Alzheimer. Real Invest Demenc.

2012;51:37-43
doi:10.5538/1137-1242.2012.51.37
37
artculo de revisin
El sistema olfatorio, el envejecimiento y la enfermedad
de Alzheimer
Saioa Lejarreta Andrs
1,7
, Oriol Turr Garriga
2,7
, Joan Carles Vilanova Busquets
3,8
,
Jordi Freixenet Bosch
4,9
, Robert Mart Marly
5,9
y Secundino Lpez Pousa
6,7
1
Neurloga.
2
Psiclogo.
3
Radilogo, doctor en medicina.
4
Informtico, doctor en informtica.
5
Ingeniero informtico, doctor en Image Registration Applied to Mammography.
6
Neurlogo, doctor en medicina.
7
Unitat de Valoraci de la Memria i les Demncies (UVAMID). Hospital Santa Caterina. Institut dAssistncia Sanitaria.
Salt (Girona).
8
Servicio de Radiodiagnstico. Hospital Santa Caterina. IAS. Salt (Girona).
9
Grupo de investigacin en Visin por Computador y Robtica de la Universidad de Girona (VICOROB). Girona.
En representacin del grupo de investigacin del proyecto BULB del Institut dAssistncia Sanitria (IAS).
Resumen
El sistema olfatorio es uno de los sentidos menos explorados
en la prctica clnica habitual. El trastorno del olfato se con-
sidera un sntoma frecuente en la enfermedad de Alzheimer
(EA), y su afectacin se produce en fases precoces de la enfer-
medad. Numerosos estudios han investigado cul es el me-
canismo por el que se produce este trastorno. Se han co-
rrelacionado los hallazgos anatomopatolgicos a nivel de
estructuras centrales y perifricas de la va olfatoria con los
estadios de la enfermedad, descritos por Braak y Braak. La
afectacin del olfato se produce en estadios previos a la fase
de demencia, y se ha demostrado que existe un mayor dficit
cuanto ms grave es la enfermedad. Los estudios mediante
resonancia magntica (RM) craneal han objetivado cambios
morfolgicos a nivel de las estructuras centrales en aquellos
pacientes con trastorno olfatorio. Todos ellos han demostrado
que existe una atrofia del volumen del hipocampo y del bul-
bo olfatorio (BO) [primera estacin de la va olfatoria]. El
presente estudio realiza una revisin bibliogrfica sobre el
estado actual del conocimiento del trastorno olfatorio en la
EA, tanto a nivel anatomopatolgico como clnico, y los cam-
bios estructurales de las partes implicadas en dicha funcin.
(Alzheimer. Real Invest Demenc. 2012;51:37-43)
Palabras clave: enfermedad de Alzheimer, bulbo olfatorio,
vas olfatorias, agnosia, resonancia magntica, trastorno olfa-
torio.
Abstract
The olfactory system is one of the least explored in clinical prac-
tice. The smell disorder is considered a common symptom in
Alzheimer's disease (AD), and it is produced in the early sta-
ges of the disease. Numerous studies have investigated its mecha-
nism, and were correlated the pathologic findings at central
and peripheral structures of the olfactory pathway to stages of
the disease, described by Braak and Braak. The smell invol-
vement occurs before the stage of dementia, and it is greater at
higher severity of the disease. Studies by magnetic resonance
imaging (MRI) have identified morphological changes in
patients with olfactory disorder. All have shown an atrophy of
hippocampal volume and olfactory bulb (OB) [first relay of the
olfactory pathway]. This study reviews the literature on
the current state of knowledge of olfactory disorder in the EA,
both pathological and clinical, and also structural changes.
(Alzheimer. Real Invest Demenc. 2012;51:37-43)
Keywords: Alzheimer disease, olfactory bulb, olfactory path-
ways, agnosia, magnetic resonance imaging, olfaction disorders.
Editorial Glosa, S.L. Autorizado el uso en el mbito acadmico o docente segn lo previsto por la Ley de Propiedad Intelectual.
Introduccin
La enfermedad de Alzheimer (EA) es la principal cau-
sa de demencia en la actualidad y representa entre el
50-70% del total de demencias
1
. Se estima que existen
24 millones de personas diagnosticadas de demencia
(el 60% de ellas viven en pases desarrollados)
2
. Si ana-
lizamos la prevalencia segn los diferentes rangos de
edad se observa un aumento significativo a partir
de los 85 aos, donde el porcentaje llega a ser hasta de
un 30% en este subgrupo
3,4
.
