Anda di halaman 1dari 46

Mekanisme terjadinya nyeri rematik dan tempat kerja antinyeri Nyeri timbul oleh karena aktivasi dan sensitisasi

sistem nosiseptif, baik perifer maupun sentral. Dalam keadaan normal, reseptor tersebut tidak aktif. Dalam keadaan patologis, misalnya inflamasi, nosiseptor menjadi sensitive bahkan hipersensitif. Adanya pencederaan jaringan akan membebaskan berbagai jenis mediator inflamasi, seperti prostaglandin, bradikinin, histamin dan sebagainya. Mediator inflamasi dapat mengaktivasi nosiseptor yang menyebabkan munculnya nyeri. AINS mampu menghambat sintesis prostaglandin dan sangat bermanfaat sebagai antinyeri. era!al dari perubahan fosfolipid menjadi asam arakidonat yang merupakan substrat bagi en"im prostaglandin endopero#ide synthase $%&'S( )*+, cycloo#ygenase, menjadi %&&-, dan reduksi pero#idative %&&- menjadi %&'-. Selanjutnya sebagai bahan baku prostaglandin, endopero#ide %&'- dirubah menjadi berbagai prostaglandin. Saat ini dikenal dua iso.en"im )*+, yaitu )*+./ dan )*+.-. )*+./ sebagai en"im 0constitutive0 merubah %&'- menjadi berbagai jenis prostaglandin $%&I-, %&1-, dan trombo#an $2+A-, yang dibutuhkan dalam fungsi homeostatis. )*+.- yang terdapat di dalam sel.sel imun $macrophage dll,, sel endotel pembuluh darah dan fibroblast sinovial, sangat mudah diinduksi oleh berbagai mekanisme, akan merubah %&'- menjadi %&1- yang berperan dalam kejadian inflamasi, nyeri dan demam. *leh karena itu )*+.- dikenal sebagai en"im 0inducible0. %ada kenyataannya, baik )*+./ dan )*+.- adalah isoen"im yang dapat diinduksi $3elo, -44/,. Sepuluh tahun yang lalu, 5ittenberg dkk $/667, membuktikan bah!a dari jaringan sinovium dilepaskan berbagai eicosanoid prostaglandin 1- $%&1-,, 8.keto.%&9/ alpha, leukotriene : $32 :,, dan 32):, tapi bukan dari bagian ra!an atau tulang sendi. &rup peneliti ini juga menemukan bah!a diclofenak dan indomethacin dapat menghambat pembebasan prostaglandin, tanpa mempengaruhi produksi leukotriene. AINS sebagai antinyeri rematik Sediaan AINS yang mampu menghambat sintesis mediator nyeri prostaglandin mempunyai struktur kimia yang heterogen dan berbeda di dalam farmakodinamiknya. *leh karena itu berbagai cara telah diterapkan untuk mengelompokkan AINS, apakah menurut /,. struktur kimia, -,. tingkat keasaman dan 7,. ketersediaan a!alnya $pro.drug atau bukan, dan sekarang berdasarkan selektivitas hambatannya pada )*+./ dan )*+.-, apakah selektif )*+./ inhibitor, non.selektif )*+ inhibitor, preferentially selektif )*+.- inhibitor dan sangat selektif )*+.- inhibiotr. ;hasiat suatu AINS sangat ditentukan kemampuannya menghambat sintesis prostaglandin melalui hambatan aktivitas )*+. Dari penelitian Duffy dkk $-447, diketahui bah!a kadar %&1penderita rematik di plasma berkurang setelah pemberian diklofenak $dari -<./= >?. -.<8 ng?m3 menjadi 4.<= >?. -.<8 ng?m3 setelah : jam pemberian, dan nimesulide $dari -:.:= >?. -.@/ ng?m3 menjadi /.@: >?. -.@/ ng? m3 setelah - jam pemberian, dan di cairan sinovium berkurang setelah pemberian diklofenak dan nimesulide $dari 7/6 >?. <6 pg?m3 menjadi -7= >?. @- pg?m3 setelah : jam pemberian, bahkan pada pemakaian jangka lama kadar %&1- di cairan

e-USU Repository 2004 Universitas Sumatera Utara -

sinovium dapat turun menjadi 8/ >?. -: pg? m3. Aspirin dan melo#icam juga mampu menurunkan kadar prostaglandin di darah dan cairan sinovium $Aones dkk, -44-,. Dari berbagai uji klinik pada penderita osteoarthritis ditunjukkan bah!a AINS baik yang non.selektif $napro#en, maupun selektif menghambat aktivitas )*+.$celeco#ib, berkhasiat dalam mengurangi nyeri rematik $ ensen dkk, /666,. 'asil temuan yang sama dilaporkan antara rofeco#ib dan ibuprofen $1hrich dkk, /666, serta diclofenac $)annon dkk, -444,. Simon dkk $/666, mengkaji khasiat anti.nyeri celeco#ib dan napro#en pada penderita rheumatoid arthritis. ;elompok peneliti ini menemukan bah!a kedua AINS ini efektif dalam menanggulangi nyeri dan inflamasi pada penderita rheumatoid arthritis. Namun, kelihatannya makin lebih selektif suatu AINS menghambat )*+./ makin berkurang khasiatnya sebagai antiinflamasi, dan sebaliknya dengan sediaan yang makin lebih selektif menghambat )*+.-. %enggunaan AINS sebagai sediaan analgetika tunggal akan menunjukkan efek mengatap $ceiling effect,. Niederberger dkk (2001) menunjukkan kejadiaan tersebut pada celecoxib dimana dengan dosis !00 mg per"#ari memberikan k#asiat analgetik yang tidak lebi# besar daripada dosis optimum yang dianjurkan (200 mg) mala# lebi# renda# daripada dosis 200 mg per"#ari$ %le# karena s emua AINS menunjukkan efek mengatap $ceiling effect, yang akan membatasi khasiatnya pada penanggulangan nyeri rematik yang makin meningkat parah, sehingga penggunaan dosis yang lebih besar dari yang semestinya tidak dianjurkan. &ertimbangan 'armakologi dalam pemili#an AINS sebagai antinyeri rematik AINS sebagai antinyeri paling bermanfaat bila nyeri disertai dengan adanya proses inflamasi. Secara farmakologis, AINS yang diinginkan sebagai antinyeri rematik adalah sediaan yang sudah terbuktiB 1 terdistribusi ke sinovium Dalam pengobatan radang sendi yang merupakan organ sasaran AINS adalam membran sinovium. 2angkapan ion AINS $yang umumnya bersifat asam lemah, di lingkungan intraseluler yang lebih alkalis akan memacu ambilannya di sendi yang mengalami peradangan. 'al ini jelas akan memberikan nilai tambah dalam khasiat klinis suatu AINS $ orenstein, /66=,. orenstein $/66=, berhasil memantau keberadaan AINS yang bersifat asam lemah $napro#en, o#apro"in dan pirao#icam, di sinovium. erdasarkan telusuran kepustakaan yang telah dilakukan, sangat terbatas ragam AINS yang terbukti mampu merembes ke sinovium, diantaranya diclofenac $ lagbrough dkk,/66-( &allacchi C Marcolongo, /667 ( Davies C Anderson, /66@,, ibuprofen $ lagbrough dkk,/66-,, ketoprofen $ arbanoj dkk, -44/( Audeval.&erard dkk, -444,, melo#icam $Davies C Anderson, /66@, dan napro#en $ lagbrough dkk,/66-,. )ukup banyak sediaan AINS yang diberikan secara topikal dalam penanggulangan nyeri inflamasi sendi. eberapa sediaan AINS diklofenak $Davies C Anderson, /66@,, ketoprofen $Audeval.&erard dkk, -444, dan melo#icam $Davies C Skjodt, /666, ternyata mampu merembes ke dalam kulit dan sampai ke sinovium. Secara farmakologis sediaan AINS seperti inilah yang diharapkan akan memberikan khasiat antinyeri rematik yang nyata. 2 mula kerja AINS yang segera (dini) Mula kerja obat biasanya berkaitan dengan kecepatan penyerapan obat, makin cepat kadar puncak obat tercapai makin dini efek AINS muncul. Diklofenak bila

e-USU Repository 2004 Universitas Sumatera Utara 7

diberikan peroral akan diserap dengan cepat dan sempurna $Davies C Anderson, /66@, akan memberikan mula kerja yang segera. )ontoh sediaan AINS lain yang juga cepat penyerapannya adalah asam mefenamat, ibuprofen, ketoprofen, nimesulide dan lainnya. Selain itu, kerja suatu AINS sangat dipengaruhi oleh distribusinya ke cairan sinovium. Diklofenak yang terdistribusi ke cairan sinovium menunjukkan hubungan konsentrasi.efek diklofenak $Davies C Anderson, /66@,. Suatu hal yang perlu menjadi catatan bah!a distribusi AINS ke cairan sinovium akan meningkat pada fase inflamasi. Misalnya melo#icam, ratio konsentrasi di cairan sinovium ? di plasma pada inflamasi akut $4,=<, lebih besar daripada tanpa inflamasi $4,7<, $3apicDue dkk, -444,. 3 masa kerja AINS yang lama (panjang) iasanya, makin panjang !aktu paruh AINS makin lama masa kerja AINS. Sebaiknya suatu AINS bekerja lama kalau perlu lebih dari -: jam sehingga barangkali cukup diberikan satu kali dalam satu minggu. Salah satu derivate o#icam $melo#icam, memiliki !aktu paruh sekitar -4 jam, membuat sediaan ini layak untuk diberikan sekali sehari $Davies C Skjodt, /666,. Namun di sisi lain makin panjang !aktu paruh AINS $misalnya t E piro#icam F =4 jam atau lebih dari - hari - malam , makin mudah terjadi akumulasi $penumpukan, AINS di dalam tubuh penderita. Apa bila AINS tersebut diberikan lebih sering, sudah tentu sebagai akibatnya makin mudah terjadi efek toksik AINS dengan segala resiko. Gpaya untuk memperpanjang masa kerja AINS dengan !aktu paruh singkat $misalnya ibuprofen dan diklofenak, dapat dilakukan merubah formulasinya menjadi sediaan lepas lambat. Sediaan lepas lambat memiliki kelebihan dalam hal tidak adanya perubahan !aktu paruh sediaan, dengan kata lain secara farmakologis lebih aman daripada AINS dengan !aktu paruh panjang. Suatu hal yang perlu dicatat adalah apabila suatu sediaan AINS telah terdistribusi ke sinovium biasanya akan memberikan !aktu paruh yang lebih panjang daripada yang ada di plasma $Audeval.&erard dkk, -444,. Setelah pemberian piro#icam $-4 mg,, kadar AINS di plasma $-.=/>?.4.-= microg?ml, lebih tinggi daripa di cairan sinovium $/.7/>?. 4.@8 microg?ml,, tetapi !aktu paruh di cairan sinovium $64.@ h, lebih panjang daripada yang di plasma $7-.= h, $ ann!art dkk, -44/,. 4 bahan akti AINS bukan rasemik Dalam pengembangan analgetika AINS dari derivate asam propionate akan selalu dalam bentuk racemik, campuran S.enantiomer dan H.enantiomer. Dari banyak kajian diketahui bah!a bentuk S.enantiomer memiliki aktivitas biologic AINS yang nyata dibandingkan bentuk H.enantiomer, misalnya pada ketorolac $Aett dkk, /666, dan ketoprofen $Ierde dkk, -44/,. Dengan kata lain setiap kali dokter meresepkan ketoprofen sebagai AINS pilihan untuk penderitanya berarti dokter menyuruh penderita menghabiskan separuh dari dana pengobatan untuk bahan obat yang kurang berkhasiat H. enantiomer ketoprofen. Setelah pemberian campuran rasemik $S,.$>,. dan $H,.$.,. ketoprofen, $S,.$>,.ketoprofen merupakan enantiomer utama baik di plasma maupun di cairan sinovium $Ierde dkk, -44/,. Namun disposisi ketoprofen di cairan sinovium tidak bergantung pada steroselektivitas, dimana $S,.$>,.ketoprofen tidak dirubah menjadi $H,. $.,.ketoprofen $ arbanoj dkk, -44/,.

e-USU Repository 2004 Universitas Sumatera Utara :

! bahan akti AINS bukan prodrug$ Ada beberapa AINS, misalnya sulindac dan nabumeton, baru akan berkhasiat sebagai analgetik antiinflamasi apabila AINS tersebut dimetabolisme lebih dahulu dari bahan yang tidak aktif menjadi metabolit yang aktif. " e ek samping AINS yang minimal Dalam penanggulangan rasa sakit dan gejala inflamasi lainnya pada seorang penderita, kesempatan untuk mengetahui apakah penderita ra!an efek samping *AINS sangat terbatas. Namun harus mempertimbangkan apakah kualitas hidup penderita setelah mendapat AINS lebih baik dari pada tidak mendapat pengobatan. AINS memiliki berbagai efek yang merugikan, termasuk efeknya pada saluran cerna dan ginjal, namun kejadian efek samping ini berbeda diantara AINS yang ada dipasaran. %erbedaan ini sering menjadi factor utama dalam pemilihan AINS oleh para dokter. 1fek samping AINS yang paling sering terjadi adalahB J gangguan saluran cerna Secara klinis, gangguan saluran cerna $apakah sebagai efek topikal atau sistemik, merupakan efek samping AINS yang paling penting. ila yang menjadi permasalahan adalah efek iritasi langsung pada lambung, dapat diberikan sediaan oral AINS non.acidic, misalnya derivat naftalen $nabumetone, atau derivat pyra"olon $metami"ol,, atau AINS dengan p;a mendekati netral, misalnya nimesulide, celeco#ib dan rofeco#ib. Gsaha lain adalah mengunakan sediaan AINS per.oral dengan formulasi tertentu $buffered, enteric coated,, per.injeksi, per.rectal atau topical $salep,. Namun usaha ini belum mampu menurunkan kejadian tukak lambung. Meskipun dinyatakan bah!a AINS yang selektif menghambat )*+.- celeco#ib dan rofeco#ib sangat minimal mencederai mukosa saluran cerna, hasil kajian 9iorucci dkk $-447, menunjukkan bah!a bila celeco#ib digabung dengan asetosal maka pencederaan mukosa saluran cerna lebih banyak bila diberikan sendiri.sendiri. )eleco#ib dan rofeco#ib secara nyata meningkatkan keparahan kerusakan mukosa saluran cerna. J gangguan fungsi ginjal %engembangan sediaan AINS dengan hambatan sangat selektif )*+.- celeco#ib dan rofeco#ib membuat para dokter untuk lebih peduli dengan peran masing.masing )*+./ dan )*+.- pada faal ginjal. ukti menunjukkan bah!a hambatan aktivitas )*+. - akan menyebabkan retensi natrium. 'al ini sudah tentu dapat meninggikan tekanan darah penderita. 3ebih lanjut, kejadian edema pada penderita osteoartritis yang mendapat sediaan AINS dengan hambatan sangat selektif )*+.- menunjukkan bah!a makin selektif $rofeco#ib, -= mg, makin nyata kejadian edemanya dibandingkan yang kurang selektif $celeco#ib, -44 mg, $5helton,-44/,. J gangguan sistem kardiovaskuler Sayangnya efek samping AINS pada sistem kardiovaskuler kurang menjadi perhatian, seperti diketahui bah!a beberapa AINS mampu memperburuk tekanan darah penderita hipertensi. 'al ini menjadi lebih berarti mengingat tingginya persentase penderita hipertensi yang juga mengalami osteoartritis. %engkajian meta.analisis sebelumnya oleh %ope dkk $/667, menunjukkan bah!a peninggian mean arterial pressure pada penderita hipertensi yang mendapat indometasin adalah 7.=6 mm 'g dan yang mendapat napro#en adalah 7.@: mm 'g. Sementara perubahan mean arterial pressure pada mereka yang mendapat ibuprofen $4.<7 mm 'g,, piro#icam $4.:6 mm 'g,, dan

