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Ensaios e Cincia Cincias Biolgicas Agrrias e da Sade

O DIAGNSTICO PRECOCE DO HIPOTIREOIDISMO CONGNITO NA TRIAGEM NEONATAL

RESUMO
A glndula tireide a primeira estrutura endcrina que se desenvolve no embrio humano. Os Hormnios Tireoidianos tm grande influncia no desenvolvimento do sistema nervoso (SN) durante a vida fetal e ao longo dos primeiros anos de vida. Como no recm - nascido, o desenvolvimento do SN ocorre mais intensamente, a deficincia ou a ausncia destes hormnios tireoidianos levam ao quadro de Hipotireoidismo Congnito (HC). O HC a causa mais comum de retardo mental evitvel em crianas e quando no tratado precocemente, invariavelmente conduz a marcantes efeitos no desenvolvimento neurolgico. A triagem neonatal refere-se ao rastreamento especfico de crianas com idade entre zero e 30 dias de nascimento. Para o diagnstico do hipotireoidismo congnito na triagem neonatal utiliza-se a metodologia de dosagem de TSH, sendo necessria a reposio hormonal precoce melhorando o prognstico das leses neurolgicas mesmo em casos mais graves. Palavras-Chave: Hipotireoidismo congnito; Hormnios tireoidianos; TSH; Tireide. Triagem neonatal;

Eduardo dos Santos Itacaramby Faculdade Anhanguera de Anpolis


eduardoitacarambi@hotmail.com

Emerson Soares Rodrigues Faculdade Anhanguera de Anpolis


emerson.soares.r@hotmail.com

Rhalcia Cristina de Melo Lima Faculdade Anhanguera de Anpolis


rhalcia@bol.com

ABSTRACT
The thyroid gland is the first endocrine structure that develops in the human embryo. Thyroid hormones have a major influence on the development of the nervous system (NS) during fetal life and during the first year of life. As the new - born, the development of SN occurs most intensely, the deficiency or absence of thyroid hormones at this stage lead to congenital hypothyroidism (CH). The HC is the most common cause of preventable mental retardation in children and when not treated early, invariably leads to striking effects on neurological development. Neonatal screening refers to the specific tracking of children aged between zero and 30 days of birth. For the diagnosis of congenital hypothyroidism in neonatal screening using the methodology of measurement of TSH, hormone replacement therapy is needed to improve the prognosis of early neurological damage even in severe cases. Keywords: Congenital hypothyroidism; Neonatal screening; Thyroid hormones; TSH; Thyroid.

Anhanguera Educacional Ltda.

O diagnstico precoce do hipotireoidismo congnito na triagem neonatal

1.

INTRODUO

No desenvolvimento embrionrio, a tireide a primeira glndula endcrina a ser formada. Localiza-se logo abaixo da laringe possuindo dois lobos laterais e constituda por dois tipos principais de clulas, as foliculares e as parafoliculares. A funo das clulas foliculares est relacionada com o metabolismo, crescimento e desenvolvimento do organismo, enquanto que as clulas C parafoliculares sintetizam a calcitonina, hormnio envolvido no metabolismo sseo-mineral. A adeno-hipfise sintetiza o hormnio estimulante da tireide (TSH) responsvel pelo estmulo da sntese e secreo dos hormnios tireoidianos (HT) (KANAAN et al., 2008; KNOBEL; NOGUEIRA; MEDEIROS-NETO, 2001; TORTORA; GRABOWSKI, 2002). Os HT so necessrios para o desenvolvimento e o funcionamento de diversos rgos do organismo, principalmente o sistema nervoso central e do tecido esqueltico. A deficincia desse hormnio causa dano nesses tecidos em maior ou menor intensidade, dependendo do grau e do tempo dessa deficincia, sendo essencial reposio hormonal precoce (STRANIERI; TAKANO, 2009). Uma alterao funcional glandular durante o perodo embrionrio pode desenvolver anormalidades congnitas da tireide, resultando em uma produo deficiente ou ausncia dos hormnios tireoidianos, desencadeando assim o Hipotireoidismo Congnito (HC) (KNOBEL; NOGUEIRA; MEDEIROS-NETO, 2001; STRANIERI; TAKANO, 2009). Alguns fatores so predisponentes ao HC tais como, deficincia de iodo, disgenesia tireoidiana, disormonognese, distrbios hipotlamo-hipofisrios, resistncia ao TSH, resistncia ao hormnio tireoidiano, uso materno de drogas antitireideas, anticorpos maternos bloqueadores de TSH, fatores idiopticos, agenesia, ectopia e hipoplasia da tireide (MACIEL, 2005). Na ausncia de um diagnstico precoce e de um tratamento oportuno, e com a produo inadequada desses hormnios podero ocorrer leses neurolgicas e em alguns casos, irreversveis. Nos recm-nascidos que no so tratados precocemente as alteraes hormonais podero desencadear as seguintes manifestaes clnicas: hipotonia muscular, dificuldades respiratrias, cianose, ictercia persistente, constipao, alteraes auditivas, bradicardia, anemia, sonolncia excessiva, choro rouco, hrnia umbilical, alargamento de fontanelas, mixedema, sopro cardaco, dificuldade na alimentao com deficiente crescimento pnderoestatural, atraso na dentio, retardo na maturao ssea, pele seca e sem elasticidade, atraso de desenvolvimento neuropsicomotor e retardo mental (MINISTRIO DA SADE, 2002; OLIVEIRA; FERREIRA, 2010; RAMALHO; VALIDO; AGUIAR-OLIVEIRA, 2000; MACIEL, 2005). A triagem neonatal conhecida popularmente como Teste do Pezinho essencial para o diagnstico precoce de vrias doenas congnitas, a fim de impedir o seu surgimento e
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desenvolvimento nos recm-nascidos. Todos os recm-nascidos devem se submeter ao exame do Teste do Pezinho, entre o terceiro e o stimo dias de vida, onde so coletados amostras de sangue do calcanhar. A partir do diagnstico precoce, se o tratamento for iniciado at 15 dias aps o nascimento h probabilidade de bom desenvolvimento neurolgico mesmo em casos mais graves (STRANIERI; TAKANO, 2009). Para o diagnstico da triagem Neonatal nos dias atuais se utilizam a dosagem do TSH, onde o valor normal para TSH < 10 mUl/L do sangue total, porm se o valor apresentar entre 10 e 25 mUl/L, preconiza-se a solicitao de uma nova amostra do calcanhar para confirmao. Os recm-nascidos com resultados para o TSH > 25 mUl/L deve-se fazer uma nova consulta clnica e realizar os testes de funo tireoidiana por puno venosa, onde so dosados as concentraes sricas de TSH e T4L (PEZZUTI; LIMA; DIAS, 2009; SILVA et al., 2005). Para obteno de melhores resultados do tratamento para o HC, o mesmo deve ser realizado em at duas semanas de vida, porque a partir desta faixa etria os casos graves resultam em sequelas irreversveis. Uma vez confirmado o diagnstico, inicia-se o tratamento, requerendo uma prxima avaliao em trinta dias. As crianas em tratamento recebero acompanhamento a cada trs meses, at completar trs anos de idade. O principal objetivo do tratamento alcanar melhores condies de sade, crescimento e desenvolvimento. Uma boa comunicao entre familiares e especialistas torna-se essencial para um bom resultado (LEAO; AGUIAR, 2008; SILVA et al., 2005). O objetivo deste estudo foi realizar um levantamento bibliogrfico com o intuito de ampliar o conhecimento sobre o Hipotireoidismo Congnito, a fisiologia dos hormnios tireoidianos, os aspectos clnicos da doena, salientando a importncia da Triagem Neonatal, para o diagnstico precoce desta doena.