La EA se caracteriza por una fase preclnica asinto-
mtica y otra fase clnica, que se clasifica segn la gra-
vedad de los sntomas en leve, moderada o grave. La
EA se clasifica dentro de las enfermedades neurode-
generativas. Desde un punto de vista anatomopatol-
gico se caracteriza por la prdida neuronal y por la exis-
tencia de ovillos neurofibrilares y placas de amiloide
en diferentes estructuras cerebrales. Las manifesta-
ciones clnicas aparecen a partir de la fase lmbica,
cuando se afectan las estructuras del sistema lmbico y
las reas mediales del lbulo temporal
5
. Clnicamente,
existe una afectacin de diferentes reas cerebrales que
provocan un deterioro cognitivo y funcional progresi-
vo. Se afectan la memoria, el lenguaje, la funcin eje-
cutiva, la praxis, la atencin y la percepcin; tambin
puede existir un trastorno de la conducta. La principal
manifestacin clnica es la prdida de memoria, pero
otro de los sntomas que se ha asociado a la enferme-
dad es el trastorno del sentido del olfato, que se obser-
va hasta en un 85-90% de los pacientes
6
. El trastorno
olfatorio se considera un sntoma precoz de la EA, dado
que se manifiesta incluso antes que el trastorno de
memoria, y adems empeora a medida que progresa la
enfermedad
7
.
El sistema olfatorio est compuesto por distintas estruc-
turas, tanto perifricas como centrales, y tiene conexio-
nes con el sistema lmbico y la regin hipocampal, moti-
vo por el cual existe un gran componente emocional y de
memoria en la percepcin de los olores
8,9
.
La prdida de funcin, tanto por la edad como en la
EA, est causada por cambios a nivel del epitelio olfa-
torio, del bulbo y tracto olfatorio (BTO), y de estruc-
turas centrales en la corteza olfatoria
9,10
. Numerosos
estudios han puesto en evidencia la implicacin que
tiene el depsito de placas de amiloide y ovillos neu-
rofibrilares en estos cambios
9-13
. En el mbito clnico
se ha analizado la relacin existente entre el trastorno
funcional del sistema olfatorio con variables como la
edad, el sexo y el grado de deterioro cognitivo
4,7,14,15
.
Tambin se han realizado estudios mediante pruebas
de imagen, tanto para identificar los cambios produci-
dos en el trastorno del olfato como en fases precoces
de la EA
4,16,17,18
.
El sistema olfatorio
Caractersticas estructurales
8,9,19
El sistema olfatorio lo componen distintas estructuras
centrales y perifricas. A nivel perifrico, en el techo
de la cavidad nasal se encuentra la mucosa olfatoria,
donde se hallan las clulas sensitivas primarias que se
activan con los estmulos olfativos. Estas clulas son
neuronas bipolares y su prolongacin central se extien-
de formando el nervio olfatorio (primer par craneal),
que entra en la cavidad craneal a travs de la lmina
cribosa y llega hasta el bulbo olfatorio (BO). A nivel
central la primera estructura de la va olfatoria es
el BO, donde se produce la sinapsis entre los axones
del nervio olfatorio y unas neuronas especializadas
(clulas mitrales y granulares), para formar los glo-
mrulos olfatorios. Los axones, las dendritas, los cuer-
pos celulares y los glomrulos estn distribuidos en
el BO en diferentes capas (tabla 1).
Los axones que salen del BO discurren por el tracto
olfatorio y posteriormente se dividen en diferentes fas-
cculos: la estra olfatoria lateral (encargada de enviar
la informacin a la corteza primaria), la estra olfatoria
medial (que conecta con el sistema lmbico y el tubrcu-
lo olfatorio) y una parte de los axones terminan en el
Lejarreta Andrs S et al. El sistema olfatorio, el envejecimiento y la enfermedad de Alzheimer
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Recibido para su publicacin: 10 de septiembre de 2010.
Aceptado para su publicacin: 13 de septiembre de 2010.
Correspondencia: S. Lejarreta Andrs.