sulindac $4./8 mm 'g, relatif sangat minimal. Data yang ada berkaitan dengan penggunaan AINS dengan hambatan selektif )*+.- pada tekanan darah penderita hipertensi sangat terbatas. (ra)es dan *under (2000)

e-USU Repository 2004 Universitas Sumatera Utara =

menemukan perburukan tekanan dara# penderita #ipertensi yang mendapat AINS dengan hambatan selektif )*+.- celeco#ib dan rofeco#ib dengan peninggian tekanan darah sistol $/< . =/ mm'g, dan diastole $/4 . -- mm'g, yang cukup besar. J gangguan pembekuan darah Seperti dikemukakan sebelumnya bah!a penghambatn )*+./ akan berakibat terjadinya penurunan produksi trombo#an, yang diikuti dengan perpanjangan !aktu pembekuan darah kemudahan terjadinya perdarahan. AINS konvensional $diklofenak dan piroksikam, meskipun diberikan dalam bentuk salep $gel, tetap mampu meningkatkan kejadian efek samping pada pembekuan darah. %enghambat )*+.- celeco#ib, nimesulid dan lainnya secara eksperimental tidak mengganggu pembekuan darah. Namun sampai saat ini baru )rofford dkk $-444, yang melaporkan temuan mereka adanya trombosis pada penderita yang diobati dengan celeco#ib. ersamaan dengan meningkatnya proses vasokonstriksi, peningkatan pembekuan darah akibat makin bebasnya jalur )*+./ dalam mensintesis trombo#an akan mempermudah terjadinya serangan jantung pada pemakai AINS dengan penghambatan )*+.- yang sangat selektif. # memberikan interaksi yang minimal Gmumnya semua sediaan AINS akan berikatan kuat dengan protein plasma. 'al ini akan memberikan dampak tertentu dalam hal interaksinya dengan obat.obatan lain yang membutuhkan albumin sebagai protein plasma $3elo, -44/,. Interaksi obat antara AINS dengan beraneka ragam jenis obat selalu memberikan efek yang tak menguntungkan pada penderita misalnya penggabungan AINS dengan A)1.inhibitor dapat mengundang terjadinya sinkop. Sementara interaksi AINS terhadap penyakit penyerta juga dapat berakibat fatal, misalnya penggunaan AINS pada penderita payah jantung $3elo, -44/,. $ mekanisme kerja multi a%tor Nyeri inflamasi seperti yang dikeluhkan penderita rematik, bukan semata.mata akibat peningkatan mediatar inflamasi prostaglandin. erbagai mediator inflamasi lain $misalnya bradikinin, dan sitokin $2N9.alfa dan interleukin, turut serta dilepaskan dan berperan serta dalam mencetuskan nyeri inflamasi. Interleukin./beta, suatu proinflammatory cytokine, menyebabkan pembebasan secara perlahan %&1-. Sebaliknya, bradikinin, suatu mediator kimia!i pada inflamasi, memacu pembebasan %&1- dengan cepat. Napro#en, berbeda dari nimesulide, tidak mampu menghambat ekspresi )*+.yang dipicu oleh I3./ beta $9ahmi dkk, -44/,. 'enrotin dkk $/666, mengkaji efek diklofenak dan nimesulide terhadap produksi prostaglandin dan sitokin pada chondrocyte manusia. &rup peneliti ini membuktikan bah!a produksi %&1.- dan I3.8 ditekan baik pada chondrocyte yang distumulasi dengan atau tanpa stimulasi I3./ beta. %engkajian lanjutan dari grup peneliti ini mendapatkan bah!a seluruh AINS yang diuji mampu menghambat sintesis %&1.-, sementara diclofenak, indomethacin dan nimesulide secara bermakna menghambat produksi I3.8 baik dalam keadaan basal maupun distimulasi dengan I3./ beta. )eleco#ib dan ibuprofen hanya menghambat produksi I3.8 yang distimulasi dengan I3./ beta, sedangkan piro#icam dan rofeco#ib tidak menunjukkan efek yang bermakna. 2ak satupun dari AINS yang diuji menunjukkan efek yang

bermakna terhadap produksi I3.< baik dalam keadaan basal maupun terstimulasi dengan I3./ beta, kecuali celeco#ib dan ibuprofen yang mampu meningkatkan produksi I3.< dalam keadaan basal. Sanche" dkk $-44-, berpendapat bah!a mekanisme kerja AINS kelihatannya multifactor dan tidak +esimpulan ;eluhan rasa sakit merupakan salah alasan dokter dalam pemberian analgetika, Salah satu analgetika pilihan adalah AINS. Namun, tiap AINS memiliki kekhasan farmakokinetik $ikatan protein dan !aktu paruh, dan farmakodinamik $potensi dan efek samping,, yang merupakan pertimbangan farmakologi sebelum peresepannya. Selama khasiat sediaan dengan selektivitas penghambatan )*+.- tidak lebih superior dibandingkan AINS yang ada, secara farmakologi menggunakan AINS yang cepat diabsorpsi akan memberikan efek lebih dini, dan sediaan dengan !aktu paruh yang pendek akan terhindar dari kemungkinan akumulasi obat dan dengan demikian akan memberikan tingkat keamanan yang lebih baik. %ada kenyataannya, tidak satupun AINS dengan selektivitas penghambat )*+.- bebas dari efek samping pada saluran cerna dan berbagai efek samping lainnya diluar saluran cerna, misalnya pada sistem kardiovaskuler. %ertimbangan farmakologi dalam pemilihan AINS sebagai antinyeri rematik secara rasional adalah /, AINS terdistribusi ke sinovium, -, mula kerja AINS segera $dini,, 7, masa kerja AINS lama $panjang,, :, bahan aktif AINS bukan rasemik, =, bahan aktif AINS bukan prodrug, 8, efek samping AINS minimal, @, memberikan interaksi yang minimal dan <, dengan mekanisme kerja multifactor.

e-USU Repository 2004 Universitas Sumatera Utara 8

terbatas pada kemampuan hambatan aktivitas cycloo#ygenase. 1fek ini memberikan nilai tambah dalam pengobatan jangka panjang nyeri rematik. ,armakodinamik kalium diklo'enak ;alium diklofenak adalah suatu "at anti inflamasi non steroid dan mengandung garam kalium dari diklofenak. %ada kalium diklofenak, ion sodium dari sodium diklofenak diganti dengan ion kalium. Kat aktifnya adalah sama dengan sodium diklofenak. *bat ini mempunyai efek analgesik dan antiinflamasi. 2ablet kalium diklofenak memiliki mula kerja yang cepat. %enghambatan biosintesa prostaglandin, yang telah dibuktikan pada beberapa percobaan, mempunyai hubungan penting dengan mekanisme kerja kalium diklofenak. %rostaglandin mempunyai peranan penting sebagai penyebab dari inflamasi, nyeri dan demam. %ada percobaan.percobaan klinis ;alium Diklofenak juga menunjukkan efek analgesik yang nyata pada nyeri sedang dan berat. Dengan adanya inflamasi yang disebabkan oleh trauma atau setelah operasi, kalium diklofenak mengurangi nyeri spontan dan nyeri pada !aktu bergerak serta bengkak dan luka dengan edema. ;alium diklofenak secara in vitro tidak menekan biosintesa proteoglikan di dalam tulang ra!an pada konsentrasi setara dengan konsentrasi yang dicapai pada manusia.

Abstrak Nyeri adalah perasaan tidak menyenangkan yang dirasakan oleh penderita, sehingga keluhan tersebut merupakan tanda dan gejala yang tidak terlalu sulit dikenali secara klinis namun penyebabnya bervariasi. Dalam hal ini, clinical revie! $%eninjauan ulang, hasil uji klinis dan pera!atan yang pernah dilakukan mampu mengungkap lebih lanjut mekanisme biologik yang terjadi pada nyeri dan inflamasi. Dilaporkan = hasil uji klinis antara obat.obata NSAIDS, baik )*+./ maupun )*+.-, serta - laporan kasus operasi impaksi gigi molar tiga mandibula dan pencabutan gigi dengan faktor penyulit, yaitu penderita gagal ginjal dan jantung. &engantar Dalam bidang kedokteran gigi akan selalu dihadapkan pada keluhan pasien yang bersumber dari gejala atau tanda.tanda yang mendorong penderita datang ke dokter gigi. Nyeri adalah gejala yang paling sering dikeluhkan penderita, sehingga dikenal berbagai obat yang bersifat simtomatik dengan fungsi utama mengurangi rasa sakit $analgetik,. Analgetik biasanya mempunyai efek lain, seperti anti piretik dan anti inflamasi. *bat.obat analgetik anti inflamasi, terutama yang non steroid $NSAIDS, bekerja dengan cara menghambat en"im siklooksigenase $)*+,, baik )*+./ maupun )*+.-. )*+./ mensintesis prostaglandin di lambung, ginjal, dan platelet, sehingga jika en"im ini terhambat akan mengganggu fungsi normal lambung, ginjal, dan platelet. Sedangkan )*+.- mensintesis prostaglandin hanya pada tempat inflamasi, sehingga jika en"im ini terhambat akan mencegah pembentukan prostaglandin di tempat inflamasi saja $Day,

-444,. Aksi utama analgetik anti piretik, seperti paracetamol adalah dengan cara menghambat sintesis prostaglandin di pusat $hipotalamus,, tetapi tidak di perifer $jaringan,, sehingga tidak mempunyai efek sebagai anti inflamasi $D!iprahasto, /6<6,. anyaknya obat analgetik yang sudah beredar dengan spesifikasinya masing.masing, sehingga paling tidak akan cukup merepotkan kita sebagai klinisi untuk memilihnya. *leh karena itu perlu dipikirkan analgetik apa yang harus diberikan sesuai dengan indikasi untuk kepentingan klinik di bidang kedokteran gigi. ,armakodinamika Analgetik Analgetik perlu diberikan jika ada keluhan nyeri. Di antara banyaknya preparat analgetik, preparat dengan aksi yang ringan adalah dari golongan anti piretik. Aksi utama analgetik anti piretik, seperti paracetamol dan metami"ol adalah dengan cara menghambat sintesis prostaglandin di pusat $hipotalamus,, tetapi tidak di perifer $jaringan,, sehingga tidak mempunyai efek sebagai anti inflamasi $D!iprahasto, /6<6,. NSAIDS konvensional, seperti aspirin, ibuprofen, dan asam mefenamat memblok lebih banyak )*+./ daripada )*+.-. )*+./ mensintesis prostaglandin di lambung, ginjal, dan platelet, sehingga jika en"im ini terhambat akan mengganggu fungsi normal lambung, ginjal, dan platelet. Sedangkan )*+.- mensintesis prostaglandin hanya pada tempat inflamasi, sehingga jika hanya en"im )*+.- yang terhambat, maka akan mencegah pembentukan prostaglandin di tempat inflamasi saja $Day, -444,. Sedang menurut Iane $/668,, en"im )*+ merupakan produk metabolisme dari asam arachidonat dan sangat berperan dalam berbagai bentuk inflamasi baik akut maupun kronik. 1n"im ini terdapat dua isoform, yaitu )*+./ dan )*+.-. )*+./ mempunyai fungsi fisiologis yang berpengaruh pada platelet, mukosa lambung dan ginjal, sedangkan )*+.- berperan pada proses peradangan yang menimbulkan rasa nyeri. Asam arac#idonat )*+./ )*+.%rostaglandin NSAIDS )*+.- spesific %rostaglandin pada lambung konvensional inhibitors hanya pada tempat usus, ginjal, memblok )*+./ memblok )*+.- inflamasi dan platelet dan )*+.Skema penghambatan asam arachidonat $Day, -444, Nimesulide termasuk obat NSAID terbaru dari golongan Sulfoaniliode yang mampu menghambat selektif )*+.-, sehingga bekerja lebih efektif sebagai analgetik, antiinflamasi, dan antipiretik dengan efek samping yang sangat minimal. *bat ini diberikan dalam dosis /44.-44 mg, - kali sehari $Habasseda, /668,. %enambahan dosis obat selektif )*+.- tidak akan berpengaruh terhadap penghambatan )*+./. 'al ini terlihat pada pengukuran !hole blood untuik produksi prostaglandin pada orang.orang yang mengkonsumsi obat ini $Day, -444,. ,armakokinetika Analgetik Gntuk memperoleh efek analgetik yang optimal dari suatu obat, diperlukan beberapa kriteria atau sifat.sifat farmakokinetik sebagai berikutB /. Diabsorbsi dengan cepat dan sempurna, dengan ketersediaan hayati absolut

