Anda di halaman 1dari 28

HTA Indonesia_2005_Penggunaan Siprofloksasin di Indonesia_hlm 1/28

BAB I PENDAHULUAN I. LATAR BELAKANG Perkembangan resistensi terhadap antimikroba dan munculnya patogen multi resisten telah membangkitkan kepedulian kalangan medis di dunia. Infeksi yang disebabkan oleh bakteri resisten dikaitkan dengan angka perawatan rumah sakit yang lebih tinggi, masa perawatan rumah sakit yang lebih lama, serta tingkat kesakitan dan kematian yang lebih tinggi. 1 Golongan Fluorokuinolon adalah antibiotik yang sangat aktif, memiliki spektrum luas dan banyak digunakan baik pada manusia maupun hewan.2 Fluorokuinolon memiliki kelebihan karena dapat melawan berbagai jenis patogen multiresisten disebabkan cara kerjanya yang melalui target target yang berbeda dari golongan antimikroba lain. Mekanisme resistensi fluorokuinolon juga tidak seperti kebanyakan mekanisme resistensi dari antibiotik lain, yaitu tidak melalui plasmid atau integron.1 Saat ini, fluorokuinolon semakin banyak digunakan untuk terapi empiris disebabkan resistensi terhadap antimikroba empiris yang biasa dipakai.1,2 Siprofloksasin, yang pertama kali diperkenalkan pada tahun 1987 merupakan golongan fluorokuinolon yang paling banyak digunakan. Siprofloksasin memiliki spektrum lebih luas terhadap bakteri gram negatif daripada kuinolon generasi pertama, namun aktivitasnya terhadap gram positif lebih lemah, terutama terhadap Streptococcus pneumoniae.4 Faktor harga yang murah dan kenyamanan pemakaian, dimana golongan siprofloksasin cukup diminum sekali atau dua kali sehari mengakibatkan pemakaian siprofloksasin amat meningkat, bahkan mengakibatkan pemakaian yang tidak rasional. Harga Netto Apotik (HNA) siprofloksasin generik adalah Rp 864,00 per butir (SK Menkes No. 12/Menkes/SK/I/2005), sedangkan di pasaran obat ini biasa dijual hanya Rp 11.000,00 per box isi 50 tablet, yang berarti per butirnya dihargai Rp 550,00.5 Hal ini mengindikasikan persaingan harga yang tidak sehat akibat tidak adanya regulasi harga jual yang seyogianya merupakan tugas dan tanggung jawab pemerintah. Industri farmasi turut berperan dalam penyalahgunaan siprofloksasin melalui pemberian diskon yang sangat besar, bahkan mencapai 90% . Salah satu contoh dampak dari diskon besar-besaran ini adalah laporan dari satu puskesmas yang menggunakan seluruh anggaran belanjanya dalam satu tahun untuk pembelian siprofloksasin dengan diskon 90%. Hal ini akan semakin mendorong pemakaian siprofloksasin yang tidak pada tempatnya, sehingga pada akhirnya akan merugikan masyarakat sebagai konsumen kesehatan. 5,6 Fenomena lain, yaitu kian gencarnya peresepan siprofloksasin untuk mengobati infeksi saluran nafas atas yang didapat dari komunitas walaupun siprofloksasin memiliki aktivitas sangat lemah terhadap Streptococcus pneumoniae.4,7 Di Inggris dilaporkan dua kasus infeksi pneumokok sistemik yang mengancam nyawa, dimana infeksi tersebut berasal dari saluran nafas atas dan sebelumnya fluorokuinolon telah diresepkan sebagai terapi antibiotik empiris.7 Sebagai akibat pemakaian yang tidak rasional, resistensi terhadap siprofloksasin makin meningkat. Di Amerika, Centers for Disease Control and Prevention (CDC) melaporkan kasus strain Neisseria gonorrhoeae yang resisten terhadap fluorokuinolon, padahal diketahui bahwa siprofloksasin dan ofloksasin merupakan golongan fluorokuinolon yang diremendasikan untuk terapi gonore tanpa komplikasi.8 Di Amerika, terjadi ledakan salmonella yang resisten terhadap fluorokuinolon.9 Namun, data dari Laboratorium Klinik Mikrobiologi FKUI tahun 2004 menunjukkan seluruh Salmonella typhi yang diisolasi masih sensitif terhadap siprofloksasin.10 Masalah lain adalah interaksi siprofloksasin dengan obat lain yang berdampak negatif. Siprofloksasin sering menimbulkan gangguan gastrointestinal, seperti mual, kembung dan muntah sehingga siprofloksasin diberikan bersama antasid dan sukralfat, dimana hal ini dapat menurunkan bioavailabilitas siprofloksasin secara bermakna.11 Pemberian siprofloksasin bersama teofilin juga mengakibatkan meningkatnya kadar teofilin dalam darah, yang berbahaya karena teofilin memiliki rentang dosis aman yang sempit.

HTA Indonesia_2005_Penggunaan Siprofloksasin di Indonesia_hlm 2/28

Hal lain yang perlu diperhatikan adalah siprofloksasin dapat menginduksi resistensi silang terhadap kuinolon lain maupun antibiotik golongan lain yang tidak berhubungan. Timbulnya resistensi ini dipengaruhi oleh dosis siprofloksasin. Maslah lain yang juga perlu disikapi adalah penggunaan fluorokuinolon pada hewan secara irasional sehingga mengakibatkan munculnya resistensi fluorokuinolon pada beberapa bakteri zoonosis seperti Salmonella typhimurium dan Campylobacter spp.2,12 FDA melaporkan pemberian fluorokuinolon pada ayam, yang merupakan reservoir dari banyak patogen yang ditularkan melalui hewan, mencakup Campylobacter dan Salmonella. Data di Amerika menunjukkan bahwa Campylobacter merupakan penyakit infeksi bakteri yang diperantarai makanan (bacterial food borne) yang paling umum.12 Angka resistensi Campylobacter terhadap fluorokuinolon semakin meningkat13, padahal fluorokuinolon merupakan antibiotik pilihan untuk terapi empiris infeksi gastrointestinal pada manusia, karena merupakan salah satu dari sedikit antibiotik yang memiliki aktivitas terhadap baik Campylobacter jejuni maupun Salmonella spp.2,12,13 Oleh karena itu, penggunaan fluorokuinolon pada hewan berpotensi menimbulkan dampak yang sangat merugikan terhadap manusia.2,12 II. Permasalahan 1. Penggunaan siprofloksasin yang tidak tepat 2. Interaksi siprofloksasin dengan obat-obat lain yang menimbulkan dampak negatif 3. Timbulnya resistensi silang yang diinduksi oleh siprofloksasin III.Tujuan Tujuan Umum : Terwujudnya rekomendasi sebagai acuan dan masukan dalam menetapkan kebijakan penggunaan siprofloksasin di Indonesia. Tujuan Khusus 1. Melakukan pengkajian mengenai penggunaan siprofloksasin di Indonesia, yang meliputi indikasi, dosis, interaksi obat, dan resistensi obat berdasarkan bukti ilmu kedokteran yang mutakhir dan sahih. 2. Memberikan rekomendasi bagi penetapan kebijakan penggunaan siproflokasin. Rekomendasi HTA dimaksudkan untuk memberikan input bagi para pengambil kebijakan, baik di lingkungan Departemen Kesehatan, Rumah Sakit, instistusi pendidikan, badan penelitian, institusi terkait lainnya, serta kelompok profesi terkait. IV. Ruang Lingkup Pembahasan Kajian ini dibatasi pada penggunaan siprofloksasin yang tidak tepat, interaksi siprofloksasin dengan obat-obat lain, dan resistensi silang yang diinduksi oleh siprofloksasin. Disertakan pula analisis biaya berupa deskripsi.

HTA Indonesia_2005_Penggunaan Siprofloksasin di Indonesia_hlm 3/28

BAB II METODOLOGI PENGKAJIAN II.1. Pengkajian Kepustakaan Kepustakaan diperoleh dari media ilmiah cetak dan elektronik (Pubmed, Ovid, British Medical Journal, Journal of Antimicrobial Chemotherapy, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, dan lain-lain) dalam 15 tahun terakhir (1990-2005). Kata kunci yang digunakan adalah fluoroquinolone, ciprofloxacin, pharmacodynamics, multidrug resistance TB, cross resistance II.2. Pengumpulan Data Lokal Data lokal diperoleh dari data resistensi kuman di RSCM, Departemen Laboratorium Mikrobiologi FKUI, data IARW-PAMKI, Laporan AMRIN (Antimicobial Resistance in Indonesia) di Surabaya dan Semarang, serta data dari direktorat Bina Penggunaan Obat Rasional, Depkes RI. II.3. Hierarchy of Evidence dan Derajat Rekomendasi Setiap makalah ilmiah yang didapat dinilai berdasarkan evidence based medicine, ditentukan hierarchy of evidence dan derajat rekomendasi. Hierarchy of evidence dan derajat rekomendasi didasarkan pada klasifikasi dari Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN), sesuai dengan definisi yang dinyatakan oleh US Agency for Health Care Policy and Research. Hierarchy of evidence: Ia. Meta-analysis of randomised controlled trials. Ib. Minimal satu randomised controlled trials. IIa. Minimal satu non-randomised controlled trials. IIb. Cohort dan Case control studies IIIa. Cross-sectional studies IIIb. Case series dan case report IV. Konsensus dan pendapat ahli Derajat rekomendasi : A. Evidence yang termasuk dalam level Ia dan Ib. B. Evidence yang termasuk dalam level IIa dan II b. C. Evidence yang termasuk dalam level IIIa, IIIb dan IV.

HTA Indonesia_2005_Penggunaan Siprofloksasin di Indonesia_hlm 4/28

BAB III SIPROFLOKSASIN Antibiotik fluorokuinolon (kuinolon) pertama kali diperkenalkan pada tahun 1960. Kuinolon yang pertama, yaitu asam nalidiksat memiliki keterbatasan oleh karena aktivitas intrinsik yang rendah dan cepatnya terjadi resistensi. Penambahan fluor pada molekul kuinolon menghasilkan fluorokuinolon - pertama kali diperkenalkan sebagai siprofloksasin pada 1987 yang memiliki spektrum lebih luas terhadap bakteri gram negatif, namun aktivitas terhadap gram positif lemah, terutama terhadap Streptococcus pneumoniae.3 III.1. Deskripsi Siprofloksasin hidroklorida dibuat dalam bentuk tablet dan suspensi, merupakan antimikroba sintetik berspektrum luas. Nama kimianya adalah garam monohidroklorida monohidrat dari 1-siklopropil-6-fluoro-1, 2-dihidro-4-oksi-7-(1-piperazinil)-3-asam kuinolinkarboksilat., dengan berat molekul 385,8 . Formula empirisnya adalah C17H18FN3O3HClH2O. Struktur kimia siprofloksasin adalah sebagai berikut : 14

III.2. Farmakokinetik A. Absorpsi Siprofloksasin oral diserap dengan baik melalui saluran cerna. Bioavailabilitas absolut adalah sekitar 70%, tanpa kehilangan yang bermakna dari metabolisme fase pertama. Berikut ini adalah konsentrasi serum maksimal dan area di bawah kurva ( area under the curve, AUC) dari siprofloksasin yang diberikan pada dosis 250 ~ 1000 mg.
Tabel 1. Konsentrasi serum maksimum dan area di bawah kurva dari siprofloksasin
Dosis (mg) 250 500 750 1000 Konsentrasi serum maksimal (ug/mL) 1.2 2.4 4.3 5.4 Area di bawah kurva (mg.hr/mL) 4.8 11.6 20.2 30.0
14

Konsentrasi serum maksimal dicapai 1 sampai 2 jam setelah dosis oral. Konsentrasi rata-rata 12 jam setelah dosis 250, 500 dan 750 mg adalah 0,1; 0,2 dan 0,4 mg/mL.14 B. Distribusi Ikatan siprofloksasin terhadap protein serum adalah 20-40% sehingga tidak cukup untuk menyebabkan interaksi ikatan protein yang bermakna dengan obat lain. Setelah administrasi oral, siprofloksasin didistribusikan ke seluruh tubuh. Konsentrasi jaringan seringkali melebihi konsentrasi serum, terutama di jaringan genital, termasuk prostat. Siprofloksasin ditemukan dalam bentuk aktif di saliva, sekret nasal dan bronkus, mukosa sinus, sputum cairan gelembung kulit, limfe, cairan peritoneal, empedu dan jaringan prostat.14,15 Siprofloksasin juga dideteksi di paru-paru, kulit, jaringan lemak, otot, kartilago dan tulang. Obat ini berdifusi ke cairan serebro spinal, namun konsentrasi di CSS adalah kurang dari 10% konsentrasi serum puncak. Siprofloksasin juga ditemukan pada konsentrasi rendah di aqueous humor dan vitreus humor.13