2.

MTODOS

Este trabalho foi realizado atravs da reviso de artigos encontrados na literatura, por meio de pesquisa em bases de dados (Lilacs, Bireme, Medline, Scielo), site da Sociedade Brasileira de Triagem Neonatal (SBTN), Organizao Mundial da Sade (OMS), Ministrio da Sade (MS) e livros didticos, utilizou-se como descritores de assunto os termos: Hipotireoidismo Congnito; Triagem Neonatal; Hormnios Tireoidianos; TSH; Tireide. Foram includos na pesquisa artigos selecionados nos anos de 2000 a 2010, descritos na lngua portuguesa, inglesa, espanhola. Foram excludos da pesquisa, os artigos com data inferior a 2000 e estudos que incluam pessoas que no eram recm-nascidos com Hipotireoidismo.

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3.

TIREIDE

A tireide foi descrita inicialmente por Galeno, mas apenas recebeu esta denominao em 1656, quando Thomas Wharton escreveu uma monografia sobre glndulas. A palavra tireide derivada do grego e significa semelhante a um escudo. A sua funo no era conhecida at o final do sculo XIX, quando baseado em tireoidectomias experimentais e casos clnicos foi constatada a sua importncia na compreenso de doenas como o cretinismo e o mixedema (MOORE et al., 2004). A glndula tireide a primeira estrutura endcrina que se desenvolve no embrio humano, vinte e dois dias aps a concepo. Evolui a partir do espessamento endcrino (divertculo tireoidiano), mediano no assoalho da faringe primitiva, que migra caudalmente e posiciona-se em situao cervical final (pescoo) por volta da stima semana de gestao (PERONE et al., 2004). Aos 24-32 dias, a tireide j e uma estrutura bilobular, que alcana a posio final aos 40-50 dias. Aos 51 dias a glndula mostra sua forma definitiva (RAMOS et al., 2008). A tireide se origina de duas estruturas embrionrias distintas, que daro origem s clulas foliculares e s clulas parafoliculares (Clula C). As clulas C ou parafoliculares produtoras de calcitonina derivam do neuroectoderma e compreendem 1% das clulas da tireide humana. As clulas foliculares produtoras de tiroxina, encontram-se em maior quantidade e derivam do endoderma. Aps a migrao, ocorre diferenciao das clulas foliculares e a fuso das duas populaes celulares. Estas clulas formam assim uma estrutura denominada folculo, onde se acumula o colide e onde ocorre a iodinao da tireoglobulina (MOREE; PERSAUD, 2008). A sntese dos hormnios tireoidianos ocorre somente nos folculos em desenvolvimento, confirmando a interao direta da maturao estrutural e funcional da tireide durante a diferenciao (SZINNAI et al., 2007). Na criana normal, o eixo hipotlamo-hipfise-tireide fetal comea a ter atividade a partir da 12 semana de vida intra-uterina, porm quantidades significantes do hormnio tireoidiano s sero detectadas no soro fetal por volta da 20 semana de vida intra-uterina e o eixo estar maduro no final da gestao da criana a termo. Imediatamente aps o parto, ocorre elevao abrupta do TSH no recm-nascido, possivelmente, em resposta menor temperatura exterior. Porm nos prematuros, esta resposta menor e inversamente relacionada ao grau de prematuridade (ARAJO et al., 2003).

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Figura 1: Viso frontal da tireide. A tireide forma-se a partir da migrao do primrdio tiroidiano, que derivado do assoalho do intestino primitivo. medida que migra para baixo, associa-se s clulas derivadas do corpo ultimobranquial, provenientes do 4 arco branquial, que contm as clulas C para formar a tireide madura. O forame cego uma abertura formada pela invaginao do primrdio tiroidiano que se fecha posteriormente durante o desenvolvimento. As glndulas paratireides e o timo derivam-se do 3 arco branquial. Fonte: modificado de MACIEL, 2007.

4.

