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FARMACOLOGIA DE LA
INSUFICIENCIA CARDIACA



DIURETICOS






ENRIQUE PARAFIORITI



2006










Autores:
Enrique Parafioriti: Profesor Regular Adjunto de Medicina Interna. Jefe
de Trabajos Prcticos III Ctedra de Farmacologa. Facultad de Medicina
U.B.A.
Guadalupe Vanoli: Jefe de Residentes de Medicina Interna. Hospital de
Agudos J. M. Ramos Mejia

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INTRODUCCION


La insuficiencia cardaca debe interpretarse actualmente, como una
compleja interaccin de mltiples factores, que abarcan desde la gentica
molecular, hasta la disfuncin celular miocrdica, que finalmente provoca
hipertrofia o dilatacin cardaca. La clave para la interpretacin de la
insuficiencia cardaca, se encuentra en la lesin del miocito. Esto genera una
reduccin en la contractilidad, y un deterioro en la relajacin, que altera la
dinmica ventricular, y la perfusin tisular.
En la estrategia teraputica, adems de reducir los sntomas de la
insuficiencia cardaca, la identificacin precoz de los pacientes con alteracin
hemodinmica y hormonal, resulta crucial para atenuar la morbilidad, y
reducir la mortalidad.
Finalmente, ante la sospecha de un paciente con insuficiencia cardaca,
debemos asegurar un correcto diagnstico, determinar la causa principal,
disminuir los factores precipitantes, y adecuar el mejor criterio teraputico.


BASES DE LA FISIOPATOLOGA DE LA INSUFICIENCIA
CARDIACA

Por un lado, la agresin miocitaria producida por isquemia, toxinas o
sobrecarga de volumen o presin, y por otro, la perturbacin gentica, a travs
de enfermedades hereditarias o mutacin, crean el medio ideal, para la
iniciacin de la insuficiencia cardaca.
Los distintos disparadores de la insuficiencia cardaca, estimulan una
respuesta del miocardio, como lo son el crecimiento y la hipertrofia
miocitaria, la fibrosis intersticial, la apoptosis, el deslizamiento de sarcmeras
y el agrandamiento de cavidades. Este proceso de remodelado, caracterizado
por un aumento de la masa cardaca y dilatacin de cavidades, est generado
por una activacin de receptores de membrana de los miocitos, que responden
a un aumento de la carga miocitaria, y de la funcin contrctil.
Son muchos los factores relacionados con la estimulacin de los
miocitos cardacos, plenamente diferenciados hacia la hipertrofia, mediante la
regulacin activadora del genotipo fetal. Los receptores de estiramiento, las
hormonas adrenrgicas, activacin del sistema renina- angiotensina-
aldosterona, y diversos factores de crecimiento, actan a travs de distintas
seales biolgicas de membrana, kinasas y fosfatasas, activando genes de
respuesta inmediata y generando sntesis proteica (contrctil, colgeno,
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citoesqueleto). Esta sntesis de protenas, produce un crecimiento celular que
generar hipertrofia, con mala adaptacin (desajuste de poscarga).
Finalmente, el proceso de remodelado resulta nocivo para la funcin
cardaca, ya que la hipertrofia altera la energtica celular (aporte/demanda de
oxgeno), los miocitos fetales se contraen con menor fuerza, y es prematura la
iniciacin de la muerte celular programada o apoptosis. As, la insuficiencia
cardaca tiende a autoperpetuarse.
Estado 1- hipertrofia compensadora
Estado 2- hipertrofia mal adaptada
Estado 3- dilatacin






























Falla
cardaca
TRABAJO CARDIACO
disminudo
Impedancia arterial
aumentada
(poscarga)
Modificacin de
llenado
(precarga)
Aumento de la
resistencia vascular
perifrica
RESPUESTAS COMPENSADORAS
1- Activacin del sistema simpatoadrenal
2- Activacin del sistema renina-
angiotensina-aldosterona
3- Otros mecanismos renales para la conservacin del
Na
+
y el agua: a- reabsorcin de Na+ en el tbulo proximal
b-hormona antidiurtica


Remodelamiento
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ESTADIFICACION DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA

De acuerdo al American College of Cardiology y la American Heart
Association, se recomienda estadificar la insuficiencia cardiaca en:

1. Estadio A: Pacientes con alto riesgo de falla cardiaca, sin
sintomatologa o alteracin estructural.( hipertensos, diabticos, enf.
coronaria)
2. Estadio B: Pacientes con enfermedad estructural miocrdica, sin
sntomas de falla cardiaca. ( IAM previo, disfuncin sistlica)
3. Estadio C: Pacientes con enfermedad estructural conocida y
sntomas de insuficiencia cardiaca. Los sntomas se clasifican segn
NYHA en: *Clase I : sin limitaciones durante la
actividad ordinaria.
*Clase II: limitacin leve durante la
actividad ordinaria.
*Clase III: limitacin pronunciada a
las actividades habituales, sin sntomas en reposo.
*Clase IV: incapacidad de realizar
actividad fsica sin sntomas. Sntomas de reposo.

4. Estadio D: Pacientes con sintomatologa refractaria a la mxima
terapia farmacolgica convencional, hospitalizados y que requieren
intervenciones

FRMACOS UTILIZADOS EN EL TRATAMIENTO DE LA
INSUFICIENCIA CARDACA


INOTROPICOS

a) Digitlicos (digoxina, digitoxina)

b) Simpticomimticos (dopamina, dobutamina, ibopamina,
isoproterenol, adrenalina, noradrenalina)


c) Inhibidores de la fosfodiesterasa III (amrinona, milrinona)

VASODILATADORES

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a) -Arteriales (hidralazina)
-Venosos (nitroglicerina intravenosa)
- Mixtos (nitroprusiato de sodio y nitroglicerina)

b) Neurohumorales (IECA, antagonistas de angiotensina II)

DIURTICOS

a) Tiazidas (hidroclorotiazida, clortalidona, indapamida)

b) De asa (furosemida)

c) Ahorradores de potasio (espironolactona)

BETABLOQUEANTES (carvedilol, bucindolol, bisoprolol, metoprolol)

NUEVOS AGENTES ( Levosimendan )


INOTROPICOS

A) DIGITALICOS:

Es un conjunto de principios activos obtenidos de distintos vegetales, y
representados fundamentalmente por la digoxina y la digitoxina. Su estructura
qumica bsica consta de un ncleo esteroideo, al cual se une un anillo de
lactona en el carbono 17, estos dos elementos se denominan aglicona o genina,
y es la responsable de la actividad cardiotnica. La adicin de residuos de
azcares a dicha estructura, determina su hidrosolubilidad y sus diferentes
propiedades farmacocinticas.
La principal diferencia en la estructura entre digoxina y digitoxina, es un
grupo hidroxilo, el cual le confiere a la digoxina alta solubilidad en agua,
mientras que la digitoxina presenta alta solubilidad en lpidos.