HTA Indonesia_2005_Penggunaan Siprofloksasin di Indonesia_hlm 5/28

C. Metabolisme Empat metabolit siprofloksasin yang memiliki aktivitas antimikrobial yang lebih rendah dari siprofloksasin bentuk asli telah diidentifikasi di urin manusia sebesar 15% dari dosis oral. 14 D. Ekskresi Waktu paruh eliminasi serum pada subjek dengan fungsi ginjal normal adalah sekitar 4 jam. Sebesar 40-50% dari dosis yang diminum akan diekskresikan melalui urin dalam bentuk awal sebagai obat yang belum diubah. Ekskresi siprofloksasin melalui urin akan lengkap setelah 24 jam . Dalam urin semua fluorokuinolon mencapai kadar yang melampaui konsentrasi hambat minimal (KHM) untuk kebanyakan kuman patogen selama minimal 12 jam.14 Klirens ginjal dari siprofloksasin, yaitu sekitar 300 mL/menit, melebihi laju filtrasi glomerulus yang sebesar 120 mL/menit. Oleh karena itu, sekresi tubular aktif memainkan peran penting dalam eliminasi obat ini. Pemberian siprofloksasin bersama probenesid berakibat pada penurunan 50% klirens renal siprofloksasin dan peningkatan 50% pada konsentrasi sistemik.14 III.3. Interaksi Obat Siprofloksasin sediaan tablet bila diberikan bersama makanan, akan mengalami terjadi keterlambatan absorpsi, sehingga konsentrasi puncak baru akan dicapai 2 jam setelah pemberian. Pada siprofloksasin sediaan suspensi, tidak terjadi keterlambatan absorpsi bila diberikan bersama makanan sehingga konsentrasi puncak dicapai dalam 1 jam. Bila diberikan bersama dengan antasid yang mengandung magnesium hidroksida atau aluminium hidroksida dapat mengurangi bioavailabilitas siprofloksasin secara bermakna.11 III.4. Spektrum Antibakteri Siprofloksasin Siprofloksasin bersifat bakterisid, terutama aktif terhadap bakteri gram negatif dan memiliki aktivitas lemah terhadap gram positif. Berikut ini adalah spektrum antibakteri siprofloksasin :13
Mikroorganisme gram positif aerobik Enterococcus faecalis (banyak strain hanya memiliki sensitivitas sedang) Staphylococcus aureus (hanya strain yang sensitif terhadap metisilin) Staphylococcus epidermidis (hanya strain yang sensitif terhadap metisilin) Staphylococcus saprophyticus Streptococcus pneumoniae (hanya strain yang sensitif terhadap penisilin) Streptococcus pyogenes Mikroorganisme gram negatif aerobik Campylobacter jejuni Proteus mirabilis Citrobacter diversus Proteus vulgaris Citrobacter freundii Providencia rettgeri Enterobacter cloacae Providencia stuartii Escherichia coli Pseudomonas aeruginosa Haemophilus influenzae Salmonella typhi Haemophilus parainfluenzae Serratia marcescens Klebsiella pneumoniae Shigella boydii Moraxella catarrhalis Shigella dysenteriae Morganella morganii Shigella flexneri Neisseria gonorrhoeae Shigella sonnei

Lainnya : Bacillus anthracis

HTA Indonesia_2005_Penggunaan Siprofloksasin di Indonesia_hlm 6/28

III.5. Penggunaan Siprofloksasin yang Dianjurkan Berikut ini merupakan keadaan dimana penggunaan siprofloksasin memiliki tempat, baik sebagai lini pertama maupun lini kedua. III.5.1. Infeksi Saluran Kemih Infeksi Saluran Kemih tanpa Komplikasi Kebanyakan infeksi saluran kemih (ISK) tanpa komplikasi terjadi pada wanita dengan kehidupan seksual aktif. Escerichia coli merupakan penyebab terbanyak, diikuti oleh Staphylococcus saprophyticus. Terapi standar yang digunakan selama ini adalah trimetoprim-sulfametoksazol, namun E. coli mengalami peningkatan resistensi terhadap obat ini, sehingga siprofloksasin mulai menjadi pilihan utama untuk infeksi saluran kemih tanpa komplikasi.15 McCarty (1999) melakukan studi untuk membandingkan siproflokasin (Cipro) 100 mg dua kali sehari, ofloksasin (Floxin) 200 mg dua kali sehari dan trimetoprim-sulfametoksazol (Bactrim, Septra) 160/800 mg dua kali sehari dan menemukan bahwa ketiganya memiliki efektivitas yang sebanding dalam tatalaksana ISK tanpa komplikasi.16 Studi lain dari Iravani (1999) membandingkan siprofloksasin 100 mg/dua kali sehari selama 3 hari dengan trimetoprim-sulfametoksazol 160/800 mg/dua kali sehari selama 7 hari, dan nitrofurantoin (Furantadin) 100 mg dua kali sehari. Followup setelah 4-6 minggu menunjukkan bahwa siprofloksasin menghasilkan eradikasi bakteri yang lebih baik.17 (Level of evidence 1b) Vogel (2004) melakukan uji klinis acak tersamar ganda yang bertujuan mengevaluasi durasi optimal terapi antibiotik pada pasien tua dengan infeksi saluran kemih tanpa komplikasi. Studi ini membandingkan efikasi dan keamanan siprofloksasin oral 250 mg, 2x/hari selama 3 hari versus 7 hari. Vogel menyatakan bahwa terapi 3 hari tidak lebih buruk daripada 7 hari, dan bahwa efek simpang terapi jangka pendek ditolerir lebih baik.18 (Level of evidence 1b) Salah satu penyebab berkembangnya resistensi bakteri adalah penggunaan yang salah, khususnya ketidaktepatan rejimen dosis yang mengakibatkan rendahnya Cmax pada lokasi infeksi. Oleh karena itu, Sanchez Navarro (2002) melakukan uji simulasi yang didasarkan pada farmakokinetik obat dengan tujuan membandingkan rejimen dosis lazim 250 mg/12 jam versus 500 mg/24 jam untuk infeksi saluran kemih. Analisis farmakokinetik/farmakodinamik menunjukkan bahwa siprofloksasin 500 mg/24 jam menghasilkan profil urin yang lebih baik daripada 250 mg/12 jam, terutama pada orang tua, dikarenakan eliminasi obat yang lebih lambat pada kelompok ini.19 Hooton (2005) melakukan uji klinis acak tersamar terhadap 370 wanita berusia 38-45 tahun dengan sistitis akut tanpa komplikasi. Kelompok pertama menerima amoksisilin-asam klavulanat (amoksiklav) 500/125 mg, 2x/hari, sedangkan kelompok kedua menerima siprofloksasin 250 mg, 2x/hari selama 3 hari. Hasil utama yang dievaluasi adalah kesembuhan klinis, sedangkan hasil sekunder adalah kesembuhan mikrobiologik dan kolonisasi E. coli di vagina yang dinilai pada follow-up 2 minggu. Kesembuhan klinis didapat pada 93 (58%) dari 160 subyek kelompok amoksiklav, sedangkan pada kelompok siprofloksasin dicapai kesembuhan 124 (77%) dari 162 wanita (p<0,001). Kesembuhan mikrobiologis pada follow-up 2 minggu didapatkan pada 118 (76%) kelompok amoksiklav dan 153 (85%) kelompok siprofloksasin (p<0,001). Kesimpulan dari studi ini adalah bahwa amoksiklav tidak memiliki efektivitas setara dengan siprofloksasin untuk terapi sistitis akut tanpa komplikasi. Hal ini kemungkinan disebabkan oleh rendahnya kemampuan amoksiklav dalam eradikasi E. coli vaginal. Namun sehubungan dengan fenomena peningkatan resistensi fluorokuinolon, sebaiknya digunakan terlebih dahulu nitrofurantoin dan fosfomisin trimetamin. (Level of evidence 1b) 20

HTA Indonesia_2005_Penggunaan Siprofloksasin di Indonesia_hlm 7/28

Infeksi Saluran Kemih dengan Komplikasi Fang (1991) melakukan uji klinis acak untuk membandingkan siprofloksasin dengan aminoglikosid parenteral untuk terapi infeksi saluran kemih dengan komplikasi. Kriteria inklusi meliputi (1) gejala infeksi saluran kemih, yaitu disuria, frekuensi dan urgensi, nyeri suprapubik; (2) konfirmasi mikrobiologik adanya infeksi dengan piuria ( 8 leukosit/mm3) dan bakteriuria ( minimal 105 CFU/mL, yang dideteksi pada spesimen urin porsi tengah) dan (3) adanya bakteri sensitif in vitro terhadap antibiotik yang akan diuji. Siprofloksasin 500 mg diberikan setiap 12 jam selama 7-10 hari. Gentamisin merupakan aminoglikosid terpilih, diberikan sebanyak 1-1,7 mg/kg intramuskular atau intravena setiap 8 jam selama 7 hari, dosis ini disesuaikan dengan disfungsi ginjal. Alternatif dari gentamisin adalah tobramisin dan amikasin. Tobramisin dipilih bila patogen penyebab diduga P. aeruginosa, sedangkan amikasin dipilih bila organisme diduga resisten terhadap gentamisin. Parameter yang diukur ada dua, yaitu penyembuhan klinis; didefinisikan sebagai resolusi gejala pasien dan demam serta penyembuhan bakteriologik didefinisikan sebagai urin kultur steril. Penilaian klinis maupun bakteriologis dilakukan dalam jangka pendek (5-9 hari pasca terapi) dan jangka panjang (28-30) hari pasca terapi. Pada hari ke-5-9 pasca terapi, didapatkan bahwa respon bakterial siprofloksasin secara signifikan lebih baik daripada aminoglikosid (p= 0,0005). Namun, pada hari 28-30, angka respon menjadi sama. Hasil dari penelitian ini menyatakan bahwa siprofloksasin lebih efektif pada infeksi saluran kemih dengan komplikasi dibandingkan dengan obat standar yaitu aminoglikosid parenteral untuk pasien dengan bakteri yang relatif resisten.21 (Level of evidence 1b) Allais (1998) melakukan uji klinis acak tersamar ganda yang bertujuan membandingkan siprofloksasin (250 mg, oral, dua kali sehari) dengan trimetoprimsulfametoksazol (160 mg trimetoprim & 800 mg sulfametoksazol oral). Dilakukan pengambilan isolat praterapi pada 45 pasien dengan infeksi saluran kemih terkomplikasi, dan ditemukan bahwa semuanya merupakan anggota Enterobacteriae. Eradikasi isolat setelah 5-9 hari sebesar 18 (82%) dari 22 pasien kelompok siprofloksasin dan 12 (52%) dari 23 pasien kelompok trimetoprimsulfametoksazol (p = 0,035). Kedua kelompok mengalami angka relaps dan reinfeksi yang sama pada 4-6 minggu pasca terapi. Studi ini menyatakan siprofloksasin merupakan alternatif yang efektif terhadap trimetoprimsulfametoksazol untuk terapi infeksi saluran kemih dengan komplikasi. 22 (Level of evidence 1b) III.5.2. Demam Tifoid Wallace (1993) melakukan uji klinis acak membandingkan seftriakson (3 g, parenteral, 1 kali sehari selama 7 hari) dengan siprofloksasin (500 mg, diberikan oral dua kali sehari selama 7 hari) untuk terapi demam tifoid dengan kultur darah positif. Hasilnya, kegagalan klinis ditemukan pada 6 pasien (27%) kelompok seftriakson, sedangkan pada kelompok siprofloksasin tidak ditemukan (p=0,01). Terapi untuk keenam pasien tersebut diganti dengan siprofloksasin dan pasien menjadi afebris serta gejala menghilang dalam 48 jam. Kesimpulan dari studi ini adalah bahwa siprofloksasin merupakan pilihan terapi yang bermanfaat pada daerah dimana strain multi resisten mungkin ditemukan.23 (Level of evidence 1b) Girgis (1999) melakukan uji klinis acak pada 123 pasien dewasa dengan demam dan gejala-gejala demam tifoid tanpa komplikasi dengan tujuan membandingkan efikasi klinis dan bakteriologis dari azitromisin dan siprofloksasin untuk demam tifoid. Resistensi multi obat terhadap ampisilin, kloramfenikol dan trimetoprim-sulfametoksazol ditemukan pada 21 isolat dari 64 pasien dengan kultur positif. Dari ke-64 pasien ini, 36 menerima azitromisin oral 1 g 1x sehari pada hari pertama, dilanjutkan 500 mg oral 1 x sehari selama 6 hari berikutnya. Sebanyak 28 pasien menerima siprofloksasin 500 mg oral 2x sehari selama 7 hari. Hasilnya

HTA Indonesia_2005_Penggunaan Siprofloksasin di Indonesia_hlm 8/28

menyatakan bahwa azitromisin dan siprofloksasin sama efektif, baik secara klinis maupun bakteriologis, untuk terapi demam tifoid yang disebabkan oleh organisme yang sensitif ataupun S. typhi resisten multi obat.24 (Level of evidence 1b) III.5.3. Penyakit Menular Seksual Thorpe (1996) melakukan uji klinis acak tersamar untuk membandingkan efikasi sefuroksim asetil dengan siprofloksasin untuk terapi gonore tanpa komplikasi yang disebabkan oleh Neiserria gonorrhoeae penghasil penisilinase (Penicillinaseproducing N. gonorrhoeae, PPNG). Sebanyak 832 pasien dilibatkan dalam studi ini, 417 pasien diberikan sefuroksim asetil oral dosis tunggal 100 mg; sedangkan 415 pasien lain diberikan siprofloksasin 500 mg oral dosis tunggal. Hasil dari studi ini menyatakan bahwa terapi sefuroksim asetil oral dosis tunggal memberikan efektivitas yang sama dengan siprofloksasin oral dosis tunggal dalam eradikasi PPNG dari laki-laki maupun wanita dengan gonore tanpa komplikasi (uretral dan endoservikal).25 (Level of evidence 1b) De los Reyes (2001) melakukan uji klinis acak terhadap 105 pekerja seks komersial di Manila dan Cebu untuk menilai sensitivitas gonokok terhadap siprofloksasin dan membandingkan efikasi siprofloksasin versus sefiksim oral untuk terapi gonore yang disebabkan strain resisten atau strain dengan penurunan sensitivitas terhadap siprofloksasin. Studi yang dilaksanakan pada kurun waktu 1996-1997 ini merupakan kelanjutan dari studi serupa yang dilakukan pada Oktober 1994, dimana ditemukan penurunan sensitivitas atau resistensi siprofloksasin pada 42 (46%) dari 92 isolat gonokok. Pasien diacak untuk menerima siprofloksasin 500 mg oral dosis tunggal atau sefiksim 400 mg oral dosis tunggal. Hasilnya, didapatkan angka resistensi yang lebih besar dari penelitian sebelumnya; 72 (63%) dari 115 isolat memilki KHM siprofloksasin 1.0 ug/mL, termasuk di dalamnya 49% dengan MIC 4.0 ug/mL. Dari kultur yang dilakukan 28 hari pasca terapi, diperoleh isolat N. gonorrhoeae pada 24 (32,3%) dari 72 subyek di kelompok siprofloksasin dan 1 (3,8%) dari 26 subyek yang menerima sefiksim (p<.01) Studi ini menyatakan bahwa sefiksim (sefalosporin generasi ketiga) merupakan terapi oral dosis tunggal yang efektif untuk terapi gonore di Filipina.26 (Level of evidence 1b) III.5.4. Infeksi Saluran Nafas Bawah Bronkitis Kronik Ekaserbasi Akut Pemilihan antimikroba haruslah ditujukan pada patogen yang paling mungkin Berikut ini merupakan patogen yang sering dijumpai pada bronkitis kronik ekaserbasi bakterial akut :
Tabel 2. Klasifikasi yang diajukan untuk pasien dengan bronkitis kronik ekaserbasi bakterial akut Klasifikasi bronkitis kronik eksaserbasi bakterial akut Ringan sampai sedang Status Klinis Bronkitis kronik sederhana Patogen

Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis Streptococcus pneumoniae (kemungkinan resisten beta laktam) Sedang Bronkitis kronik terkomplikasi Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis Streptococcus pneumoniae (sering resisten thd beta laktam) Berat Infeksi bronkial kronik Pseudomonas aeruginosa Enterobacteriaceae Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis Streptococcus pneumoniae Sumber : Grossman RF, Rotschafer JC, Tan JS. Antimicrobial treatment of lower respiratory tract infections in the hospital setting. The American Journal of Medicine 2005; Vol.118, Suppl 7A:p.9

Pemilihan antibiotika untuk bronkitis kronik eksaserbasi akut dengan FEV1 < 35% ditujukan pada kuman yang sering ditemukan yaitu Pseudomonas aeruginosa

HTA Indonesia_2005_Penggunaan Siprofloksasin di Indonesia_hlm 9/28

dan Enterobacteriaceae sp. Siprofloksasin dan levofloksasin merupakan antimikroba yang efektif terhadap P. aeruginosa dan E. cloacae. 27 Bronkiektasis Terinfeksi Ahmad Widiatmoko (2003) dalam tesisnya menyampaikan bahwa pada pemeriksaan sputum terhadap 50 penderita bronkiektasis eksaserbasi akut ditemukan 80,9 % bakteri gram negatif dan 19% diantaranya adalah Pseudomonas aeruginosa. 28 Di RS Persahabatan periode Januari Juni 2005 didapatkan bahwa sensitivitas Pseudomonas sp dari sampel sputum terhadap siprofloksasin sebesar 81,76%, ceftazidime 83,13%, amikasin 86,67%.29 Guidelines dari European Respiratory Society (ERS) 2005 merekomendasikan pemilihan antibiotik pada bronkiektasis sebagai berikut :
Tabel 3. Rekomendasi antibiotik untuk ekaserbasi bronkiektasis Terapi oral Tanpa risiko Amoksisilin-klavulanat Pseudomonas Moksifloksasin Levofloksasin Terapi parenteral Amoksisilin-klavulanat Seftriakson Sefotaksim Moksiflokasin Levofloksasin Dengan risiko Siprofloksasin Siprofloksasin+-laktam Pseudomonas antipseudomonal (seftazidim, sefepim, karbapenem, piperasilin-tazobaktam) Sumber : Guidelines for the management of adult lower respiratory tract infections. European Respiratory Society (ERS) Task Force in Collaboration with ESCMID. Eur Respir J 2005;6:1138-80

Pasien dikatakan memiliki faktor risiko untuk Pseudomonas aeruginosa apabila didapati minimal dua dari faktor-faktor berikut : 1) riwayat dirawat di rumah sakit dalam jangka waktu dekat; 2) sering (lebih dari 4 kali dalam setahun) atau baru mendapat antibiotik (dalam 3 bulan terakhir); 3) penyakit berat (FEV1 < 30%) dan 4) Riwayat isolasi P. aeruginosa sewaktu ekaserbasi atau ditemukan koloni P. aeruginosa pada pasien.30 (Level of Evidence IV) Pneumonia Komunitas (Community Acquired Pneumonia, CAP) yang Dirawat di ICU Definisi. Pneumonia komunitas adalah pneumonia yang didapat di masyarakat. Berdasarkan laporan 5 tahun terakhir dari beberapa pusat paru di Indonesia (Medan, Jakarta, Surabaya, Malang, Makassar) dengan cara pengambilan bahan dan metode pemeriksaan mikrobiologi yang berbeda didapatkan hasil pemeriksaan sputum sebagai berikut: Klebsiella pneumoniae 45,8%; Streptococcus pneumoniae 14,04%; Streptococcus viridans 9,21%; Staphylococcus aureus 9%; Pseudomonas aeruginosa 8,56%; Streptococcus hemolyticus 7,89%; Enterobacter 5,26%; dan Pseudomonas spp 0,9%. 31 IDSA (Infectious Diseases Society of America) 2003 merekomendasikan penggunaan siprofloksasin intravena dikombinasikan dengan antipseudomonal lainnya untuk pasien CAP yang dirawat di ICU yang diduga disebabkan oleh P. aeruginosa. Faktor risiko infeksi Pseudomonas meliputi bronkiektasis dan riwayat terapi antibiotik dirawat di rumah sakit dalam jangka waktu dekat. 32 (Level of evidence IV) Pedoman Diagnosis dan Penatalaksanaan Pneumonia Komuniti yang disusun oleh Perhimpunan Dokter Paru Indonesia (2003) menyatakan bahwa dalam mengobati pasien pneumonia perlu diperhatikan ada tidaknya faktor modifikasi, yaitu keadaan yang dapat meningkatkan risiko infeksi oleh mikroorganisme patogen yang spesifik. Yang termasuk dalam faktor modifikasi untuk adalah Pseudomonas aeruginosa adalah : (1) Bronkiektasis, (2) Pengobatan kortikosteroid >10 mg/hari, (3) Pengobatan antibiotik spektrum luas >7 hari pada bulan terakhir, dan (4) Gizi kurang. Pasien CAP yang dirawat di ICU dan memiliki faktor risiko infeksi pseudomonas

HTA Indonesia_2005_Penggunaan Siprofloksasin di Indonesia_hlm 10/28

diberikan terapi empiris yaitu sefalosporin anti pseudomonas IV atau karbapenem IV ditambah dengan fluorokuinolon anti pseudomonas (siprofloksasin) IV atau aminoglikosid IV. 31 (Level of evidence IV) Pneumonia Nosokomial (Hospital Acquired Pneumonia, HAP) onset lambat Definisi. Pneumonia nosokomial adalah pneumonia yang terjadi setelah 48 jam pasien dirawat di rumah sakit dan disingkirkan semua infeksi yang inkubasinya terjadi sebelum masuk rumah sakit.31 Panduan dari ATS (American Thoracic Society) / IDSA (Infectious Diseases Society of America) merekomendasikan siprofoksasin sebagai salah satu pilihan antibiotika untuk terapi empiris awal pneumonia nosokomial early onset tanpa faktor risiko patogen resisten multi obat dan onset lambat (atau terdapat faktor risiko untuk pathogen MDR).33 Kelompok Kerja Pneumonia Perhimpunan Dokter Paru Indonesia (2005) menyusun pedoman pengobatan empiris pneumonia nosokomial, mengacu pada ATS/IDSA 2004. Pedoman ini berlaku untuk semua derajat pasien dengan onset lanjut atau terdapat faktor risiko patogen MDR. Untuk patogen MDR tanpa atau dengan patogen lain (S. pneumoniae, H. influenzae, S. aureus sensitif metisilin, E. coli, K. pneumoniae, Enterobacter spp, Proteus spp, Serratia marcescens) diberikan terapi antibiotik kombinasi, yaitu: sefalosporin antipseudomonal (sefepim, seftazidim, sefpirom) atau karbapenem antipseudomonal (meropenem, imipenem) atau laktam/penghambat -laktamase (piperasilin-tasobaktam) ditambah fluorokuinolon antipseudomonal (siprofloksasin atau levofloksasin) atau aminoglikosida (amikasin, gentamisin, atau tobramisin). Siprofloksasin diberikan intravena dengan dosis 400 mg setiap 8 jam, lama terapi 7 hari atau 3 hari bebas panas jika penyebabnya bukan P. aeruginosa dan 14-21 hari jika disebabkan oleh P. aeruginosa dan Enterobacteriaceae.31 (Level of evidence IV) Dalam penelitian Torres dkk (2005) terhadap 75 pasien pneumonia nosokomial berat yang membutuhkan ventilasi mekanis, pasien secara acak memperoleh siprofloksasin (800-1200 mg/hari) atau imipenem (2-4 g/hari). Keberhasilan klinis maupun bakteriologis tidak berbeda bermakna pada penggunaan siprofloksasin dibandingkan dengan imipenem. Hasil evaluasi kesembuhan klinis adalah 71% pada siprofloksasin dan 79% pada imipenem. Hasil evaluasi bakteriologis adalah 49% pada siprofloksasin dan 50% pada imipenem. Penelitian ini menyimpulkan bahwa terapi dengan siprofloksasin maupun imipenem memang efektif pada pasien pneumonia yang secara mikrobiologis terbukti menderita pneumonia dan secara klinis tergolong pneumonia berat yang memerlukan ventilasi mekanis.34 (Level of evidence 1b) III. 6. Mekanisme Resistensi Siprofloksasin3 Siproflokasin merupakan generasi pertama golongan fluorokuinolon. Berikut ini akan dibahas mekanisme resistensi fluorokuinolon secara umum. Fluorokuinolon (dan kuinolon pertama) merupakan antimikroba yang unik karena secara langsung menghambat sintesis DNA. Inhibisi ini tampaknya terjadi oleh interaksi antara obat dengan kompleks yang terdiri dari DNA dan salah satu dari kedua enzim target: DNA gyrase dan topoisomerase IV. Pada semua spesies, mekanisme resistensi fluorokuinolon mencakup satu atau dua dari tiga kategori utama, yaitu: perubahan dalam target obat dan perubahan dalam penetrasi obat untuk mencapai target. Enzim yang dapat mendegradasi atau memodifikasi kuinolon tidak ditemukan.

HTA Indonesia_2005_Penggunaan Siprofloksasin di Indonesia_hlm 11/28

A. Perubahan pada enzim target Kebanyakan studi mempelajari perubahan pada enzim target, yang secara umum terletak pada domain spesifik dari setiap tipe subunit. Perubahan ini terjadi akibat mutasi spontan dari gen yang mengkode subunit enzim sehingga dapat dapat terjadi dalam jumlah kecil (1 dalam 106 sampai 1 dalam 109 sel) di populasi bakteri yang besar. Dengan subunit GyrA dan ParC dari bakteri resisten, perubahan asam amino secara umum terlokalisasi pada regio amino terminal yang mengandung tempat aktif, yaitu tirosin yang terkait pada rantai DNA yang putus sewaktu enzim bekerja. Perubahan asam amino yang mengakibatkan resistensi terkelompok dalam tiga dimensi, didasarkan pada struktur fragmen GyrA yang telah dipecah. Perbedaan pada Target dan Resistensi Fluorokuinolon. Interaksi fluorokuinolon dengan kompleks baik DNA gyrase atau topoisomerase IV dengan DNA dapat menghambat sintesis DNA dan berakibat pada kematian sel. Potensi antibakteri dari kuinolon didefinisikan sebagai potensi dalam berikatan dengan dua target enzim. Banyak fluorokuinolon memiliki potensi berbeda dalam mengikat DNA gyrase dan topoisomerase IV. Langkah pertama resistensi mutasi pada target obat biasanya terjadi melalui perubahan asam amino pada enzim target primer, dengan peningkatan KHM pada sel yang ditentukan oleh efek mutasi atau oleh derajat sensitivitas intrinsik dari target obat sekunder. Derajat resistensi yang lebih tinggi dapat terjadi melalui langkah mutasi kedua, dimana perubahan asam amino terjadi pada enzim target sekunder. Mutasi lebih lanjut mengakibatkan tambahan perubahan asam amino di salah satu enzim. Pola mutasi ini pada enzim target yang berubah-ubah mengimplikasikan bahwa baik potensi intrinsik yang tinggi terhadap target primer maupun kesamaan potensi melawan kedua target akan mempengaruhi kemungkinan pemilihan mutan resisten pertama. B. Perubahan pada Penetrasi Obat Untuk mencapai target pada sitoplasma sel, fluorokuinolon harus melewati membran sitoplasma dan juga membran luar pada bakteri gram negatif. Molekul fluorokuinolon cukup kecil dan memiliki karakterisitik yang memungkinkan untuk melewati membran luar melalui protein porin. Resistensi flurokuinolon pada bakteri gram negatif dikaitkan dengan reduksi porin dan penurunan akumulasi obat pada bakteri, tetapi pengukuran angka difusi menyatakan bahwa reduksi porin sendiri secara umum tidak cukup untuk mengakibatkan resistensi. Penemuan yang lebih baru menyatakan bahwa resistensi yang diisebabkan oleh pengurangan akumulasi membutuhkan adanya suatu sistem efluks endogen yang secara aktif memompa obat dari sitoplasma. Pada bakteri gram negatif, sistem ini secara khas memiliki tiga komponen: pompa efluks yang berlokasi di membran sitoplasma, protein membran luar dan protein fusi membran yang menyatukan keduanya. Obat ini secara aktif dikeluarkan dari sitoplasma atau membran sitoplasma melewati periplasma dan membran luar ke lingkungan luar sel. Energi untuk proses ini didapat dari gradien proton yang melalui membran. Sistem efluks ini secara khas mampu menyebabkan resistensi terhadap gabungan dari berbagai jenis struktur sehingga dikenal dengan istilah pompa multi drug resistance (MDR pumps). Pompa ini ditemukan pada banyak bakteri. Di antara bakteri patogen, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus dan Streptococcus pneumoniae merupakan yang paling banyak dipelajari dalam hal sistem efluks yang menyebabkan resistensi fluorokuinolon. Pada beberapa kasus, ekspresi komponen dari sistem efluks ini telah terkendali. Resistensi disebabkan oleh mutasi kromosom yang mengakibatkan peningkatan ekspresi komponen pompa. Gambaran struktural dari fluorokuinolon yang menentukan apakah ia akan dipengaruhi oleh sistem efluks masih belum dapat dijelaskan, tetapi berkorelasi dengan hidrofilisitas pada pompa NorA dari S. aureus. Risiko terjadinya resistensi lebih kecil pada kuinolon yang merupakan substrat lemah bagi pompa efluks, karena