$/44L,. -. 2erdistribusi secara cepat dan baik ke jaringan target dengan konsentrasi yang tidak terlalu tinggi di organ.organ untuk mengurangi efek samping. 7. 1leminasinya cepat, baik melalui hepar maupun ginjal untuk mencegah terjadinya penimbunan obat, khususnya pada penderita ginjal? hepar. :. 2idak toksik $toksisitas minimal,, sedikit memberi interkasi terhadap obat.obat lain yang kemungkinan harus diberikan bersamaan serta harus mempunyai indeks terapeutik yang sempit. -'ek Samping 1fek samping yang dapat terjadi sehubungan dengan pemakainan obat analgetik dapat terjadi dalam bentuk ringan maupun yang lebih serius. %ada umumnya manifestasi obat tersebut dalam bentuk ringan berupa reaksi alergi, rash, dan sebagainya dengan angka kejadian yang relatif kecil untuk paracetamol, metami"ol, dan ibuprofen, sedang pada aspirin lebih besar. 1fek samping aspirin terutama pada sistem gastrointestinal, berupa dispepsi, nyeri epigastrik, mual dan muntah hingga perdarahan lambung. 'al ini dapat dijelaskan, mengingat bah!a aspirin menghambat )*+./ lebih besar daripada )*+.-. )*+./ mensintesis prostaglandin di lambung, ginjal, dan platelet, sehingga jika en"im ini terhambat akan mengganggu fungsi normal lambung, ginjal, dan platelet $Day, -444,. erbeda dengan aspirin, paracetamol juga bersifat menghambat sintesis prostaglandin tetapi tidak menyebabkan peningkatan sekresi asam lambung oleh karena paracetamol hanya menghambat prostaglandin di pusat $hipotalamus,, sehingga aman untuk gangguan lambung, ginjal, dan platelet. Aspirin juga dapat menyebabkan kerusakan hepar, berupa peningkatan aktivitas aminotransferase plasma, sedang hepatitis salisilat umumnya terjadi jika kadar salisilat dalam plasma mencapai lebih dari -=4 mcg? ml. Mirip dengan aspirin, meskipun dari segi keamanan relatif lebih baik, paracetamol juga dapat menimbulkan efek samping berupa kerusakan pada hepar, terutama pada dosis yang tinggi sekitar /= gram atau -=4 mg? kg. dan status gi"i yang buruk atau pada penderita alkoholik. 1fek samping dari asam mefenamat yang sering dijumpai adalah mual, diare, pusing, ruam kulit, leukopenia, dan anemia hemolitik $autoimun,. Metami"ol meskipun belum banyak data yang dikemukakan sehubungan dengan kejadian efek samping pada hepar, namun beberapa penelitian menyatakan bah!a efek samping metami"ol relatif lebih ringan, seandainya ada biasanya karena diberikan bersama obat. obat yang lain. Nimesulide mempunyai efek samping yang sangat minimal, baik pada platelet, lambung, dan ginjal karena obat ini termasuk selektif menghambat )*+.- yang berperan dalam proses peradangan serta hanya menghambat )*+./ dalam jumlah yang relatif kecil $Iane, /668,. %erbandingan antara pemakaian obat )*+.- dengan NSAID konvensional pada pasien dengan osteoarthritis selama / tahun membuktikan bah!a pada endoscopy terjadi penurunan nyata kejadian peptic ulcer pada pemakai obat )*+.-. Demikian juga efek yang terjadi pada ginjal dan platelet, tidak menyebabkan suatu kerusakan $Day, -444, .aporan *asil /ji +linis %ercobaan uji klinis antara metami"ol dan paracetamol pada sakit post operasi gigi

impaksi molar tiga mandibula dilakukan pada /:: pasien laki.laki dan !anita dibagi dalam 7 kelompok, yaitu yang meminum metami"ol $/.- # =44 mg tablet, :6 pasien,, paracetamol $/.- # =44 mg tablet, :8 pasien,, dan placebo $:6 pasien,. ;emanfaatan analgetik dievaluasi secara subyektif oleh pasien dalam penurunan intensitas sakit dari jam pertama sampai jam kedelapan. Gji klinis ini mengemukakankan bah!a pada jam pertama metami"ol dan paracetamol secara signifikan mengurangi sakit lebih besar dibanding placebo $pM4,4/,. %ada jam kedua metami"ol mengurangi sakit lebih besar dibanding paracetamol $pM4,4/,. %enilaian secara global metami"ol mempunyai kemanfaatan lebih dibanding paracetamol, tetapi keduanya tidak ada perbedaan pada efek samping yang merugikan. Disimpulkan bah!a metami"ol mempuyai kemanfaatan yang lebih besar dibanding paracetamol dalam pera!atan sakit post operasi gigi $Santoso, dkk., /667,. 2abel /. Intensitas nyeri metami"ol, aspirin, dan placebo pasca operasi molar tiga mandibula %ercobaan uji klinis antara metami"ol dan aspirin pada sakit pasca pencabutan gigi impaksi molar tiga mandibula dilakukan pada /=/ pasien laki.laki dan !anita dibagi dalam 7 kelompok, yaitu yang meminum metami"ol $/.- # =44 mg tablet, =/ pasien,, aspirin $/.- # =44 mg tablet, =/ pasien,, dan placebo $:6 pasien,. ;emanfaatan analgetik dievaluasi secara subyektif oleh pasien dalam penurunan intensitas sakit dari jam pertama sampai jam kedelapan. %ercobaan uji klinis ini mengemukakankan bah!a metami"ol dan aspirin secara signifikan mengurangi sakit lebih besar dibanding placebo $pM4,4/,. Metami"ol cenderung memperlihatkan kemanfaatan lebih dibanding aspirin, tetapi secara statistik keduanya tidak berbeda bermakna, dan dilaporkan pula bah!a keduanya tidak ada perbedaan pada efek samping yang merugikan. Disimpulkan bah!a metami"ol mempuyai kemanfaatan yang lebih besar dibanding placebo dan cendrung mempunyai kemanfaatan lebih besar dibanding aspirin dalam pera!atan sakit pasca pencabutan impaksi gigi molar tiga mandibula $Soelistiono, dkk., /667, 2abel -. Intensitas nyeri metami"ol, mefenamic acid, ibuprofen, dan placebo pasca operasi molar tiga mandibula %ercobaan uji klinis antara metami"ol, asam mefenamat, dan ibuprofen pada sakit pasca operasi gigi impaksi molar tiga mandibula dilakukan pada -76 pasien laki.laki dan !anita dibagi dalam 7 kelompok, tetapi hanya -46 pasien yang dimasukkan dalam analisa akhir. %asien yang meminum metami"ol $/.- # =44 mg tablet, =/ pasien,, asam mefenamat $/.# =44 mg tablet, =: pasien,, ibuprofen $/.- # :44 mg tablet,, dan placebo $=4 pasien,. ;emanfaatan analgetik dievaluasi secara subyektif oleh pasien dalam penurunan intensitas sakit dari jam pertama sampai jam kedelapan. Disimpulkan bah!a metami"ol =44 mg, asam mefenamat =44 mg, dan ibuprofen :44 mg mempuyai kemanfaatan yang sebanding dalam pera!atan sakit pasca operasi impaksi gigi molar tiga mandibula $Soelistiono, dkk., /668, %ercobaan uji klinis antara nimesulide dan ketoprofen pada operasi impaksi gigi molar dilakukan pada :8 pasien $-- !anita dan -: laki.laki dengan usia antara -4.8= tahun,. %asien yang meminum nimesulide $- # -44 mg tablet, -7 pasien, dan ketoprofen $- # /44 mg tablet,, kemanfaatan analgetik dievaluasi secara subyektif oleh pasien dalam penurunan intensitas sakit, pengembalian fungsi pengunyahan, dan pembengkakan

selama = hari. %ada hari pertama, pasien yang meminum nimesulide intensitas sakitnya berkurang, sedang yang minum ketoprofen cenderung naik. %ada hari ke.-, keduanya menunjukkan kenaikan intensitas sakit dari pagi sampai sore $pM4,4/,, ketoprofen lebih meningkat dibanding nimesulide $pM4,4=,. Demikian juga pada hari ke.7, :, dan =, ketoprofen tinggi intensitas sakitnya daripada nimesulide, akan tetapi kedua grup secara statistik tidak berbeda secara bermakna. 1fek merugikan pada lambung untuk ketoprofen dilaporkan pada 7 pasien, sedang pada nimesulide / pasien $%ierleoni, dkk., /667,. %ercobaan uji klinis antara nimesulide, placebo, dan niflumic acid pada operasi impaksi gigi molar dilakukan pada /7: pasien $/47 !anita dan 7/ laki.laki dengan usia antara /-. =8 tahun,. %asien dibagi menjadi : kelompok, yang meminum nimesulide /44 mg $-= pasien,, nimesulide -44 mg $7: pasien,, niflumic acid -=4 mg$7- pasien,, dan placebo $77 pasien,. ;emanfaatan analgetik dievaluasi secara subyektif oleh pasien dalam penurunan intensitas sakit selama 8 jam. Ada perbedaan bermakna antara ketiga kelompok obat tersebut dengan placebo. %engurangan intensitas nimesulide -44 mg N nimesulide /44 mg N niflumic acid -=4 mg, akan tetapi secara statistik tidak berbeda bermakna $Hagot, dkk., /667,. Soelistiono, dkk. $-44-, mengemukakan hasil uji klinis nimesulide /44 mg, diclofenac, dan placebo pasca operasi molar tiga mandibula pada /=/ pasien. 'asil penelitian menunjukkan bah!a nimesulide dan diclofenac lebih baik dibanding placebo dan berbeda secara bermakna dalam pengukuran intensitas nyeri serta penurunan intensitas nyeri sampai dengan jam ke.7. %asien yang mendapatkan pengobatan dengan nimesulide menunjukkan penurunan intensitas nyeri yang nyata sampai jam ke.7 bila dibandingkan dengan diclofenac. %ada pemeriksaan darah, kelompok nimesulide terdapat parameter yang berubah secara bermakna, yaitu asam urat dan lymphocyt. ;elompok diclofenac, parameter yang berubah secara bermakna meliputi sel darah putih, neutrophills, eusinophills, dan lymphocyt. Sedangkan placebo terjadi perubahan bermakna pada angka bilirubin, urea, total protein, neutrophills, dan eusinophills.

+esimpulan erdasarkan evaluasi klinik kami terhadap = kasus uji klinik dan - laporan kasus di atas, disimpulkan bah!a %aracetamol cukup efektif dan aman sebagai analgetik pencegahan pasca cabut gigi atau operasi odontectomy pada pasien dengan kelainan jantung dan kelainan ginjal. Metami"ol, aspirin, ibuprofen, asam mefenamat, dan paracetamol efektif untuk mengatasi sakit pasca operasi impaksi gigi molar tiga mandibula. Metami"ol mempunyai efek analgetik yang lebih tinggi dibanding paracetamol pada dosis yang sama. Metami"ol cenderung lebih bermanfaat dibandingkan aspirin, sedang asam mefenamat cenderung lebih bermanfaat dibandingkan metami"ol Nimesulide sebagai obat )*+.- efektif sebagai analgetik pasca operasi impaksi molar tiga mandibula. Nimesulide cenderung lebih efektif dalam mengurangi sakit daripada niflumic acid dan ketoprofen. *bat ini juga mempunyai efek samping yang minimal pada lambung, ginjal, dan platelet.

Pemilihan NSAID Untuk Berbagai Situasi Klinik


Written by Retno Laksminingsih Subagyo

Pemilihan NSAID Untuk Berbagai Situasi KlinikRetno Laksminingsih Subagyo PendahuluanNyeri merupakan ge ala yang paling sering dikeluhkan penderita! sehingga untuk mengurangi nyeri se"ara simtomatis diperlukan analgetika# Analgetika yang akan dibahas ialah obat$obat yang termasuk golongan anti in%lamasi non$steroid yang dikenal dengan NSAID yang mempunyai e%ek analgetika! anti piretika dan anti in%lamasi#Banyaknya NSAID yang beredar di pasaran sebagai analgesik dan anti piretik! misalnya& aspirin! parasetamol! ibupro%en! asam me%enamat dan untuk menanggulangi artritis reumatoid! osteoartritis! periodontitis! misalnya& aspirin! endometasin! diklo%enak! piroksikan! "ele"o'ib! nimesulide! diperlukan pemilihan obat sesuai indikasi klinik dengan memperhatikan e%ek samping obat# (y"loo'ygenase ()*$+ dan ()*$, (y"loo'ygenase adalah hemeprotein yang terikat membran! %ungsi ganda dan intraselular yang mengadakan katalisir bioksigenasi asam arakidonat men adi prostaglandin -, dan direduksi adi prostaglandin .,! adi mema"u alur prostanoid dari kaskade asam arakidonat# /rans%ormasi prostaglandin ., akan membentuk banyak ma"am prostaglandin dan tromboksan termasuk prostaglandin yang diperlukan untuk menimbulkan %ungsi yang benar dari beberapa sistem dan organ! misalnya& proteksi mukosa lambung! %ungsi renal! homeostasis 0askular 1prostaglandin 2, atau prosta"y"lin3! kontraksi otot polos! kelahiran dan agregasi platelet# Penemuan dua bentuk en4im "onstituti0e "y"loo'ygenase$+ 1()*$+3 dan indu"ible "y"loo'ygenase$, 1()*$,3 dapat menimbulkan berbagai %aktor seperti endotoksin bakterial 1lipopoly sa""haride3! interleukin$+! phorbol esters dan mitogen lain yang hanya terdapat dalam sel in%lamasi yang dirangsang# NSAID dapat digolongkan pada non$sele"ti0e inhibitor ()*$+ dan ()*$, dan inhibitor selekti% ()*$, dengan potensi rasio ()*$,5()*$+! yang menun ukkan selekti% inhibitor ()*$, dengan potensi rasio lebih besar dari +6 didapat pada& nimesulide! %lu%enasin! asam ni%umik! asam me%enamat# NSAID dengan ()*$+ selekti% dengan potensi rasio sampai +66 ialah indometasin! tolmetin! piroksikam# ()*$+ bertanggung a7ab terhadap produksi prostaglandin yang diperlukan untuk hemostasis normal! %ungsi lambung dan gin al# ()*$, akan menghindari ter adinya e%ek toksik terhadap sintesa prostaglandin di lambung! sintesa prostasiklin endotelial 1resiko pendarahan3# Sebaliknya inhibitor spesi%ik ()*$, seperti ro%e"o'ib yang berker anya terlalu berlebihan1po7er %ull3 ke ()*$,! perlu 7aspada penggunaannya pada penderita hipertensi dan kegagalan antung kongesti% 1"ongesti0e heart %ailure3 karena hambatan yang kuat terhadap P-I, 1prostasiklin3 menyebabkan 0asokonstriksi pembuluh darah dan tromboksan$A pada ()*$+ tidak dihambat sama sekali! sehingga tidak punya daya anti trombotik yang diperlukan pada penderita dengan 0enous trombosis antung# Resiko lebih banyak pada penderita yang mendapat ro%e"o'ib dibanding dengan pemberian naproksen# 1Ra%ael! R#! (astilla! ,66+3

Nimesulide merupakan inhibitor selekti% ()*$,! dimana penghambatan pada ()*$, tidak po7er %ull sehingga tidak mengganggu %ungsi %isiologis pada prostasilin 1P-I,3 pada ()*$, yang ber%ungsi sebagai 0asodilator dan antiagregasi# Dan Aulin masih sedikit menghambat trombo'an 1/*A,3 pada ()*$+ sehingga tidak menyebabkan ter adinya aggregasi trombosit#1Shah! +8883 Nimesulide! telah dilakukan penelitian! ternyata tidak mempengaruhi haemostasis system "ardio0as"ular seperti 7aktu perdarahan! %a"tor koagulasi darah! %a"tor 0on Willebrand dan %a"tor agregasi platelet 1-A 9arbet! +88:3# 9enurut penelitian (ohort! terbukti bah7a insiden ter adinya risiko hepatotoksik dan kelainan hepar pada obat$obatan NSAID 1Non Steroid Anti In%lammatory Drugs3 termasuk Nimesulide adalah tidak ada perbedaan dan insidennya sangat ke"il! 1British 9edi"al 2ournal! ,66;3# NSAID suatu bahan akti% se"ara %armakologi tidak homogen terutama beker a menghambat produksi prostaglandin dan digunakan untuk pera7atan nyeri akut dan kronik# )bat$obat tersebut ditandai dengan si%atnya mampu mengurangi nyeri! panas dan in%lamasi dan disertai gangguan in%lamasi nyeri dan lainnya# )bat$obat tersebut meliputi salisilat 1a"etyl sali"yli" a"id! di%lunisal! beno'ylate3 deri0at antharanili" a"id 1me%enami" a"id! me"lo%enami" a"id! %lu%enami" a"id! ni%lumi" a"id3! deri0at phenylpropiona" a"id 1%enopro%en! ibupro%en! napro'en! ketopro%en! %lurbipro%en! %inbu%en! tiapro%eni" a"id3! indoles 1indometha"in! ketorola"! sulinda"! tolometin! etodola"3! o'i"ams 1piro'i"am! teno'i"am melo'i"am3 da deri0at a"eti" a"id 1di"lo%ena"! al"lo%ena"3# NSAID ini termasuk non selekti% menghambat en4im "y"loo'ygenase ()*$+ dan ()*$, yang memi"u asam arakidonat untuk mensintesis proin%lamatori prostaglandin <, 1P-<,3! namun mempunyai e%ek samping akibat kurangnya prostaglandin di lambung menimbulkan iritasi dan ulserasi# NSAID dengan selekti% inhibitor ()*$, menghambat "y"loo'ygenase yang terdapat pada sel in%lamasi uga bahanbahan yang menimbulkan in%lamasi# NSAID tersebut antara lain diaryl substituted %uranones 1ro%e"o'ib3! diaryl substituted pyra4oles 1"ele"o'ib3! indole a"eti" a"ids 1etodola"3 dan sul%onanilides 1nimesulide3! lihat tabel 1-oodman and -illman! ,66+3#
http&55777#pogi$online#org $ P)-I $ Perkumpulan )bstetri dan -inekologi IndonesiaPo7ered by 9ambo )pen Sour"e -enerated& ,= 9ay! ,66:! +>&;=

