Aluna: Daiene Figueiredo Martins Apoptose dos neutrfilos e o trmino da inflamao Os neutrfilos so considerados a primeira linha de defesa do organismo,

podendo chegar ao stio inflamatrio em cerca de uma hora aps a leso tecidual e so os principais componentes do pus. A migrao dos neutrfilos atra s do tecido lesado pode ocorrer por transporte paracelular ou transcelular !"#. $eutrfilos ingerem e matam os micr%ios atra s da ao de uma grande ariedade de armas anti&micro%ianas, 'ue incluem en(imas proteolticas, protenas antimicro%ianas e espcies reati as de o)ig*nio !+#. A apoptose dos neutrfilos um e ento central na resoluo da inflamao !,#. Os neutrfilos foram sempre considerados clulas de curta durao, com uma meia& ida de - horas na circulao, em seres humanos, no entanto, durante a inflamao os neutrfilos tornam&se ati ados e sua longe idade aumenta .rias e(es, o 'ue garante a presena de ida mais longa pode neutrfilos sensi%ili(ados no local da inflamao !"#. A e)pectati a de

permitir 'ue os neutrfilos possam reali(ar ati idades mais comple)as num tecido, como contri%uindo para a resoluo da inflamao ou formulao de respostas imunes adaptati as, mas a sua persist*ncia nos tecidos pode le ar / leso celular ao redor da inflamao !"#. A apoptose dos neutrfilos contri%ui para a resoluo da inflamao aguda, desligando assim as suas principais ias secretoras, as mem%ranas celulares permanecem intactas, e itando assim a li%erao de agentes citot)icos para o am%iente e)tracelular e diminuindo com isso a amplificao da resposta inflamatria !+#. 0ogo no incio da apoptose, os neutrfilos mostram sinais principais 12Find me3 e 24at me35 para a sua fagocitose pelos macrfagos, o 'ue fundamental para impedir a li%erao de conte6dos pre7udiciais no am%iente, alm de promo er a mudana de perfil nos macrfagos 1alternati amente ati ados ou anti&inflamatrio5 por promoo da produo de citocinas anti&inflamatrias, como a 80&,9 e :;F& <, en'uanto suprime a produo de citocinas inflamatrias !+#. At a presente data, t*m sido descrito principalmente 'uatro sinais 2Find me3, 'ue incluem: lisofosfatidilcolina 10=>5, esfingosina ,&fosfato 1?,=5, fractalcina 1>@+>0,5, e os nucletidos A:= e A:= !,#. ?inais 24at me3 so marcadores de superfcie 'ue permitem a identificao de uma clula em apoptose !,#. 4stes sinais podem ser e)postos atra s da sntese de no o de molculas na mem%rana da clula ou e)istentes 'ue sofrem modificaBes durante a apoptose, conforme por e)emplo, os peptdeos deri ados do domnio $&terminal A$@A, !,#. A fosfatidilserina 1=?5 locali(ada na mem%rana e)terna da clula apopttica o mais conhecido sinal 2eat me3 !,#.

4m%ora os mecanismos en ol idos na regulao e e)ecuo de apoptose nos neutrfilos t*m muitas semelhanas com a'ueles descritos em outros tipos de clulas, a apoptose nos neutrfilos mostram algumas peculiaridades !+#. A produo de espcies reati as de o)ig*nio 1CO?5 mediada por fosfatidilinositol&+&'uinase 1=8+D5 representa o e ento&cha e na limitao da so%re i *ncia e desencadeamento da apoptose das clulas !,#. Aps a estimulao, neutrfilos produ(em enormes 'uantidades de CO? de ido / ati ao da en(ima $AD=E o)idase !+#. Os mecanismos atra s dos 'uais CO? estimulam a apoptose de neutrfilos permanecem mal definidos !+#. Acredita&se 'ue CO? indu( a apoptose atra s da ligao independente a receptores de morte !+#. Outra hiptese 'ue CO? tam%m pode promo er a apoptose, interferindo com a ati ao de ias de so%re i *ncia mediadas por $F& FG e MA=Ds !+#. =or outro lado, e desco%rindo um no o caminho na regulao da funo dos neutrfilos, recentemente relataram 'ue a GtH 'uinase regula negati amente tanto a produo de CO? e apoptose em neutrfilos humanos !+#. Cecentemente, t*m&se mostrado tam%m 'ue os ini%idores de >DD, tais como C&rosco itine acionam a apoptose de neutrfilos antagoni(am a so%re i *ncia de efeitos indu(idos por ia caspase&dependente, eles .rios agentes anti&apoptticos, e

marcadamente melhoram a resoluo de doenas inflamatrias em modelos e)perimentais, esses resultados so muito interessantes e inesperados por'ue neutrfilos so clulas terminalmente diferenciadas e a funo principal de >DD a regulao do ciclo celular !+#. 4m%ora, os mecanismos 'ue ini%idores de >DD estimulam para promo er a apoptose dos neutrfilos continuam no sendo muito claros, acredita&se 'ue a sua ati idade pr&apopttica est. relacionada com a capacidade de redu(ir a e)presso da protena anti&apopttica Mcl&,!+#. Outra protena en ol ida na apoptose dos neutrfilos a protena reguladora Antgeno nuclear de proliferao celular 1=>$A5, ela encontrada em altas 'uantidades no citosol dos neutrfilos, o 'ue %astante intrigante, de ido / incapacidade destas clulas em proliferar. >uriosamente, =>$A demonstrou ser constituti amente associada com procaspase&+, procaspase&-, e procaspase&I presumi elmente para e itar a sua ati ao. >oncluindo, a resoluo da inflamao decorrente de um processo comple)o onde a apoptose dos neutrfilos e a sua su%se'Jente remoo so um potente mensageiro anti& inflamatrios !,#. 4nto, torna&se e idente 'ue o conhecimento dos mecanismos 'ue controlam a apoptose dos neutrfilos de imensa importKncia para a atuao no controle da resposta inflamatria.

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