E-mail: saioa.lejarreta@ias.scs.es
Editorial Glosa, S.L. Autorizado el uso en el mbito acadmico o docente segn lo previsto por la Ley de Propiedad Intelectual.
trgono olfatorio, donde realizan sinapsis en el ncleo
olfatorio anterior (NOA) para posteriormente decu-
sarse. El NOA recibe informacin ipsi y contralateral,
e interviene en la localizacin espacial de los olores.
La corteza olfatoria primaria est compuesta por la
amgdala cerebral y el rea prepiriforme. La amgdala
est implicada en el componente emocional de los olo-
res. Desde la corteza primaria se envan proyecciones
hacia la corteza olfatoria secundaria, compuesta por la
corteza entorrinal. Existe una red neuronal que conec-
ta las reas primarias y secundarias con el hipocampo,
nsula, corteza rbitofrontal y tlamo. La corteza entorri-
nal y el hipocampo intervienen en los procesos mnsi-
cos. En el sistema olfatorio estn implicadas diferentes
reas corticales, las cuales forman unos complejos cir-
cuitos que nos permiten identificar y discriminar los
olores (fig. 1). Los estudios mediante resonancia mag-
ntica (RM) funcional revelan que la activacin de la
corteza orbitofrontal est muy relacionada con la acti-
vacin del lbulo temporal medial
20
.
Lejarreta Andrs S et al. El sistema olfatorio, el envejecimiento y la enfermedad de Alzheimer
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Tabla 1. Estructura interna del bulbo olfatorio.
Capa nerviosa Axones de clulas olfatorias
Capa glomerular Glomrulos y clulas periglomerulares
Capa plexiforme externa Dendritas de clulas mitrales y granulares
Capa mitral Soma de clulas mitrales
Capa plexiforme interna Dendritas de clulas granulares
Capa granular Soma de clulas granulares
Figura 1. Vas centrales del sistema olfatorio.
Bulbo olfatorio
Estra olfatoria lateral Trgono olfatorio Estra olfatoria medial
rea olfatoria primaria
Amgdala
rea piriforme
Ncleo olfatorio
Anterior
Sistema lmbico
Tubrculo olfatorio
rea olfatoria
secundaria
Corteza entorrinal
Lado contralateral Ncleo estriado
Hipocampo
nsula
Corteza orbitofrontal
Tlamo dorsomedial
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Caractersticas funcionales
El sistema olfatorio tiene como funcin principal enviar
los estmulos olfativos a la corteza cerebral. Nos per-
mite identificar diferentes tipos de olores, que provo-
can distintas reacciones como emociones y recuerdos,
en funcin del estmulo.
El sentido del olfato se caracteriza por el umbral, la
identificacin y la discriminacin de los olores. El
umbral se refiere a la mnima concentracin de una
sustancia que es capaz de activar los receptores olfa-
torios; la identificacin es la habilidad de identificar
un olor determinado, mientras que la discriminacin
es la habilidad de diferenciar distintos olores. El umbral
est influido bsicamente por la parte perifrica del sis-
tema olfatorio (es necesario pero no suficiente), mien-
tras que la discriminacin e identificacin dependen
de estructuras centrales
10
.
Trastorno del olfato
en el envejecimiento
Cambios estructurales
La disminucin de la funcin olfatoria est produci-
da por diversos cambios. Con la edad existe una dis-
minucin del nmero de receptores perifricos y de la
superficie de la mucosa
10,21
. A nivel central, los cam-
bios objetivados en el BO son una prdida progresiva
del nmero de clulas y un depsito de ovillos neuro-
fibrilares y placas de amiloide (similar al que se produ-
ce en la EA)
10,11
. Existe mayor proporcin de depsito
de ovillos (87%) que de placas de amiloide (33%)
11
. El
tipo de amiloide ms prevalente en el envejecimiento
normal son las placas difusas (en comparacin con los
depsitos que se observan en la EA): por este motivo
se considera que son las menos neurotxicas
10,11
.
Tambin se ha demostrado una correlacin positiva
entre la edad y el depsito, tanto de amiloide como de
ovillos
11
.
Los cambios a nivel del BTO provocan una atrofia
progresiva de dicha estructura con la edad, lo cual pro-
voca una prdida de funcin. De forma general, el volu-
men del BTO se mantiene estable hasta la 4. dcada,
pero a partir de la 6.-7. dcada empieza a disminuir
14
,
al igual que la funcin olfatoria.