HORMNIOS TIREOIDIANOS

A glndula tireide se origina durante a quarta semana de gestao e capaz de concentrar iodo e secretar tiroxina (T4) e triiodotironina (T3) a partir da dcima semana gestacional. Porm o eixo hipotlamo-hipofisrio-tireideo se encontra ativado por volta do quarto ms e meio de gestao (MARGOTTO; ALMEIDA, 2004). Os HT regulam o metabolismo orgnico, aumentando o consumo de O2, a sntese protica, o crescimento e a diferenciao dos tecidos. So importantes na regulao da temperatura corporal, funo cardiovascular, motilidade intestinal e reflexos neurolgicos. Durante a vida fetal e nos dois primeiros anos, so essenciais para o crescimento e desenvolvimento do sistema nervoso e esqueltico (MARGOTTO; ALMEIDA, 2004). Entre outras funes desses hormnios incluem-se o estmulo da frequncia e da fora da contrao cardaca, da sntese protica e do metabolismo glicdico, o aumento de sntese e degradao do colesterol e triglicrides, o aumento das necessidades vitamnicas, a potencializao da sensibilidade dos receptores -adrenrgicos, a elevao da sntese de

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adenosinatrifosfato (ATP) mitocondrial, alm de possuir efeitos sobre o peso corporal e metabolismo de gorduras (LOMENICK; EL-SAYYID; SMITH, 2008). Os HT tm grande influncia no desenvolvimento do sistema nervoso (SN) durante a vida fetal e ao longo dos primeiros anos de vida. Destes hormnios dependem os processos de vascularizao do SN, mielinizao, arborizao dendrtica, formao de sinapses, migrao neuronal, diferenciao celular e expresso de genes. Como estes processos normalmente apresentam um pico a partir do quinto ms de gestao e aps o nascimento, dependendo do tipo de processo e sua localizao no crebro, nveis adequados de hormnios tireoidianos so essenciais (NUNES, 2003).

5.

BIOSSNTESE DOS HORMNIOS TIREOIDIANOS

O iodo (I) o elemento essencial para a sntese dos HT, que so as nicas substncias do nosso organismo que contm iodo na sua configurao. O iodo proveniente da dieta, absorvido no trato gastro-intestinal e captado pela tireide na corrente sangunea. As fontes de iodo na alimentao so o po, o sal iodado e os laticnios. A ingesto diria recomendada de iodo de, no mnimo, 75 g/dia, o que corresponde a 10 g de sal iodado, de acordo com as recomendaes da Organizao Mundial de Sade (uma parte de iodeto de potssio em 100.000 partes de NaCl) (DOHAN et al., 2003). Na hormonognese o iodeto, a forma que o iodo entra na glndula tireide, tem que ser primeiramente oxidado para um estado mais elevado antes que consiga atuar como agente ionizante. Em geral, um aumento do contedo de iodo orgnico no interior do folculo diminui o transporte de iodeto (Figura 2) (DE LA VIEJA et al., 2000). A sntese se inicia com o transporte ativo do substrato iodeto atravs da membrana basolateral da clula folicular, por intermdio do simportador sdio/iodo (NIS) (DE LA VIEJA et al., 2000). Aps a entrada na clula a pendrina (PDS), um transportador aninico assim como o transportador apical humano (hAIT), permitem o transporte do iodeto para o colide atravs da membrana apical (RODRIGUEZ et al., 2002).

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Na face luminal da membrana, a TPO, na presena do perxido de hidrognio (H2O2) gerado pelo sistema DUOX, um complexo sistema formado por membros da famlia NADPH oxidase, oxida o iodeto e subsequentemente liga o iodo aos resduos tirosil da TG. As iodotirosinas so conjugadas para formar monoiodotirosina (MIT) ou diiodotirosina (DIT). Uma molcula de DIT e uma de MIT ligam-se para formar T3 e duas de DIT ligam-se para formar T4. A liberao destes hormnios ocorre aps a digesto da tireoglobulina (TG) (RODRIGUEZ et al., 2002). O complexo TG-hormnio formado entra na clula por invaginao, e dentro dos lisossomos ocorre a protelise para liberao dos hormnios tireoidianos (T3 e T4), na corrente sangunea juntamente com algumas molculas de TG madura. As molculas de MITs e DITs que no se ligaram para formar hormnio tireoidiano sofrem a ao da enzima desalogenase 1 (DEHAL 1) que libera o iodo para ser reaproveitado pela clula (GNIDEHOU et al., 2004).

Figura 2: Representao esquemtica da via Biosinttica dos hormnios tireoidianos T3 e T4 na clula folicular da tireide. A superfcie basolateral da clula mostrada esquerda, e a superfcie apical direita. A captao do iodeto (I) feita pela clula folicular atravs do co-transportador Na+/I (NIS). Fonte: modificado de VAN VLIET, 2003.

A proporo de T3 e T4 formados depende da quantidade de iodo disponvel e, portanto, da iodao da TG. O excesso de iodo exerce geralmente um efeito inibitrio, levando a um bloqueio do mecanismo de ionizao, atravs da diminuio da produo de H2O2 e consequentemente inibindo a sntese dos hormnios (BARRA et al., 2004).

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A atuao do hormnio liberador de Tireotrofina (TRH) sobre a hipfise e a integridade do eixo hipotlamo-hipfise-tireide garante a produo do hormnio tireotrfico hipofisrio (TSH) que por sua vez atua na tireide estimulando a produo de T3 e T4 (SETIAN, 2007). Em condies normais, a tireide forma mais T4 do que T3, geralmente em proporo de 10:1 a 20:15. A totalidade do T4 circulante provm da tireide, enquanto apenas 10% a 30% do T3 so de origem glandular. A maior parte do T3 circulante, hormnio necessrio para a atividade de praticamente todos os tecidos do organismo resulta da transformao do T4 atravs das enzimas desiodases tipos I, II e III (SETIAN, 2007). O T4 e T3 so fundamentais para o desenvolvimento de vrios rgos e tecidos. Aproximadamente 90% do hormnio secretado pela glndula tireide esto na forma de T4 e apenas 10% na forma de T3 (ALMACHE, 2003; NUNES, 2003). Uma vez liberados pela glndula tireide, os hormnios ligam-se s protenas plasmticas transportadoras (TBG), pr-albumina (TBPA) e albumina, que servem como tampes, reservatrios e distribuidores para os tecidos, sendo que apenas 0,03% a 0,05% do T4 e 0,5% do T3 so encontrados na forma livre no sangue. A TBG transporta 80% do T4 e 90% do T3, a TBPA liga-se a 15% -20% do T4 e de 1% - 5% do T3; e a albumina transporta de 5% a 10% do T4 e de 5% a 30% do T3. Os HT apresentam ligao diversa com as protenas plasmticas, o que determina a distribuio nos compartimentos intra e extravascular (SETIAN, 2007).