HTA Indonesia_2005_Penggunaan Siprofloksasin di Indonesia_hlm 12/28

ekspresi berlebih dari pompa semacam itu tampaknya tidak efektif sebagai mekanisme resistensi. Mekanisme Resistensi Lainnya Mekanisme dominan resistensi fluorokuinolon yang telah diidentifikasi adalah : 1) mutasi kromosom yang menyebabkan penurunan afinitas terhadap DNA gyrase dan topoisomerasi IV dan 2) ekspresi berlebih pompa MDR endogen. Pernah dilaporkan resistensi fluorokuinolon yang diperantarai plasmid pada isolat klinis Klebsiella pneumoniae, yang dapat ditransfer pada E. coli di laboratorium. Baik mekanisme resistensi yang dapat ditransfer ini, maupun prevalensi dari resistensi fluorokuinolon yang diperantarai plasmid tidak diketahui. III.7. Pola Resistensi Kuman terhadap Siprofloksasin A. Resistensi Bakteri Gram Negatif terhadap Siprofloksasin Akibat penggunaan yang irasional, saat ini mulai berkembang resistensi bakteri gram negatif yang dahulu dapat diatasi dengan baik oleh siprofloksasin. Berikut ini merupakan pola sensitivitas bakteri gram negatif terhadap siprofloksasin di Laboratorium Mikrobiologi Klinik FKUI tahun 2004.10
Gambar 1. Pola sensitivitas bakteri gram negatif terhadap siprofloksasin di Laboratorium Klinik Mikrobiologi FKUI tahun 2004

120 100 100 80 60 40 20 0 73 62 55 56 62 78 92

oz ae na e

on ia e

bi lis .c at ar rh al is

er ug in os a

er og en es

.c ol i

ira

pn eu m

E .a

ss

.a

.m

ia e

ne um on

K .p

Sumber : Laporan Hasil Uji Resistensi Bakteri terhadap Berbagai Antibiotika tahun 2004, di Laboratorium Klinik Mikrobiologi FKUI

Pseudomonas aeruginosa Data dari hasil uji resistensi bakteri terhadap berbagai antibiotika tahun 2004 di Laboratorium Mikrobiologi Klinik FKUI menunujukkan sensitivitas Pseudomonas aeruginosa terhadap siprofloksasin sebesar 62%. 10 Escherichia coli E. coli merupakan patogen penting penyebab infeksi saluran kemih. Data RS Sanglah tahun 2004 mengenai sensitivitas E. coli yang dikultur dari urin menunjukkan sensitivitas E. coli terhadap siprofloksasin hanya sebesar 27%.75 Juniastuti dkk. melakukan penelitian terhadap isolat dari urin porsi tengah atau urin kateter di RSU Dr. Soetomo dan mendapatkan sensitivitas E. coli terhadap siprofloksasin sebesar 44,6%.74 Studi AMRIN (Antimicrobial Resistance In Indonesia: Prevalence and Prevention) yang dilakukan di Semarang dan Surabaya pada kurun waktu September 2000 September 2002 melaporkan data E. coli resisten terhadap siprofloksasin sebagai berikut :35

.p

ne um on

ia e

ss

.t

yp hi

HTA Indonesia_2005_Penggunaan Siprofloksasin di Indonesia_hlm 13/28

Tabel 4 . E. coli resisten siprofloksasin di Surabaya dan Semarang 30 25 20 15 10 5 0 grup I grup II grup III grup IV

Sumber : Data AMRIN, From First to Second Phase, February 2003

Neisseria gonorrhoeae Gonore merupakan penyakit menular seksual dengan insidens tertinggi di Indonesia. Komplikasi gonore dapat menimbulkan kebutaan pada anak-anak dan kemandulan pada wanita. Pemakaian antibiotik secara tidak rasional telah mendukung timbulnya resistensi N. gonorrhoeae. Budayanti melakukan uji sensitivitas pada 47 isolat N. gonorrhoeae yang diambil dari swab mata (13), uretra (10) dan serviks (24) terhadap beberapa antibiotik yang sering digunakan untuk gonore. Didapatkan bahwa resistensi N. gonorrhoeae terhadap siprofloksasin sebesar 42%.36 Siprofloksasin dan ofloksasin merupakan antimikroba yang direkomendasikan untuk terapi infeksi gonorrhoea tanpa komplikasi. Strain N. gonorrhoeae resisten fluorokuinolon telah dilaporkan mulai tahun 1990 di Timur Jauh, sedangkan di Amerika telah dilaporkan secara sporadis. Morbidity and Mortality Weekly Report (MMWR) dari Centers for Disease Control and Prevention (CDC) pada bulan Oktober 1997 melaporkan kasus isolat N. gonorrhoeae dari 2 pasien yang resisten terhadap siprofloksasin dan ofloksasin.8 B. Sensitivitas Bakteri Gram Positif terhadap Siprofloksasin Berikut ini adalah pola sensitivitas bakteri gram positif terhadap siprofloksasin di Laboratorium Mikrobiologi Klinik FKUI tahun 2004.
Gambar 3. Pola sensitivitas bakteri gram positif terhadap siprofloksasin di Laboratoium Klinik Mikrobiologi FKUI tahun 2004

100 90 80 70 63 60 50 40 30 20 10 0 26 36 57 55 87 76 79

34

S E )

oi d)

ae

(M S S E

up

(d ip ht er

ne um on i

(M S S

(M R

(M R

lb us

lb us

et aha em

et aha em

ur eu

ur eu

S .p

S .a

S .a

iu m

S .b

S .b

Sumber : Laporan Hasil Uji Resistensi Bakteri terhadap Berbagai Antibiotika tahun 2004, di Laboratorium Mikrobiologi Klinik FKUI

or yn e

ba ct er

S .v

iri

da ns ,

S .a

S .a

sp

al ph a-

ro

ro

he m

A )

S A

up

HTA Indonesia_2005_Penggunaan Siprofloksasin di Indonesia_hlm 14/28

III.8. Parameter Farmakokinetik Prediktor Efikasi

dan

Farmakodinamik

Fluorokuinolon

sebagai

Dosis dan interval pemberian dosis dari suatu antimikroba harus didesain dengan mengacu pada parameter farmakodinamik dan farmakokinetik. Rasio farmakokinetik/farmakodinamik merupakan prediktor yang sangat bermanfaat bagi potensi efikasi suatu antibakteri. Namun parameter efikasi spesifik yang menentukan hasil akan bergantung pada keadaan klinis dan model korelasi yang digunakan. Oleh karena itu, hubungan indeks-efikasi harus ditentukan untuk setiap keadaan klinis dan menggunakan strategi korelasi yang berbeda. Indeks tersebut merupakan prediktor untuk hasil yang baik. Beberapa studi memperlihatkan bahwa rasio antara Cmax/MIC merupakan prediktor yang baik terhadap aktivitas antibakterial dari golongan aminoglikosid. Untuk antibiotik beta laktam, lamanya konsentrasi serum melebihi MIC (T>MIC) merupakan indeks yang paling relevan yang mempengaruhi aktivitas bakterisidal. Namun untuk golongan kuinolon, masih belum ada persetujuan mengenai prediktor terbaik untuk efikasi.37 Sanchez-Recio (2000) melakukan analisis retrospektif terhadap hubungan antara indeks farmakokinetik/farmakodinamik dan efikasi siprofloksasin dengan menggunakan model korelasi yang berbeda. Pada setiap kasus dihitung Cmaxss/MIC, Tss > MIC, (AUCss)/MIC dan AUICss dari kurva level plasma yang berhubungan dengan rejimen dosis yang diberikan. Analisis korelasi univariat dilakukan terhadap efikasi sebagai variabel dependen dan keempat indeks tersebut sebagai variabel independen sesuai dengan model farmakokinetik-farmakodinamik model linear dan non-linear. Hasilnya menyatakan bahwa Tss > MIC dan AUICss merupakan parameter terbaik yang berkorelasi dengan persentase dari efikasi. 37 Walaupun fluorokuinolon merupakan agen bakterisidal yang bergantung pada konsentrasi, terdapat perbedaan dalam aktivitas antibakteri di antara anggota-anggota golongan ini. Parameter efikasi ini, yang berhubungan dengan S. pneumoniae dan P. aeruginosa, untuk siprofloksasin, levofloksasin dan gatifloksasin dapat dilihat pada tabel 2. Hasil terbaik Cmax/MIC dan AUIC dicapai oleh siprofloksasin terhadap P. aeruginosa, sedangkan terhadap S. pneumoniae hasil terbaik dicapai oleh moksifloksasin. 1
Tabel 2. Perbandingan parameter farmakokinetik dan farmakodinamik terhadap Streptokokus pneumoniae dan Pseudomonas aeruginosa Streptokokus pneumoniae Fluorokuinolon Pseudomonas aeruginosa AUIC 7 8 3 6 4.25 Disease. Dosis Cmax AUC24 MIC Cmax:MIC AUIC MIC Cmax:MIC (mg) (mg/L) (mg x h/L) Siprofloksasin 500 3.0 28 2 1.5 14 4 0.75 750 3.6 32 2 1.8 16 4 0.9 Levofloksasin 500 5.7 48 1 5.7 48 16 0.36 Moksifloksasin 400 4.5 48 0.25 18 192 8 0.56 Gatifloksasin 400 4.2 34 0.5 8.4 68 8 .52 Sumber : Scheld WM. Mantaining Fluoroquinolon Class Efficacy: Review of Influencing Factors. Emerging Infectious Vol 9, No.1, January 2003

Walaupun AUC/MIC dan rasio Cmax/MIC berguna untuk memperkirakan efikasi antimikrobial, parameter tersebut mungkin tidak bermanfaat dalam memprediksi kemungkinan terjadinya resistensi. Thomas, et al menyatakan bahwa AUC/MIC harus melebihi 100 untuk gram positif dan gram negatif untuk mencegah resistensi.1

HTA Indonesia_2005_Penggunaan Siprofloksasin di Indonesia_hlm 15/28

BAB IV HASIL DAN DISKUSI IV.1. Keadaan dimana Siprofloksasin Bukan Merupakan Pilihan Utama Penggunaan siprofloksasin yang tidak tepat, baik dalam hal indikasi, dosis, durasi pemberian telah mengakibatkan resistensi berbagai bakteri terhadap siprofloksasin. Berikut ini merupakan keadaan-keadaan dimana siprofloksasin tidak dianjurkan sama sekali ataupun tidak dianjurkan sebagai terapi lini pertama : IV.1.1. Infeksi Akut Saluran Nafas Atas Siprofloksasin merupakan fluorokuinolon pertama yang digunakan secara ekstensif untuk mengatasi infeksi respiratorik yang diperoleh dari komunitas. Selain dari aktivitas yang sangat baik terhadap patogen respiratorik tipikal seperti Haemophilus influenzae dan Moraxella catarrhalis, siprofloksasin juga menunjukkan penetrasi yang tinggi ke dalam jaringan paru dan cairan tubuh, memiliki efikasi klinis dan keamanan yang baik serta dosis dua kali sehari yang meningkatkan kepatuhan pasien.38 Siprofloksasin terutama efektif terhadap bakteri gram negatif, sedangkan penggunaan siprofloksasin untuk bakteri gram positif amat terbatas. Siprofloksasin menunjukkan potensi yang lemah melawan Streptococcus pneumoniae, yang merupakan patogen penting pada infeksi respiratorik komunitas Oleh karena itu, penggunaan siprofloksasin untuk mengobati infeksi saluran nafas atas akut merupakan suatu penggunaan yang salah dan berdampak memicu resistensi siprofloksasin.38 Pada banyak kasus telah dilaporkan terjadi kegagalan siprofloksasin yang diberikan sebagai terapi infeksi pneumokok, terutama di saluran nafas, dan selanjutnya terjadi komplikasi mengancam nyawa. Komplikasi yang timbul selama terapi siprofloksasin mencakup bakteremia pneumokok, meningitis dan artritis. Pada beberapa kasus juga dilaporkan bahwa penggunaan siprofloksasin untuk mengobati infeksi gram negatif diikuti oleh superinfeksi dengan S. pneumoniae.7 Otitis Media Supuratif Kronik (OMSK) Pada OMSK telah terjadi banyak perubahan-perubahan yang menetap sehingga resolusi spontan sangat sulit terjadi. Telah terjadi gangguan vaskularisasi di telinga tengah sehingga antibiotik secara sistemik sukar mencapai sasaran dengan optimal. Yusra (2004) melakukan penelitian gambaran jenis kuman dan kepekaan antibiotik terhadap otitis media supuratif kronik tipe benigna dan maligna. Didapatkan bahwa kuman aerob yang terbanyak ditemukan adalah Pseudomonas aeruginosa, diikuti dengan Stafilokokus aureus pada OMSK benigna dan Proteus sp pada OMSK maligna. Dilaporkan bahwa sensitivitas P. aeruginosa terhadap siprofloksasin mencapai 93,1%.39 Mengingat bahwa patogen pada OMSK adalah terutama gram negatif, yaitu Pseudomonas aeruginosa yang tidak sensitif terhadap antibiotik klasik seperti penisillin G, amoksisilin, eritromisin, tetrasiklin dan kloramfenikol, maka pemilihan antibiotik sebaiknya melihat keadaan kasus per kasus. Bila diduga ada kuman anaerob dapat dipilih metronidazol, klindamisin, atau kloramfenikol. Bila sukar menentukan kuman penyebab, dapat dipakai campuran trimetoprim+sulfametoksazol atau amoksisilin+klavulanat. Pada penderita berusia lebih dari 18 tahun dapat dipilih siprofloksasin atau ofloksasin. Obat tetes dapat dipakai sebagai obat tunggal lini pertama, pilihan utama adalah ofloksasin, baik pada orang dewasa atau anak.40

