomo de hidrgeno de la desoxiadenosina convirtindola de nuevo en un radical desoxiadenosilo. 5. El radical desoxiadenosilo regenera el Coenzima B12 formando de nuevo un enalcae de coordinacin con el cobalto del anillo de Corrina (el cobalto pasa de estado de oxidacin +2 a + 3)

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RESUMEN DE LOS PROCESOS DE OXIDACION DE ACIDOS GRASOS

Beta oxidacin de cidos grasos saturados 1. Mitocondrial a. Intervienen DH especficas dependiendo del tamao : VLCAD, MCAD y SCAD. Existe una LCAD pero se cree que est involucrada principalmente en la degradacin de cidos grasos de cadena ramificada b. En los cidos grasos de cadena larga las tres actividades enzimticas de la oxidacin (enoil CoA hidratasa, 3 hidroxi acil CoA DH y Tiolasa) estn en una protena trifuncional (TFP) ligada a membrana. Para los de cadena media estos enzimas se encuentran solubles en la matriz 2. Peroxisomal a. Se digieren los cidos grasos de ms de 18 tomos de carbono b. La DH cede los electrones al oxgeno para la produccin de perxido de hidrgeno. c. La Enoil hidratasa y la - hidroxiacil CoA DH forman parte de un enzima bi- funcional Beta oxidacin de cidos grasos insaturados 1. Monoinsaturados. Requiere un enzima especial: 32- Enoil- CoA isomerasa. 2. Polinsaturados: Requiere adems otro enzima: 2-4- dienoilCoA reductasa (PEROXISOMAL) Alfa oxidacin 1. En el caso de los cidos grasos ramificados tiene lugar en los peroxisomas. Pero tambin puede producirse en mitocondria y en retculo endoplasmtico Omega oxidacin Se lleva a cabo en el retculo endoplasmtico (isoenzima P450)

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Regulacin de la degradacin de los cidos grasos

TAG
LSH

Glucagn Adrenalina

Acidos grasos Acil graso CoA

CPT I

Malonil CoA

Acil graso carnitina

CPT II

+
INSULINA

Acil graso CoA

-OH acil DH

NADH Acetil CoA

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Tiolasa Acetil CoA

Estructura de los cuerpos cetnicos

Acetona

Acetoacetato

D-- Hidroxibutirato

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Sntesis heptica de los cuerpos cetnicos

2 Acetil CoA

Tiolasa Acetoacetil CoA

HMG CoA sintasa hidroxi metilglutaril CoA

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Sntesis heptica de los cuerpos cetnicos (cont.)

hidroxi metil- glutaril CoA

HMG CoA Liasa

Acetil CoA

Acetil acetato Acetoacetato descarboxilasa D- - hidroxibutirato deshidrogenasa

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Acetona

D- - hidroxibutirato

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Los cuerpos cetnicos se utilizan en tejidos extrahepticos

D- - hidroxibutirato D- - hidroxibutirato deshidrogenasa Acetil acetato Msculo cardaco, esqueltico y cerebro NO EN HIGADO -cetoacilCoA transferasa
Succinil CoA Succinato

Acetoacetil CoA Tiolasa

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2 Acetil CoA
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