6.

HIPOTIREOIDISMO CONGNITO E SUAS FORMAS

O HC a causa mais comum de retardo mental evitvel em crianas. Na maioria das vezes a causa no hereditria, impossibilitando a identificao da populao de mulheres com gravidez de alto risco. A prevalncia do HC de 1/3000 a 1/4000 crianas nascidas vivas (MEDEIROS-NETO, 2002; KNOBEL; MEDEIROS-NETO, 2003). No Brasil a prevalncia da doena foi de 1:3694 nascidos vivos em 2001 e 1:3804 nascidos vivos em 2002 (STRANIERI; TAKANO, 2009). A incidncia do HC, em pases com aporte suficiente de iodo, varia de 1:2000 a 1:3000 nascidos vivos. Estudos mostram que a incidncia do HC pode variar dependendo de etnias, presena de consanginidade ou rea geogrfica (BENEVIDES et al., 2006). A frequncia do HC maior em neonatos brancos do que em neonatos negros, sendo de trs a quatro vezes mais freqente no sexo feminino comparativamente ao masculino (BENEVIDES et al., 2006). Estudos demonstram uma incidncia aproximada de HC de 1:2300 a 1:5000 nascidos brancos e de 1:3500 nascidos negros (ALVES et al., 2005). Entre os grupos

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tnicos, observa-se que esta sndrome menos prevalente entre negros americanos (1:17.000 na Gergia, 1:10.000 no Texas); mais prevalente entre hispnicos (1:2.700) e em crianas portadoras da Sndrome de Down essas variveis podem chegar a 1:141 nascidos vivos (MACIEL, 2005). A observao cientfica mais antiga sobre o HC foi feita por Paracelsus em 1603, que o relacionou com o bcio endmico. Em 1850, Thomas Curling descreveu casos espordicos e distinguiu esta doena do cretinismo endmico, descrevendo duas crianas com retardo mental e macroglossia, em cujas autpsias no detectaram tecido tireoidiano (CARDOSO, 2006). Em 1891, George Murray usou tecido tireoidiano de carneiros para tratamento de um paciente com mixedema e em 1915, Tredgold observou que o tratamento de HC antes dos trs meses de idade poderia melhorar o prognstico do desenvolvimento neurolgico dos pacientes (CARDOSO, 2006). Em relao etiologia, a prevalncia do HC apresenta-se bem varivel, como observado nas causas de origem central (1:100.000), disgenesia tireoidiana (1:4000), disormonognese (1:30.000) ou quando relacionada deficincia de TG (1:5000 a 1:12.000) (SETIAN, 2007; MACIEL, 2005). Pacientes com HC podem ser divididos em dois grupos: sem bcio (disgenesia tireoidiana) e com bcio (disormonognese). A disgenesia, a qual acontece em 80% dos casos, resulta da ectopia (quando o tecido tireoidiano se localiza na base da lngua ou em outra posio ao longo do trato tireoglosso), da agenesia (ausncia do tecido tireoidiano) ou da hipoplasia da glndula (glndula cervical com menor tamanho). Na minoria dos pacientes com disgenesia tireoidiana o HC foi associado a mutaes em genes responsveis pelo desenvolvimento ou crescimento das clulas foliculares tireoidianas: 1) TTF-1; 2) TTF-2; 3) PAX8; 4) TSH; 5) TSRH (MEEUS et al., 2004; BORCK et al., 2004). A disormonognese acontece nos 20% restantes e tem sido associada a mutaes nos genes: 1) simportador sdio/iodo (NIS); 2) TG; 3) TPO; 4) dual oxidase 2 (DUOX-2); 5) pendrina (PDS) (BORCK et al., 2003; VARELA et al., 2006; CAPUTO et al., 2007). Essas mutaes originam um espectro heterogneo de bcio congnito, transmitido de forma autossmica recessiva (KNOBEL; MEDEIROS-NETO, 2003; RIVOLTA; TARGOVNIK, 2006). Todos os erros inatos da sntese hormonal, as disormonogneses, so considerados autossmicos recessivos, com exceo dos defeitos na ao do receptor do hormnio da tireide, os quais so considerados autossmicos dominantes (BENEVIDES et al., 2006). Tanto fatores genticos como ambientais, podem exercer influncia no HC, tais como: gestao de gmeos, associao de outros defeitos congnitos, gnero feminino e nascimento em idade gestacional superior a 40 semanas. Entretanto h uma tendncia ao aumento do risco do HC em famlias com histrico de alteraes na glndula tireide, em

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crianas grandes para a idade gestacional em que a me apresenta diabetes e quando a idade da me superior aos 40 anos (MEDA et al., 2005). A causa desta alterao metablica pode ser classificada em primria - quando a falha ocorre na glndula tireide; secundria quando ocorre deficincia do TSH, estimulador da produo dos hormnios tireoidianos; e terciria quando ocorre deficincia do TRH, que estimula a produo do TSH. O HC pode ser causado pela resistncia perifrica aos hormnios tireoidianos. As causas secundrias e tercirias so mais raras (KNOBEL; NOGUEIRA; MEDEIROS-NETO, 2001). O HC de causa primria alm de ser mais comum pode ser classificado em quatro grupos principais: hipotireoidismo permanente espordico, permanente primrio, permanente hipotalmico-hipofisrio e transitrio (Tabela 1) (FOLEY, 2000). O hipotireoidismo transitrio menos freqente em relao ao permanente e decorrente da prematuridade ou principalmente da insuficincia ou excesso de iodo materno, fetal ou no recm-nascido (RN). Pode ainda ser causado pela passagem transplacentria de drogas antitireoidianas ou pela passagem de anticorpos antitireoidianos maternos, podendo apresentar com bcio e ser de curta durao. RN prematuros tambm podem apresentar hipotireoidismo transitrio por imaturidade do eixo hipotlamo-hipfise-tireide. Normalmente as formas transitrias necessitam de tratamento que deve ser ministrado, via de regra, at os trs anos de idade (KNOBEL; NOGUEIRA; MEDEIROS-NETO, 2001; ALMACHE, 2003). O hipotireoidismo permanente ou definitivo pode ser classificado em primrio (acometendo a glndula tireide), secundrio ou central (acometendo o eixo hipotlamohipofisrio) e em resistncia aos hormnios tireideos. Cerca de 85% dos casos de HC ocorre de forma espordica, e nos outros 15% a etiologia gentica (BENEVIDES et al., 2006). O HC permanente pode ser ainda causado pela deficincia de iodo (ALMACHE, 2003). O HC no tratado precocemente, invariavelmente conduz a marcantes efeitos no desenvolvimento neurolgico. A severidade desses efeitos est correlacionada com a poca do aparecimento ou deteco da doena, a magnitude da deficincia e o incio da terapia de reposio hormonal adequada, bem como a presena de iodo nutricional abundante e adequado (BENEVIDES et al., 2006). Nos casos de HC em que a me tem a funo tireoidiana normal e o feto apresenta alguma disfuno tireoidiana durante a gestao, s reas do SN mais afetadas so aquelas relacionadas ao desenvolvimento ps-natal, ou seja, cerebelo, hipocampo e crtex principalmente o visual e o auditivo. Isto ocorre porque os efeitos deletrios da ausncia dos hormnios tireoidianos durante o perodo gestacional podem ser evitados pela passagem transplacentria de hormnios da me para o feto. Porm, a partir do nascimento a transferncia de hormnio materno para o feto desaparece e aqueles recm-nascidos tratados