MECANISMO DE ACCION

El mecanismo de accin de los glucsidos cardiotnicos, es la inhibicin
selectiva de la enzima Na+/K+/ ATPasa de la membrana celular, unindose
especficamente a la subunidad alfa de la cara extracitoplasmtica.
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Esta inhibicin se caracteriza por ser reversible y de alta afinidad. La
afinidad tiene una relacin directa con la previa fosforilacin de la enzima a la
unin con el cardiotnico. El potasio extracelular tiene un rol importante en
este paso, ya que predispone a la defosforilacin de la ATPasa, posibilitando
la reversin de efectos txicos producidos por estas drogas.
La enzima Na+/K+/ ATPasa es la responsable de mantener el gradiente
electroqumico del Na+, a travs del sarcolema, expulsando con gasto
energtico dicho catin al exterior celular. Luego de la inhibicin de este
sistema activo por los digitlicos, se produce un significativo incremento del
sodio intracelular y posteriormente, una mayor disponibilidad de calcio
citoslico durante la distole, responsable directo del incremento de la fuerza
contrctil de la fibra muscular cardaca

LOS CAMBIOS INTRACELULARES DEL SODIO Y EL CALCIO LUEGO DE LA
INHIBICION DE LA ATPasa

Regularmente, durante la despolarizacin, el calcio ingresa a travs de
sus respectivos canales (tipo L), generando una liberacin importante del
retculo sarcoplsmico, de ms calcio intracitoplasmtico, indispensable para
la contraccin muscular.
El sodio, por otro lado, ingresa por la apertura de sus canales rpidos.
En la repolarizacin, el calcio es removido por tres mecanismos:

v El primero, por la actividad de la ATPasa del calcio (estimulada por la
fosfolamban), regresa al retculo endoplsmico liso.

v En el segundo interviene una ATPasa-Ca++ sarcolmica, expulsndolo
al exterior celular.

v El tercero, clave para la interpretacin del mejoramiento contrctil de
los digitlicos, por medio de un intercambiador sarcoplsmico Na+/
Ca++.

Todo indica que la normal funcin del intercambiador sarcoplsmico, depende
de la concentracin del sodio intracelular. Con la inhibicin de la ATPasa
Na+-K+ se produce un significativo incremento intracitoplasmtico del Na+,
el que impacta negativamente sobre la actividad del intercambio catinico.
Esto impide la salida del calcio intracelular, con la consecuente ganancia del
catin en el interior del miocito. As, parte de este calcio es utilizado para
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lograr una mejor actividad contrctil, y parte se incorpora al retculo
sarcoplsmico liso, quedando a disponibilidad del nuevo ciclo cardaco.

CAMBIOS SOBRE LAS PROPIEDADES CARDIACAS

1) Inotropismo

Los digitlicos representan, desde hace siglos, a las drogas inotrpicas.
Funcionalmente, estas drogas mejoran el gasto cardaco; sobre el ventrculo
izquierdo reducen la presin de fin de distole, tambin disminuyen la presin
intraauricular izquierda y la presin capilar pulmonar. A nivel de
cavidades derechas, caen las presiones mejorando globalmente el circuito
menor. Estos beneficios se evidencian sintomticamente con la mejora de la
disnea, por la reabsorcin del edema intersticial pulmonar, y por la
disminucin de la ingurgitacin yugular, de la hepatomegalia y de los edemas
perifricos.

Curva de Frank Starling de un corazn normal



Esta curva representa la relacin entre la presin de fin de distole del
ventrculo izquierdo, y el gasto cardiaco o volumen sistlico.
Se observa que, a medida que aumenta la presin de fin distole, aumenta el
gasto cardiaco, hasta un punto en el cual la fibra miocrdica claudica.

Curva de Frank Starling en un corazn con insuficiencia cardaca
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Cambios de los sntomas ante el tratamiento con digitlicos y digitlicos +
vasodilatadores



En esta curva puede observarse que el deterioro de la funcin de contraccin
del miocardio ventricular, desplaza la curva hacia abajo y a la derecha, a
valores patolgicos.

2)Cronotropismo

Los digitlicos gozan de una propiedad exclusiva de las drogas que
incrementan la fuerza de contraccin, y es el producir descenso de la
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frecuencia cardaca. La actividad sobre el nodo sinusal, se manifiesta por los
mecanismos descriptos a continuacin:

Los digitlicos incrementan la actividad vagal, mediante el estmulo
directo sobre este reflejo.

Sensibilizacin de la fibra sinusal auricular a la acetilcolina.

Reduccin de la actividad y de la sensibilidad simpticas.

3)Batmotropismo

Administrados a dosis teraputicas, los digitalicos aumentan la excitabilidad
de aurculas y ventrculos ya que elevan el potencial de transmembrana,
acercndolo al potencial umbral.
En cambio, a dosis suprateraputicas, disminuyen la excitabilidad,
comenzando por las aurculas, luego por la unin A-V, y en ltima instancia
en las fibras de purkinje y en las fibras ventriculares. Este fenmeno
dependera a nivel celular, de la inactivacin directa de los digitlicos sobre el
canal rpido de sodio voltaje dependiente.

4)Dromotropismo

Sobre las fibras especializadas del sistema de conduccin, los digitlicos
ejercen un efecto mixto, directo e indirecto. El efecto directo se observa a
nivel del nodo sinoauricular y del nodo auriculoventricular, principalmente a
dosis elevadas, disminuyendo la generacin de impulsos as como la velocidad
de conduccin.
El efecto indirecto, es aquel que se produce por el incremento de la actividad
parasimptica.
Sobre las fibras sdicas especficas de conduccin intraventricular (His-
Purkinje) el efecto se observa a dosis txicas, provocando un franco
enlentecimiento de la conduccin. Este efecto es de gran importancia, ya que
en situaciones de intoxicacin por digitlicos, al efecto mencionado
anteriormente se le suma el incremento del automatismo del miocardio
ventricular, generando focos de microreentrada, siendo el gatillo inicial para el
desarrollo de la fibrilacin ventricular.

Digitlicos y sndrome de Wolff-Parkinson White

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En pacientes con sndrome de preexitacin, existen haces musculares
compuestos por fibras miocrdicas funcionales, fuera del tejido de conduccin
especializado, que conectan aurculas con ventrculos y se denominan vas o
conexiones A-V accesorias. Los digitlicos pueden disminuir el perodo
refractario efectivo del haz anmalo, de manera que un nmero importante de
impulsos son conducidos al ventriculo, por medio de los mencionados
fascculos, pudiendo generar arritmias ventriculares rpidas. Por esto, los
digitlicos estn contraindicados en esta patologa.

Cambios electrocardiogrficos

Los cambios electrocardiogrficos producidos por el uso crnico y a
dosis habituales de los digitlicos son:

Intervalo PR: prolongacin.

Intervalo QT: acortamiento.

Segmento ST: depresin (cubeta digitlica).

Onda T: disminucin de su amplitud o inversin.

Efectos sobre el consumo de oxgeno

Tres son las variables que regulan el consumo de oxgeno por el miocardio, a
saber: la frecuencia cardaca, la fuerza de contraccin y la tensin parietal o
estrs miocrdico.
presin x radio
Segn la Ley de LAPLACE TENSION =
2 x espesor
En el corazn enfermo, los digitlicos aumentan la fuerza de contraccin,
disminuyen la frecuencia cardaca y la presin de fin de distole,
disminuyendo el dimetro y, por lo tanto, la tensin parietal. De esta forma,
cae o se mantiene igual el consumo de oxgeno; mientras que en el corazn
sano, aumenta porque aumenta el inotropismo y no se modifica ni la
frecuencia ni el estrs parietal.