-b# +& ()*$+ dan ()*$, In%lamasi In%lamasi merupakan proses yang sangat kompleks yang meliputi ikut sertanya akti%itas banyak tipe sel dan mediator# Se"ara normal "idera aringan atau adanya bahan asing men adi pemi"u ke adian yang mengikut sertakan partisipasi dari en4im! mediator! "airan ekstra0asasi! migrasi sel! kerusakan aringan dan mekanisme penyembuhan# .al tersebut menimbulkan tanda in%lamasi berupa& kemerahan! pembengkakan! panas! nyeri dan hilangnya %ungsi# Rangsangan yang menimbulkan in%lamasi sangat berbeda$beda tetapi prosesnya diperantarai oleh se umlah mediator! termasuk& prostaglandin! leukotrien! interleukin! oksigen radikal bebas dan oksidan lain 1nitri" o'ide! kloramin! asam hipoklorus3

yang se"ara langsung dapat menimbulkan kerusakan aringan! inakti%asi dari inhibitor protease! misalnya& a+$antitrypsin! inhibitor spesi%ik dari elastase neutro%il! dapat merusak matriks aringan ikat# Bahan$bahan tersebut dihasilkan oleh sel in%lamasi yang meliputi polymorphonu"lear leu"o"ytes 1neutro%ils! easino%ils! baso%ils3! sel endotel! sel mast! makro%ag 1monosit dan lim%osit3# Rangsangan lain untuk ter adinya in%lamasi termasuk histamin! ke adian imunologik! %aktor kemotaktik! dan lain$lain# Prostanoid termasuk prostaglandin! thrombo'anes dan leukotriens merupakan mediator lipid yang disalurkan le7at membran %os%olipid oleh ker a beberapa en4im antara lain %os%olipase A,! "y"loo'ygenase! lipo'ygenase dan en4im spesi%ik untuk sintesis prostanoid tertentu# Prostaglandin hasil dari alur "y"loo'ygenase merubah asam arakidonat men adi auto"oid melibatkan %ase proses in%lamasi! reaksi panas dan nyeri dan %ungsi %isiologis termasuk mobilitas intestinal! agregasi platelet! tonus 0askular! %ungsi renal! sekresi lambung! integritas mukosa lambung# Respon in%lamasi ter adi dalam ; %ase yang berbeda sesuai mekanisme yang berbeda& $ ?ase akut transien& 0asodilatasi lokal dan meningkatnya permeabilitas kapiler# $ ?ase sub$akut lambat& in%iltrasi lekosit dan sel %agosit $ ?ase kronik proli%erati%& degenerasi aringan dan %ibrosis -b# ,& In%lamasi Nyeri Pertimbangan dari ma"am nyeri dan intensitas nyeri merupakan penilaian e%ikasi analgesik# Untuk beberapa nyeri pas"a operasi! NSAID lebih superior daripada analgesik opioid# Nyeri disertai in%lamasi dan kerusakan aringan mungkin disebabkan stimuli lokal dari serat nyeri dan meningkatkan sensiti%itas nyeri 1hiperalgesi3# Sebagian sebagai akibat dari peningkatan e'"itablitas dari neuron sentral dalam korda spinal 1"entral sensiti4ation3# Prostaglandin dapat meningkatkan kepekaan reseptor nyeri akibat rangsangan mekanik atau kimia dengan menurunkan nilai ambang polimodal nosiseptor dari serat syara% (# <%ek analgesik NSAID dengan menghambat sintesa prostaglandin# Panas5Demam Regulasi suhu tubuh memerlukan keseimbangan antara produksi dan keluarnya panas# .ipotalamus mengatur set point sehingga suhu tubuh dipertahankan# Pada keadaan demam set point$nya meningkat! NSAID menurunkan demam kembali ke normal# )bat$obat ini tidak mempengaruhi suhu tubuh apabila panas badan disebabkan oleh %aktor$%aktor seperti latihan atau oleh %aktor yang tidak elas sebabnya# Demam dapat diakibatkan in%eksi atau akibat kerusakan aringan! penolakan gra%t! keganasan atau keadaan penyakit# Biasanya hal ini disebabkan oleh peningkatan pembentukan sitokin seperti& IL$+@! IL$>! inter%eron al%a dan beta dan /N?a# Sitokin meningkatkan sintesis P-<, di organ sekitar dan di dekat area hipotalamus preoptik dan P-<, meningkatkan "y"li" A9P yang merangsang hipotalamus meningkatkan suhu tubuh dengan peningkatan generasi panas dan

menurunkan kehilangan panas# NSAID tidak menghambat demam yang disebabkan prostaglandin bila prostaglandin diberikan langsung! tetapi menghambat demam yang disebabkan oleh bahan yang meningkatkan sintesis IL$+ dan sitokin lain yang ditimbulkan demam! yang menimbulkan sintesis prostaglandin endogen#
http&55777#pogi$online#org $ P)-I $ Perkumpulan )bstetri dan -inekologi IndonesiaPo7ered by 9ambo )pen Sour"e -enerated& ,= 9ay! ,66:! +>&;=

Studi pada manusia Studi pengurangan nyeri pada penderita pada berbagai gangguan nyeri oleh karena in%lamasi untuk e0aluasi studi banding digunakan parameter e%ikasi& intensitas nyeri dari bagian tubuh yang dinilai oleh penderita dengan menggunakan skala nyeri analog 0isual 10isual analogue pain s"ale $ AAPS3 dan penilaian global dari e%ikasi oleh peneliti dengan penderita menggunakan B titik skala 0erbal 1B$point 0erbal rating s"ale3 sangat baik! baik! sedang! nol# (ara lain untuk menilai e%ikasi klinik termasuk pengukuran mobilitas! udema! hiperemi dari daerah yang terlibat# <%ikasi terapetik dapat dilakukan dengan "ara studi non komparati% dan studi komparati%# Studi non komparati% menggunakan e%ikasi terapetik dengan dibanding dasar dari berbagai parameter e%ikasi! antara lain& nyeri spontan! morning sti%%ness dan e%ikasi global yang dinilai peneliti# Studi non komparati% dapat dilakukan pada studi klinik multi senter mengenai nyeri odontologik selama > hari# Studi komparati% se"ara buta ganda 1double blind "omparati0e study3 untuk dua atau lebih obat termasuk plasebo untuk mengetahui akti%itas analgesik dan periode 7aktu yang ditentukan! misalnya& studi komparati% buta ganda dari nimesulide dibandingkan dengan diklo%enak! asam me%enamat! %lurbipro%en! piroksikain untuk kasus in%lamasi meliputi mula ker a obat dan hilangnya nyeri se"ara simtomatik untuk obat dengan pemberian per oral atau per reletal# Penelitian pada manusia dipersyaratkan adanya persetu uan dari penderita 1in%ormed "ons"ent3 dan persetu uan protokol penelitian oleh panitia kelaikan etik 1ethi"al "learan"e! W.)3# Studi pada he7an "oba 9odel eksperimen pada he7an "oba mengenai e%ek anti in%lamasi ialah dengan parameter& edema yang ditimbulkan oleh karagen! artritis yang dibuat dengan C?reundDs "omplete ad u0atC dan tes CRandall$SelittoC pada he7an "oba tikus# <ritema kulit yang ditimbulkan oleh ultra 0iolet pada marmut 7rithing re%le' yang ditimbulkan oleh %enilkuinon pada men"it# Studi akti%itas %armakologi nimesulide telah dibuktikan pada he7an "oba dapat dilihat pada tabel studi he7an "oba! lihat tabel#

Pemilihan Analgesik Antiin%lamasi Non Steroid 1NSAID3 untuk berbagai situasi klinik Respon indi0idu terhadap NSAID sangat besar! 7alaupun dari NSAID dengan struktur kimia yang serupa! misalnya respon indi0idu terhadap ibupro%en lebih baik daripada obat dari kelompok asam propionat lainnya# Dosis yang rendah sebagai dosis inisial diberikan untuk mengetahui e%ekti%itas obat dan dapatnya obat tersebut ditolerir oleh indi0idu# Apabila penderita kesulitan tidur akibat nyeri atau kaku kuduk pagi hari! maka dosis

tunggal besar diberikan di malam hari# Namun pemberian NSAID selama satu minggu dapat menentukan e%ekti%itas obat# )bat dapat diteruskan atau dihentikan dengan sebelumnya penurunan dosis# <%ek samping obat dapat timbul pada minggu pertama pemberian obat! 7alau ulserasi lambung dapat ter adi lebih lama# Apabila penderita tidak mendapat man%aat dari satu NSAID! dapat diganti NSAID lainnya# .indari terapi dengan kombinasi lebih dari satu NSAID! man%aatnya tidak meningkat bahkan e%ek sampingnya bertambah# Penggunaan Nimesulide! menghindari penggunaan kombinasi obat! karena e%ekti% untuk anti$in%lamsi! nyeri sekaligus demam# Badan P)9 <ropa yaitu (P9P 1(ommittee %or Proprietary 9edi"inal Produ"t3 atau <9<A 1<roupean 9edi"ines <0aluation Agen"y3 yang menge0aluasi obat$obat yang beredar di pasar! pada bulan 2uli ,66; memutuskan bah7a Nimesulide adalah produk NSAID yang aman dan e%ekti% untuk digunakan pada pasien yang menderita berbagai kondisi nyeri dan in%lamasi# Nyeri! panas! in%lamasi dengan berbagai penyebab Aspirin dan NSAID lainnya e%ekti% untuk mengurangi nyeri dengan intensitas ringan sampai sedang! misalnya nyeri dental# Untuk nyeri yang lebih berat diperlukan analgesik opioid yang kurang5tidak menimbulkan ketergantungan! misalnya& tramadol# Nyeri yang dikurangi oleh NSAID ialah nyeri asal integumen bukan asal 0is"era! misalnya sakit kepala! myalgia! abralgia# Studi banding buta ganda dengan 7aktu =$+6 hari menun ukkan pengurangan nyeri! panas! in%lamasi pada pemberian nimesulide ,66 mg5hari per oral atau B66 mg5hari per rektal yang sama atau lebih baik dibanding seaperase 1+= mg3 s! %lurbipro%en 1;66 mg3! deklo%enak 1+=6 mg3! napro'en 1+666 mg3! %ipra4on! piroksikam! asam me%enamat pada penderita dengan in%lamasi telinga! hidung! tenggorok! gangguan ginekologik! nyeri kanker! kelainan urogenital! "idera muskuloskeletal akut! trombo%lebitis! nyeri punggung belakang! bursitis5tendonitis dan penyakit odonstomatologi serta pas"a tindakan gigi#
http&55777#pogi$online#org $ P)-I $ Perkumpulan )bstetri dan -inekologi IndonesiaPo7ered by 9ambo )pen Sour"e -enerated& ,= 9ay! ,66:! +>&;=

$ Penggunaan pada anak Pemilihan obat pada anak terbatas pada NSAID yang sudah diu i penggunaannya pada anak! yaitu& aspirin! naproksen atau tolmetin! ke"uali pemberian aspirin pada kemungkinan ter adinya ReyeDs Syndrome! aspirin untuk menurunkan panas dapat diganti dengan asetamino%en# Nimesulide! seperti halnya NSAID lain! tidak dian urkan untuk anak diba7ah +, tahun# $ Penggunaan pada 7anita hamil Penggunaan obat NSAID untuk 7anita hamil tidak dian urkan# Apabila sangat diperlukan dapat diberikan aspirin dosis rendah! karena pada manusia aspirin pada dosis biasa tidak menimbulkan teratogenik# Pemberian NSAID sebelum melahirkan harus dihentikan untuk menghindari 7aktu melahirkan yang lebih lama! perdarahan postpartum#

Nimesulide pada penderita osteoartritis se"ara signi%ikan dapat menghambat sintesis stromelisin 1proteoglikanase3 dan kolagenase! dua en4im metaloproteinase yang melakukan degradasi proteoglikan dan kolagen yang akti%itasnya diatur oleh inhibitor +$proteinase 1tissue metalloproteinase inhibitor3# NSAID yang digunakan untuk osteoartritis men"egah degradasi matriks tulang ra7an! menghilangkan asam hipoklorus yang dibebaskan dari neutro%il le7at ker a myeloperoksida men"egah inakti%asi oksidati% dari inhibitor +$proteinasemen"egah degradasi tulang ra7an lebih lan ut# Sebagai tambahan peningkatan kadar "A9P akan menimbulkan inhibisi %os%odiestrase tipe IA! meningkatkan sintesis proteoglikan# ?enomena ini merupakan keuntungan pada pera7atan penyakit osteoartritis! demikian uga pada periodontitis# ()*$, inhibitor selekti% 1nimesulide3 menghambat ker a oksidan bebas! menghambat en4im yang menimbulkan degradasi matriks tulang ra7an dan meningkatkan sintesis komponen tulang ra7an# 1.ayaka7a! /#3 NSAID yang diperlukan untuk mengurangi nyeri pada pergerakan gigi dalam pera7atan ortodonti diperlukan obat yang tidak mengganggu remodeling aringan periodontal! yaitu dengan akti%itas metaloproteinase yang berperan degradasi aringan periodontal seimbang dengan sintesis kolagen 1Kyrhamdes! S#3# Dalam hal ini telah di"oba bah7a indometasin lebih meningkatkan 99P$8 dibanding dengan meningkatnya sintesis kolagen atau mengganggu remodeling struktur periodontal# Interaksi obat Pemberian aspirin bersama NSAID lain akan menurunkan kadar indometasin! naproksen! ketopro%en dan %enopro%en dengan menggeser NSAID dari ikatan plasma protein# .al yang sama dengan 7ar%arin dan metotroksat# Pemberian a4itromisin 1antibiotika makrolid3 bersama piroksikam akan menurunkan deposisi piroksikam pada aringan periodontal 19ali4ian! /#! ,66+3
http&55777#pogi$online#org $ P)-I $ Perkumpulan )bstetri dan -inekologi IndonesiaPo7ered by 9ambo )pen Sour"e -enerated& ,= 9ay! ,66:! +>&;=

Nimesulide +66 mg dua kali sehari selama tidak merubah parameter haemokoagulati% 1prothrombin time! partial thromboplastin time! plasma %ibrinogen le0els! bleeding time3 pada penderita yang diberi 7ar%arin = mg5hari# Namun sedikit penderita meningkatkan akti%itas antikoagulan# Penutup Pemilihan NSAID ()*$, inhibitor selekti% atas dasar mekanisme ker a nimesulide! aulin& $ 9enurunkan penerusan anion superoksid yang dirangsang oleh polimor%onulear lekosit le7at hambatan translokasi protein kinase ( dan %os%odiesterase tipe IA $ 9enghambat sintesa platelet a"ti0ating %a"tor 1PA?3 $ 9enghambat leukotrien B $ 9enghambat bradikinin dan sitokin yang diinduksi hiperalgesia dengan menghambat pelepasan tumor ne"rosis %a"tor 1/N?$ 3