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aps o terceiro ms de vida apresentaro geralmente atraso no desenvolvimento fsico e cognitivo (ZOELLER, 2004). Exemplificando a importncia do hormnio materno para o desenvolvimento do feto Van Wassenaer e colaboradores (2002), observaram seqelas no desenvolvimento de crianas prematuras, porm sem HC, decorrentes da ausncia do hormnio tireoidiano aps o nascimento. Afirmando que o sistema hipotlamo-hipofirio-tireideo do beb prematuro no se encontrava totalmente maduro. A funo da tireide a de produzir hormnios que aumentam a atividade metablica e praticamente todos os tecidos do organismo. O recm-nascido tem nvel elevado de tiroxina (T4) logo aps o nascimento em mdia 10,8 ng/dl, que pode atingir 20 ng/dl no sangue do cordo umbilical, como resposta elevao abrupta do TSH hipofisrio. No terceiro dia de vida, momento preferencial para o rastreamento precoce do hipotireoidismo neonatal, os valores de T4 encontram-se em torno de 16 ng/dl e no ultrapassam 20 ng/dl. Recm-nascidos prematuros apresentam nveis maiores de T4, diretamente relacionados idade gestacional, que geralmente no superam a concentrao de 13 ng/dl (VAN WASSENAER et al., 2002). Algumas doenas da tireide so reconhecidas no perodo neonatal: tais como: o hipotireoidismo congnito, o hipotireoidismo transitrio e o hipertireoidismo. O hipotireoidismo congnito o estado clnico resultante da menor produo dos hormnios tireoidianos, eventualmente devido a uma ao inadequada destes ao nvel celular. geralmente diagnosticado pela dosagem do T4 srico em concentrao 10 a 20% menos que o esperado, e nveis sricos de TSH maiores do que 20 UI/mL. A maioria destes casos de hipotireoidismo determinado por disgenesia glandular. O hipotireoidismo transitrio detectado em reas carentes de iodo, mais freqentemente em prematuros, que apresentam hipotiroxinemia com durao, at de dois a trs meses (ARAUJO et al., 2003). Quando a deficincia dos hormnios tireoidianos se inicia no perodo pr-natal ocorre uma reduo numrica das clulas nervosas. Porm quando seu incio ps-natal, as fibras nervosas e a rea de contato das sinapses ficam menores, comprometendo a capacidade de transmisso dos impulsos nervosos. Em ambos os casos o tratamento com reposio hormonal pode at compensar o nmero de clulas nervosas, entretanto a composio e arquitetura neuronal se mantero alteradas, no sendo possvel prevenir totalmente as sequelas neurolgicas (LUDUEA; PRADA; SANDI, 2002). No crtex, a deficincia hormonal reduz o comprimento e as ramificaes dos neurnios piramidais, a densidade das terminaes axonais e o nmero de espinas dendrticas. No cerebelo ocorrem dficits no nmero, densidade e ramificaes dos dendritos. Portanto na presena do HC podem ser observadas diminuies do tamanho absoluto do crebro, cerebelo, alm de atrofia das circunvolues cerebrais (LUDUEA; PRADA; SANDI, 2002).

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O diagnstico precoce do hipotireoidismo congnito na triagem neonatal

As alteraes nas conexes neuronais reduzem a capacidade de transmisso neuronal afetando o funcionamento intelectual. Dependendo do sincronismo da deficincia hormonal as habilidades cognitivas tambm so afetadas. Portanto quanto maior o perodo prnatal e ps-natal de hipotireoidismo, maior a extenso dos danos cerebrais (SETIAN, 2002). Estes danos irreversveis no tecido neuronal no acarretam apenas retardo mental e outras alteraes neurolgicas, mas tambm alteraes metablicas e maturacionais em todo o organismo, principalmente com relao ao tecido sseo. Portanto na deficincia dos hormnios tireoidianos o crescimento tambm fica comprometido (LUDUEA, PRADA, SANDI, 2002). Desde antes do nascimento, os hormnios tireoidianos agem sobre o desenvolvimento do Sistema Nervoso Central (SNC). A ausncia destes hormnios provoca uma diminuio dos processos metablicos e do desenvolvimento cerebral normal. Esta diminuio metablica reversvel quando feita a administrao teraputica destes hormnios. Desse modo, o HC de recuperao satisfatria uma vez que sejam restabelecidas as funes metablicas mediante a utilizao dos hormnios. Porm, para que esse sucesso seja alcanado, necessrio o diagnstico precoce e a interveno teraputica to logo seja diagnosticada a patologia no recm-nascido (ARAUJO et al., 2003; SETIAN, 2002). A maioria das causas do HC no hereditria, impossibilitando a identificao de uma populao de mulheres em risco de conceber bebs com esse diagnstico. Alm disso, as manifestaes do HC so freqentemente to sutis ou inespecficas, que o diagnstico clnico s feito vrios meses aps o nascimento, quando algum grau de dano neurolgico j ocorreu. Na maioria dos casos, as causas esto associadas a defeitos embriolgicos, como as disgenesias tireoideanas (atireose, tireide ectpica e hipoplasia) (SETIAN, 2002).