HTA Indonesia_2005_Penggunaan Siprofloksasin di Indonesia_hlm 16/28

Rinosinusitis Siprofloksasin tidak diindikasikan sebagai terapi lini pertama. Untuk sinusitis kronik, siprofloksasin dapat digunakan sebagai antibiotik alternatif bila tidak ada perbaikan dengan antibotik lini pertama.41 (Level of evidence IV) Penelitian yang dilakukan oleh Nash dan Wald mendapatkan bahwa S.pneumonia merupakan kuman terbanyak pada sinusitis pada semua usia, dengan persentase 30-40% isolat, diikuti oleh H. influenza dan M. catarrhalis masing-masing 20 % kasus.42 Siprofloksasin memiliki aktivitas yang sangat baik melawan H. influenzae dan M. catarrhalis, namun rasio AUC-MIC untuk S. pneumoniae hanya 10-20, dimana target rasio AUC-MIC fluorokuinolon terhadap S. pneumoniae berkisar 25-30. Siprofloksasin dikombinasi dengan terapi untuk gram positif (misalnya, klindamisin) dapat juga digunakan untuk rinosinusitis.43 (Level of evidence IV) Infeksi Tenggorok Sebagian besar penyebab tonsilofaringitis adalah bukan bakteri, maka pemberian antibiotik secara empirik seharusnya tidak dilakukan. Sedangkan untuk tonsilofaringitis bakterial, kuman penyebab sebagian besar gram positif. Antibiotik tidak perlu diberikan pada anak dengan tonsilofaringitis bila kuman Streptokokus grup A tidak didapatkan atau tidak sesuai dengan kriteria klinik untuk infeksi bakterial. Penisilin tetap merupakan obat pilihan untuk mengobati tonsilofaringitis bakterialis, khususnya bila disebabkan oleh Streptokokus grup A.44 Pedoman dari Bagian THT FKUI-RSCM menyatakan bahwa lini pertama adalah penisilin, sedangkan alternatifnya adalah eritromisin dan klindamisin.45 (Level of evidence IV) IV.1.2. TB Resisten Multi Obat (Multi Drug Resistant Tuberculosis, MDR-TB) Dewasa ini, insidens TB resisten multi obat makin meningkat, terutama berkaitan dengan makin meningkatnya insidens infeksi HIV. Tuberkulosis resisten multi obat didefinisikan sebagai resistensi terhadap rifampisin dan isoniazid dengan atau tanpa resistensi terhadap obat anti tuberkulosis (OAT) yang lain.34 Terapi harus dimulai dengan lima atau lebih obat yang mana organismenya sensitif atau mungkin sensitif 35 dan diteruskan sampai kultur sputum menjadi negatif.46,47 Guidelines Penatalaksanaan MDRTB dari WHO 2004 menyatakan bahwa siprofloksasin di samping fluorokuinolon lainnya merupakan lini kedua pada pengobatan MDR-TB yang diberikan bersama-sama dengan OAT lini pertama yang masih sensitif.48 (Level of evidence IV) Review dari Ziganshina (2005) mengenai penggunaan fluorokuinolon untuk terapi tuberkulosis menyatakan bahwa peran fluorokuinolon untuk terapi tuberkulosis masih kontroversial. Fluorokuinolon yang berperan penting adalah levofloksasin dan ofloksasin. Review ini dilakukan terhadap 5 studi yang membandingkan siprofloksasin atau ofloksasin sebagai substitusi untuk terapi lini pertama obat anti tuberkulosa dan menyatakan bahwa fluorokuinolon tidak memiliki efek terhadap penyembuhan (konversi kultur sputum pada minggu ke-8). Kegagalan terapi setelah 12 bulan ditemui pada 3 studi, sedangkan insidens relaps ditemukan lebih tinggi (RR 7,17; interval kepercayaan 1,33-38,58). (Level of evidence IV) 49 Efek Simpang. Berning (1995) melakukan studi kohort retrospektif terhadap 103 pasien yang diberikan pengobatan ofloksasin atau siprofloksasin, menyatakan bahwa siprofloksasin dan ofloksasin dapat ditolerir sebaik obat anti tuberkulosis lini kedua lainnya.50 (Level of evidence IIb) Profilaksis. Joint Tuberculosis Committee of the British Toracic Society merekomendasikan kemoprofilaksis siprofloksasin / ofloksasin dan pirazinamid untuk

HTA Indonesia_2005_Penggunaan Siprofloksasin di Indonesia_hlm 17/28

pasien yang terinfeksi / dicurigai terinfeksi MDR-TB, apabila pola sensitivitas obat tidak diketahui.51 (Level of evidence IIIb)

IV.1.3. Infeksi Jaringan Lunak dan Tulang Gentry (1990) melakukan uji klinis acak tersamar untuk membandingkan siprofloksasin oral dengan terapi parenteral standar untuk osteomielitis yang disebabkan oleh organisme yang sensitif. Kelompok pertama menerima siprofloksasin 750 mg, 2x/hari, sedangkan kelompok lain menerima sefalosporin spektrum luas atau kombinasi nafsilin-aminoglikosid intravena. Keberhasilan klinis pada kelompok siprofloksasin adalah 24 dari 31 (77%) dan pada kelompok intravena adalah 22 dari 28 (79%). Studi ini menyatakan bahwa siprofloksasin oral memiliki efektivitas dan keamanan yang sama dengan antibiotik parenteral untuk osteomielitis kronis yang disebabkan oleh organisme yang sensitif. Namun, terapi parenteral bermanfaat untuk osteomielitis yang disebabkan oleh mikroorganisme yang resisten terhadap siprofloksasin dan bagi pasien yang tidak dapat mentolerir terapi oral yang lama.52 (Level of evidence 1b) Greenberg (2000) melakukan uji klinis acak tidak tersamar untuk membandingkan efikasi dan keamanan tiga fluorokuinolon oral (lomefloksasin, levofloksasin dan siprofloksasin) pada 27 pasien dengan osteomielitis kronik. Kuinolon oral merupakan terapi yang lebih mudah bagi pasien dibandingkan antibiotik parenteral tradiosional untuk terapi osteomielitis S. aureus dan memberikan alternatif bagi pasien dengan osteomielitis yang disebabkan bakteri gram positif yang sensitif terhadap kuinolon. Studi ini menyatakan bahwa fluorokuinolon oral merupakan terapi yang efektif dan aman bila diberikan dalam durasi panjang untuk infeksi yang disebabkan oleh bakteri gram positif maupun gram negatif yang sensitif, dalam kombinasi dengan pembersihan luka adekuat. 53 (Level of evidence 1b) Studi-studi yang mendukung penggunaan siprofloksasin pada infeksi jaringan lunak dan tulang di atas berskala kecil dan belum cukup banyak, sehingga tidak cukup kuat sebagai dasar untuk merekomendasikan penggunaan siprofloksasin untuk infeksi jaringan lunak dan tulang. IV.1.4. Penggunaan Siprofloksasin pada Anak Penggunaan fluorokuinolon pada anak telah dianggap merupakan kontraindikasi selama ini dikarenakan toksisitas pada kartilago, hal ini terlihat pada sendi penahan beban pada hewan eksperimen muda.54,55 Studi kohort dari Chalumeau pada 525 pasien (276 pasien mendapat fluorokuinolon dan 249 pasien sebagai grup kontrol) yang bertujuan mengevaluasi keamanan fluorokuinolon pada pasien anak, menyatakan bahwa angka efek simpang pada grup fluorokuinolon lebih tinggi daripada grup kontrol.56 Schaad melakukan uji klinis acak terkontrol untuk menilai efikasi dan keamanaan siprofloksasin oral sebagai terapi rumatan antipseudomonas pada 44 pasien fibrosis kistik dan mendapatkan dua pasien mengeluh nyeri sendi, namun sembuh tanpa terapi dan bukan indikator toksisitas skeletal kuinolon.57 Studi prospektif, acak, tersamar ganda dari Leibovitz yang menilai penggunaan siprofloksasin vs. seftriakson pada anak dengan diare invasif akut mendapatkan bahwa dari 221 pasien, sebanyak 8 (8%) dari 95 anak yang menerima siprofloksasin mengalami efek simpang, dibandingkan dengan 5 (47%) anak dari 106 anggota kelompok seftriakson. Penulis menyatakan bahwa tidak ada bukti toksisitas sendi pada kedua grup.58 Terlepas dari tidak adanya persetujuan resmi, fluorokuinolon telah digunakan secara luas pada anak sebagai antibotik lini kedua. Golongan fluorokuinolon yang

HTA Indonesia_2005_Penggunaan Siprofloksasin di Indonesia_hlm 18/28

paling sering digunakan adalah siprofloksasin. Beberapa artikel menyatakan frekuensi efek samping pada sendi bervariasi sesuai umur, yaitu sekitar 0,1% pada dewasa dan 2-3% pada anak-anak.67 Chalumeau mendukung pernyataan dari American Academy of Pediatrics (AAP) yang membatasi penggunaan fluorokuinolon pada pasien anak sebagai terapi lini kedua, pada situasi tertentu.56 Review dari Grady menyatakan bahwa beberapa kondisi pediatri tertentu merupakan salah satu indikasi antibiotik golongan kuinolon, yaitu: (1) pasien fibrosis kistik yang rentan terhadap infeksi respiratorik yang disebabkan oleh Pseudomonas aeruginosa, (2) pasien imunokompromis baik disebabkan oleh kemoterapi keganasan atau pencegahan penolakan allograft setelah transplantasi, (3) pasien dengan anomali genitourinarius kompleks sehingga rentan terhadap infeksi saluran kemih berkomplikasi, (4) pasien dengan infeksi salmonella, dan (5) pasien dengan infeksi bakterial berat yang tidak berespons terhadap antibiotik awal.59 Melihat bervariasinya data klinik, dapat disimpulkan bahwa terdapat perbedaan interspesies yang signifikan dalam hal insidens dan keparahan toksisitas sendi yang disebabkan oleh kuinolon. 59 IV.1.4.A. Demam Tifoid Siprofloksasin masih merupakan salah satu pilihan antibiotik untuk demam tifoid. Data hasil uji resistensi bakteri di Laboratorium Mikrobiologi Klinik FKUI tahun 2004 menunjukkan bahwa100% S. Typhi masih sensitif terhadap siprofloksasin.10 Studi kohort retrospektif dari Thomsen dan Paerregaard (1998) terhadap 21 anak dengan kultur tinja terhadap S. typhi dan S. paratyphi A yang diberi siprofloksasin menyatakan bahwa siprofloksasin merupakan terapi yang efektif dan dapat ditolerir pada anak. Tidak ada subyek yang mengalami kekambuhan baik klinis maupun mikrobiologis, dan semua kultur tinja pada akhir pengobatan menunjukkan hasil negatif. Tidak ditemukan efek simpang, selain dari 2 anak yang mengalami ataksia / lumpuh sementara atau bingung namun tidak mengalami gejala sisa permanen.55 (Level of evidence 3a) Studi serupa dari Dutta (1993) pada 18 anak dengan demam tifoid berat yang diterapi siprofloksasin intravena 10 mg/kg juga menyatakan bahwa siprofloksasin merupakan obat yang dapat digunakan pada anak dengan infeksi tifoid berat dan bakteri multi resisten.60 Bethell (1996) melakukan studi kohort prospektif pada 326 anak Vietnam berusia 1 14 tahun. Pemantauan dilakukan selama 2 tahun setelah menerima siprofloksasin atau ofloksasin. Kecepatan tumbuh (growth velocity) untuk berat dan tinggi badan dibandingkan dengan grup kontrol sesuai umur yang tidak mengalami demam tifoid ataupun menerima fluorokuinolon. Setelah dua tahun, kecepatan tumbuh sama pada ketiga kelompok. Studi ini mendukung penggunaan fluorokuinolon jangka pendek untuk tifoid anak, khususnya yang disebabkan oleh strain resisten antibiotik lain.61 IV.1.4.B. Disentri shigella Shigella merupakan salah satu penyebab penting diare akut di negara berkembang dan merupakan penyebab disentri paling penting. Shigella dysentriae tipe 1 (Sd1) merupakan penyebab morbiditas dan mortalitas yang serius. Kelompok studi diare di Zimbabwe, Bangladesh, Afrika Selatan melakukan uji klinis acak tersamar ganda yang bertujuan membandingkan efikasi dan keamanan antara pemberikan siprofloksasin jangka pendek (3 hari ) dengan durasi pemberian standar (5 hari) terhadap 253 anak usia 1- 12 tahun dengan disentri. Grup 1 (128 pasien) menerima suspensi siprofloksasin oral 15 mg/kg setiap 12 jam selam 3 hari, diikuti plasebo selama 2 hari, sedangkan grup 2 (125 pasien) menerima suspensi siprofloksasin selama 5 hari. Keberhasilan terapi didefinisikan sebagai resolusi