$ 9embersihkan asam hipoklorus $ 9enghambat transduksi sekuen signal yang mengakti%asi integrin (D++b5(D+: sehingga menurunkan agregasi neutrophil dan adhesi pada sel endothel# $ 9enghambat protease 1seperti& elastase! kolagenase3 $ 9enghambat pelepasan histamin dari baso%il dan sel mast baso%il $ 9enurunkan degradasi matriks tulang ra7an le7at hambatan sintesis metaloprotease 1?erreira +88;! /ogmella +88;! /ool et al +88>! Aerhou0en +88;3

MEKANISME KERJA OBAT ANTIRADANG Soewarni Mansjoer Bagian Farmasi Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara ABSTRAK Kerusakan atau perubahan yang terjadi pada sel dan jaringan akibat adanya noksi akan membebaskan berbagai mediator dan substansi radang. Asam arakidonat mulanya merupakan komponen normal yang disimpan pada sel dalam bentuk fosfolipida, dibebaskan dari sel penyimpan lipid oleh asil hidrolase sebagai respons adanya noksi. Asam arakidonat ini kemudian mengalami metabolisme menjadi dua alur. Alur siklooksigenase yang membebaskan prostaglandin, prostasiklin, tromboksan; alur lipoksigenase yang membebaskan leukotrien dan berbagai substansi seperti !"#$%$, !"$%$ dan sebagainya. Kerja utama kebanyakan nonsteroidal antiinflammatory drugs &'SA()* adalah sebagai penghambat sintesis prostaglandin, sedangkan kerja utama obat antiradang glukokortikoid menghambat pembebasan asam arakidonat. Selain dari kerja utama masih ada berbagai kerja lain pada 'SA() dan obat antiradang glukokortikoid. PENDAHULUAN +adang merupakan mekanisme pertahanan tubuh disebabkan adanya respons jaringan terhadap pengaruh!pengaruh merusak baik bersifat lokal maupun yang masuk ke dalam tubuh &,uts-hler. .//.; Korolkovas. ./00*. #engaruh!pengaruh merusak &noksi* dapat berupa noksi fisika, kimia, bakteri. parasit dan sebagainya. 'oksi fisika misalnya suhu tinggi, -ahaya, sinar 1 dan radium, juga termasuk benda! benda asing yang tertanam pada jaringan atau sebab lain yang menimbulkan pengaruh merusak. Asam kuat, basa kuat dan ra-un termasuk noksi kimia. Bakteri patogen antara lain Strepto-o--us, Staphylo-o--us dan #neumo-o--us &Boyd, ./2.*. +eaksi radang dapat diamati dari gejala!gejala klinis. )i sekitar jaringan terkena radang terjadi peningkatan panas &kalor*, timbul 3arna kemerah!merahan &rubor* dan pembengkakan &tumor*. Kemungkinan disusul perubahan struktur jaringan yang dapat menimbulkan kehilangan fungsi &,uts-hler, .//.; Korolkovas, ./00*. %ujuan penulisan ini untuk menguraikan mediator dan substansi radang, proses radang serta mekanisme kerja obat anti radang pada umumnya.

TINJAUAN PUSTAKA Mediator dan substansi radang Kerusakan sel akibat adanya noksi akan membebaskan berbagai mediator atau substansi radang antara lain histamin, bradikinin, kalidin, serotonin, prostaglandin, leukotrien dan sebagainya. "istamin terdapat pada semua jaringan juga pada leukosit basofil. )i dalam jaringan, histamin disimpan dalam sel mast dan dibebaskan sebagai hasil interaksi antigen dengan antibodi (g$ pada permukaan sel mast, berperanan pada reaksi hipersensitif dan alergi. Substans tersebut merupakan mediator utusan pertama dari sedemikian banyak mediator lain, segera mun-ul dalam beberapa detik. +eseptor!reseptor histamin adalah " . dan "4. Stimulasi pada kedua reseptor ini menyebabkan vasodilatasi pada arterial dan pembuluh darah

54667 )igiti8ed by USU digital library / koronaria, merendahkan resistensi kapiler dan menurunkan tekanan darah sistemik. #ada reaksi radang permeabilitas kapiler meningkat karena dibebaskannya histamin &,uts-hler, .//.; 9arrison, .//.*. #ra8at kalikrein ialah kalikreinogen yang tidak aktif terdapat dalam pankreas, mukosa usus dan plasma darah. Kalikreinogen diaktivasi oleh faktor "ageman, melalui penguraian en8imatik dihasilkan kinin aktif yaitu bradikinin dan kalidin, keduanya autakoid. Sebagai mediator radang bradikinin dan kalidin bereaksi lokal, menimbulkan rasa sakit, vasodilatasi, meningkatkan permeabilitas kapiler dan berperan meningkatkan potensi prostaglandin &,uts-hler, .//.; 9arrison, .//.*. Serotonin & !hidroksitriptamin, !"f*, dalam konsentrasi tinggi terdapat pada platelet darah, perifer mukosa usus dan di beberapa bagian otak. Salah satu reseptor !"f yang terdapat pada membran platelet ialah !"f 4, jika distimulasi akan meningkatkan agrerasi platelet &9arrison, .//.*. ,ediator eikosanoid berasal dari dua famili berbeda, dari alur siklooksigenase dihasilkan prostaglandin dan dari alur lipoksigenase dihasilkan leukotrien, termasuk semua senya3a yang masih berhubungan dengan keduanya. Sebagai pra8at adalah asam arakidonat. #rostaglandin &#9* sebenarnya bukan sebagai mediator radang, lebih tepat dikatakan sebagai modulator dari reaksi radang. Sebagai penyebab radang, #9 bekerja lemah, berpotensi kuat setelah berkombinasi dengan mediator atau substansi lain yang dibebaskan se-ara lokal, autakoid seperti histamin, serotonin, #9 lain dan leukotrien. #rostaglandin paling sensibel pada reseptor rasa sakit di daerah perifer. #rostaglandin merupakan vasodilator potensial, dilatasi terjadi pada arteriol, prekapiler, pembuluh sfingter dan postkapiler venula. :alaupun #9 merupakan vasodilator potensial tetapi bukan sebagai vasodilator universal &"irs-helmann, .//.; ;ampbell, .//.*. Selain #9 dari alur sikooksigenase juga dihasilkan tromboksan. %romboksan A4 berkemampuan menginduksi agregasi platelet maupun reaksi pembebasan platelet &;ampbell, .//.*. )ari alur lipoksigenase dihasilkan mediator leukotrien &<%* dan hidroksi asam lemak. ,ediator <%B= potensial untuk kemotaktik leukosit polimorfonuklir, eosinofil dan monosit. #ada konsentrasi lebih tinggi <%B = menstimulasi agregasi leukosit polimorfonuklir. ,ediator <%B= mengakibatkan hiperalgesia. $fek terhadap mikrovaskulatur diinduksi oleh <%;= -lan <%)=, beraksi di sepanjang endotel dari postkapiler venula yang menyebabkan eksudasi plasma. #ada konsentrasi tinggi <%; = dan <%)= mempersempit arteriol dan mengurangi eksudasi. Kombinasi <%; = dan <%)= merupakan mediator baru, dinamakan slo3 rea-ting substan-e of anaphyla>is &S+S!A* yang dapat menyebabkan peradangan, reaksi anafilaksi, reaksi alergi dan asma &;ampbell, .//.*. #latelet!a-tivating fa-tor &#AF* disimpan di dalam sel dalam bentuk pra8at. #AF disintesis oleh platelet, neutrofil, monosit, sel mast, eosinofil dan sel mesangial ginjal. #AF merupakan stimulator agregasi platelet, agregasi leukosit polimorfonuklir dan monosit, meningkatkan potensi <%, pembebasan en8im lisosomal dan superoksida, juga merupakan faktor kemotaktik eosinofil, neutrofil dan monosit &;ampbell, .//.*. Proses Radang +espons kardiovaskular pada proses radang tergantung dari karakteristik dan distribusi noksi. )ilatasi dan peningkatan permeabilitas kapiler di sekitar jaringan yang mengalami pengaruh!pengaruh merusak pada fase akut berlangsung -epat dimulai . sampai 76 menit sejak terjadi perubahan!perubahan pada jaringan dan berakhir . sampai 76 menit dan kadang!kadang sampai ?6 menit &lnsel, .//.; ,elmon dan ,orreli, ./20; +obins, ./2=*. @olume darah yang memba3a leukosit ke daerah radang bertambah, dengan gejala klinis di sekitar jaringan berupa rasa panas

dan 3arna kemerah!merahan &#9$4 dan #9(4*. Aliran darah menjadi lebih lambat,

54667 )igiti8ed by USU digital library leukosit beragregasi di sepanjang dinding pembuluh darah menyebabkan pembuluh darah kehilangan tekstur. #eningkatan permeabilitas kapiler disebabkan kontraksi sel!sel endotel sehingga menirnbulkan -elah!-elah bermembran. #ermeabilitas kapiler ditingkatkan oleh histamin, serotonin, bradikinin, sistim pembekuan dan komplemen diba3ah pengaruh faktor "ageman dan S+S!A. <arutan mediator dapat men-apai jaringan karena meningkatnya permeabilitas kapiler dengan gejala klinis berupa udem &Korolkovas, ./00; Boyd, ./2.; +obins, ./2=*. Fase radang sub!akut berlangsung lambat, mulai dari beberapa jam sampai beberapa hari misalnya karena pengaruh noksi bakteri. @asodilatasi dan peningkatan permeabilitas kapiler masih berlangsung. Karakteristik paling menonjol adalah infiltrasi fagosit yaitu sel polimorfonuklir dan monosit ke jaringan. Selain itu aliran darah lambat, pendarahan dan terjadi kerusakan jaringan yang ekstensif. #roses fagosit men-apai daerah peradangan dinamakan kemotaktik. ,igrasi fagosit diaktivasi oleh salah satu fragmen dari komponen komplemen, untuk leukosit polimorfonuklir yaitu ;7 a. Selain itu <%B= dan #AF ikut berperanan. Fagosit bergerak pada permukaan sel endotel, pada ujung depan menge-il dan memanjang sehingga dapat memasuki antar sel endotel kemudian melarutkan membran &diapedesis*. Fagosit melepaskan diri dari antar sel, masuk ke jaringan dan berakumulasi &(nsel, .//.; ,elmon -lan ,orreli, ./20; +oitt, et al, ./0 *. Fagosit yang mula!mula ke luar dari dinding pembuluh darah adalah leukosit polimorfonuklir yang menyerang dan men-erna bakteri dengan -ara fagositosis. )isusul datangnya monosit &makrofag* sebagai petugas pembersih, men-erna leukosit polimorfonuklir dan sel jaringan yang telah mati akibat toksin bakteri. #ada radang kronik makrofag juga ikut men-erna bakteri &Boyd, ./2.*. #lasma darah setelah mele3ati dinding pembuluh darah yang permeable sifatnya berubah disebut limfe radang. <eukosit dan limfe radang se-ara bersama membentuk eksudat radang yang menimbulkan pembengkakan pada jaringan. +asa sakit disebabkan tertekannya serabut syaraf akibat pembengkakan jaringan. Selain itu rasa sakit disebabkan bradikinin dan #9. Kerusakan jaringan disebabkan fagositosis, en8im lisosomal -lan radikal oksigen. )eman oleh pirogen endogen yang dihasilkan adalah karena kerusakan sel &Korolkovas, ./00; Boyd, ./2.*. Me anis!e er"a Asam arakidonat merupakan konstituen diet pada manusia, sebagai salah satu senya3a yang kehadirannya bersama diet asarn linoleat. Asam arakidonat sendiri oleh mernbran sel akan diesterifikasikan menjadi bentuk fosfolipid dan lainnya berupa kompleks lipid. )alam keadaan bebas tetapi dengan konsentrasi yang sangat ke-il asam ini berada di dalam sel. #ada biosintesis eikosanoid, asarn arakidonat akan dibebaskan dari sel penyimpan lipid oleh asil hidrolase. Besar ke-ilnya pembebasan tergantung dari kebutuhan en8im pensintesis eikosanoid. Kebutuhan ini ditentukan dari seberapa besar respons yang diberikan terhadap stimuli penyebab radang &;ampbell, .//.*. Asam asetilsalisilat &aspirin* sebagai prototip nonsteroidal anti!inflammatory drugs &'SA()* merupakan analgetika nonsteroid, non!narkotik &+eynolds, ./04*. Kerja utama asam asetilsa(isilat dan kebanyakan obat antiradang nonsteroid lainnya sebagai penghambat en8im siklooksigenase yang mengakibatkan penghambatan sintesis senya3a endoperoksida siklik #994 dan #9"4. Kedua senya3a ini merupakan pra8at semua senya3a prostaglandin, dengan demikian sintesis rostaglandin akan terhenti &,uts-hler, .//.; ;ampbell, .//.*, dapat dilihat pada 9ambar!.