7.

ASPECTOS CLNICOS DO HIPOTIREOIDISMO CONGNITO

Ficou comprovado que os hormnios tireoidianos exercem controle em processos interdependentes do crescimento, maturao e organizao do crebro. A no atuao destes hormnios tireoidianos no tempo certo leva a imaturidade do tecido do sistema nervoso central, ocasionando prejuzo no desenvolvimento neuropsicomotor, hipoplasia dos neurnios corticais, atraso da mielinizao e reduo da vascularizao, afetando a coordenao motora, auditiva, gerando desordens no sistema vestibular, anormalidades cocleares, deficincia da orientao visual espacial, de linguagem, problemas de rendimento escolar e finalmente causando deficincia mental e do crescimento onde suas propores corpreas sero

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desarmnicas e os membros inferiores sero curtos se comparados ao tronco (RAMALHO; VALIDO; AGUIAR-OLIVEIRA, 2000; SETIAN, 2007). Grande parte das crianas com diagnstico de HC apresenta, ao nascerem, caractersticas clnicas normais e no se diferencia de crianas que no so portadoras desta patologia (OLIVEIRA; FERREIRA, 2010). Somente 5% de recm-nascidos portadores de HC apresentam caractersticas diferentes ao esperado de uma criana dita normal. Ao nascer, a maioria das crianas com HC apresenta peso e altura normais ou acima da mdia, apesar de ter atraso sseo, o que pode ser diagnosticado por meio de exame de Raio X (SETIAN, 2002; OLIVEIRA; FERREIRA, 2010). Dentre os sintomas mais frequentemente apresentados por crianas recmnascidas com HC esto: ictercia prolongada ou recorrente, dificuldade para se alimentar, letargia, hrnia umbilical, choro rouco e fontanela proeminente. Nos trs primeiros meses, se a criana no for tratada adequadamente, pode-se adicionar a esses sinais: dificuldade alimentar, pouco ganho de peso, respirao ruidosa, congesto nasal, distrbios respiratrios, constipao, letargia, pele seca, fria e plida (SETIAN, 2002; OLIVEIRA; FERREIRA, 2010). Os sinais mais precoces so: ictercia prolongada ou recorrente, fontanela posterior aberta, hrnia umbilical, choro rouco e os sons emitidos so graves, macroglossia e hipotonia. Nos primeiros meses nota-se problemas de deglutio, constipao intestinal, suturas amplas, edema, extremidades frias, palidez, protuso lingual, distrbios respiratrios, congesto nasal e dficit ponderal e estatural (SETIAN, 2007). Quando o hipotireoidismo fica sem tratamento at os primeiros trs meses de vida, surgiro alteraes fsicas mais profundas. A pele torna-se crea, plida ou amarelada por impregnao do caroteno. Pode surgir o mixedema por acmulo de mucopolissacardeos no tecido celular subcutneo e outros tecidos. H letargia motora e dos reflexos osteotendneos, espasticidades, falta de coordenao, tremores e movimentos involuntrios. A anlise de dados anteriores ao estabelecimento dos programas de rastreamento, provenientes de crianas portadoras de HC no tratadas antes dos trs primeiros meses de vida indica que 20% tero coeficiente de inteligncia (QI) normal, 25% tero retardo mental leve, 35% sero moderadamente afetados e 20% tero retardo mental severo (QI menor que 50); 60% tero ataxia cerebelar (MACIEL, 2005; SETIAN, 2007). Entre as complicaes neurolgicas do HC, incluem-se cefalias, distrbios dos nervos cranianos e perifricos, alteraes sensitivo-motoras, alteraes na cognio e o nvel de conscincia. Nos bebs hipotireideos, o aumento generalizado acentuado ou hipertrofia dos msculos constitui a sndrome de Kocher- Debr- Smelaigne que d origem ao beb Hrcules. Nestes casos os msculos diminuem de tamanho com a terapia de reposio hormonal (DELANGE, 2001).

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O diagnstico precoce do hipotireoidismo congnito na triagem neonatal

O diagnstico clnico precoce do HC incomum, pois a maioria das crianas afetadas apresenta sinais e sintomas muito inespecficos, e em apenas 5% delas possvel o diagnstico atravs do exame clnico nos primeiros dias de vida.Esta ausncia ou reduzida aparncia dos sintomas no incio da vida podem ser explicadas pela passagem transplacentria de T4 da me para o feto, protegendo a criana afetada das conseqncias graves da deficincia de T4 intra-tero e tambm por um aumento nos nveis cerebrais de deiodinase no recmnascido (PEZZUTI; LIMA; DIAS, 2009). Partindo de que o diagnstico clnico do HC difcil e incomum antes do 3 ms de vida e sendo vital a substituio teraputica destes hormnios j nos primeiros dias de vida de modo a evitar as manifestaes da doena e suas seqelas, a soluo mais vivel um programa de deteco precoce do HC (SETIAN, 2007).

8.

TRIAGEM NEONATAL

Em sade pblica a palavra triagem significa a ateno primria dos programas, a um grupo de indivduos, visando deteco de certas patologias que acarretam qualquer tipo de risco sade. Portanto, a triagem neonatal refere-se ao rastreamento especfico de crianas com idade entre zero e 30 dias de nascimento. A meta da triagem neonatal para o hipotireoidismo congnito garantir que todos os RN recebam a tempo e em dose suficiente, o tratamento adequado, de tal maneira que os efeitos causados pela falta do hormnio no causem dano importante ou irreversvel criana (OLIVEIRA; FERREIRA, 2010; CASTILHO; CASTRO, 2007). Na dcada de 60 iniciou a histria da triagem neonatal, usando a metodologia para dosar as concentraes de fenilalanina para detectar a fenilcetonria desenvolvida pelo Prof. Robert Guthrie (Estados Unidos), utilizando um ensaio de inibio bacteriana realizados em amostras colhidas de sangue seco em papel filtro dos RN. A Organizao Mundial de Sade no ano 1969 publicou recomendaes gerais para a Triagem Neonatal de Erros Inatos do Metabolismo. A primeira metodologia para dosagem de tiroxina (T4) em amostras de sangue seco colhido em papel-filtro foi criada por Dussault (Canad). No ano de 1976 nos EUA e em 1979 no Japo foi implantada no programa de Triagem Neonatal a dosagem de Tiroxina (T4) para o diagnstico do hipotireoidismo congnito (SOCIEDADE BRASILEIRA DE TRIAGEM NEONATAL, 2003; LEAO; AGUIAR, 2008). Entretanto no Brasil a triagem neonatal iniciou-se em 1976 na Associao de Pais e Amigos dos Excepcionais de So Paulo (APAE-SP), com a deteco da fenilcetonria atravs