Existe una mayor afectacin del olfato cuanto mayor
sea el depsito, sobre todo de los ovillos neurofibrila-
res, en la corteza entorrinal e hipocampo
22
, y se ha
demostrado que la funcin olfatoria est relacionada
con el volumen de este ltimo
4
. En pruebas funcio-
nales se objetiva una menor activacin de las estruc-
turas olfatorias con la edad
23
.
Cambios clnicos
El sentido del olfato es uno de los menos explorados
en la prctica clnica habitual, aunque su alteracin es
frecuente
10
. La prevalencia de su afectacin vara en
funcin del rango de edad: en la poblacin entre los 53
y 59 aos de edad la prevalencia puede variar entre el
4,1-8,1%, mientras que en la poblacin mayor de
80 aos puede llegar a alcanzar hasta un 57,4-67,7%
24
.
Se estima que la prevalencia en la poblacin general
es de aproximadamente un 24%, y es ms frecuente en
hombres
4,24,25
.
El ser humano conserva la mxima capacidad para
la deteccin de los olores hasta los 40 aos. A partir de
esa edad la funcin olfatoria va disminuyendo pro-
gresivamente, y esta prdida es ms marcada a partir
de los 60-70 aos
4,9
.
La edad es el principal factor que influye en la pr-
dida de funcin, pero existen otros factores que se rela-
cionan con un mayor dficit olfatorio, entre ellos el
deterioro cognitivo
4
. Entre las causas de hiposmia estn
las infecciones respiratorias/otorrinolaringolgicas, los
traumatismos y las enfermedades neurolgicas, entre
ellas las neurodegenerativas
9
.
Trastorno del olfato en la enfermedad
de Alzheimer
Cambios estructurales
En 1991, Braak y Braak
26
describieron el estadiaje ana-
tomopatolgico de la EA; se establecieron seis fases en
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Editorial Glosa, S.L. Autorizado el uso en el mbito acadmico o docente segn lo previsto por la Ley de Propiedad Intelectual.
funcin de la distribucin de la degeneracin neurofi-
brilar (DNF). Los estadios I y II incluyen la presencia
de DNF en la corteza entorrinal, la corteza transen-
torrinal y la regin CA1 subicular del hipocampo. En
los estadios III y IV se observa, adems, DNF en el
sistema lmbico. Finalmente, en los estadios V y VI, la
DNF tambin est presente en la neocorteza. En la EA
la fase clnica de demencia se inicia en las fases lm-
bica-neocortical. Como ya se ha mencionado, el tras-
torno del olfato es un sntoma precoz, por lo que se
manifestara en los estadios iniciales de la enfermedad.
Desde hace aos el inters por los cambios anato-
mopatolgicos que causan el trastorno del olfato en
la EA ha ido en aumento. A nivel perifrico se demos-
tr la existencia de filamentos tau en la mucosa olfa-
toria, y se plante la biopsia como prueba diagnsti-
ca
27
. A nivel central los cambios estructurales se
localizan principalmente a nivel del BTO y de la cor-
teza entorrinal.
La primera vez que se estudi la afectacin del BO
en la EA fue en 1984 por M. Eisiri
28
. En 1999,
Kovcs
11
demostr que el BO estaba daado en la EA
con afectacin de todas sus capas (la ms frecuente es
a nivel del NOA), hallazgo ya descrito en 1987 por
Ohm
29
; existe un depsito tanto de ovillos neurofibri-
lares como de placas de amiloide. Analizando el dep-
sito segn los distintos tipos de amiloide, se objetivan
placas difusas, placas clsicas y placas compactas (las
ltimas no se han encontrado en poblacin sana)
11
.
En estudios posteriores se demostr que la afecta-
cin del BO se produca en estadios iniciales de la
EA, incluso previos a la fase transentorrinal (estadio
Braak I-II)
12,30
. La lesin anatomopatolgica que apa-
rece de forma precoz es la DNF, que precede al dep-
sito de placas de amiloide
12
. Existe una correlacin
lineal positiva entre la densidad de depsitos (amiloi-
de y tau) a nivel del BTO, y la densidad de los mismos
a nivel cortical (principalmente a expensas del rea
entorrinal)
30
. Estos depsitos producen una atrofia pro-
gresiva tanto a nivel del BTO como de la corteza, que
se manifiesta clnicamente con el trastorno de la fun-
cin olfatoria.