HTA Indonesia_2005_Penggunaan Siprofloksasin di Indonesia_hlm 19/28

penyakit atau perbaikan bermakna pada hari ke-6. Kesembuhan bakteriologis didefinisikan sebagai kegagalan tumbuhnya Sd1 pada sampel tinja yang diambil pada hari ke-6. Pemeriksaan sendi dilakukan pada awal penelitian, pada saat obat dihentikan dan 2 minggu kemudian. Hasilnya, angka keberhasilan sebesar 75% dan 69% untuk siprofloksasin jangka pendek dan durasi standar. Semua pasien mengalami kesembuhan bakteriologis dan semua isolat Sd1 sensitif terhadap siprofloksasin. Tidak terjadi relaps bakteriologis selama studi dilakukan. Sebanyak 8 pasien melaporkan artralgia, namun semua pasien memiliki fungsi sendi yang normal saat difollow-up. Studi ini menyatakan bahwa siprofloksasin dua kali sehari selama 3 hari menghasilkan angka kesembuhan klinis setara dengan dosis sama yang diberikan selama 5 hari untuk anak dengan disentri Sd1.62 (Level of evidence 1b) Leibovitz (2000) melakukan uji klinis acak terkontrol yang bertujuan menilai efikasi dan keamanan suspensi siprofloksasin untuk terapi diare akut invasif pada bayi dan anak. Subyek adalah 210 anak berumur 6 bulan sampai 10 tahun yang datang ke ruang gawat darurat pediatrik dengan diare akut invasif. Setelah dilakukan randomisasi tersamar ganda, diberikan suspensi siprofloksasin (10 mg/kg, 2 kali per hari + plasebo intramuskular) pada 95 anak serta seftriakson (50 mg/kg/hari + suspensi plasebo) pada 106 anak selama 3 hari. Kultur tinja terhadap Shigella, Salmonela, Campylobacter spp. dan E. Coli dilakukan pada hari ke-1, 2, 4 sampai 5 dan 21 +/- 5. Respons klinis dinilai pada hari yang sama. Ditemukan bahwa eradikasi bakteriologik pada hari ke-4 sampai 5 adalah 99% untuk Shigella, 77% untuk Salmonella dan 77% untuk Campylobacter, tanpa perbedaan antara kedua kelompok. Penyembuhan klinis atau perbaikan didapatkan pada 100% kelompok siprofloksasin dan 99% kelompok seftriakson. Pemeriksaan sendi sebelum dan sesudah terapi menunjukkan hasil normal pada semua pasien. Kesimpulan dari studi ini adalah bahwa siprofloksasin oral memiliki keamanan dan efektivitas yang sama dengan seftriakson intramuskular untuk terapi empiris diare akut invasif pada pasien anak yang datang ke ruang gawat darurat. Siprofloksasin memberi keuntungan karena tersedia dalam sediaan oral.58 (Level of evidence 1b) Efektivitas siprofloksasin untuk Shigella spp. Juga didukung oleh studi dari Dwipoerwantoro yang melibatkan 50 anak usia 1-12 tahun dengan diagnosis disentri atau sindrom mirip disentri di empat rumah sakit di Jakarta. Dari kultur tinja didapatkan bahwa 100% Shigella sensitif terhadap siprofloksasin, sedangkan angka resistensi tinggi ditemukan pada ampisillin (82%), kotrimoksazol (84%) dan kloramfenikol (82%). Semua fluorokuinolon memiliki aktivitas in vitro yang sangat baik terhadap Shigella, namun penggunaannya pada anak belum disetujui secara resmi. Studi ini mendukung penggunaan kuinolon pada anak dengan shigellosis berat, terutama bila terapi empiris non-kuinolon telah gagal dan uji sensitivitas antibiotik tidak memberikan alternatif yang jelas. 59 (Level of evidence IIa) IV.1.4.C. Fibrosis Kistik Schaad (1997) melakukan uji klinis acak terhadap efikasi dan keamanan siprofloksasin oral sebagai terapi antipseudomonas rumatan pada 44 pasien dengan fibrosis kistik yang telah menyelesaikan 14 hari terapi intensif dengan seftazidim dan amikasin intravena. Sebanyak 21 pasien menerima siprofloksasin (Grup 1) sedangkan 23 menerima siprofloksasin dan amikasin inhalasi (Grup 2). Sebanyak 28 pasien adalah anak berumur kurang dari 15 tahun. Tidak didapatkan efek simpang serius, maupun tanda artropati terkait kuinolon dan gangguan pertumbuhan. Hasil dari studi ini menyatakan bahwa siprofloksasin merupakan terapi antipseudomonas rumatan yang efektif, aman dan dapat ditoleransi sebagai terapi antipseudomonas rumatan pada pasien fibrosis kistik. 64 (Level of evidence 1b)

HTA Indonesia_2005_Penggunaan Siprofloksasin di Indonesia_hlm 20/28

IV.2. Interaksi Siprofloksasin dengan Obat Lain yang Berdampak Negatif IV.2.1. Interaksi Siprofloksasin dengan Antasid Siprofloksasin sering menimbulkan gangguan gastrointestinal, seperti mual, kembung, dan muntah sehingga para dokter sering memberikan siprofloksasin bersama dengan antasid untuk meredakan keluhan-keluhan tersebut. Pemberikan siprofloksasin bersama antasid dapat menurunkan bioavailabilitas siprofloksasin secara bermakna. Frost (1992) melakukan studi untuk membandingkan efek antasida aluminium klorida dan kalsium karbonat terhadap bioavailabilitas siprofloksasin. Siprofloksasin (Cipro) 750 mg oral diberikan kepada 12 pasien menggunakan desain cross-over acak tiga cara. Tiga terapi yang diberikan meliputi Cipro sendiri, empat tablet kalsium karbonat 850 mg diberikan 5 menit sebelum Cipro, dan tablet aluminium hidroksida 600 mg diberikan 5 menit sebelum Cipro. Bioavailabilitas Cipro bila diberikan bersama kalsium karbonat adalah sebesar 60% dari nilai kontrol. Bila diberikan bersama aluminium hidroksida, bioavailabilitas relatif sekitar 15%. Studi ini menyatakan bahwa antasid yang mengandung baik aluminium maupun kalsium tidak boleh diberikan bersama dengan Cipro.65 (Level of evidence IIa) IV.2.2. Interaksi Siprofloksasin dengan Sukralfat Sukralfat merupakan garam aluminium sakarosa oktasulfat, yang memiliki efek protektif terhadap mukosa gastrointestinal. Sukralfat dapat menghambat aktivitas antimikrobial fluorokuinolon melalui ikatan kelasi, sehingga level maksimum serum dicapai dalam waktu yang lebih lambat dan konsentrasi serum yang dicapai pun menjadi lebih rendah secara bermakna. Garrelts (1990) melakukan uji klinis untuk mengevaluasi efek sukralfat terhadap bioavailabilitas siprofloksasin pada 8 subyek sehat, menggunakan desain menyilang acak. Sukralfat mengakibatkan area di bawah kurva konsentrasi-waktu pada 0-12 jam menurun dari 8,8 menjadi 1,1 ug.h/ml (p<0,005). Konsentrasi serum maksimum siprofloksasin juga menurun dari 2.0 menjadi 0.2 ug/ml (p<0,005). Hasil dari studi ini menyimpulkan bahwa pemberian sukralfat menurunkan konsentrasi serum secara bermakna. Oleh karena itu, siprofloksasin dan sukralfat tidak boleh diberikan bersamaan.66 IV.2.3. Interaksi Siprofloksasin dengan Teofilin Batty KT melakukan uji klinis untuk mengevaluasi mekanisme interaksi antara siprofloksasin dan teofilin pada sembilan subyek sehat. Subyek diberikan teofilin 3,4 mg/kg pada 60 jam sebelum dan setelah pemberian siprofloksasin 500 mg 2x/hari. Hasilnya, siprofloksasin mengurangi klirens oral teofilin sebesar 19%. Penulis ini menyatakan bahwa variabilitas inter-individual dalam hal inhibisi metabolisme teofilin oleh siprofloksasin dapat disebabkan oleh perbedaan kadar ekspresi CYP1A2 dan/atau derajat inhibisi CYP1A2 dan CYP3A4 hepar.67 (Level of evidence IIa) Siprofloksasin menghambat enzim mikrosom hepar yaitu sitokrom P450IA2 (CYPIA2)77 dan makrolid seperti eritromisin dan klaritromisin menghambat CYPIIIA4.58 Kedua enzim tersebut berperan pada metabolisme teofilin sehingga inhibisi kedua jalur metabolik tersebut akan mengakibatkan penurunan klirens teofilin dan berdampak pada peningkatan area di bawah kurva teoflilin. Namun, efek ini dilaporkan kecil bila teofilin hanya diberikan bersama siprofloksasin.68,69 Gillum (1996) melakukan uji klinis desain menyilang empat periode pada 5 orang dewasa untuk membandingkan efek siprofloksasin, klaritomisin, dan kombinasi dari kedua obat tersebut terhadap farmakokinetik teofilin. Rejimen terapi yang diberikan adalah sebagai berikut: (1) siprofloksasin 500 mg + teofilin 400 mg pada hari ke-6, (2) klaritromisin 1000 mg + teofilin 400 mg pada hari ke-6, (3) siprofloksasin + klaritromisin + teofilin pada hari ke-6, dan (4) teofilin dosis tunggal pada hari ke-6. Walaupun tidak ada periode washout di antara rejimen terapi, terdapat jarak 1 minggu antara tiap dosis teofilin, yang dianggap cukup untuk menghilangkan efek residu. Kadar teofilin dalam darah diperiksa pada 0

HTA Indonesia_2005_Penggunaan Siprofloksasin di Indonesia_hlm 21/28

(dasar); 0,25; 0,50; 1,0; 2,0; 4,0; 6,0; 8,0; 12,0; 24,0; 36,0 dan 46 jam. Hasilnya, area di bawah kurva konsentrasi-waktu untuk teofilin selama terapi kombinasi tidak berbeda dengan bila diberikan siprofloksasin saja.70 (Level of evidence IIa) IV.4. Resistensi Silang yang Diinduksi oleh Siprofloksasin Higgins (2002) melaporkan studi yang dilakukan untuk mengevaluasi apakah resistensi siprofloksasin pada patogen gram negatif merupakan penanda pengganti untuk resistensi silang terhadap fluorokuinolon lain. Program surveilans antibiotik ini mencakup Escherichia coli (n = 3315), Pseudomonas aeruginosa (n = 1370), Enterobacter aerogenes (n = 252), Enterobacter cloacae (n = 495), Proteus mirabilis (n = 379), Serratia marcescens (n = 207) dan Citrobacter freundii (n = 98) diisolasi dalam program surveilans antibiotik SENTRY. KHM dan nilai ambang siprofloksasin, tetrasiklin, gentamisin, piperasilin, sefuroksim dan seftazidim ditentukan dengan mikrodilusi kaldu sesuai dengan pedoman dari NCCLS. Data-data yang didapat dari studi ini menunjukkan adanya hubungan yang bemakna secara statistik antara resistensi siprofloksasin dan resistensi terhadap obat-obat yang tidak berhubungan. Terdapat perbedaan interspesies dalam hal resistensi siprofloksasin, misalnya resistensi gentamisin/siprofloksasin pada E. aerogenes tidak bermakna secara statistik dibandingkan dengan E. coli (p<0.001). Namun demikian, resistensi siprofloksasin dapat digunakan sebagai penanda pengganti yang umum untuk resistensi multi obat. Resistensi siprofloksasin kemungkinan diikuti oleh resistensi multi obat, oleh karena itu terlihat bahwa level resistensi siprofloksasin lebih rendah pada kelompok yang sensitif terhadap siprofloksasin. Siprofloksasin dapat digunakan bila pilihan terapi lain tidak memberikan hasil yang baik karena resistensi. Namun demikian, siprofloksasin telah terbukti bertanggungjawab atas resistensi multi obat yang disebabkan oleh mutasi gen regulator efluks pada P. aeruginosa. 71 Chow (1989) meneliti sensitivitas 270 isolat klinis P. aeruginosa terhadap siprofloksasin dan tiga kuinolon lain (norfloksasin, difloksasin, dan A-56620), sembilan betalaktam spektrum luas (seftazidim, sefoperazon, sefsulodin, piperasilin, tikarsilin, karbenisilin, imipenem, S-34343, dan aztreonam), dan tiga aminoglikosida (gentamisin, tobramisin, dan amikasin). Antibiotika yang paling aktif adalah siprofloksasin, seftazidim, imipenem dan aztreonam. Sebanyak 90% strain sensitif terhadap siprofloksasin, 7% strain resisten terhadap siprofloksasin (KHM 2g/mL). Selanjutnya pada penelitian ini disusun kombinasi dua antibiotika untuk kemudian dinilai efeknya terhadap pertumbuhan P. aeruginosa dengan menentukan konsentrasi hambat fraksional, yaitu rasio KHM suatu antibiotika dalam kombinasi dibandingkan KHM antibiotika itu dalam keadaan tunggal. Dipikirkan terdapat hubungan yang mengakibatkan resistensi silang antara satu antibiotika terhadap satu antibiotika yang lain dengan korelasi Spearman rank. Makin tinggi nilai koefisien korelasi (r) antara KHM masing-masing antibiotika dalam suatu kombinasi, makin besar kemungkinan resistensi silang ataupun sensitivitas silang. Terdapat korelasi positif pada 120 kombinasi dua obat. Chow menyatakan bahwa untuk memastikan adanya suatu resistensi silang perlu diidentifikasi mekanisme timbulnya resistensi. Hasil analisis dengan Spearman rank menunjukkan adanya korelasi yang tinggi antara antibiotika pada kelas yang sama (kuinolon, beta-laktam spektrum luas, dan aminoglikosida) dan menunjukkan dugaan adanya resistensi silang.72 Radberg (1990) mengevaluasi 12 isolat klinis P. aeruginosa dan P. aeruginosa ATCC 27853. Pada penelitian ini dievaluasi sensitivitas strain P. aeruginosa terhadap siprofloksasin, norfloksasin, ofloksasin, aztreonam, piperasilin, tobramisin, dan imipenem menggunakan metoda difusi lempeng. Dalam penelitian tersebut mula-mula dilakukan inkubasi sejumlah inokulum dengan dan tanpa penambahan siprofloksasin atau imipenem. KHM pada setiap isolat dinilai, lalu pada setiap inokulum tersebut dilakukan inkubasi dengan dan tanpa penambahan KHM siprofloksasin atau imipenem. Terhadap setiap inokulum yang telah diinkubasi ini dilakukan tes difusi lempeng yang telah mengandung setiap antibiotika yang hendak diperiksa, menghasilkan data bahwa nilai KHM pada inokulat