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do projeto pioneiro coordenado pelo professor Benjamin Schmidt. Somente alguns anos mais tarde foi incorporado a dosagem de Tiroxina (T4) no diagnstico de hipotireoidismo congnito na mesma instituio. Decretado pela Lei Estadual n 3.914, de 14 de novembro de 1983 a dosagem do hormnio tireoidiano na triagem neonatal para o hipotireoidismo congnito, a todas as crianas em hospitais e maternidades no Estado de So Paulo (MAGALHAES et al., 2009; SOCIEDADE BRASILEIRA DE TRIAGEM NEONATAL, 2003). No dia 13 de junho de 1990 foi estabelecido pela lei federal n 8.069 que a triagem neonatal foi ampliada a todo o territrio nacional, seja na rede privada ou publica, mas sua implantao teve iniciativa somente em rede particular em poucos estados. Em 15 de Janeiro de 1992, a triagem neonatal foi incorporada ao Sistema nico de Sade pela portaria GM/MS n 22, onde decreta a realizao do teste para fenilcetonria e hipotireoidismo congnito em todos os recm-nascidos. Em Setembro de 1999, foi fundada a Sociedade Brasileira de Triagem Neonatal com objetivo de reunir os servios existentes e os profissionais engajados, o que foi considerado um grande marco de progresso na triagem dos recm-nascidos em risco (MINISTRIO DA SADE, 2002; SOCIEDADE BRASILEIRA DE TRIAGEM NEONATAL, 2003; MAGALHAES et al., 2009). Em 6 de Junho de 2001 foi lanada a Portaria n 822 pelo Ministrio de Sade, atravs da Secretaria de Assistncia Sade, efetuando uma reavaliao da Triagem Neonatal no Sistema nico de Sade criando assim o Programa Nacional de Triagem Neonatal.. Este programa foi desenvolvido com o objetivo de atender todos os recm-nascidos do territrio nacional, assegurando uma cobertura ampla, abrangendo a coleta, tratamento, acompanhamento dos casos confirmados, aumento no nmero de doenas triadas e diminuir a incidncia dessas patologias (ALMEIDA et al., 2006; MINISTRIO DA SADE, 2002; STRANIERI; TAKANO, 2009; LUZ et al., 2008). De acordo com a Sociedade Brasileira de Triagem Neonatal, no ano de 2002 foram realizados 1.653 milhes de exames da Triagem Neonatal, sendo detectados 434 casos positivos de hipotireoidismo congnito, com uma incidncia de 1:3808. Quando os RN eram diagnosticados somente clinicamente antes da implementao do programa de triagem a incidncia era bem menor, variando de 1:5800 a 1:6900. De acordo com os estudos observa-se que em alguns casos genticos, as alteraes tireoidianas, so mais prevalentes em crianas do sexo feminino (PERONE et al., 2004; SOCIEDADE BRASILEIRA DE TRIAGEM NEONATAL, 2003; PEZZUTI; LIMA; DIAS, 2009). A triagem neonatal conhecida popularmente como Teste do Pezinho essencial para o diagnstico precoce de vrias doenas congnitas, a fim de impedir o seu surgimento e desenvolvimento nos recm-nascidos. Todos os recm-nascidos devem se submeter ao exame do Teste do Pezinho, entre o terceiro e o stimo dias de vida, onde so coletados amostras de

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O diagnstico precoce do hipotireoidismo congnito na triagem neonatal

sangue do calcanhar. A coleta acima de 30 dias de vida e abaixo de 48 horas inadequada podendo apresentar resultados falso-negativos. A partir do diagnstico precoce, se o tratamento for iniciado at 15 dias aps o nascimento h probabilidade de bom desenvolvimento neurolgico mesmo em casos mais graves (STRANIERI; TAKANO, 2009).

9.

DIAGNSTICO NA TRIAGEM NEONATAL

O teste do pezinho realizado pela triagem neonatal se baseia no diagnstico laboratorial, pois este de difcil anlise pela ausncia de evidncias clnicas do hipotireoidismo congnito, atrasando o diagnstico nos RN se for realizado somente por sintomatologia. Onde a maioria das crianas apresenta-se normais, e somente aos trs meses de idade comeam a aparecer os sinais e sintomas da doena, entretanto encontra os danos neurolgicos j estabelecidos (BENEVIDES et al., 2006; OLIVEIRA; FERREIRA, 2010). Para o diagnstico do hipotireoidismo congnito na triagem neonatal utiliza-se a metodologia de dosagem de TSH com valor de referncia normal de < 10 mUl/L. Os RN que apresentarem nveis de TSH entre 10 e 25 mUl/L na primeira amostra em papel filtro, so convocados a repetir novamente o teste de triagem, e revelar um resultado de TSH < 10 mUl/L normal, se for > 10 mUl/L, solicitado a dosagem srica de TSH e T4L. Para os RN que tiverem com TSH > 25 mUl/L na triagem neonatal, so convocados com urgncia pra nova consulta com incio do tratamento e dosagem srica de TSH e T4L. Se a dosagem srica do hormnio TSH for < 5 UI/mL suspenso o tratamento, com o resultado de TSH entre 5 e 10 UI/mL e T4L normal, suspenso o tratamento, com observao mensal de TSH ,T4L e exame clnico. Apresentando TSH > 10 UI/mL, mantm o tratamento com acompanhamento peridico de 3 em 3 meses at a idade de 3 anos. O valor de referncia para TSH em papel filtro < 10 mUl/L, TSH srico 0,3 a 5,0 UI/mL e T4L srico 0,8 a 1,8 ng/dL (PEZZUTI; LIMA; DIAS, 2009; SILVA et al., 2005). A figura 3 mostra o protocolo do Programa Estadual de Triagem Neonatal para o hipotireoidismo congnito. Os testes de triagem neonatal no so testes diagnsticos, por isso a necessidade da coleta de sangue por puno venosa, processados com mtodos quantitativos de rotina pra confirmao srica dos hormnios que apresentarem alterados (PEZZUTI; LIMA; DIAS, 2009; MACIEL, 2005) Os RN prematuros nascidos principalmente antes da 32 semanas de gestao so suscetveis a apresentar valores de TSH e T4 baixos nas primeiras semanas, com posterior elevao de TSH, desta maneira recomenda-se fazer o exame de triagem na primeira semana de

