Gabriel Velloso, MedUERJ 2015

METABOLISMO DO FERRO PRINCIPAIS FUNES Sntese de novas clulas, aminocidos, hormnios e neurotransmissores 2+ 3+ Cofator em reaes de oxi-reduo pela interconverso de Fe para Fe Constituio de heme compostos: o hemoglobina (transporte de O2) o mioglobina (armazenamento de O2) o citocromos microssomais (metabolismo de xenobiticos) o citocromos mitocondriais (cadeia transportadora de eltrons) o catalase (decomposio de H2O2, evitando a formao de radicais livres) o peroxidase (oxidao de vrios substratos pelo H2O2) o triptofano pirrolase, prostaglandina sintase, guanilato ciclase, NO sintase Constituio de metalo-flavonas: o xantina oxidase (degradao de purina e sntese do cido rico) o -glicerofosfato oxidase Constituio de ferredoxinas (transporte mitocondrial de eltrons) Armazenado (27%): ferritina e hemossiderina Compostos de transporte: transferrina, haptoglobina, hemopexina e albumina

DISTRIBUIO NO ORGANISMO Hemoglobina 2500mg (67%) Armazenamento (ferritina e hemossiderina) 1000mg (27%) Mioglobina 130mg (3,5%) Lquido intersticial 80mg (2,2%) Ferro tecidual 8mg (0,2%) Ferro de transporte (transferrina) 3mg (0,08%) Principal reserva se encontra no sistema retculo-endotelial (principalmente bao e medula) e fgado, devido aos macrfagos responsveis pela reciclagem de hemcias

NECESSIDADES DE FERRO Maior parte do ferro necessrio ao organismo (80%) suprida pela sua reutilizao, atravs do ciclo interno do ferro Apenas 5 a 10% do ferro da dieta so absorvidos Necessidades Dirias: o Homem ou mulher ps-menopausa: 8mg/dia (1mg/dia) o Mulher pr-menopausa: 12-13mg/dia (1-2mg/dia) o Gestantes e crianas: 28mg/dia (3-4mg/dia) o Nveis mximos: 45mg/dia Perdas Dirias (em homens): 2 o Retido nos eritrcitos excretados nas fezes: /3 (1mg) 1 o Perdido no suor, esfoliao e urina: /3 (0,5mg) o Perdido na menstruao: 2mg

ABSORO DO FERRO Ferro Hmico

Fontes: carnes vermelhas, peixes, aves, ostras, ovos e fgado Constitui 10% do ferro ingerido e 35 a 40% do absorvido, por serem mais facilmente absorvveis Ferro No-hmico: o Fontes: frutas secas, folhas verde-escuro, gros, panelas de ferro e em carnes o Pouco absorvido devido sua insolubilidade (est na forma de sal) o Fatores que aumentam a absoro de ferro no hmico: Fator MFP (presente em carnes, facilita a absoro de sais ferro) Vitamina C (reduz formas frricas em ferrosas) cido ctrico, cido ltico e acares (tornam ferro mais solvel) 2+ HCl estomacal (pH baixo favorece a absoro de Fe ) o Fatores que inibem a absoro de ferro no hmico: Fitatos e fibras (em gros e vegetais) Oxalatos (como no espinafre) Clcio e fsforo (como no leite) EDTA (aditivo de alimentos enlatados ou em conserva) cido tnico (como no ch e caf) 2+ 3+ Absoro de on ferroso (Fe ) mais eficaz do que a do on frrico (Fe ) Velocidade de absoro lenta e regula a velocidade de captao Ferro armazenado em ferritinas de clulas da mucosa intestinal e liberado para o organismo de acordo com as necessidades, sendo excretado com a esfoliao do entercito Ferro da transferrina pode ser proveniente da alimentao ou da reutilizao