* Los digitlicos son los nicos inotrpicos que presentan una
propiedad relevante: la de incrementar la fuerza de contraccin,
sin elevar la frecuencia cardaca.
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FARMACOCINETICA

Las principales caractersticas farmacocinticas de la digoxina y la digitoxina
se presentan en la Tabla 1.
La digoxina puede administrarse por va oral, por va intravenosa o, muy
raramente, por va intramuscular (la absorcin es errtica e incompleta).
Cuando la digoxina se administra por va oral, presenta una gran variacin
interindividual en su absorcin, con valores que pueden fluctuar entre el 60 %
y el 80 % de la misma dosis, administrada por va intravenosa.
Algunas patologas como la insuficiencia cardaca y las enfermedades
tiroideas, as como tambin los alimentos y la colestiramina, disminuyen la
fraccin biodisponible de la droga. En un 10 % de los pacientes, una cepa
bacteriana intestinal convierte la digoxina en dihidrodigoxina, esto motiva que
en los casos donde se inhibe la flora intestinal, como son el tratamiento
concomitante con macrlidos, tetraciclinas o neomicina, se observen niveles
plasmticos elevados de digoxina (hasta un 40% superiores a los controles).
Los digitlicos se distribuyen en forma generalizada en los tejidos,
fijndose fundamentalmente en msculo estriado (tanto cardaco como
esqueltico), y en otros rganos como hgado o rin. La unin tisular de la
digoxina con el tejido cardaco, es la causa de mltiples interacciones con
distintas drogas, (amiodarona y verapamilo entre otras) . El volumen de
distribucin aparente es, aproximadamente, de 4 a 7 L/Kg. , y depende
fundamentalmente del grado de masa muscular del paciente, y no del peso
corporal total. Como se describir posteriormente, esto es de suma relevancia,
junto con el clearance de creatinina, para individualizar las dosis en cada
paciente.
La digoxina cruza la barrera placentaria, as como tambin llega al
lquido cefalorraqudeo, y a los lquidos de derrame pleural. El grado de
unin a protenas plasmticas es bajo, y es de alrededor del 20 %.
La eliminacin de digoxina, se produce fundamentalmente por va
renal, via filtracin glomerular. El volumen de distribucin y el clearance de
creatinina, determinan la dosis a administrar de este digitlico. Para ello
existen cuadros indicativos aproximados:
Clearance de Creatinina Dosis aproximada de digoxina

10 25 mL/ min

0.125 mg / da

26 49 mL/ min

0.185 mg / da

50 79 mL/ min

0.25 mg / da
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La cintica de la digoxina es dosis dependiente dentro del rango teraputico, y
tiene una vida media beta de 36 horas. En los pacientes con insuficiencia
renal crnica se observa una disminucin de la eliminacin, con prolongacin
de la vida media beta .

Rango teraputico:
Las concentraciones de digoxina que se correlacionan con niveles teraputicos
de la droga en plasma, son superiores a los 0,8 ng/mL. Para la digitoxina estos
valores deben ser superiores a los 10 ng/mL.
A medida que se incrementan estas concentraciones, se elevan las
probabilidades de arritmias cardacas como se muestra en el siguiente cuadro.

Incidencia de Concentraciones
arritmias sricas
Digoxina Digitoxina
ng/mL ng/mL

10 % 1.7 29

50 % 2.5 39

90 % 3.3 48


Tabla 1: Caractersticas farmacocinticas de digoxina y digitoxina
Digoxina Digitoxina
Va de administracin Oral/Intravenosa Oral
Absorcin 60 al 80 % 95 %
Biodisponibilidad Variable No variable
Volumen de distribucin 4 a 7 L/Kg. 0.54 L/Kg.
Vida media 39 13 horas 6.7 +/- 1.7 das
Unin de protenas
plasmticas
25 5 % 97 +/- 0.5 %
Metabolismo heptico 20 % Circuito
enteroheptico
Eliminaci6n total 100 % Renal 70 % Renal
30 % Digestiva
Concentraciones
eficaces
> 0.8 ng/mL > 10 ng/mL
Concentraciones
toxicas
> 1.7 ng/mL > 29 ng/mL
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DOSIFICACION


El concepto farmacolgico de digitalizacin, representa la dosis de digtlicos
que se debe administrar, para generar una concentracin plasmtica semejante
a la que se desarrollara en la meseta, (estado estacionario, droga eliminada
igual a la administrada).
Esta digitalizacin puede implementarse en forma rpida, o bien en forma
lenta.

Dosis Recomendada para la Digitalizacin

Droga Digitalizacion Digitalizacion Parenteral
Rpida (24 hs) Lenta (i.v.)

Digoxina 0,50 mg ms 0,125 mg hasta hora 0: 0,5 mg
0,25 mg cada 4 0,5 mg al da. hora 1: 0,25mg
horas hora 6: 0,25 mg.

Es ms criterioso la digitalizacin de un paciente empleando digoxina. La
eleccin primaria de esta droga, se debe a que los digitlicos tienen un bajo
ndice de seguridad, as como teraputico. El fundamento bsico es la menor
vida media frente a la digitoxina.

Cabe recordar que un deterioro leve de la funcin renal, (como ocurre con la
deshidratacin), puede llevar fcilmente a concentraciones txicas del
frmaco. La digitoxina debe ser reservada exclusivamente, para pacientes con
insuficiencia renal, y bajo monitoreo estricto de sus concentraciones.

CONTRAINDICACIONES

Las contraindicaciones de los digitlicos se pueden dividir en formales y
relativas.
Entre las primeras se encuentran:

Miocardiopata obstructiva hipertrfica (estenosis subartica
hipertrfica) debido a que el efecto inotrpico positivo, genera una
obstruccin mayor al flujo eyectivo artico.
Sndrome de Wolff Parkinson White (WPW) . Al acortar el
perodo refractario efectivo de la va antergrada, aceleran
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sustancialmente la conduccin aurculo-ventricular, pudiendo
precipitar arritmias ventriculares con amenaza de vida.
Disfuncin Diastlica Severa del Ventrculo Izquierdo. Se
observa en la hipertrofia concntrica del ventriculo izquierdo (como
en la hipertensin o en la estenosis artica), con una funcin eyectiva
normal.
Bloqueo Aurculo Ventricular de III grado. Debido a que podran
generar crisis de Adams-Stokes.

Las contraindicaciones relativas son:

Gasto Cardaco Elevado. En estados hipertiroideos, o en corazn
pulmonar crnico.
Infarto Agudo de Miocardio. En estadios precoces, por la
posibilidad de arritmias postinfarto.
Enfermedad del Nodo Sinusal. Por la eventualidad de pausas
sinusales sintomticas.
Miocarditis Aguda Severa. Por la predisposicin para generar
arritmias.

INTERACCIONES

Los niveles sricos de digoxina, pueden ser alterados significativamente por
un nmero importante de drogas, debido a modificaciones a nivel de la
absorcin, distribucin y excrecin. El disbalance electroltico como la
hipokalemia, hipomagnesemia e hipercalcemia, tambin generan cambios en
la actividad de los digitlicos, aumentando la sensibilidad a los efectos
txicos. Algunos estados patolgicos, como la insuficiencia renal, la
caquexia, el mixedema y la hipoxemia aguda, elevan tambin de manera
sustancial, las posibilidades de toxicidad por digitlicos.

Drogas que alteran los niveles sricos de digoxina

Drogas que aumentan los niveles sricos
Antifngicos
Inhibidores de la enzima convertidora
Amiodarona.
Ciclosporina
Quinidina
Reserpina
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Benzodiacepinas
Drogas antinflamatorias no esteroides
Propafenona
Bloqueantes de los canales de calcio
Flecainida
Tetraciclinas
Eritromicina

Drogas que disminuyen los niveles sricos
Anticidos
Rifampicina
Colestiramina
Sucralfato
Sulfamidas
Pectina
Colestipol
Metoclopramida

INDICACIONES

Actualmente, los usos teraputicos de la digital, comprenden a la fibrilacin
auricular y a la insuficiencia cardiaca.

a) Fibrilacin Auricular:

La racionalidad del uso de digitlicos en esta patologa, se comprende porque
producen un incremento del tono vagal, resultando una prolongacin del
perodo refractario efectivo del nodo aurculo-ventricular, enlenteciendo de la
conduccin, y mejorando as la mecnica cardiaca.