A nivel macroscpico, la mayora de estudios reali-
zados con RM en fases precoces de la EA muestran
una atrofia del lbulo temporal medial, sobre todo a
nivel del hipocampo y corteza entorrinal; este hallazgo
se ha llegado a plantear como un posible marcador
estructural pronstico de EA
16,31-33
.
Respecto al volumen del BTO, tambin se ha demos-
trado que existe una mayor atrofia de esta estructura
en pacientes con EA en comparacin con la poblacin
sana
17,18
. La atrofia del BTO se produce por los cam-
bios anatomopatolgicos que suceden en el transcur-
so de la enfermedad, por lo que a mayor gravedad de
la enfermedad existe una mayor atrofia
18
. Los pacien-
tes con deterioro cognitivo leve (DCL) tambin pre-
sentan una reduccin del volumen del BTO
17
. Existe
una relacin entre la atrofia del BTO y la disminucin
de la sustancia gris a nivel del lbulo temporal medial de
forma bilateral, sobre todo a nivel de la amgdala
17
.
Cambios clnicos
El trastorno del olfato es frecuente en pacientes con
EA, y se detecta hasta en el 90% de ellos
34
. Se consi-
dera un sntoma precoz, ya que suele manifestarse en
estadios iniciales de la enfermedad, incluso previos a
la prdida de memoria
10
. Los pacientes no suelen ser
conscientes del dficit y su afectacin se demuestra
mediante los tests de deteccin, discriminacin, memo-
ria, reconocimiento e identificacin de los olores
9,10
.
El dficit olfatorio va empeorando con el transcurso de
la enfermedad, por lo que a mayor gravedad de la
demencia existe mayor trastorno olfatorio
34
. A pesar de
que la funcin olfatoria va disminuyendo progresiva-
mente, no es habitual llegar a una anosmia completa.
Tanto si existe una prdida total de la funcin como si
sta no se encuentra afectada habra que plantearse
otros diagnsticos (como, por ejemplo, una enferme-
dad por cuerpos de Lewy o una depresin)
9
.
Tambin existe un trastorno del olfato en pacientes
diagnosticados de DCL, una entidad clnica que impli-
ca un deterioro cognitivo sin criterios de demencia, en
comparacin con la poblacin sana. Este dato podra con-
siderarse un marcador pronstico clnico en el DCL de
progresin a EA (incluso en el envejecimiento normal
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de progresin a DCL)
15
. Esto se reforzara si adems coe-
xiste con una anosognosia del dficit del olfato
7,9
.
Conclusiones
El trastorno de la funcin olfatoria en la EA se des-
cribi hace aos. Existen mltiples estudios sobre la
afectacin anatomopatolgica de las diferentes estruc-
turas, tanto a nivel perifrico como a nivel central de
la va olfatoria. De los hallazgos descritos se concluye
que la afectacin del BO correspondera a un estadio
Braak I-II, por lo que se tratara de una fase pre-demen-
cia. Estos cambios producen una atrofia tanto a nivel
del BTO como de la corteza cerebral. Clnicamente,
existe un trastorno olfatorio que se manifiesta en fases
precoces de la EA y aumenta el dficit cuanto ms gra-
ve es la enfermedad. A nivel estructural hay un inters
emergente por los cambios que pueden objetivarse
mediante las nuevas tcnicas de imagen. En conclu-
sin, el trastorno olfatorio en la EA es frecuente, pre-
coz y grave, por lo que cabe preguntarse si los cambios
clnicos y estructurales que se producen en el BTO
podran considerarse marcadores pronsticos y evo-
lutivos de la EA.
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doi:10.5538/1137-1242.2012.51.37
42
Coautores
El grupo de investigacin del proyecto BULB est
formado por: Unitat de Valoraci de la Memria i
les Demncies (UVAMID): Josep Garre Olmo, Xnia
Planas Pujol, Imma Pericot Nierga, Antoni Turon
Estrada, Josefina Turbau Recio; Servicio de Radio-
diagnstico, Hospital Santa Caterina, IAS: Anna
Prez de Tudela Rodrguez; Servicio de Neurologa,
Hospital Vall dHebrn (Barcelona): Jos lvarez
Sabin.
Editorial Glosa, S.L. Autorizado el uso en el mbito acadmico o docente segn lo previsto por la Ley de Propiedad Intelectual.
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