54667 )igiti8ed by USU digital library 7 Asam asetilsalisilat &salisilat* tidak menghambat metabolisme asam arakidonat melalui alur lipoksigenase. #enghambatan en8im siklooksigenase kemungkinan akan menambah pembentukan leukotrien pada alur lipoksigenase. Kemungkinan ini dapat terjadi disebabkan bertambahnya sejumlah asam arakidonat dari yang seharusnya dibutuhkan en8im lipoksigenase &,uts-hler, .//.; ;ampbell, .//.*. Selain sebagai penghambat sintesis prostaglandin dari berbagai model eksperimen yang telah di-oba kepada manusia untuk tujuan terapeutik, 'SA() ternyata menunjukkan berbagai kerja lain sebagai antiradang &,elmon dan ,orreli, ./20*. $nersi yang dihasilkan dari oksidasi makanan disimpan dalam bentuk ikatan kimia pirofosfat. "idrolisis ikatan fosfat membebaskan enersi yang dipakai untuk berfungsinya sel, misalnya pada sintesis protein. Salisilat meme-ah mata rantai di antara proses dimana enersi dihasilkan melalui oksidasi dan membentuk -oupling dengan fosfat. Kerja salisilat ini disebut un-oupling oksidatif fosforilasi &,elmon dan ,orreli, ./20*. Asarn salisilat dapat mempenetrasi membran sel yang membuat intrasel menjadi asidosis. merusak sistim en8im dan menimbulkan kerusakan pada protein sitoplasma. ,elalui penggabungan dengan lisil, amin, tiol dan beberapa grup lain, konsentrasi salisilat yang tinggi berinterferensi dengan reaksi en8imatik yang esensial pada perkenibangan proses radang &,elmon dan ,orreli. ./20*. Salisilat juga dapat menghambat nonspesifik pembebasan mediator kimia yang memberi efek perifer pada reaksi radang. #embebasan kinin dihambat melalui aktivasi kalikrein oleh salisilat &,elmon dan ,orreli, ./20*. #embebasan bahan!bahan lisosomal yang memberi kontribusi pada peradangan dapat di-egah oleh salisilat dengan menstabilkan membran lisosomal &,elmon dan ,orreli, ./20*. Salisilat juga mempengaruhi metabolisme jaringan ikat, efek ini mungkin termasuk salah satu dari aksi antiradang. Salisilat memberi efek

54667 )igiti8ed by USU digital library : terhadap komposisi, biosintesis atau metabolisme mukopolisakarida jaringan ikat &+obins, ./2=*. )emam reumatik ada hubungannya dengan proses imunologi. Salisilat mampu menekan berbagai reaksi antigen!antibodi, termasuk diantaranya pengharnbatan produksi antibodi, pengharnbatan agregasi antigen!antibodi dan penghambatan antigen yang membebaskan histamin. Salisilat juga menginduksi nonspesifik stabilisasi penneabilitas kapiler selama reaksi imun. )iperlukan konsentrasi salisilat yang tinggi untuk menghasilkan berbagai efek tersebut &+obins, ./2=*. Sebagai antiradang, salisilat &asam asetilsalisilat* digunakan pada demam rematik akut dan rheumatoid artritis &+obins, ./2=*. Abat antiradang nonsteroid menurut struktur kimia dengan beberapa penge-ualian dapat dibagi dalarn delapan golongan. &.* %urunan asam salisilatB asam asetilsalisilat, diflunisal. &4* %urunan pira8olonB fenilbuta8on, oksifenbuta8on, antipirin, arninopirin, &7* %urunan para!aminofenolB fenasetin. &=* (ndometasin dan senya3a yang masih berhubunganB indometasin dan sulindak. & * %urunan asam propionatB ibuprofen, naproksen, fenoprofen, ketoprofen, flurbiprofen. &?* %urunan asam antranilat B asam flufenamat, asam mafenamat. &2* Abat antiradang yang tidak mempunyai penggolongan tertentuB tolmetin, piroksikam, diklofenak, etodolak, nebumeton, senya3a emas. &0* Abat pirro &gout*, kolkisin, alopurinol &(nsel, .//.; +eynolds, ./04*. Selain sebagai penghambat sintesis prostaglandin, beberapa -ontoh kerja lain 'SA() adalah sebagai berikut. Fenilbutason &reumatoid artritis, pirai akut, sinovitis, ankilosing spondilitis dan osteoartritis*, mirip asam asetilsalisilat yaitu un-ouple oksidatif fosforilasi, interaksi dengan protein selular, menghambat pembebasan histamin, menghambat sintesis mukopolisakarida, menstabilkan membran lisosomal dan mengurangi respons terhadap en8im lisosomal &lnsel, .//.; ,elmon dan ,orreli, ./20*. (ndometasin &reumatoid dan beberapa tipe artritis termasuk pirai akut*, menghambat motilitas leukosit polimorfonuklir, un-ouple oksidatif fosforilasi dan menghambat sintesis mukopolisakarida &lnsel, .//.; ,elmon -lan ,orreli, ./20*. %urunan asam propionat &reumatoid artritis, osteoartritis dan ankilosing spondilitis*, beberapa diantaranya dapat menghambat migrasi dan fungsi leukosit, khususnya naproksen sangat potensial. Ketoprofen dapat menstabilkan membran lisosomal dan aksi antagonis terhadap bradikinin &lnsel, .//.*. #iroksikam &reumatoid artritis, osteoartritis*, menghambat aktiviasi neutrofil &lnsel, .//.*. )iklofenak &rheumatoid artritis, osteoartritis dan ankilosing spondilitis*, mengurangi konsentrasi intraselular asam arakidonat bebas pada leukosit &lnsel, .//.*. 'SA() yang khusus bekerja sebagai obat pirai, bukan sebagai penghambat sintesis prostaglandin. Kolkisin misalnya terutama diduga bekerja sebagai penghambat fungsi mikrotubule. Kerja lain adalah berinterferensi dengan aktivitas kalikrein, men-egah pembebasan histarnin in vitro dan menghambat respirasi selular dan motilitas leukosit polimorfonuklir &,elmon dan ,orreli, ./20*. Biosintesis eikosanoid ditingkatkan oleh hormon, autakoid dan beberapa substansi melalui interaksi reseptor membran plasma yang membentuk -oupling guanin nukleotid dengan protein 9 pengikat. #embentukan -oupling diaktivasi oleh fosfolipase ;, fosfolipase A4 atau meningkatnya konsentrasi ;aCC di sitosolik yang dapat mengaktifkan ke dua en8im tersebut. Stimuli fisik diper-aya sebagai penyebab meningkatkan ;aCC yang berasal dari kerusakan membran sel sehingga mengakibatkan aktifnya fosfolipase A4. Fosfolipase A4 kemudian menghindrolisis ikatan sn!4 dari senya3a ester membran fosfolipid dan dibebaskannya asam arakidonat. Kerja obat antiradang glukokortikoid menghambat en8im fosfolipase A 4 se-ara tidak langsung dengan menginduksi sintesis protein 9Dlipokortin 9 &;ampbell, .//.*. Analog dengan glukokortikoid, asam asetilsalisilat dapat menghambat

fosfolipase ; tetapi tidak memberikan hasil yang berarti terhadap pembebasan asam arakidonat &"irs-helmann, .//.*.

54667 )igiti8ed by USU digital library = Selain menghambat pembebasan asam arakidonat yang mengakibatkan terhambatnya sintesis prostaglandin dan leukotrien, glukokortikoid juga menghambat #AF, tumor nekrosis faktor &%'F* -lan interleukin!. &(<!.*. (<!. mempunyai peranan penting pada aksi radang antara lain menstimulasi #9$4 dan kolagenase, mengaktivasi limfosit %, menstimulasi proliferasi fibroblast, kemotraktan leukosit dan menyebabkan neurofilia. 9lukokortikoid juga menghambat pembentukan aktivator plasminogen oleh neutrofil &"ayes, .//.*. 9lukokortikoid bersifat paliatif, digunakan untuk menekan berbagai gejala klinis pada proses radang yang disebabkan dilatasi kapiler, udem, migrasi leukosit, aktivitas fagosit dan sebagainya. Selain itu glukokortikoid dapat men-egah terjadinya perubahan!perubahan lanjutan seperti proliferasi kapiler, fibroblast dan kolagen. 9lukokortikoid juga dapat diberikan sebagai imunosupresan untuk menekan gejala klinis pada reaksi imun. #ada penyakit yang disebabkan infeksi bakteri glukokortikoid hanya diberikan bersama antibiotika atau khemoterapeutika. Sebagai antiradang glukokortikoid digunakan pada penyakit reumatik &demam reumatik akut dengan karditis, artritis reumatoid, poliartritis, osteo! artritis serta kolagenosis*, reaksi alergi, udem otak, tumor ganas, radang pada kulit, mata, telinga dan sebagainya. %ermasuk obat antiradang golongan glukokortikoid antara lainB kortison hidrokortison, prednison, prednisolon, triamsinolon, betametason, deksametason dan sebagainya &,uts-hler, .//.; +eynolds, ./04; "ayes, .//.*. KESIMPULAN .. Kerja utama kebanyakan 'SA() adalah menghambat sintesis prostaglandin melalui pengharnbatan en8im siklooksigenase. 4. Kerja utama obat antiradang glukokortikoid mengharnbat pembebasan asam arakidonat melalui pengharnbatan se-ara tidak langsung en8im fosfolipase A4. 7. Selain kerja utama masih ada berbagai kerja lain yang memberi efek antiradang.

Aspirin dan NSAID yang non selektif masing.masing menghambat generasi prostaglandin dengan cara menghambat dua macam en"im sikloosigenase $)*+,. Itulah kesimpulan yang dikemukakan oleh Andre! 2 )han dan ka!an.ka!an dalam Ne! 1ngland Aournal *f Medicine tahun -44@ lalu. Memang selama ini diketahui bah!a penggunaan aspirin secara reguler dapat mengurangi risiko neoplasma kolorektal, namun mekanisme bagaimana aspirin mempengaruhi karsinogenesis dalam kolon belum diketahui dengan baik. Mereka menduga sikloosigenase.- $)*+.-, dengan cara penentuan imunohistokimia dari potongan specimen kanker kolorektal dari dua kohort besar peserta yang melengkapi data tentang penggunaan aspirin berasarkan atas hasil data kuisioner setiap - tahun. Selanjutnya mereka melakukan regrersi )*+ untuk melengkapi analisis risiko dan membandingkan efek penggunaan aspirin pada risiko relatif kanker kolorektal dalam hubungannya dengan ekspresi )*+.- dalam tumor. 'asilnya, kata )han dan ka!an.ka!an, dari -.::8.:7/ orang pertahun yang diamati sebanyak <-.6// !anita dan :@.787 pria, ternyata ditemukan 878 insiden kanker kolorektal yang dinilai utuk menentukan ekspresi )*+.-.

Dari tumor kanolorektal tadi sebanyak :-7 $8@L, menunjukkan ekspresi )*+.- tingkat sedang hingga kuat. 1fek penggunaan aspirin berbeda secara bermakna dalam hubungannya dengan ekspresi )*+.- $% untuk heterogenitas F 4,4-,. Setelah distandarkan dengan usia angka insidensi kanker yang terekspresi )*+.pertahun adalah 7@ per /44 ribu orang pertahun diantara yang menggunakan aspirin secara reguler dibandingkan dengan =8 per /44 ribu orang pertahun yang tidak menggunakan aspirin secara reguler. Sebaliknya angka kanker kolorektal dengan ekspresi yang lemah atau tidak ada sama sekali adalah -@ per /44 ribu orang pertahun diantara yang menggunakan aspirin secara reguler dibandingkan dengan -< per /44 ribu orang pertahun diantara yang tidak menggunakan aspirin secara reguler. Aspirin dan NSAID yang non selektif masing.masing menghambat dua macam en"im sikloosigenase $)*+, yang memulai sintesis prostaglandin. 2emuan )han dan ka!an.ka!an secara kuat mendukung keutamaan hambatan )*+.yang dimediasi sintesis prostaglandin dalam mencegah kanker kolon oleh aspirin.

0IN1A/AN +-&/S0A+AAN *bat.obat Anti Inflamasi Non Steroid &udji .astari Max 1osep# *erman usat enelitian dan engembangan !armasi" #adan enelitian dan engembangan $esehatan %epartemen $esehatan R&" 'akarta Adanya peningkatan jumlah *bat Antiinflamasi Nonsteroid $*AINS, mencerminkan tingginya prevalensi penyakit rematik, meskipun ketersediaannya di berbagai negara berbeda.beda. %ada umumnya golongan salisilat yang banyak digunakan untuk penatalaksanaan rematologis( di Amerika Serikat dikenal lebih kurang /: *AINS, di S!edia hanya @ *AINS, di Italia /@ *AINS dan di Indonesia -- *AINS. Meskipun demikian variasi ketersediaan *AINS ini lebih mencerminkan perbedaan peng. aturan daripada perbedaan dalam praktek rematologis. Sebagai suatu kelompok *AINS memiliki kerja antiinfla. masi, analgetik, antipiretik dan platelet inhibitor dengan aspirin sebagai prototipnya. A202I0IS Artritis merupakan gangguan yang kompleks dan variabel, mungkin hanya benlangsung beberapa hari atau puluhan tahun, mempengaruhi satu atau banyak sendi, berat dan menyusahkan atau hanya merupakan gangguan kecil. %atogenesis sebagian besar artnitis tidakjelas, tetapi inflamasi merupakan faktor yang umum dan belum ada obat yang dapat mengatasi inflamasi serta menghentikan berkembangnya erosi serta proses kerusakan ja. ringan sendi tanpa efek samping yang kadang berbahaya. %roses inflainasi sendiri melibatkan sejumlah pensti!a yang dapat di. sebabkan oleh berbagai rangsang yang masing.masing menim. bulkan pola respons yang khas dan biasanya disertai tanda.tanda klinis berupa enitema, edema, hiperalgesia dan nyeri. Hespons inflamasi terjadi dalam tiga tahap, yaitu fase akut dengan tanda vasodilatasi lokal dan peningkatan permeabilitas kapiler, fase subakut dengan tanda infiltrasi leukosit dan sel fagosit serta fase proliferatif kronis berupa proses degenerasi jaringan dan fibro. sis. 9aktor.faktor imunologis diduga terlibat dalam mediasi proses inflamasi di samping prostaglandin.prostaglandin yang diketahui meningkat ambangnya dalam cairan sinovial penderita artritis. Artritis rematoid merupakan artropati yang paling umum dan inflamasi rematik kronis, terjadi sampai dua kali lebih banyak pada !anita dibanding pada pria dengan tanda utama inflamasi sinovium yang berefek destruktif pada kartilago dan tulang. Manifestasi klinis yang penting adalah kaku dan kramp pagi hari, nyeri !aktu bergerak, lunak atau bengkak pada sendi

$biasanya simetris,, nodul subkutan, mudah lelah dan perubahan gambaran foto Hontgen yang khas. Dalam hal ini sasaran terapi adalah mengurangi nyeri dan inflamasi, memelihara mobilitas sendi serta mencegah deformitas. *AINS dapat mengatasi keluhan gejala dan salisilat merupa. kan *AINS yang lebih disukai untuk terapi a!al karena murah dan efektif cepat, akan tetapi dosis diberikan sebagai antiinfla. masi harus lebih besar daripada dosis yang dibutuhkan sebagai analgetik. Dosis yang cukup tanpaefek samping harus digunakan secara teratur selama ada synovitis dan diperlukan individuali. sasi dosis karena perbedaan bobot badan serta variasi farma. kokinetika salisilat antar individu. Apabila penggunaan jangka panjang tidak dapat ditolerir karena iritasi lambung, bentuk sediaan lain dan salisilat seperti tablet salut enterik dan suposi. toria atau produk cair dapat dicoba. Alternatif lain yaitu *AINS yang lebih baru seperti di. flunisal, fenoprofen, ibuprofen, naproksen, piroksikam, sulindak, tolmetin dan asain meklofenamat dapat digunakan untuk yang tidak bisa mentolerir atau tidak memberikan respons terhadap salisilat. *bat dari dosis yang berbeda harus dicoba selama perioda yang sesuai $-: minggu, untuk menentukan rejimen optimal tiap individu sebelum diganti dengan obat lain. %ada artritis rematoid remaja penatalaksanaan paling efektif bila dimulai sejak dini( terapi obat hanya merupakan satu bagian dari manajemen total yang mencakup program suportiforang tua (ermin %unia $edokteran )o* +04" +,,- +. 0abel 1$ %bat yang 3igunakan pada &enyakit 2ematik /. Analgetik tanpa kerja antiinflamasi non.narkotik B parasetamol. Dekstropropoksifen narkotik B morfin. heroin. petidin $jarang digunakan,. -. Antiinflamasi dengan sifat antipiretik.analgetikaB aspirin dosis penuh, fenilbuta"on, indometasin, derivat propionat. karboksilat, asetat, fena. mat dan enolat. 7. Antiinflamasi tanpa kerja analgetik sentral kortikosteroid, tetra. kosaktrin, kortikotropin. :. %sikotropik antidepresan trisiklik amitriptilin, irnipramin antiansietas