* Fibrilacin Auricular Aguda: es una indicacin cuando se asocia a mala
funcin del ventrculo izquierdo, administrada en forma de digitalizacin
rpida, y cuando los sntomas son precoces (menos de 24 horas de evolucin).
Por otro lado, cuando no se acompaa de mala funcin ventricular, existe
controversia para su uso. Algunos autores sugieren, que el porcentaje de
reversin de la fibrilacin auricular aguda por digoxina, es el mismo que el
producido por placebo, (aproximadamente 50%).

* Fibrilacin Auricular Crnica: los digitlicos son las drogas ms
comnmente utilizadas, para el control de la frecuencia ventricular, en
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pacientes con fibrilacin auricular crnica. La eficacia disminuye en pacientes
con tono simptico elevado, y en estos casos es conveniente indicar
antagonistas del calcio o bloqueantes beta.

b) Insuficiencia Cardiaca:

Actualmente, la digoxina demuestra ser el nico inotrpico positivo por va
oral, que produce una disminucin de los sntomas congestivos de la
insuficiencia cardiaca, y mejora de la funcin sistlica, (Estudios PROVED
y RADIANCE) adems brinda una mejora de la tolerancia al ejercicio fsico
y disminuye el numero de reinternaciones, pero sin disminuir la mortalidad
(Estudio DIG). De esta forma, los digitlicos son las drogas de primera
lnea en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca con FA crnica, si no
existen contraindicaciones para su uso y para la ICC clase funcional IV con
tratamiento medico optimizado.
Actualmente, en insuficiencia cardiaca congestiva (ICC) sin FA su uso es
ms discutido. Dentro de los subgrupos de la insuficiencia cardaca, cabe
mencionar que su mxima eficacia se observa en las insuficiencias sistlicas,
o con baja fraccin de eyeccin, y no es efectiva en la insuficiencia cardaca
de alto volumen minuto, (beriberi, tirotoxicosis, fstulas A-V, miocarditis} ni
en la insuficiencia cardiaca con restriccin diastlica, (estenosis subartica
dinmica, amiloidosis, etc).

INTOXICACION DIGITALICA

La frecuencia de pacientes intoxicados con digitlicos en la dcada del '70
era, aproximadamente, del 20 % y actualmente se acerca al 5 %. Esta
disminucin se debe, probablemente, a un mejor conocimiento de las causas
predisponentes as como al uso de dosis menores de droga y, en menor
medida, a un monitoreo de las concentraciones sricas.
Los factores predisponentes, para la generacin de intoxicacin con
glucsidos cardiacos son:

o Disbalance electroltico (hipokalemia, hipomagnesemia e
hipercalcemia).
o Insuficiencia renal.
o Tipo y severidad de la enfermedad cardiaca.
o Hipoxemia.
o Ancianidad.
o Hipertiroidismo.
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o Interacciones medicamentosas.

Manifestaciones Clnicas:

a) Extracardacas:

Son por lo general previas a las cardacas, y premonitoras de una
intoxicacin digitlica. Junto con los trastornos electrocardiogrficos
precoces, se suelen observar con concentraciones apenas superiores, a las
del rango teraputico.

Gastrointestinales :

Anorexia, nuseas y vmitos. Son las manifestaciones ms precoces de
toxicidad.

Si un paciente digitalizado desarrolla sntomas digestivos tales como
nuseas, vmitos o anorexia, debe sospecharse intoxicacin digitlica

Visuales:

Discromatopsias: visin color amarillo o verde.
Visin con halos blancos.
Visin borrosa, ambliopa, diplopa.

Neurolgicos:

Cefalea.
Somnolencia.
Insomnio.
Confusin.
Neuralgia trigeminal.
Convulsiones.

Otros:

Ginecomastia.
Alergia.

b)Cardacos:
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Los digitlicos pueden originar cualquier tipo de
arritmia cardaca

La arritmia cardiaca ms frecuente es la extrasistolia ventricular monofocal.
o Las arritmias cardiacas ms patognomnicas, son las taquicardias
auriculares multifocales con bloqueo AV variable, la taquicardia de la
unin AV, y la fibrilacin auricular de baja respuesta ventricular.

o La arritmia cardiaca ms grave asociada al uso de digitlicos, es la
fibrilacin ventricular.

Diagnstico:

El diagnstico es clnico, basado en la presencia de sntomas
gastrointestinales, y arritmias cardiacas. La digoxinemia no hace
diagnstico, (tiene falsos positivos y negativos) aunque si es mayor de 2
ng/ml (rango teraputico: 0,8 a 1,2 ng/ml) en presencia de signos clnicos y
electrocardiogrficos, lo apoya fuertemente.

Control y Tratamiento de la intoxicacin digitlica:

Existen distintos aspectos a considerar, para seleccionar la teraputica que
se implementar ante la intoxicacin digitlica, y esto depender de la
severidad del cuadro:

Internacin en una unidad coronaria, para un mejor control
hemodinmico.
Control y monitoreo del in Potasio.
Eventual tratamiento de las arritmias inducidas, mediante su antagonista
fisiopatolgico que es la fenitona.
Administracin de fragmentos Fab. de anticuerpos contra digoxina.

B) SIMPATICOMIMETICOS

El incremento del AMPc intracelular en los miocitos cardacos, genera un
incremento sustancial del Ca++ libre intracelular, por lo que aumentan las
propiedades cardacas, y por este mecanismo las drogas agonistas de los
receptores beta adrenrgicos, aumentan el inotropismo.
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Entre las principales drogas agonistas beta adrenrgicas encontramos:
Dopamina.
Dobutamina.
Ibopamina.
Isoproterenol.
Adrenalina
Noradrenalina

Dopamina

Actividad Farmacolgica:

La dopamina es un precursor de la noradrenalina y libera fisiolgicamente los
depsitos de noradrenalina en los terminales nerviosos cardiacos. La
caracterstica ms sobresaliente de la dopamina, por la cual difiere de otros
simpaticomimticos, es la de actuar sobre dos subtipos de receptores
dopaminrgicos, los receptores D1 y los receptores D2.
Los primeros estn localizados en los vasos renales, mesentricos, coronarios
y cerebrales, por lo tanto el estimulo de estos receptores genera vasodilatacin
en estos territorios vasculares. En cambio, los receptores D
2
, se ubican en
sinapsis postganglionares simpticas y en ganglios autonmicos, siendo su
actividad ms relevante la de inhibir la liberacin de noradrenalina del
terminal sinptico. Estos receptores tambin se encuentran en el lbulo
anterior de la hipfisis, inhibiendo la liberacin de prolactina, y en el centro
del vmito, provocando emesis y nuseas.
La dopamina tiene actividad adems, sobre receptores alfa y beta
adrenrgicos. De esta manera, se observa un incremento en la fuerza contrctil
miocrdica, y del resto de las propiedades cardacas por efecto dual: estimulo
directo beta y liberacin de simpaticomimticos. Mediante la accin alfa 1 y 2
adrenrgica, la dopamina provoca vasoconstriccin perifrica arterial y
venosa.