o o

PROCESSO DA ABSORO DO FERRO 1. Absoro de heme, Fe e Fe 2+ a. Heme absorvido atravs do HT e sofre ao da heme oxigenase para liberar Fe no citoplasma (segundo outras fontes, o heme absorvido e se liga hemodoxina, que o leva para o fgado, onde se quebra e libera ferro para ser utilizado) b. Na membrana luminal, o ferro no-hmico ingerido sofre ao da ferro redutase, que 3+ 2+ transforma Fe em Fe , permitindo sua absoro transportado com o DMT1 + (transportador de metais divalentes) por meio de uma bomba de H para dentro do entercito (uma mutao no gene que codifica o DMT1 poderia levar a uma deficincia de ferro e anemia microctica) 3+ c. Fe transportado com o complexo IM para dentro do entercito, onde sofre ao do 2+ complexo paraferritina, sendo reduzido a Fe 2+ Dentro do entercito, o Fe pode ser: 3+ a. oxidado a Fe pela ceruloplasmina (ferro oxidase) e ligado apoferritina para armazenamento como ferritina, quando h ferro suficiente no organismo b. ou transportado at a superfcie basolateral do entercito 2+ Na membrana basolateral, a ferroportina (glicoprotena exportadora de ferro) transporta Fe para a superfcie externa, o qual sofre ao conjugada da hefaestina (ferro oxidase) 3+ At dois Fe so ento ligados apotransferrina no plasma, convertendo-se em transferrina, que os transporta pelo organismo Exceto pelos entercitos, em qualquer clula a transferrina reconhecida por receptores CD7 (TfR) que se ligam transferrina difrrica e so endocitados, formando uma vescula que entra na clula a. a maioria das transferrinas sanguneas se encontram em estado monofrrico, o que configura uma medida de segurana em situaes onde o excesso de ferro poderia levar circulao de ferro livre
2+ 3+

2.

3. 4. 5.

6. 7.

a protena HFE, transcrita a partir do gene HFE, uma MHC classe I que regula a interao da transferrina com o TfR O pH dessa vescula (referida em alguns locais j como lisossomo) cai, o que fragiliza a estrutura 3+ protica, permitindo a liberao do Fe e o retorno da apotransferrina para o plasma sanguneo Em clulas eritrides, o ferro liberado transportado para a mitocndria, enquanto nas outras armazenado sob a forma de ferritina ou hemossiderina

b.

PROTENAS ENVOLVIDAS NO TRANSPORTE DE FERRO Transferrina: sintetizada no fgado, transporta o ferro da circulao aonde este necessrio, alm de diminuir sua toxicidade potencial quando ligada a ele Haptoglobina (Hp): sintetizada no fgado, transporta hemoglobina originada da hemlise at o sistema reticular endotelial, minimizando sua perda pela urina devido ao tamanho excessivo do completo Hb-Hp para passar pelo glomrulo Lactoferrina: presente no leite materno e homloga transferrina, liberada em secrees excrinas dos mamferos, diminui a disponibilidade de ferro para agentes infecciosos que poderiam se proliferar, j que no satura com ferro Hemopexina: transporta heme originado da hemlise para o sistema reticular endotelial Albumina: liga-se ao heme frrico (hemina), podendo transferi-lo hemopexina

PROTENAS ENVOLVIDAS NO ARMAZENAMENTO DE FERRO Apoferritina: protena que pode abrigar at 4000 tomos de Fe na forma de hidroxifosfato de ferro nos poros de suas subunidades, configurando a ferritina, que pode ser encontrada em clulas (principalmente entercitos) ou no plasma Hemossiderina: complexo de armazenamento de ferro amorfo provavelmente derivado da degradao parcial da ferritina, mas mais insolvel presente quando ferritina est saturada, ou seja, em situaes de excesso de ferro
3+

CONTROLE DA ABSORO DE FERRO Nos msculos e medula ssea: excesso de ferro que no usado para a mioglobina e hemcias, respectivamente, usado para a formao de grupamento heme Nos entercitos: o Quando em deficincia de ferro circulante, no apresentam apoferritina, permitindo que todo ferro absorvido seja transferido diretamente para o plasma o Quando em excesso de ferro circulante, aumentam a sntese de apoferritina para seqestr-lo e impedir seu transporte para o plasma (com a esfoliao da mucosa intestinal, parte do ferro lanada no lmen e descartada nas fezes Controle da Expresso: o Sequncias especficas no-traduzidas de ARNm para TfR e ferritina, denominadas elementos de resposta ao ferro (IRE), possuem uma conformao espacial em forma de ala o Quando h carncia de ferro, ocorre aumento da expresso de receptores de transferrina nas clulas (para captarem mais ferro), o que leva diminuio da produo de ferritina 1. A protena IRE-BP (aconitase citoslica ou protena de ligao ao elemento de resposta ao ferro) na ausncia de ferro reconhece e se liga regio IRE do ARNm da ferritina (extremidade 5, anterior ao cdon AUG, ponto de ligao dos ribossomos) e do TfR (extremidade 3, posterior ao cdon de fim) 2. Dessa forma, bloqueia a ligao dos ribossomos ao ARNm da ferritina, impedindo a traduo e a produo dessa