B dia"epam. =. *bat yang memperbaiki kondisi umum B besi, asam folat, vitamin. 8. *bat lainnya garam emas, antimalaria, D.penisilainin dan imuno. supresiva. di rumah dan pera!atan lanjutan teratur oleh dokter. Gntuk permulaan aspirin lebih disukai dan diberikan sekurang.kurang. nya 8 bulan setelah tanda.tanda artikular dan gejala mereda, selanjutnya obat dapat dihentikan secara bertahap atau dimulai kembali bila gejala kambuh. Dalam hal sendi yang terlibat, ankylosing spondylitis ber. beda dan artritis rematoid, biasanya timbul dalam dekade ke dua atau ke tiga kehidupan dengan gej ala utama nyeri punggung dan kaku dini hari yang mungkin berlanjut menjadi kronis. 2ujuan utama penatalaksanaan adalah memelihara mobilitas spinal dan kekuatan otot, terapi obat membantu dalam hal mengurangi nyeri dan kaku. SI,A0 ,ISI+"+IMIA %AINS *AINS tersedia dalam beberapa kelas kimia $0abel 2,( sifat fisiko.kimianya menentukan distribusinya dalam tubuh sehingga perbedaan.perbedaan dalam hal ini mungkin menimbulkan Ia. riasi kinerja terapetik. %ada umumnya *AINS yang lebih mudah larut dalam lemak menembus susunan saraf pusat lebih efektif dan memberikan efek sentral lebih besar seperti perubahan ringan kognisi, mood dan persepsi. Sebagian besar *AINS bersifat asam lemah dengan p;a 7=, proporsi yang tidak terionisasi pada p' tertentu penting karena mempengaruhi distribusi obat dalam jaringan $(ambar 1,. *AINS yang bersifat asam cenderung terdapat dalam cairan sinovial sendi yang meradang yang mungkin memberikan efek menguntungkan selama episoda artritis. M-+ANISM- +-21A %AINS %ada tahun /6@/ terbukti bah!a dosis rendah aspirin dan indometasin menghambatproduksi en"imatikprostaglandin yang berperan dalam patogenesis inflamasi dan demam. ;arena efek ini bergantung pada obat yang mencapai en"im siklooksigenase maka distribusi dan farmakokinetik obat menentukan aktivi. tasnya. 0abel 2$ &enggolongan kimia %AINS Asam karboksilat terasetilasi aspirinO tidak terasetilasi B kolinsalisilat, diflunisalO, magnesium salisilat, sali. silamidO Asam asetat diklofenakO, indometasinO, tolmetin, sulindak, etodolak, "omepirak Asam propionatB ibuprofenO, naproksenO, fenoprofen, pirprofenO, indopro.

fen, asam tiaprofenatO, oksapro"in, ketoprofenO, fenbufenO, flurbiprofenO, karprofenO, surprofen Asam fenamatB asam flufenamatO, asam mefenamatO, asam meklofenamatO, asam niflumatO, asam tolfenamat, asam etofenamat Asam enolatB oksifenbuta"onO, fenilbuta"onO, piroksikamO, sudoksikam, tenoksikamO, isoksikam, apa"on, propifena"onO Non asamB nabumeton, prokua"on, bufeksamat / beredar di &ndonesia (ambar 1$ Ionisaai asam Iema# dalam lingkungan asam $eterangan0 roporsi bentuk untuk 12 lebih tinggi dalani lingkungan a*cam 3kiri4 danipada lingkungan yang lebih netral seperti dalam set 3kanan4* #entuk utuh 12 harus setimbang melalui membran sel 3kiri dan kanan4" kadar total obut intraselular 312 5 2-4 lebih tinggi danipada di luar sel* Mekanisme kerja utama *AINS adalah menghambat aktivi. tas en"im siklooksigenase dalam sintesis prostaglandin, urutan potensi *AINS sebagai inhibitor sintesis prostaglandin in vitro cenderung mencerminkan potensi antiinflamasinya in vivo. Model inhibisi siklooksigenase kompleks dan bervariasi antar *AINS. Di samping itu sejumlah *AINS tertentu juga dapat meng. hambaten"im lipoksigenase yang jugapenting peranannyadalam respons inflamasi, mengganggu berbagai proses yang berhu. bungan dengan membran sel termasuk aktivitas oksidase NAD%' dalam neutrofil dan fosfolipase ) dalam makrofag. Semua *AINS adalah analgetik, antipiretik dan antiinfla. masi, tetapi ada perbedaan penting dalam aktivitasnya $misalnya aset.aminofen merupakan analgetik.antipiretik, tetapi hanya anti. inflamasi lemah, yang mungkin disebabkan oleh perbedaan kepekaan en"im.en"im dalam jaringan sasaran. Sebagai anal. getik biasanya hanya efektif untuk nyeri dengan intensitas ren. dah sampai sedang, tetapi obat.obat ini tidak memberikan efek yang tidak diharapkan dan opinoid pada saraf pusat termasuk depresi pernapasan dan timbulnya ketergantungan fisik. Sebagai antipiretik *AINS menurunkan suhu tubuh pada status febril dan secara klinis biasanya digunakan pada gangguan otot rangka seperti artritis rematoid, osteoartritis dan ankylosing spondylitis untuk mengatasi gejala nyeri dan inflamasi. ,A2MA+%+IN-0I+ %AINS Meskipun ada perbedaan sifat farmakokinetik antar *AINS, (ermin %unia $edokteran )o* +04" +,,+6 secara umum *AINS diabsorbsi hampir sempurna, memiliki clearance hati dan metabolisme first-pass rendah, ikatan dengan albumin tinggi dan volume distribusi kecil. %ada *AINS tertentu terdapat hubungan linier kerja antiinflamasi dengan dosis atau kadar plasma obat, akan tetapi hubungan ini tidak dapat mene.

rangkan semua variasi respons terhadap obat. 'al ini menunjuk. kan bah!a variasi respons bersifat farmakokinetik. erdasarkan !aktu paruh plasmanya *AINS dapat dike. lompokkan menjadi !aktu paruh pendek $kurang dari 8 jam, dan panjang $lebih dari /4 jam,. ;arena kadar plasma setimbang baru dicapai setelah jangka !aktu 7= kali !aktu paruh, *AINS dengan !aktu paruh panjang tidak mencapai kadar konstan dalam plasma dan tidak memberikan efek klinis maksimal se. cepat *AINS dengan !aktu paruh pendek apabila tidak diberi dosis loading. Sebenarnya kadar obat dalam cairan sinovial penting karena dekat dengan tempat kerja obat( kecepatan transfer keluar.masuk kompartemen sinovial yang relative lambat menyebabkan perbedaan kadar obat dalam plasma dan cairan sinovial pada *AINS dengan !aktu paruh pendek. ;adar obat total rata.rata dalam cairan sinovial selama suatu interval pem. benan dosis lebih kurang 84L kadar plasma rata.rata pada saat yang sama, tidak bergantung pada !aktu paruh eliminasi serta bervariasi kecil antar individu. ;adar *AINS dalam cairan sinovial lebih rendah daripada dalam plasma karena kadar albu. min cairan sinovial lebih rendah dibanding dengan dalam plasma( padahal sebagian besar *AINS terikat kuat pada albumin $lebih dani6=L,. Meskipun hanya sebagian kecil dan kebanyakan *AINS dikeluarkan dalam bentuk utuh dalam urine, clearance ketoprofen, fenoprofen, naproksen dan karprofen berkurang pada gagal ginjal atau pemakaian probenesid karena metabolitnya ditahan dan dihidrolisis kembali menjadi senya!a induknya. Siklus ini merupakan salah satu alasan mengapa pemakaian *AINS pada gangguan ginjal harus dengan hati.hati sekali. &-MA+AIAN +.INIS %ilihan obat sebagai antipiretik atau analgetik jarang me. nimbulkan masalah, tidak seperti halnya dalam bidang remato. logi di mana pengambilan keputusan kadang menjadi sulit. %emilthan *AINS khususnya untuk anak.anak sangat bersifat empiris dengan uji coba seminggu lebih $bila efek terapi dicapai dan tidak timbul toksisitas, pengobatan dapat dilanjutkan,. Dari sudut praktis penting dipertimbangkan apakah suatu *AINS diindikasikan untuk masalah muskuloskeletal tertentu dan ke. mudian dipilih obat yang cocok dengan memperhatikan diagno. sis serta pengalaman dokter dan penderita. Dosis dapat diting. katkan sampai maksimal selama /- minggu kalau diperlukan( bila mengece!akan, alternatif *AINS lain dapat dicoba. %emakaian dan dosis *AINS harus disesuaikan dengan gejala dan dengan memberi keterangan pada penderita cara yang jelas untuk mengatur terapinya sendiri. Meskipun perbedaan klinis yang penting jarang terungkap

pada perbandingan antar *AINS yang mungkin disebabkan oleh disain pengukuran maupun metoda analisis yang kurang me. madai( oleh 'uskisson et al terbukti ada variasi nyata dalam respons individu dan preferensi untuk *AINS yang disebabkan oleh perbedaan dalam sifat kimia, mekanisme kerja dari farma. kokinetik serta farmakodinamik obat. 0abel 4$ 5aktu paru# plasma rata"rata berbagai %AINS (AINS 5aktu paru# (jam) 5aktu paru# pendek Aspirin Diklofenak 1todolak 9enoprofen Asam flufenamat 9lurbiprofen Ibuprofen Indometasin ;efoprofen %irprofen Asam tiaprofenat 2olmetin 5aktu parc# panjang Apa"on Diflunisal 9enbufen Nabumeton Naproksen *ksapro"in 9enilbuta"on %iroksikam Salisilat Sulindak 2enoksikam 4,-= P 4,47 /,/ P 4,7,4 P 4,7 -,= P 4,= /,: 7,< P /,-,/ P 4,7 :,8 P 4,@ /,< P 4,: 7,< 7,4 P 4,/,4 P 4,7

/= P : /7 P //,4 -8 P = /: P =< P /4 8< P -= =@ P -- /=O /: P < 84 P // $eterangan0 / eliminasi bergantung pada dosis %enggunaan dini obat yang memodifikasi penyakit pada artritis rematoid mungkin mengunangi kebutuhan akan *AINS, sedangkan osteoantritis yang umum didenita oleh rnanula dan merupakan indikasi utama *AINS memiliki komponen infla. masi yang mengunggulkan *AINS daripada analgetik sederhana dalam mengatasi nyeri dan meningkatkan kualitas hidup. %eng. obatan jangka panjang tidak dianjurkan karena edukasi, program terapi fisik dan penggunaan selingan analgetik sederhana sangat efektif pada sebagian besar pendenita untuk jangka panjang di samping adanya kemungkinan efek obat yang merugikan. -,-+ SAM&IN( 3AN IN0-2A+SI %AINS Heaksi obat disebabkan oleh *AINS yang tidak diharapkan yang paling sering adalah gangguan gastrointestinal terutama dispepsia tukak lambung( efek pada ginjal jatuh pada urutan kedua meskipun sering kurang disadani. Heaksi kulitjuga relatif sering, sedangkan efek yang langka adalah diskrasia darah, sindrom hepatik, pneumonitis dan gangguan neunologis. 1fek langka tertentu diketahui hanya tenjadi pada bebenapa *AINS seperti meningitis aseptik pada ibuprofen, sul indak dan tolmetin( sebaliknya adajuga efek langka yang diketahui disebabkan oleh sebagian besar *AINS seperti anemia aplastik. ;arena prostaglandin mempunyai peranan utama dalam pe. meliharaan fisiologi normal gastrointestinal, obat yang meng. hambat sintesis prostaglandin mengganggu fungsi normal sa. luran gastrointestinal. Semua *AINS menyebabkan dyspepsia (ermin %unia $edokteran )o* +04" +,,- +, tetapi tidak menunjukkan efek patologis tertentu terhadap lam. bung. 1fek gastrointestinal *AANS mencakup erosi lambung, pembentukan tukak lambung dan perforasi, perdarahan saluran gastrointestinal atas dan inflamasi sertaperubahan permeabilitas usus halus bagian ba!ah. 'asil penelitian menunjukkan bah!a risiko tukak lambung atau komplikasi luas gastrointestinal ba. gian atas termasuk kematian terutamapada manula dan penderita

dengan sejarah tukak lambung. Meskipun tukak lambung karena *AINS sulit dicegah, setidak.tidaknya omeprasol dan analog prostaglandin yaitu misoprostol dapat mengurangi terjadinya tukak. %rostaglandin juga berpartisipasi dalam autoregulasi aliran darah ginjal dan filtrasi glomerulus serta mempengaruhi transpor tubular ion.ion dan air, sehingga *AINS dapat menimbulkan gangguan sementara filtrasi glomerulus, gagal ginjal akut dan kronis, edema, nefritis interstitial, nekrosis papil, gagal ginjal dan hiperkalemi. %enurunan filtrasi glomerulus terutama terjadi pada penderita dengan status hipovolemik akibat deplesi garam atau hipoalbuminemi serta pada ri!ayat gagal ginjal sebelum. nya akibat usia, atherosklerosis, hipertensi ginjal atau gangguan ginjal intrinsik lainnya. %rostagland in mernpunyai peranan dalam modulasi tekanan darah dan antihipertensi serta diuretik tertentu dapat merangsang pelepasan prostaglandin seperti halnya diure. tik tia"id, sehingga interaksi *AINS dengan antagonis beta. adrenergik, diuretik maupun inhibitoren"im pengubah angioten. sin pada penatalaksanaan hipertensi dan gagal jantung kerap kali terjadi. 0abel 6$ ,aktor 2isiko dan +ontraindikasi 2elati' %AINS +ondisi +ontraindikasi7meningkatkan toksisitas . . . . . . . . . . 2ukak lambung 'iperurikemia &agal jantung kongestif hipertensi Manula %enyakit hati &angguan ginjal Asma Diskrasia darah Diare Antikoagulan

Semua *AINS, tingkat toleransi hervariasi Dosis rendah salisilat meningkatkan serum urat 9enilbuta"on dan oksifenbuta"on $trtensi cairan, Memperberat gaga, ianlung $fenilbuta"on dan oksifenbuta"on, Hisiko toksisitas obat tertentu meningkat oleh fenilbuta"on dan oksifenbuta"on %eningkatan risiko toksisitas diklofenak Aspirin %eningkatan toksisitas hematologis oleh fenil buta"on dan oksifenbuta"on Meningkat oleh asam fenantat dan tlufena vat salisilat, fenilbuta"on dan oksifenbuta"on Manula besar kemungkinannya mengalami disfungsi organ majemuk dan *AINS merupakan obat yang paling banyak di. gunakan oleh kelompok ini, sehingga besar sekali kemungkinan adanya interaksi *AINS dengan obat lainnya. Interaksi dapat terjadi terhadap *AINS tertentu, misalnya antara fenilbuta"on dengan antikoagulan oral, akan tetapi pada umurnnya interaksi dapat terjadi terhadap semua *AINS $2abel =,. 8-8-2A&A %AINS 9AN( 8-2-3A2 0urunan karboksilat ;elornpok ini teah larna digunakan secara efektif untuk mengatasi nyeri dan kaku serta memperbaiki kinerja tugas rutin 0abel :$ Interaksi %AINS dengan %bat .ain %bat .ain %AINS -'ek Interaksi Interaksi 9armakokinetik Antikoagulan oral 3itium 'ipoglikemik oral 9enitoin Metotreksat $dosis besar, Na.valproat Digoksin Aminoglikosida Antasida %robenesid arbiturat ;afein ;olestiramin