Aplicaciones Clnicas:

La dopamina presenta una significativa diferencia hemodinmica, y en el
funcionamiento renal segn la dosis administrada, cuando la misma es baja,
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los efectos son predominantemente Dl (diuresis y vasodilatacin perifrica);
era utilizada para mejorar la oligoanuria renal, y adems provocar diuresis en
pacientes furosemida resistentes. ltimos estudios han comprobado que existe
un efecto vasoconstrictor alfa sobre el rion, que resulta deletreo para la
funcin renal, aun utilizando bajas dosis de dopamina. Por lo tanto, la
utilizacin de la dopamina a dosis diurtica se reserva para casos extremos.
A dosis moderada, la dopamina acta sobre los mencionados receptores beta 1
adrenrgicos, adems de los receptores D1; sus efectos son
predominantemente cardiacos, provocando un aumento de la eyeccin
sistlica, sin disminucin sustancial de la resistencia perifrica.
La dopamina administrada a altas dosis estimula los receptores alfa 1 y se
utiliza para incrementar la resistencia perifrica, en patologas como la severa
hipotensin arterial y en el shock refractario. Debe recordarse al utilizar
dopamina a altas dosis, su efecto perjudicial sobre rganos blanco, debido a la
gran vasoconstriccin que sta genera, facilitando la hipoperfusion renal y
esplcnica.

Dosificacin:

Dosis bajas de dopamina: se refiere como baja la dosis de dopamina cuando
esta se administra a 3-5 ug./Kg./min de infusin intravenosa.

Dosis moderadas de dopamina: son dosis de 5-10 ug./Kg./min de infusin
intravenosa.

Dosis elevadas de dopamina; por encima de los 10-15 ug./kg./min de la
infusin intravenosa.

Los limites de dosis no son exactos, sino que marcan una predominancia en
cuanto al tipo de receptor estimulado.

Precauciones:

Debe monitorearse cuidadosamente la circulacin para prevenir la necrosis o
la gangrena, y en casos de extravasacin o de infusin intraarterial errnea
debe administrarse fentolamina. Adems esta contraindicado en pacientes con
feocromocitoma.
Los efectos adversos ms frecuentes son las arritmias cardacas.

21
Dobutamina

Acciones farmacolgicas:
La dobutamina es una mezcla razecima de dopamina. La dobutamina media
efectos sobre los receptores adrenrgicos beta l, beta 2 y alfa; y a diferencia de
la dopamina no provoca liberacin de neurotransmisores adrenrgicos. Esta
distincin tiene un relevancia clnica, porque por este motivo presenta una
menor incidencia de arritmias cardacas que la dopamina, y adems por no
provocar deplecin de noradrenalina, podra tener un beneficio adicional en
estados donde las reservas de este neurotransmisor estn disminuidas,
(insuficiencia cardaca y en pacientes bajo tratamiento antihipertensivo con
drogas depletoras de aminas). Por su accin estimulante Beta 2 puede producir
hipotensin arterial. Tiene efecto hemodinmico beneficioso a corto plazo,
pero a largo plazo aumenta el tono simptico, deletreo para la ICC.

Aplicaciones clnicas:

Los usos de esta droga son:

o Insuficiencia Cardiaca Congestiva Crnica, produce un beneficio
hemodinmico, evidenciado en una disminucin de la presin capilar
pulmonar, disminucin de la resistencia perifrica, incremento del
volumen sistlico, con un muy discreto aumento de la frecuencia
cardiaca.
o Falla Ventricular Izquierda, mejora la contractilidad con un aumento
del gasto cardaco (debe correlacionarse con los riesgos de provocar un
aumento en el consumo de oxigeno, por que esto podra ser
contraproducente en ciertos estados fisiopatolgicos, como por ejemplo
la insuficiencia cardiaca izquierda secundaria a infarto agudo de
miocardio, o isquemia cardiaca). Se utiliza en la insuficiencia cardiaca
refractaria o shock cardiognico, administrada en pulsos. Se infunde
durante 72 hs hasta llegar a la dosis mxima. Se utiliza para extender el
tiempo previo al transplante cardiaco.
o Falla miocrdica por otras causas, como la mejora que produce sobre
la funcin ventricular durante la acidosis severa, y adems resulta
teraputicamente til en pacientes con tromboembolismo pulmonar, y
shock.

Dosificacin:

22
La dobutamina se infunde en forma segura por vena perifrica, a dosis de 2.5 a
15ug./Kg./min. Cabe aclarar, que como cualquier otra dosificacin, esta debe
ajustarse a las respuestas individuales de cada paciente.

Precauciones:

Debe administrarse cuidadosamente, en pacientes con antecedentes de
arritmias cardacas. Entre los efectos adversos ms comunes, se destacan la
taquicardia sinusal, aumento de la tensin arterial, y el aumento de latidos
ectpicos.
Las contraindicaciones para su uso, seran la estenosis subartica hipertrfica,
y otras miocardiopatas hipertrficas.

Ibopamina

Es una droga anloga a la dopamina, que presenta una actividad equipotente
frente a los receptores dopaminrgicos y actividad inotrpica dbil, pero a
diferencia de la dopamina puede ser utilizada por va oral (prodroga),
convirtindose en su metabolito activo, la epinina.
En el Estudio PRIME II, se observ que los pacientes con insuficiencia
cardaca leve y moderada, tratados con ibopamina aument la mortalidad.
Esto ha impactado negativamente en la expectativa de la utilizacin de este
frmaco en la insuficiencia cardaca.

Adrenalina

Acciones farmacolgicas:
La adrenalina produce estimulacin mixta beta 1 y 2, y a dosis elevadas
efecto alfa. Se utiliza como efecto combinado ino y cronotrpico. El efecto
beta eleva la TA y el alfa eleva la resistencia vascular perifrica

Dosis
La dosis varia de acuerdo a la forma de infusin:
En bolo: 0,5 mg a 1 mg con vida media de 2 min. Se utiliza en paro
cardiorrespiratorio o fibrilacin ventricular/asistolia.
Infusin: 0,005 mcg/kg/min hasta 0,1 mcg/kg/min. Se utiliza en shock
sptico refractario.

Reacciones adversas:
Taquicardia
23
Arritmias
Ansiedad
Dolor de cabeza
Extremidades frias
Hemorragia cerebral
Edema pulmonar

Noradrenalina

Acciones farmacolgicas:
Tiene efectos estimulantes beta 1 y alfa 1 . Se la utiliza en los casos de
shock acompaado de vasodilatacin perifrica.

Dosis
La dosis endovenosa es de 8 a 12 mcg/Kg/min. La vida media de 3 min.

Reacciones adversas:
Cefalea
Taquicardia
Hipotension
Necrosis por extravasacin.

Isoproterenol


Mecanismo de accin

Es un agonista potente de los receptores beta adrenrgicos, con muy baja
afinidad por los receptores alfa adrenrgicos. Los efectos a nivel
cardiovascular se resumen en:
Aumento de la contractilidad cardaca (inotropismo)
Aumento de la frecuencia cardaca (cronotropismo)
Disminucin de la resistencia perifrica (marcada a nivel renal
y mesentrico)

Aplicacin Clnica

Esta droga sera la ms apropiada, para situaciones donde el msculo cardaco
se encuentra deficiente en su contractilidad, y con frecuencias cardacas bajas
24
(bloqueo A-V). No obstante en el tratamiento de la insuficiencia cardaca
congestiva, se demostr que este frmaco aument el consumo de oxgeno por
parte del miocardio, lo cual limita su utilizacin.