HTA Indonesia_2005_Penggunaan Siprofloksasin di Indonesia_hlm 22/28

yang diinkubasi dengan KHM siprofloksasin sebelumnya adalah 4 sampai 16 kali lebih besar daripada KHM pada inokulat yang diinkubasi tanpa antibiotika. Tiga strain P. aeruginosa menunjukkan KHM imipenem meningkat 16 hingga 32 kali setelah penggunaan siprofloksasin dibandingkan nilai KHM pada awal percobaan. Penemuan ini mengindikasikan bahwa penggunaan siprofloksasin secara luas dan tidak bijaksana merupakan risiko potensial timbulnya resistensi P. aeruginosa tidak hanya terhadap kuinolon tetapi juga terhadap antimikroba lain yang tidak berkaitan, yaitu imipenem.73

HTA Indonesia_2005_Penggunaan Siprofloksasin di Indonesia_hlm 23/28

BAB VI REKOMENDASI I. Siprofloksasin tidak efektif pada infeksi tenggorok (faringitis, tonsilitis) (Rekomendasi C)

II. Siprofloksasin tidak dianjurkan sebagai terapi lini pertama pada keadaan berikut : 1. Infeksi Saluran Napas Atas A. Otitis Media Supuratif Kronik Obat tetes dapat dipakai sebagai obat tunggal lini pertama, pilihan utama adalah ofloksasin, baik pada orang dewasa atau anak. (Rekomendasi C) Pada pasien berusia lebih dari 18 tahun dapat dipilih siprofloksasin atau ofloksasin. (Rekomendasi C) B. Rinosinusitis Siprofloksasin tidak direkomendasikan sebagai terapi lini pertama. Untuk sinusitis kronik, siprofloksasin dapat digunakan sebagai antibiotik alternatif bila tidak ada perbaikan dengan antibiotik lini pertama. (Rekomendasi C) 2. Infeksi jaringan lunak dan tulang Bukti-bukti ilmiah yang mendukung efektivitas siprofloksasin pada infeksi jaringan lunak dan tulang masih belum cukup. 3. Anak 3.1. Siprofloksasin hanya dianjurkan untuk digunakan sebagai lini kedua, pada situasi dan penyakit tertentu dimana tidak ada obat pilihan lain yang lebih baik, yaitu : 3.1.1. Demam tifoid resisten multiobat 3.1.2. Disentri shigella Penggunaan kuinolon pada anak dengan shigellosis berat, terutama bila terapi empiris non-kuinolon telah gagal dan uji sensitivitas antibiotik tidak memberikan alternatif yang jelas. (Rekomendasi B) 3.2 Penggunaan siprofloksasin tidak hanya mempertimbangkan aspek efektivitas dan keamanannya, tetapi juga dengan memperhitungkan tingkat kecepatan terjadinya resistensi pada kuman tertentu terhadap siprofloksasin. (Rekomendasi A) 3.3 Pada anak dengan fibrosis kistik, siprofloksasin merupakan pilihan pertama untuk terapi antipseudomonas rumatan yang efektif dan cukup aman. (Rekomendasi A) 4. Siprofloksasin sebagaimana fluorokuinolon lainnya merupakan lini kedua pada pengobatan tuberkulosis resisten multi obat. Pemberiannya harus bersama dengan obat anti tuberkulosis lini pertama yang masih sensitif. (Rekomendasi C) III. Penggunaan siprofloksasin yang dianjurkan adalah untuk keadaan berikut : 1. Infeksi saluran cerna yang disebakan oleh Shigella dysentriae dan Salmonella typhi resisten multi obat. (Rekomendasi A) 2. Infeksi saluran kemih dengan atau tanpa komplikasi. (Rekomendasi A) 3. Penyakit menular seksual, yaitu gonore, terutama yang disebabkan oleh PPNG (Penicillinase Producing-Neisseria gonorrhoeae). (Rekomendasi A)

HTA Indonesia_2005_Penggunaan Siprofloksasin di Indonesia_hlm 24/28

4. Terapi empiris pada infeksi saluran napas bawah yang diduga disebabkan oleh Pseudomonas aeruginosa : 4.1. Bronkitis kronik eksaserbasi akut derajat berat dengan FEV1 <50 (Rekomendasi C) 4.2. Bronkiektasis eksaserbasi akut (Rekomendasi C) 4.3. Pneumonia komuniti yang dirawat di ICU yang penyebabnya diduga Pseudomonas aeruginosa. Faktor risiko infeksi Pseudomonas aeruginosa dapat dilihat pada halaman 13 (Rekomendasi C) 4.4. Pneumonia nosokomial late onset (Rekomendasi C) 4.5. Bila dengan pengobatan secara empiris tidak ada perbaikan/memburuk maka pengobatan disesuaikan dengan bakteri penyebab dan uji sensitivitas IV. Interaksi siprofloksasin dengan obat lain yang menimbulkan dampak negatif 1. Siprofloksasin jangan diberikan bersama dengan antasid karena akan menurunkan konsentrasi serum siprofloksasin secara bermakna. (Rekomendasi A) 2. Siproflosasin jangan diberikan bersama dengan sukralfat karena akan menurunkan konsentrasi serum siprofloksasin secara bermakna. (Rekomendasi B) 3. Pemberian siprofloksasin bersama dengan teofilin harus diwaspadai karena akan mengakibatkan konsentrasi teofilin dalam darah lebih tinggi. (Rekomendasi A) Saran : I. Siprofloksasin harus diberikan pada dosis di atas Konsentrasi Hambat Minimal (KHM) untuk mencegah timbulnya resistensi siprofloksasin. II. Partisipasi dunia peternakan untuk menggunakan siprofloksasin secara bijaksana sangat membantu untuk mencegah peningkatan resistensi bakteri zoonosis terhadap siprofloksasin.

HTA Indonesia_2005_Penggunaan Siprofloksasin di Indonesia_hlm 25/28

BAB VII KEPUSTAKAAN


1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. Scheld WM. Mantaining Fluoroquinolon Class Efficacy: Review of Influencing Factors. Emerging Infectious Disease. Vol 9, No.1, January 2003 Piddock LJV. Fluoroquinolone Resistance. BMJ 1998; 317: 1029-1030 Hooper DC. Emerging Mechanism of Fluoroquinolone Resistance. Emerging Infectious Disease. Vol. 7, No. 2, March-April 2001 Legg JM, Bint AJ. Will pneumococci put quinolones in their place? Journal of Antimicrobial Chemotherapy 1999; 44: 425-427 Review terhadap SK Menkes mengenai Penurunan HNA obat generik Kepustakaan sedang dicari oleh dr. Husniah Korner JR, Reeves SD, MacGowan PA. Lesson of the Week: Dangers of Oral fluoroquinolon treatment in community acquired upper respiratory tract infections. BMJ 1994; 308: 191-192 Fluoroquinolone-Resistant Neisseria gonorrhoeae San Diego, California, 1997. Morbidity and Mortality Weekly Report, Centers for Disease Control and Prevention. May 29, 1998; Vol.47, No.20 Olsen SJ, DeBess EE, McGivern TE, et al. A Nosocomial Outbreak of Fluoroquinolone-Resistant Salmonella Infection. N Engl J Med 2001; Vo.344, No. 21 Sudiro TM, Karuniawati A, editor. Hasil Uji Resistensi Bakteri terhadap Berbagai Antibiotika tahun 2004 di Laboratorium Klinik Mikrobiologi Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia. The Human Health Impact of Fluoroquinolone-Resistant Campylobacter. FDA Goossens H, Sprenger MJW. Community Acquired Infections and Bacterial Resistance. BMJ 1998; 317 654-657 Ciprofloxacin. Available at: www.rxlist .com. Cited at July 21, 2006 Setiabudy R. Antimikroba Lain. Dalam: Ganiswara SG. Farmakologi dan Terapi. Edisi 4. Balai Penerbit FKUI, Jakarta, 1995: 682-5 Yusra, Gambaran Jenis Kuman dan Kepekaan Antibiotik terhadap Otitis Media Supuratif Kronik tipe Benigna dan Tipe Maligna. (Tesis). Departemen Patologi Klinik, Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, Jakarta, 2005 Helmi, Diagnosis dan Penatalaksanaan Otitis Media. Disampaikan pada Simposium Satelit Penanganan Mutakhir Kasus Telinga Hidung Tenggorok, Jakarta, 12 April 2003. Soetjipto D. Penatalaksanaan Baku Sinusitis. Disampaikan pada Kursus, Pelatihan dan Demo Bedah Sinus Endoskopik Fungsional, Makasar, 10-12 Juni 2000 Antimicrobial Treatment Guidelines for Acute Bacterial Rhinosinusitis 2004. Supplement to Otolaryngology-Head and Neck Surgery. January 2004;130(1) Zuniar. Gambaran Mikrobiologik Aerob Permukaan dan Bagian Dalam Tonsil dengan Peradangan Kronis. (Hasil Penelitian) Program Pendidikan Dokter Spesialis Bidang Studi Ilmu Penyakit THT. Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, Jakarta 2001 Sanchez-Recio MM, Colino CI, Navarro AS. A retrospective analysis of pharmacokinetic/pharmacodynamic indices as indicators of the clinical efficacy of ciprofloxacin. Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2000; 45: 321-328 Zhanel GG, Roberts D, Waltky A, et al. Pharmacodynamics activity of fluoroquinolones against siprofloksasinresistant Streptococcus pneumoniae. Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2002;49: 807-812 Ida Sri Iswar, The Susceptibility Pattern of Urine Bacteria from the Surgery Departement at Sanglah Hospital, 2004. [Free Papers]. Disampaikan pada Simposium Evidence Based Use of Antimicrobials in the Era of Alarming Resistance, Jakarta, 2-3 July 2005. Juniastuti, Kuntaman, Eddy Mudihardi, Debora K, Purwanta M. Bacterial Isolates causing UTI and the Resistance Patterns in Deptartement of Clinical Microbiology, Dr. Soetomo General Hospital, Surabaya. [Free Papers]. Disampaikan pada Simposium Evidence Based Use of Antimicrobials in the Era of Alarming Resistance, Jakarta, 2-3 July 2005. Laporan studi Antimicrobial Resistance in Indonesia (AMRIN) Budayanti NS, Pola Kepekaan Isolat Neisseria gonorrhoeae di Laboratorium Mikrobiologi FK Unud. [Free Papers]. Disampaikan pada Simposium Evidence Based Use of Antimicrobials in the Era of Alarming Resistance, Jakarta, 2-3 July 2005 Miro, Nurio MD. Controlled multicenter study on chronic suppurative otitis media treated with topical application of ciprofloxacin 0,2 % solution in a single-dose containers or combination of polimixin B, neomycin, hydrocortison suspension. Otolaryngology-Head &Neck Surgery. 123(5);617-623. November 2000 Nash D, Wald E. Sinusitis. Pediatrics in Review 2001;22:111-7 Weis M, Hendrick K, Tillotson G, Gravelle K. Multicenter comparative trial of ciprofloxacin versus cefuroxim axetil in the treatment of acute rhinosinusitis in a primary care setting. Clinical Therapy, 1998;20(5):921-32 Esposito S, DErrico G, Montanoro C. Oral Ciprofloxacin for treatment of acute bacterial pharyngotonsilitis. Journal of Chemotherapy.1990 April; 2(2):108-12) Basran GS, Joseph J, Abbas AM, Hughes C, Tillotson GS. Treatment of acute exacerbations of chronic obstructive airways disease-a comparison of amoxycillin and ciprofloxacin. [Abstract] J Antimicrob Chemother 1990;Suppl F:1924 Anzueto A, Niederman MS, Haverstock DC, Tillotson GS, Bronchitis Study Group. Efficacy of ciprofloxacin and clarithromycin in acute bacterial exacerbations of complicated chronic bronchitis: interim analysis. [Abstract] Clinical Therapeutics 1997; 19(5): 989-1001 Anzueto A, Niederman MS, Tillotson GS, Bronchitis Study Group. Etiology, susceptibility and treatment of acute bacterial exacerbations of complicated chronic bronchitis in the primary care setting: ciprofloxacin 750 mg BID versus clarithromycin 500 mg BID. [Abstract] Clinical Therapeutics, September-October 1998; 20(5): 885-900 Chan TH, Ho SS, Lai CK, Cheung SW, Chan RC, et al. Comparison of Oral Ciprofloxacin and Amoxycillin in Treating Infective Exacerbations of Bronchiectasis in Hong Kong. [Abstract] Chemotherapy Mar-Arpil 1996; 42(2): 150-6 Chemotherapy and Management of tuberculosis in the United Kingdom: recommendations 1998. Joint Tuberculosis Committee of the British Thoracic Society. Thorax 1998;53:536-548 Humma, Larisa M. Prevention and Treatment of Drug-resistant tuberculosis. Am J Helath-Syst Pharm. 1996;53:22918

20. 21. 22.

23.

24. 25.

26.

27. 28. 29. 30.

31.

32.

33. 34. 35.