Concomitantemente, protege o ARNm do TfR contra a ao de enzimas, estabilizando-o e aumentando a sntese de TfR 4. Portanto, ocorre inibio da produo de ferritina, diminuindo o estoque de ferro, e aumento da sntese de TfR, aumentando a capacidade de absoro de ferro das clulas Quando h excesso de ferro, a sntese do receptor de transferrina diminui e a sntese de ferritina aumenta 1. O ferro em excesso se ligar s IRE-BPs, mudando sua conformao espacial, o que impede o reconhecimento e aderncia s regies IRE 2. Portanto, no existe impedimento na extremidade 5 do ARNm da ferritina, ento esta produzida 3. Tambm, a extremidade 3 do ARNm do TfR fica sujeita a ataques de ribonucleases, sendo rapidamente degradado e diminuindo a expresso de receptores de transferrinas nas clulas 4. Sendo assim, ocorre produo de ferritina, aumentando a estocagem de ferro, e diminuio da quantidade de TfR nas clulas, diminuindo sua capacidade de absoro de ferro

3.

DEFICINCIA DE FERRO Mais comum em gestantes, lactantes, lactentes, crianas e jovens Estgios da deficincia em ferro: 1. Pr-latente: depleo das reservas de ferro (ferro srico mantm-se normal), aumento da taxa de absoro intestinal e baixa concentrao de ferritina 2. Latente: reservas de ferro findadas, nvel de hemoglobina normal, diminuio de saturao da transferrina, aumento da PEL, aumento da capacidade total de ligao ao ferro (TIBC), volume globular mdio (VGM) das hemcias normal e presena de hemcias microcticas 3. Anemia Ferropriva: nveis de hemoglobina abaixo do limite da normalidade Resultados da deficincia em ferro: fadiga, fraqueza, cefalias, baixa resistncia ao frio, palidez, falta de apetite, palpitao, tonteira, baixa resistncia infeco e pele coando Sinais comportamentais da deficincia em ferro: criana irriquieta, adulto letrgico e pica (desejo por substncias no comestveis como terra, gelo, argila e cola) Falta grave de estoque de ferro resulta em anemia microctica hipocrmica: microcitose (hemcias pequenas), hipocromia (hemcias com pouca hemoglobina) poiquilocitose (eritrcitos com formas anormais) e anisocitose (variao no tamanho dos eritrcitos)

HEMOCROMATOSE PRIMRIA Distrbio autossmico recessivo muito prevalente, comum na Europa ( f de portador = 1:10), caracterizada por alteraes no gene HFE, cujo produto protico regula a interao entre transferrinas e TfRs na superfcie das clulas, especialmente hepatcitos e entercitos Aparentemente, a protena HFE interage com outras protenas na superfcie das clulas para detectar a quantidade de ferro do corpo, regula a produo no fgado da protena hepcidina (considerada o principal hormnio regulador de ferro, determina quanto de ferro deve ser absorvido da dieta e quanto deve ser estocado pelo corpo) e interage com os TfRs As alteraes na protena HFE (20 j constatadas) levam a uma taxa de absoro de ferro de 30% (trs vezes maior do que o normal), ao impedir que ela chegue superfcie das clulas Ferro em excesso estocado no corpo, causando leses teciduais especialmente ao fgado, corao e pncreas, devido a seus efeitos na produo de radicais livres

Sintomas: pigmentao acinzentada da pele (acmulo de melanina e ferro), diabetes mellitus (leso das ilhotas pancreticas), cirrose heptica e hepatocarcinoma, anormalidades cardacas, impotncia, menopausa precoce, deficincia tireidea, artrite e danos s glndulas adrenais Hemocromatose Secundria: hemocromatose decorrente de transfuses repetidas, ingesto excessiva de ferro ou outras condies

FONTES Aulas sobre Ferro da Prof. Jacyara em 2010 e anos anteriores. a Harper: Bioqumica, 24 . edio. Editora Atheneu, So Paulo, SP. http://ghr.nlm.nih.gov/gene/HFE http://www.medcenter.com/Medscape/index.aspx http://digestive.niddk.nih.gov/ddiseases/pubs/hemochromatosis/