Farmacocintica

Dosis: 0.5 a 10ug/minuto
Duracin en plasma: 2 minutos
Va de administracin: intravenosa
Metabolismo: heptico y en otros sitios donde acte la enzima COMT

Efectos Adversos

palpitaciones
taquicardia
cefalea
isquemia cardaca
arritmias
temblores
sudoracin
DIFERENCIAS ENTRE AGONISTAS ADRENERGICOS

Propiedades
Dopamina Dobutamina Ibopamina Isoproterenol
Receptor B1 Inotropismo
Cronotropismo
Batmotropismo
Dromotropismo
+++
++
++
++
++++
+
+
+
+
+
+
-
++
++
+
+


Receptor B2

Vasodilatacin

+

++

++

+


Receptor
alfa
1


Vasoconstriccin

++

+

+ -

+ -

Receptor D
1


Diuresis

++

-

+++

-
25
Indicaciones Oliguria y
shock.
Shock
sptico y
cardiogni-
co.
Hipotensi
n severa.
Falla
cardaca
aguda.
Shock
cardiogni-
co.
Oliguria
y shock.
Shock
sptico.
Falla
Cardaca
Con
Bloqueo
A-V
Dosis
(mcg/Kg/min)
3-5: renal
5-10: inotrop
10-15:
aumenta RVP
2-15 0,01-0,1

COMBINACIONES EFECTIVAS PARA LOGRAR UN MEJOR
EFECTO INOTROPICO





Figura: INO(inotropismo), DOBU(Dobutamina), DOPAbd(Dopamina bajas
dosis), DOPAad (Dopamina altas dosis), VDrenal (vasodilatacin renal),
VC(Vasoconstriccin), VDsist(Vaso dilatacin sistmica), NP(Nitroprusiato),
maxlNO(mximo efecto inotrpico), AM/MIL(Amrinona y milrinona).

C) INHIBIDORES DE LA FOSFODIESTERASA III

Estas drogas disminuyen la degradacin del AMPc, al inhibir la enzima
responsable de su metabolismo, ( fosfodiesterasa III ) y las drogas ms
representativas de este grupo son, la amrinona, milrinona y vesnarinona. A
estas de suman el sulmazol y el pimobendan que aumentan la sensibilidad de
los miofilamentos. a iguales dosis de calcio.

Amrinona y Milrinona: en pacientes con insuficiencia cardiaca izquierda,
produce un incremento del gasto cardiaco con cada de la presin ventricular,
disminuyendo tambin la resistencia vascular pulmonar.
Estas son drogas con cierto beneficio a corto plazo, cuando se administran en
la insuficiencia cardiaca crnica, o resistente a otros inotrpicos. Provocan a
menudo intolerables efectos adversos, como por ejemplo hipotensin severa,
inhibicin de la agregacin plaquetaria, arritmias cardacas, cefaleas. y por
INO + VD renal DOBU + DOPAbd
INO + VC DOBU + DOPAad
INO + Vdsist DOBU + NP
maxINO + Vdsist DOBU + AM/MIL
26
ltimo trombocitopenia en el 2 % de los pacientes. Es importante destacar que
estas drogas producen un incremento en la mortalidad, en pacientes con
insuficiencia cardiaca crnica. (Estudio PROMISE)
Ambas drogas pueden resultar efectivas, utilizadas como agentes nicos o en
combinacin con otras drogas inotrpicas, en cortos tiempos de
administracin, en fallas severas cardiacas. Para la teraputica con amrinona,
se suele recomendar una dosis de 0.5 ug./Kg. en bolo intravenoso, seguido de
una infusin de 2 a 20 ug./Kg./min.
La milrinona se indica a una dosis de 50 ug./Kg. en bolo y luego a infusin
continua de 0.25 a 1 ug./Kg./min. Su utilizacin se reserva para los
postoperatorios de ciruga cardiaca en las primeras 12 horas, o para el
tratamiento de la ICC aguda por 48 hr.









Por otro lado, si bien un estudio clnico indicaba que la vesnarinona reduca la
mortalidad en pacientes con insuficiencia cardaca; el Estudio VEST,
demostr al igual que amrinona y milrinona, el aumento de la mortalidad y de
otras variables, (calidad de vida, hospitalizacin y empeoramiento de la
enfermedad).

VASODILATADORES


A) NEUROHUMORALES

Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA)
Inhibidores de los receptores de angiotensina II. (receptores AT
1)


B) ARTERIALES, VENOSOS Y MIXTOS



Inhibidores de la Fosfodiesterasa III

Disminuyen la sobrevida.
Inotrpicas- vasodilatadoras.
Beneficio a corto plazo.

27
INHIBIDORES DE LA ENZIMA CONVERTIDORA

La activacin del sistema renina angiotensina aldosterona, es una
manifestacin temprana de la insuficiencia cardiaca. Su mediador mas
perjudicial es la angiotensina II, con sus efectos favorecedor de la retencion de
sodio, promovedor de la liberacin de aldosterona, y potenciador de la
liberacin de catecolaminas.
Los IECA (enalapril, lisinopril, perindopril, etc) tienen como mecanismo de
accin, la inhibicin competitiva de la enzima convertidora de angiotensina.

En consecuencia se produce:
Dilatacin arteriolar, la cual causa una cada de la
resistencia perifrica, de la tensin arterial y de la poscarga.
Atenuacin de la potenciacin de la angiotensina II sobre la
actividad simptica, y disminucin de la sntesis de
noradrenalina. Esto provoca una mayor vasodilatacin, con
reduccin adicional de la poscarga y precarga. Por este efecto
simpaticolitico y vagal indirecto, es que la frecuencia cardaca, no
es aumentada por los IECA
Disminucin de la secrecion de aldosterona, favoreciendo
la excrecin de sodio y retencin de potasio
Disminucin de la liberacin de ADH, causando prdida
de agua libre, la cual es una proteccin contra la hiponatremia
Aumento del nivel de bradiquinina, la cual estimula la
sntesis de xido ntrico y prostaciclina, contribuyendo a la
dilatacin arteriolar.

Los efectos tiles sobre la insuficiencia cardiaca de los IECA, se focalizan en
el bloqueo que estos frmacos producen sobre la cascada neurohumoral, la que
produce efectos deletreos sobre los pacientes en falla miocrdica. Adems, se
ha demostrado una importante reduccin, tanto en la morbilidad como
mortalidad, con disminucin efectiva de la hospitalizacin, (Estudio
CONSENSUS), para insuficiencia cardiaca avanzada, y evidenciado por el
Estudio SOLVD Treatment , para insuficiencia cardiaca moderada.
En pacientes con disfuncin sistlica asintomtica, el enalapril alarg el
tiempo de aparicin de los sntomas de la insuficiencia cardiaca, (Estudio
SOLVD Prevention), y disminuy la hospitalizacin.
Finalmente en el tratamiento con IECA, debe evaluarse la tensin arterial y
la funcin renal, as como el seguimiento de la aparicin de efectos adversos,
como hipotensin arterial, edema angioneurtico, tos e hiperkalemia.
28
En pacientes sin ICC pero con funcin ventricular moderadamente
disminuida, los IECA detienen la progresin de la insuficiencia cardiaca y el
tamao ventricular, comparativamente con diurticos como monodroga. A
largo plazo, se ha comprobado que los IECA prolongan la vida.