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vida e repetir novamente na data quando o RN completaria as 32 semanas de gestao. Doentes e os que usam dopamina recomenda-se realizar novamente o teste de triagem em sete ou 14 dias. Aquelas que necessitarem de transfuses de sangue o teste de triagem deve ser realizado antes da mesma (MACIEL, 2005).

Figura 3: Protocolo do PETN-MG (Programa Estadual de Triagem Neonatal) para hipotireoidismo congnito utilizado entre os anos de 2000 e 2006. Fonte: modificado de PEZZUTI; LIMA; DIAS, 2009.

9.1 TRATAMENTO
Associao Americana da Tireide juntamente com a Academia Americana de Pediatria recomendam o tratamento em no mximo 15 dias de vida, garantindo assim um desenvolvimento neurolgico normal, at nos casos mais graves. Entretanto, nos casos tratados entre um e trs meses, observa-se uma pequena disfuno motora ou de aprendizado e baixo dficit auditivo, com uma grande melhora no desenvolvimento fsico e mental (STRANIERI; TAKANO, 2009; RAMALHO; VALIDO; AGUIAR-OLIVEIRA, 2000). No programa de triagem de Santa Catarina, a mdia do tempo para o incio do tratamento de 45 dias aps o nascimento. Este perodo superior ao tempo recomendado por outros programas, entretanto continua abaixo do perodo critico que de trs meses de vida. Se o tratamento for iniciado aps os trs meses de vida, as crianas com a ausncia da terapia hormonal apresentaram danos irreversveis (NASCIMENTO et al., 2003).
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O diagnstico precoce do hipotireoidismo congnito na triagem neonatal

Entretanto, apesar do tratamento ser iniciado precocemente no possvel afirmar a ausncia de seqelas, uma vez que a falta do hormnio na fase intra-uterina pode causar pequenos danos neurolgicos ( PEZZUTI; LIMA; DIAS, 2009). A droga administrada a levotiroxina (sal sdico do L-T4), no qual realizada a dosagem do T4 no soro, permitindo avaliar a eficincia do tratamento e tambm reajustar a dose do medicamento se houver necessidade. Preconiza-se uma dose mdia de 10 a 15 g/Kg/dia. O beneficio para o tratamento com o uso do L-T4 prevalece sobre os riscos de desenvolvimento de anormalidades no sistema nervoso central, quando o T4 livre encontra-se baixo (SETIAN, 2007; NASCIMENTO et al., 2003; SILVA et al., 2005). As crianas afetadas devero ter superviso mdica freqente durante os 3 primeiros anos de vida, uma vez que as mesmas apresentam um maior risco de desenvolver outras anormalidades (ASSOCIAO MDICA BRASILEIRA; CONSELHO FEDERAL DE MEDICINA, 2005).

10. CONCLUSO

Considerando a gravidade das leses cerebrais que a ausncia dos hormnios tireoidianos pode causar, este trabalho veio enfatizar a extrema importncia de um diagnstico precoce e de um tratamento oportuno para prevenir estas sequelas. Visto que os sinais e sintomas do HC so escassos nas primeiras semanas de vida, apenas o diagnstico precoce pode detectar tal doena. Este diagnstico precoce tem se solidificado atravs do Programa de Triagem Neonatal, criado em 2001 no Brasil pelo Ministrio da Sade, visando detectar patologias que ofeream risco sade dos RN. Embora suas diretrizes, mtodos e estratgias permitem a deteco precoce do HC, algumas melhorias devem ser realizadas, a fim de permitir uma melhor efetividade do programa, obtendo-se uma cobertura de 100% em todo o territrio nacional, alm de otimizar o processo entre o tempo de coleta, entrega de resultados e reconvocaes das crianas doentes. O tempo decorrido entre o diagnstico e o incio do tratamento de extrema importncia, uma vez que o tratamento recomendado em no mximo 15 dias de vida. Casos tratados entre um e trs meses apresentam melhoras no desenvolvimento fsico e mental, porm resultam em uma pequena disfuno motora, baixo dficit auditivo e de aprendizado. Estes dados reforam a ideia de que o diagnstico precoce permite o suprimento hormonal e consequentemente uma possvel melhora no prognstico destas crianas. A Triagem Neonatal mudou relevantemente o prognstico dos pacientes portadores do HC, empregando a responsabilidade de coleta do teste sem atrasos, diagnstico e

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tratamento em tempo ideal, garantindo qualidade de vida s crianas acometidas, com objetivo de assegurar a realizao de todas as etapas, desde a coleta at o tratamento e acompanhamento dos casos detectados. Vale lembrar que muito importante o correto aconselhamento e orientao dos pais e familiares quanto doena e suas consequncias, pois a continuidade do tratamento depende do suporte familiar.

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Eduardo dos Santos Itacaramby Faculdade Anhanguera de Anpolis Emerson Soares Rodrigues Faculdade Anhanguera de Anpolis Rhalcia Cristina de Melo Lima Professora Mestre da Faculdade Anhanguera de Anpolis
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Eduardo dos Santos Itacaramby, Emerson Soares Rodrigues, Rhalcia Cristina de Melo Lima

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