Metoklopramid ,armakodinamika Antihipertensi . %enyakit beta .diuretika . inhibitor angiotensin Antikoagulan 'ipoglikemik 9enilbuta"on *ksifenbuta"on Apa"on Semua *AINS $kecuali mungkin aspirin, sulindak, 9enilbuta"on *ksifenbuta"on Apa"on 9enilbuta"on *ksifenbuta"on *AINS lain Semua *AINS Aspirin Semua *AINS Sernua *AINS Indometasin *A/NS lain Semua *AINS 9enilbuta"on, mungkin lainnya Aspirin Naproksen, mungkin lainnya Aspirin dan lainnya Indometasin *AINS lain $mungkin kecuali sulindak, Semua *AINS salisilat $dosis besar, lnhibisi metabolisms !arfarin S, %eningkatan efek antikoa gulan lnhibisi ekskresi 3i melalui

ginjal, %eningkatan kadar 3i plasma dan risiko toksisitas lnhibisi metabolisms sulfonilu rea, %eningkatan !aktu paruh dan risiko hipoglikemia lnhibisi metabolisms fenitoin, %eningkatan kadar plasma dan risiko toksisitas %engusiran fenitoin dan protein plasma %eningkatan kadar plasma dan risiko toksisitas lnhibisi metabolisms valproat, %eningkatan kadar plasma %enurunan potensiat fungsi gin jai, %eningkatan kadarplasmadan risiko toksisitas $tidak ads in teraksi bila fungsi gin al normal, %enurunan fungsi ginjal pada yang rentan, %eningkatan kadar plasma aminoglikosida ;ecepatan dan jumlah absorbsi Indometasin berkurang oleh an tasida mengandung AI dan ber tambah oleh Na.bikarbonat $besar efek variabel, %enurunan metabolisms dan ekskresi *AINS serta meta bolitnya %eningkatan clearance *AINS %eningkatan kecepatan absorbsi aspirin %enurunan kecepatan absorbsi *AINS %eningkatan kecepatan, jumlah absorbsi pada migren %enurunan efek hipotensif %enurunan efek natriuretik dan diuretik, memperberat gagal jantung kongestif ;erusakan mukosa saluran pencernaan dan lnhibisi agregasi trombosit, %eningkatan risiko perdarahan %otensiasi efek hipoglikemik pada artropati. Aspirin merupakan obat pilihan pada artritis

rematoid dan osteoartritis( untuk efek antiinflamasinya harus digunakan dalam dosis maksimal yang bisa ditolerir pada artritis rematoid $dosis lebih kecil sudah cukup pada osteoartritis,. Apabilatimbul gangguan gastrointestinal, dapatdigunakan bentuk sediaan salut enterik atau supositoria maupun turunan karboksi. lat yang lain. 9armakokinetik kelompok ini kompleks, !aktu paruh me. (ermin %unia $edokteran )o* +04" +,,20 ningkat dengan dosis sehingga kenaikan dosis dapat menimbul. kan kenaikan ambang plasma darah yang tidak sebanding. Ia. riasi metabolisme antar individu juga besar. 1fek samping paling sering terhadap saluran pencernaan $mual, muntah, dispepsia, yang dapat dikurangi bila digunakan bersamaan dengan makanan( tinnitus serta tuli yang merupakan tanda a!al keracunan pada orang de!asa dapat digunakan untuk menentukan dosis harian maksimal yang bisa diterima. %ada anak.anak perlu monitor ambang plasma karena sulit menilai efektivitas obatnya. Aspirin juga dapat menurunkan fungsi ginjal dan efek urikosurik dan probenesid serta sulfinpira"on, Dari kelompok ini diflunisal memiliki !aktu paruh panjang yang memungkinkan dosis dua kali sehari dengan aktivitas pada artritis rematoid dan osteoartritis sebanding dengan aspirin dengan toleransi lebih baik. 0urunan asetat Dari kelompok ini indometasin merupakan salah satu *AINS tua $/687, yang efektif pada artritis sedang sampai berat dan lebih sering digunakan pada osteoartritis dan ankylosing spondylitis. %emakaian harus dimulai dengan dosis rendah yang di. naikkan secara bertahap sampai ambang toleransi, biasanya =4 /44mg malam hari di samping aspirin atau *AINS lain pada siang hari. ;adar dalam cairan sinovial sama dengan kadar plasma dalam = jam. Analog indometasin tersubstitusi yaitu sulindak diabsorbsi baik dan cepat dan sediaan oral $sulfoksida tak aktif,, dalam tubuh direduksi reversibel menjadi sulfida yang aktif serta dioksidasi ireversibel menjadi sulfon tak aktif yang dikeluarkan terutama dalam urine. 5aktu paruh plasma metabolit aktif /8 jam dengan efek samping umum nyeri abdomen, dispepsia, mual dan diare yang lebihjarang daripada aspirin dan kira.kira sama dengan ibuprofen. Dosis a!al de!asa per oral untuk artritis dan ankylosing spondylitis - dd /=4 mg bersama makanan dan selanjutnya disesuaikan dengan respons yang diperoleh. 2olmetin mampu mengatasi gejala artritis rematoid dan tetap efektif untukjangka panjang $- tahun,( sebanding dengan aspirin, indometasin, ibuprofen dan fenilbuta"on. Absorbsi

tolmetin per oral cepat serta tidak berkurang pada pemakaian bersama dengan antasida( ambang puncak plasma dicapai dalam 74.84 menit dengan !aktu paruh lebih kurang / jam dan dikeluar. kan terutama dalam bentuk konjugat dalam urine. 1fek sarnping terutama gangguan gastrointestinal dan ada kepekaan silang dengan *AINS lain meskipun tidak mempengaruhi aktivitas antikoagulan. Dosis oral de!asa mula.mula 7 dd :44 mg dan kemudian disesuaikan dengan kebutuhan, biasanya 4,8/,< g sudah optimal dan setara dengan ::,= g aspirin atau /44./=4 mg indometasin. Komepirak yang secara kimia berhubungan dengan tolmetin sama efektifnya dengan aspirin, toleransi biasanya baik. Meskipun reaksi gastrointestinal paling sering terjadi, pada pemakaian jangka panjang khususnya lebih jarang daripada aspirin. Dosis oral de!asa 744:44 mg sehari dalam dosis terbagi dan dise. suaikan dengan kebutuhan. 2urunan asetat lain dengan potensi sebagai antiinflamasi lebih besar daripada indometasin atau naproksen adalah diklofenak yang per oral diabsorbsi cepat dan sempurna. ;adar plasma puncak dicapai dalam -7 jam makanan mengurangi kecepatan absorbsi obat tetapi tidak mempengaruhi jumlahnya,, !aktu paruh /- jam dan dikeluarkan dalam urine bentuk konyugat $8=L, sertaempedu $7=L,. Dosis oral de!asa biasanya @=/=4 mg yang dibagi dalam 78 dosis. 0urunan propionat ;elompok ini dapat digunakan sebagai alternatif aspirin pada artritis rematoid dan osteoartritis. %ada rematoid artritis -,: g fenoprofen setara dengan 7,6 g aspirin dan lebih baik daripada :44 mg sulindak, sedangkan pada osteoartritis /,-/,< g feno. profen setara dengan -7 g aspirin dan 744 mg fenilbuta"on. Absorbsi oral fenoprofen cepat, ambang plasma puncak dicapai dalam 64 menit dengan !aktu paruh /84 menit yang tidak ber. gantung pada dosis ataupun pemakalan bersama dengan anta. sida. Ikatan dengan protein plasma tinggi dan dapat mengusir obat lain yang terikat sehingga menimbulkan interaksi obat, ekskresi terutama melalui urine dalam bentuk konyugat. 1fek samping paling umum adalah gangguan gastrointestinal, dosis a!al oral untuk de!asa : dd 744844 mg untuk artritis rematoid dan osteoartritis yang selanjutnya disesuaikan dengan kebutuh. an. Ibuprofen yang efektif untuk penatalaksanaan gejala artritis rematoid dan osteoartritis, pada dosis optimal setara dengan aspirin, fenilbuta"on, indometasin dan tolmetin. Absorbsinya per oral cepat, ambang puncak plasma dicapai dalam /.- jam dan !aktu paruh -jam serta dikeluarkan melalui urine dalam bentuk utuh dan metabolit praktis seluruhnya dalam -: jam. 2oleransi

lebih baik daripada aspirin, indometasin dan fenilbuta"on de. ngan efek samping paling umum gangguan saluran pencernaan. Dosis oral de!asa /,--,: g dalam dosis terbagi dan dosis optimal ditentukan per individu. 2urunan propionat lain adalah naproksen yang pada dosis =44 mg setara dengan 7,8: g aspirin dan *AINS lain atau bahklan lebih baik daripada ibuprofen, fenoprofen dan indome. tasin. Absorbsi oral cepat dan tidak dipengaruhi oleh makanan, ambang puncak plasma dicapai dalam -: jam dengan !aktu paruh /7 jam, ikatan protein plasma tinggi dan sebagian besar $6=L, dikeluarkan dalam bentuk konyugat melalui urine dan feses. Heaksi samping yang umum adalah gangguan gastrointes. tinal dan seperti aspirin juga menghambat agregasi platelet serta memperpanjang !aktu perdarahan. Dosis oral de!asa untuk artritis rematoid dan osteoatritis =44@44 mg dalam dua dosis dan dapat ditambah atau dikurangi bergantung pada respons. 0urunan 'enamat ;elompok obat yang mencakup asam.asam metenamat, meklofenamat, flufenamat, niflumat, tolfenamat dan etofenamat rneskipun aktivitas biologisnya telah diketahui sejak tahun /6=4. an, secara klinis tidak begitu disukai karena efek samping khususnya diare yang kadang.kadang berat dan tidak lebih unggul dan *AINS lainnya. 'anya asam mefenarnat sebagai analgetik dan meklofenamat yang lebih kuat efek antiinflamasi. (ermin %unia $edokteran )o* +04" +,,- 2+ nya yang praktis banyak digunakan. Seperti halnya aspirin asam mekiofenamat menghambat sintesis prostaglandin dan efektif untuk pengobatan simptomatik artritis. Meskipun 744 mg asam mekiofenamat setara dengan 7,8 g aspirin pada artritis rematoid dan -44744 mg setara dengan /44/=4mg indometasin pada osteoartritis, obat ini bukan me. rupakan obat pilihan karena insiden efek samping yang tinggi. Absorbsi oral cepat dan ambang puncak plasma dicapai dalam 4,=/ jam sebanding dengan dosis, makanan mempengaruhi kecepatan absorbsi tetapi tidak mempengaruhi jumlah yang diabsorbsi. Dua pertiga dosis dikeluarkan melalui urine dan sisanya melalui feses dalam bentuk konjugatnya. Dosis dise. suaikan per individu, mula.mula harus rendah dan ditingkatkan bila perlu( dosis oral de!asa untuk artritis rematoid dan osteoar. tritis -44:44 mg dalam 7: dosis yang sama, kemudian di. sesuaikan dengan respons dan dihentikan bila timbul efek samping. 0urunan enolat 9enilbuta"on dan oksifenbuta"on memiliki sifat farmako. logis sama dalam hal aktivitas maupun toksisitasnya dan sering

lebih efektif pada ankylosing spondylitis dan gout akut daripada bentuk artropati lainnya. Manfaatnya dibatasi oleh reaksi tidak diharapkan yang serius sehingga umumnya hanya digunakan untuk perioda singkat. Absorbsi oral baik, ambang puncak plasma dicapai dalam -,= jam untuk fenilbuta"on dan 8 jam untuk oksifenbuta"on yang merupakan metabolit utama dan fenilbuta. "on. Ikatan dengan protein plasma tinggi dan dikeluarkan ter. utama dalam urine dengan !aktu paruh eliminasi lebih kurang <: jam untuk fenilbuta"on dan @- jam untuk onsifenbuta"on. 1fek samping yang umum adalah ruam, retensi air dan edema serta gangguan gastrointestinal mulai dari iritasi sampai ulserasi Se. hingga pada manula dosis harus dikurangi dan pemakaian hanya dalam / minggu. Dosis oral de!asa mula.mula 744844 mg dalam 7: dosis dengan uji coba / minggu, dosis pemeliharaan harus lebih kecil dari :44 mg sehari $biasanya /44-44 mg,. Apa"on yang mempunyai spektrum aktivitas sama dengan fenilbuta"on tetapi tidak begitu toksis juga merupakan urikosurik poten dan khususnya bermanfaat untuk penatalaksanaan gout akut. Absorbsi oral cepat dan sempurna, ambang puncak plasma dicapai dalam : jam dengan !aktu paruh lebih kurang -4 jam dan ikatan dengan protein plasma tinggi. %enetrasi ke dalam cairan sinovial lambat dan sebagian besar dikeluarkan melalui urine dalam bentuk utuh. Dosis oral de!asa /,- g dan dapat dikurangi sampai 4,6 g untuk dosis pemeliharaan dan pada manula. Dan kelompok ini piroksikam berbeda secara kimia dan *AINS lain dan pada dosis la"im sebanding dengan aspirin, indometasin dan naproksen untuk penatalaksanaan jangka pan. jang artritis rematoid dan osteoartritis. 2oleransi lebih baik dari. pada aspirin atau ondometasin( keunggulan utama piroksikam adalah !aktu paruhnya panjang yang memungkinkan pemakai. 0abel ;$ Si'at"si'at %AINS yang 3igunakan pada (angguan 2ematik %bat Anal" getik Anti" in'lamasi 3.< -liminasi' +et7-'ek samping utama Aspirin >> >>>> N7g Met. hall bergantung Iritasi lambung, perdarah $4,8.i g?7 dosis, eks. ginjal

an Diflunisal >> > jam, -=4.7@= mg bergan. p' Met. hati, eks. &angguan epigastrik, Indome. >> >>>> per /- jam -=../=4 mg ginjal utuh Met. hati, entero. pada gaga, ginjal dosis M &angguan gastrointestinal, tasin /.7 dosis hepatik, eks. ginjal anemia Sulindak >> >>> -44.:44 mg Met. hall, entero. &angguan gastrointestinal, Diklofenak >> >>> - dosis @=./=4 mg hepatik, feces Met. hall sakit kepala &angguan gastrointestinal, 7.8 dosis sakit kepala 2olmetin >> >>> /,-./,< g Met. hall, eks. &angguan gastrointestinal, Ibuprofen >> >> 7.: dosis /,-./,8 g ginjal Met. hati

sakit kepala &angguan gastrointestinal, 7.: dosis sakit kepala, ruam ;etoprofen >> >>> 4,/.4,- g Met. hall Idem ibuprofen 9enoprofen >> >>> /,-.-,: g Met. hall Idem ibuprofen Naproksen >> >>> 7@=.@=4 mg Met. hall, eks. Idem ibuprofen Mefenamat >> > /.- dosis 4,@=./,= g ginjal Met. hati, eks. &angguan gastrointestinal, 9enilbuta. >> >>>> 7 dosis -44.:44 mg ginjal Met. hall, eks. sakit kepala, anemia &angguan gastrointestinal, "on -.7 dosis ginjal retensi cairan, reaksi kulit *ksifen. >> >>>> Idem fenil. Idem fenilbuta"on

Idem fenilbuta"on buta"on buta"on $eterangan 7et* 8 7etabolisms eks* 8 ekskresi / oral" kecuali dinyatakan lain 9 gangguam fungsi ginjal mungkin membutuhkan penyesuaian dosis (ermin %unia $edokteran )o* +04" +,,22