INHIBIDORES DE LOS RECEPTORES DE ANGIOTENSINA II
(receptores AT
1
) EN LA INSUFICIENCIA CARDIACA

Son drogas de reciente utilizacin en la teraputica de la insuficiencia
cardaca. Los estudios realizados hasta la fecha han demostrado que las
acciones de estos frmacos en la insuficiencia cardiaca son, en lneas
generales, similares a las de los IECA, pero con un bloqueo ms especfico y
ms completo de la actividad de la angiotensina II, por parte de los
bloqueantes AT1.
Los bloqueantes de los AT1 (losartan, irbesartan, candesartan) tienen estos
efectos beneficiosos :

o Aumentan la tolerancia al ejercicio en pacientes sintomticos o
asintomticos.
o Disminuyen todas las causas de muerte, inclusive la tasa de
muerte sbita asociadas a falla cardaca. (Estudio ELITE I y II)
o Disminuyen las hospitalizaciones.
o Reducen la dilatacin auricular.
o Detienen la progresin del remodelado patolgico del ventrculo
izquierdo.
o Evitan la depresin de la contractilidad miocrdica total.

La combinacin de los ARA y los IECA otorga un mayor control
neurohumoral y hemodinmico, incluyendo una reduccin en los niveles
circulantes de aldosterona. Si existen sntomas progresivos con la utilizacin
de los IECA, la adicin de losartn produce una mayor tolerancia al ejercicio.

ARTERIALES, VENOSOS Y MIXTOS

Tienen indicacin, especialmente los nitratos de accin prolongada, en
pacientes con insuficiencia cardiaca y valvulopata mitral. Los sntomas como
la ortopnea y la disnea paroxstica nocturna, se reducen significativamente con
los nitratos en administracin crnica. En combinacin con hidralazina, fue el
primer tratamiento vasodilatador, que disminuyo la mortalidad en la
insuficiencia cardiaca.( Estudio V-HEFT1)
29
La nitroglicerina constituye un pilar fundamental en el tratamiento del edema
agudo de pulmn cardiognico. Acta principalmente disminuyendo la
precarga.
En cuanto al nitroprusiato de sodio, su indicacin se reserva para las
siguientes situaciones:
Reagudizacin severa en insuficiencia cardiaca crnica,
especialmente con enfermedad valvular regurgitante.
Falla de bomba severa, con IAM.
Cada de fraccin de eyeccin, post ciruga cardaca.

BETA BLOQUEANTES

A pesar de la depresin miocrdica generada por el bloqueo de los beta
receptores, la compensacin fisiolgica del miocardio, y la proteccin de la
estructura vascular a la prolongada descarga adrenrgica, resultaron claves
para mostrar con clara evidencia, los efectos beneficiosos de los beta
bloqueantes, en el tratamiento crnico de la insuficiencia cardiaca .
Como efectos tiles propios que se suman, son considerados la disminucin
de la presin arterial, la disminucin de la frecuencia cardiaca, la inhibicin
del sistema renina angiotensina aldosterona, la reduccin de aparicin de
arritmias, y su efecto antiisqumico. Demostraron una reduccin significativa
de la mortalidad vinculada a arritmias y de la mortalidad global. Dentro de los
efectos beneficiosos propuestos para los beta bloqueantes en la ICC, se
propone que la bradicardia generada por estos frmacos, brinda un efecto
protector, al mejorar el flujo coronario y reducir la demanda de oxigeno.
Tambin dan proteccin, frente a la toxicidad catecolaminrgica sobre el
miocito, establecida por el aumento de la noradrenalina circulante.

Se debe iniciar con el paciente estable hemodinmicamente, en peso seco y
libres de falla de bomba, de 3 semanas por lo menos. Se inicia con dosis bajas
que, deben aumentarse lentamente durante varios meses.
Nunca se deben suspender en forma brusca debido al riesgo de isquemia e
infarto.

Efectos beneficiosos evidenciados:

o Mayor indicacin con antecedentes de infarto agudo de miocardio.
o Indicacin en pacientes clase funcional II III y IV segn la NYHA.
o Mayor eficacia de los beta bloqueantes con efecto vasodilatador
30
(Carvedilol).
o Mejora la sobrevida en pacientes con insuficiencia cardiaca, ya que
disminuye de un 33% a un 49% la mortalidad, de acuerdo a los
resultados de lo siguientes estudios clnicos: MERIT-HF, CIBIS II,
PRECISE, MOCHA.
o Mejora los sntomas clnicos y disminuye la hospitalizacin.
(Estudio CIBIS I)
o Disminucin del riesgo de deterioro celular (apoptosis)
o Disminuye mortalidad total en pacientes con disfuncin ventricular
izquierda asintomtica. (Estudio CAPRICORN)
o Disminucin de las hospitalizaciones (Estudio US CARVEDILOL;
CIBIS II)
o Se ha comprobado que la combinacin de un betabloqueante y un
IECA tiene una reduccin de la mortalidad con un riesgo relativo de
0,68 mientras que el IECA en administracin nica presenta un
riesgo relativo de 0,83
o El uso del beta bloqueante en ICC tratada y estabilizada, compensa
el tono adrenrgico aumentado.

Criterios de exclusin para su indicacin
Pacientes en shock cardiognico
Severa hipoperfusin sistmica
Tensin arterial sistlica menor a 85 mmHg
Sobrecarga de volumen
Bloqueo AV de segundo o tercer grado
Bradicardia sintomatica

INDICACIONES SEGN EL ESTADIO DE ICC


IECA, IRA y B.Bloqueantes indicados en la disfuncin leve del
VI
Droga Dosis inicial diaria Dosis mxima
IECA
Captopril 6.25 mg 3 veces 50 mg 3 veces
Enalapril 2.5 mg 2 veces 10 a 20 mg 2 veces
Fosinopril 5 a 10 mg 1 vez 40 mg 1 vez
Lisinopril 2.5 a 5 mg 1 vez 20 a 40 mg 1 vez
Perindopril 2 mg 1 vez 8 a 16 mg 1 vez
Quinapril 5 mg 2 veces 20 mg 2 veces
31
Ramipril 1.25 a 2.5 mg 1 vez 10 mg 1 vez
Trandolapril 1 mg 1 vez 4 mg 1 vez
Inhibidores del R
angiotensina

Candesartan 4 a 8 mg 1 vez 32 mg 1 vez
Losartan 25 a 50 mg 1 vez 50 a 100 mg 1 vez
Valsartan 20 a 40 mg 2 veces 160 mg 2 veces
Antagonistas de
aldosterona

Espironolactona 12.5 a 25 mg 1 vez 25 mg o 2 veces
Eplerenone 25 mg 1 vez 50 mg 1 vez
Beta bloquenates
Bisoprolol 1.25 mg 1 vez 10 mg 1 vez
Carvedilol 3.125 mg 2 veces
25 mg 2 veces
(50 mg 2 veces para
Pacientes _85 Kg.)
Metoprolol succinato de
lib prolongada
12.5 a 25 mg 1 vez 200 mg 1 vez
(metoprolol CR/XL)

DIURTICOS

La teraputica de la insuficiencia cardiaca con diurticos, es generalmente
simultnea a la indicacin de drogas inotrpicas y/o vasodilatadores, siendo el
objetivo hemodinmico ms importante, la disminucin del volumen de fin de
distole, adems de disminuir la presin venosa pulmonar y sistmica.
En estudios de mediano plazo, se observ que los efectos hemodinmicos y el
alivio sintomtico, se mantienen.
Debe controlarse en su uso, las alteraciones hidroelectrolticas y la disfuncin
renal, adems de observar el comportamiento de la tensin arterial.