HTA Indonesia_2005_Penggunaan Siprofloksasin di Indonesia_hlm 26/28

36. Yew WW. Management of Multidrug-Resistant Tuberculosis: Chemotherapy and Beyond. Clinical Pulmonary Medicine, September 2001;8(5):265-272 37. Berning, Shaun E. The Role of Fluoroquinolones in Tuberculosis Today. [Article] Drugs, 2001;1(1):9-18 38. Kennedy N, Berger L, Curram J, Fox R, Gutmann J, et al. Randomized controlled trial of a drug regimen that includes ciprofloxacin for the treatment of pulmonary tuberculosis. Clinical infectious diseases, May 1996;22(5):827-33 39. Kennedy N, Fox R, Kisyombe GM, et al. Early bactericidal and sterilizing activities of ciprofloxacin in pulmonary tuberculosis. Am Rev Respir Dis, 1993;148:1547-51 40. Ziganshina LE, Vizel AA, Squire SB. Fluoroquinolones for Treating Tuberculosis [Review]. The Cochrane Database of Systematic Reviews, Vol.3, 2005. 41. Hanafiah MA. Efikasi Siprofloksasin dengan Kombinasi OAT Lainnya dalam Pengobatan Tuberkulosis Paru yang Resisten terhadap Rifampisin dan Isoniazid. [Tesis]. Bagian Pulmonologi Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, 1998 42. Berning, Madsen SE, Iseman L, Peloquin CA. Am J Respir Crit Care Med, Jun 1995;151(6):2006-9 43. Pneumonia Komuniti, Pedoman Diagnosis dan Penatalaksanaan di Indonesia. Perhimpunan Dokter Paru Indonesia. Balai Penerbit FKUI. Jakarta 2003:19-21 44. Rizzato G, Allegra L, Dotti A, Ferliga M, Marcobruni N, Grassi V, et al. Efficacy and tolerability of a teicoplaninciprofloxacin combination in severe community-acquired pneumonia. [Abstract]. Clinical Drug Investigation 1997;14(5):337-45 45. Johnson RH, Levine S, Traub SL, Echols RM, Haverstock D, Arnold E, Kowalsky SF. Sequential intravenous/oral ciprofloxacin compared with parenteral ceftriaxone in the treatment of hospitalized patients with community-acquired pneumonia. [Abstract]. Infectious Diseases in Clinical Practice 1996; 5(4):265-72 46. Mouton Y, Beuscart C, Leroy O, Ajana F, Charrel J. Evaluation of ciprofloxacin versus amoxicillin + clavulanic acid or erythromycin for the empiric treatment of community-acquired pneumonia. [Abstract]. Pathologie-biologie 1991; 39(1): 34-7 47. Pneumonia Nosokomial, Pedoman Diagnosis dan Penatalaksaan di Indonesia. Perhimpunan Dokter Paru Indonesia. Indah Offset Citra Grafika. Jakarta 2005:5 48. Torres A, Bauer TT, Lon-Gil C, Castillo F, Alvarez-Lerma F, Martinez Pells, et al. Treatment of severe nosocomial pneumonia: a prospective randomised comparison of intravenous ciprofloxacin with imipenem/cilastatin. Thorax 2000; 55:1033-9 49. Fink MP, Snydman DR, Niederman MS, Leeper KV, Johnson RH, Heard SO, et al. Treatment of severe pneumonia in hospitalized patients, result of a multicenter, randomized, double-blind trial comparing intravenous ciprofloxacin with imipenem-cilastatin. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1994; 38(3): 547-57 50. Pichler H, Diridl G, Wolf D. Ciprofloxacin in the treatment of acute bacterial diarrhea: a double blind study. Eur J Clin Microbiol 1986 April;5(2): 241-3 51. Wallace MR, Yousif AA, Mahroos GA, Mapes T, Threlfall EJ, Rowe B, et al. Ciprofloxacin versus ceftriaxone in the treatment of multiresistant typhoid fever. Eur J Clin Microbiol Infect Dis Dec 1993;12(12):907-10 52. Girgis NI, Butler T, Frenck RW, Sultan Y, Brown FM, Trible D, et al. Azithromycin versus Ciprofloxacin for Treatment of Uncomplicated Typhoid Fever in a Randomized Trial in Egypt That Included Patients with Multidrug Resistance. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, June 1999;43(6):1441-1444 53. Mehnert-Kay SA. Diagnosis and Management of Uncomplicated Urinary Tract Infections. Am Fam Physician 2005; 72: 451-6, 458 54. McCarty JM, Richard G, Huck W, Tucker RM, Tosiello RL, et al.; for the Ciprofloxacin Urinary Tract Infection Group. A randomized trial of short-course ciprofloxacin, ofloxacin, or trimetoprim/sulfamethoxazole for the treatment of acute urinary infection in women. [Abstract] Am J Med 1999; 106:292-9 55. Iravani A, Klimberg I, Briefer C, Munera C, Kowalsky SF, Echols RM. A trial comparing low-dose, short-course ciprofloxacin and standard 7 day therapy with co-trimoxazole or nitrofurantoin in the treatment of uncomplicated urinary tract infection. J Antimicrob Chemother 1999; 43(suppl A):S67-75 56. Vogel T, Verreault, Gordeau M, Morin M, Grenier-Gosselin L, Rochette L. Optimal duration of antibiotic therapy for uncomplicated urinary tract infection in older women: a double-blind randomized controlled trial. CMAJ 2004;170(4):469-73 57. Navarro MDS, Marinero MLS, Navarr AS. Pharmakokinetic/Pharmacodyamic modeling of ciprofloxacin 250 mg/12h versus 500 mg/24h for urinary infections. Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2002;50:67-72 58. Hooton TM, Scholes D,Gupta K, Stapleton AE, Roberts PL, Stamm WE. Amoxicillin-Clavulanate vs Ciprofloxacin for the Treatment of Uncomplicates Cystitis in Women, A Randomized Trial. JAMA, February 23, 2005;293(8):949-955 59. Fang G, Brennen C, Wagener M, Swanson D, Hilf M, et al. Use of Ciprofloxacin versus Use of Aminoglycosides for Therapy of Complicated Urinary Trict Infection: Prospective, Randomized Clinical and Pharmacokinetic Study. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Sept 1991; 1849-1855 60. Allais JM, Preheim LC, Cuevas TA, Roccaforte JS, Mellencamp MA, Bittner MJ. Randomized, Double-Blind Comparison of Ciprofloxacin and Trimethoprim-Sulfamethoxazole for Complicated Urinary Tract Infections. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Sept 1998; 1327-1330 61. Thorpe EM, Schwebke JR, Hook III EW, Rompalo A, Cormack WM, Mussari KL, et al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Dec 1996; 2775-2780 62. De los Reyes MRA, Pato-Mesola V, Klausner JD, Manalastas R, Wi T, Tuazon CU, et al. A Randomized Trial of Ciprofloxacin versus Cefixime for Treatment of Gonorrhea aftyer Rapid Emergence of Gonococcal Ciprofloxacin Resistance in The Philippines. Clinical Infectious Diseases 2001; 32: 1313-8 63. Licitra CM, Brooks RG, Sieger BE. Clinical Efficacy and Levels of Ciprofloxacin in Tissue in Patients with Soft Tissue Infection. Antimicrobial Agents and Chemotherapy May 1987;31(5):805-807 64. Gentry LO, Rodriguez GG. Oral Ciprofloxacin Compared with Parenteral Antibiotics in the Treatment of Osteomyelitis. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. Jan 1990:34(10):40-43 65. Greenberg RN, Newman MT, Shariaty S, Pectol RW. Ciprofloxacin, Lomefloxacin, or Levofloxacin as Treatment for Chronic Osteomyelitis. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Jan 2000;44(1):164-66 66. Gendrel D. Fluorquinolones in paediatrics: a risk for the patient of for the community? [Abstract]. Lancet Infect Dis. 2003 Sep; 3(9): 537-46 67. Thomsen LL, Paerregaard A. Treatment with Ciprofloxacin in Children with Typhoid Fever. Scand J Infect Dis 1998; 30: 355-357

HTA Indonesia_2005_Penggunaan Siprofloksasin di Indonesia_hlm 27/28

68. Schaad UB, Wedgwood J, Ruedeberg A, Kraemer R, Hampel B. Ciprofloxacin as antipseudomonal treatment in patients with cystic fibrosis. Pediatr Infect Dis J. Jan 1997; 16(1): 106-11 69. Chalumeau M, Tonnelier S, PharmD, dAthis P, Treluyer J, Gendrel D, et al. Fluoroquinolone Safety in Pediatric Patients: A Prospective, Multicenter Comparative Cohort Stufy in France. Pediatrics,June 2003;111(6)e714-719. Available at http://www.pediatrics.og/cgi/content/filll/111/6/e714 70. Dutta P, Rasaily R, Saha MR, Mitra U, Bhattacharya SK, Bhattacharya MK, et al. Ciprofloxacin for treatment of severe typhoid fever in children. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, May 1993;37(5):1197-1199 71. Zimbabwe, Bangladesh, South Africa (Zimbasa) Dysentry Study Group. Multicenter, randomized, double blind clinical trial of short course versus standard course oral ciprofloxacin for Shigella dysentriae type 1 dysentery in children. [Abstract]. Pediatr Infect Dis J. 2002 Dec; 21(12): 1136-41 72. Leibovitz E, Janco J, Piglansky L, et al. Oral ciprofloxacin vs. intramuscular ceftraixone as empiric treatment of acute invasive diarrhea in children. [Abstract]. Pediatr Infect Dis J. Nov 2000; 9(11):1060-7 73. Dwipoerwantoro P, Pulungsih SP, Susanti NI, Sadikin MD, Firmansyah D. A Study on the antibiotic resistance of Shigella. Paediatr Indones 2005;45:49-54 74. Frost RW, Lasseter KC, Noe AJ, Shamblen EC, Lettieri JT. Effects of Aluminium Hydroxide and Calcium Carbonate Antacids on the Bioavailability of Ciprofloxacin. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, April 1992;36(4):830-832 75. Garrelts JC, Godley PJ, Peterie JD, Gerlach EH, Yakshe CC. Sucralfate Significantly Reduces Ciprofloxacin Concentrations in Serum. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, May 1990;34(5):931-933 76. Batty KT, Davis TM, Ilett KF, Dusci LJ, Langton SR. The effect of ciprofloxacin on theophylline pharmacokinetics in healthy subjects. [Abstract]. Br J Clin Pharmacol, May 1995;39(3):305-11 77. Fuhr U, EM Anders, Mahr G, Sorgel F, Stab AH. Inhibitory potency of quinolone antibacterial agents against cytochrome P450IA2 activity in vivo and in vitro. Antimicrob Agents Chemother 1992;36:942-948 78. Periti P, Mazzei T, Mini E, Novelli A. Pharmakokinetic drug interactions of macrolides. Clin Pharmacokinet 1992;23:106-131 79. Gillum JG, Israel DS, Scott RB, Climo MW, Polk RE. Effect of Combination Therapy with Ciprofloxacin and Clarithromycin on Theophylline Pharmaokinetics in Healthy Volunteers. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, July 1996;40(7):1715-1716 80. Higgins PG, Fluit AC, Hafner D, Verhoef J, Schmitz FJ. Evidence of cross-resistance between ciprofloxacin and nonfluoroquinolones in European Gram-negative clinical isolates. Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2002;50:433442 81. Chow AW, Wong J, Bartlett KH, Shafran SD, Stiver HG. Cross-resistance of Pseudomonas aeruginosa to ciprofloxacin, extended-spectrum -lactams, and aminoglycosides and susceptibility to antibiotic combinations. Journal of Antimicrobial Chemotherapy 1989;33(8):1368-72. 82. Radberg G, Nilsson LE, Svensson S. Development of quinolone-imipenem cross resistance in Pseudomonas aeruginosa during exposure to ciprofloxacin. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1990;34(11):2142-7.

HTA Indonesia_2005_Penggunaan Siprofloksasin di Indonesia_hlm 28/28

PANEL AHLI Prof.DR.Dr. Amin Soebandrio, PhD, Sp.MK FKUI / RSCM, Jakarta Prof.DR. Dr. Rianto Setiabudi, Sp.FK FKUI / RSCM, Jakarta Prof. DR. Dr. Djoko Widodo, Sp.PD-KPTI FKUI / RSCM, Jakarta Prof.DR.Dr. Wiguno prodjosudjadi FKUI / RSCM, Jakarta Dr. Oloan, Sp.An FKUI / RSCM, Jakarta Dr. Alan Roland Tumbeleka, Sp.A(K) FKUI / RSCM, Jakarta Dr. Darnila Fachruddin, Sp.THT FKUI / RSCM, Jakarta Dr. Priyanti Z.S, Sp.P(K) FKUI / RS Persahabatan, Jakarta Prof. DR. Dr. Hartono Abdurrachman, Sp.THT-KL FKUI / RSCM, Jakarta Prof.Dr. Widjoseno Gardjito, Sp.B, Sp.U FKUI / RSCM, Jakarta Dr. Vika Aryani, Sp.THT FKUI / RSCM, Jakarta Prof.Dr. Robert Utji, Sp.MK FKUI / RSCM, Jakarta Dr. Iwan Dwi Prahasto, Sp.FK FK-UGM, Yogyakarta TIM TEKNIS Ketua : Prof.Dr.dr. Sudigdo Sastroasmoro, SpA(K) Anggota : dr. Untung Suseno, Mkes dr. Rustam S. Pakaya, MPH dr. Husniah Rubiana Th. Akib, MS, M.Kes, Sp.FK dr. N. Soebijanto, SpPD dr. Santoso Soeroso, Sp.A dr. Ratna Mardiati, SpKJ dr. Wuwuh Utami N., MKes Drg. Rarit Gempari, MARS dr. Klara Yuliarti dr. Desy Dewi Saraswati dr. Cahyani Gita Ambarsari dr. Rita Andriyani