Espironolactona

En pacientes con insuficiencia cardiaca grado III-IV y fraccin de eyeccin
menor a 35%, en tratamiento con diferentes combinaciones de drogas ( IECA,
diurticos, digitlicos y vasodilatadores ), se asoci espironolactona en dosis
de 25mg/dia, a diferentes grupos de pacientes, ( Estudio RALES),
demostrndose a mediano y largo plazo, disminucin de mortalidad de origen
cardiaco en un 30%, debido a la disminucin de la progresin de la ICC y de
la muerte sbita, Produce adems disminucin de la hospitalizacin, y
disminucin de progresin de la insuficiencia cardiaca. El beneficio
teraputico se observ a partir de los tres meses.
32
El valor de Kalemia mayor a 5 mEq/L es un criterio de exclusin para la
utilizacin de la espironolactona.

NUEVOS FARMACOS

Levosimendan

Su actividad es dual, ya que dentro del miocito sensibiliza la troponina C al
calcio inico disponible, mejorando la contractilidad; y en forma perifrica, a
nivel vascular, activando los canales de potasio ATP sensibles, generando
mayor relajacin, disminuyendo la carga sobre el miocardio. El efecto
vascular es sobre el rbol arterial, venoso y coronario.
Su indicacin es en el tratamiento de corto plazo, en la descompensacin de la
insuficiencia cardiaca crnica. Se utiliza cuando la teraputica convencional,
resulta insuficiente, y se requiere de apoyo inotrpico.
En el Estudio LIDO, se utiliz levosimendan en la insuficiencia cardiaca
grave con bajo gasto cardiaco. Se infunde a una dosis de 0,1 mcg/kg/min
durante 24 horas tras una dosis de carga de 24 mcg/kg en 10 min. Esto logr
mejor control hemodinmico que la dobutamina, con reduccin de la
mortalidad a 180 das.

Nesiritida

Posee accin similar al peptido natiruretico cerebral.
Actualmente se encuentra en desarrollo, en varios protocolos de investigacin.

CONCLUSIONES:

El objetivo ms importante es la necesidad de prevenir la insuficiencia
cardaca. La enfermedad coronaria es la primera causa de insuficiencia
cardiaca congestiva; una disminucin de la enfermedad coronaria, llevar
eventualmente a producir un impacto positivo en la disminucin del numero
de pacientes que desarrollarn esta enfermedad. Se destaca que el 50% de los
pacientes fallecen por muerte sbita. La sntesis de nuevas drogas
antiarrtmicas, mejorarn potencialmente la sobrevida, (Estudio GESICA).
Actualmente, el correcto tratamiento de la insuficiencia cardaca, genera una
mejora en la calidad de vida, con reduccin de la mortalidad, cumplindose
estos objetivos clnicos en aquellos pacientes tratados en forma precoz, y
libres de efectos adversos.
33
PRINCIPIOS GENERALES EN EL TRATAMIENTO DE LA
INSUFICIENCIA CARDIACA

1) ESTABLECER EL DIAGNOSTICO APROPIADO.
2) DETERMINAR LA GRAVEDAD DEL SNDROME.
3) TRATAR LAS ENFERMEDADES SUBYACENTES.
4) SUSPENDER LOS FRMACOS QUE PUEDAN AGRAVAR LA INSUFICIENCIA
CARDIACA Y LOS DE BENEFICIO NO DEMOSTRADO.
5) INICIAR PAUTAS TERAPEUTICAS DE EFICACIA PROBADA.
6) PRESCRIBIR RACIONALMENTE.
7) REHABILITACIN Y REINSERCION DEL PACIENTE

Gold standards" en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca

1. mejorar la capacidad al ejercicio
2. buena tolerancia oral
3. proveer beneficio clnico
4. prolongar la sobrevida
5. mejorar la calidad de vida



Errores comunes en la teraputica de la Insuficiencia Cardaca

1. falla en el reconocimiento diagnstico
2. dosis inadecuada
3. inapropiada calidad de vida
4. imposibilidad de acceder a los objetivos a largo plazo
5. falla en la deteccin de los efectos adversos do la teraputica.






34




























CORRELACIN CLNICO TERAPUTICA DE LA
INSUFICIENCIA
CARDIACA
ELECCIN DEL FRMACO


1) Prevenir el deterioro funcional:
Inhibidores de los receptores At
1

IECA
Beta bloqueantes

2) Reducir la mortalidad:
IECA
Beta bloqueantes
Hidralazina/ Dinitrato de Isosorbide
Inhibidores de los receptores At
1


3) Controlar los sntomas:
Diurticos
Digoxina
IECA
Inhibidores de los receptores At
1

Hidralazina/Dinitrato de Isosorbide
Beta bloqueantes
35
En riesgo de falla VI Falla del VI
Estadio A
En riesgo de falla
cardiaca SIN dao
estructural o sntomas de
ICC
Estadio B
Dao estructural
sin sntomas de
ICC
Estadio C
Dao
estructural con
sntomas de
ICC
Estadio D
ICC
refractaria
Dao
Desarr
ollo de
sntom
as
Sntomas
refractari
o en
reposo
HTA,
DLP
DBT,
Obesidad
sme
MTB o
Ptes
con
cardio-
toxinas

Ptes C/:
-IAM previo
- HVI o baja
fraccion de
eyeccion
-enf valvular
asintomatica
Ptes c/:
-dao
estructural
conocido
-disnea de
esfurzo,
reduccion de
la tolerancia
al ejercicio
Ptes c/
- sntomas
de reposo
a pesar de
tto
maximo,
hospitaliza
cion
recurrente
TTO:
Objetivos:
-tto de HTA
- Cese de TBQ
-tto de DLP
-ejercicio
-susp alcohol y
drogas ilicitas
-control de Sme
MTB

DROGAS:
-IECA o ARAII

TTO:
Objetivos:
Igual q A


DROGAS:
-IECA o ARAII
-Beta bloq

TTO:
Objetivos:
Igual q A y B
+
Restriccin de sal
en la dieta

DROGAS:
-espironolactona
-ARAII
-digital
-hidralazina/
nitritos

en casos
especiales:
Marcapasos
CDI
TTO:
Objetivos:
Igual q A B y C


Medidas
extraordinarias:
-Transplante
cardiaco
-inotropicos
cronicos
-soporte
mecanico
-cirugia
experimental


36


DIURTICOS
Dr. J.C. Alegre


Se denomina diurtico a cualquier sustancia que aumenta el volumen urinario.
El efecto diurtico se puede producir por dos mecanismos:


I) Aumentando el flujo plasmtico renal y el ndice de
filtracin glomerular. (dopamina) .
II) Interfiriendo la reabsorcin tubular de sodio y/o agua en
diferentes sitios de la nefrona.


Los frmacos que actan a travs del segundo mecanismo sern considerados
en este captulo.

CLASIFICACION:

La clasificacin ms til se obtiene a partir del principal sitio de
accin de un diurtico.



37

Principal sitio de accin de diurticos y de la hormona antidiurtica.
El sitio de accin de un diurtico particular, le confiere la eficacia mxima, y
puede relacionarse con algunos efectos adversos, as como con aspectos
teraputicos.

Pueden clasificarse de la siguiente manera:

I) Diurticos que actan en el tbulo proximal:

*Inhibidores de la anhidrasa carbnica.

II) Diurticos que actan en la rama ascendente
gruesa del asa de Henle:
*Diureticos de asa: Furosemida.

III) Diurticos que actan en el tbulo distal:
*Diurticos tiazdicos y anlogos:
Hidroclorotiazida.
Clortalidona.

IV) Diurticos que actan en el tbulo colector:
*Diurticos ahorradores de potasio:
- antagonistas competitivos de la aldosterona:
Espironolactona.
- antagonistas fisiolgicos de la aldosterona:
Triamtireno / Amiloride.
*Acuarticos: Demeclociclina.

V) Diurticos que actan a lo largo de todo el tbulo renal:
*Diurticos osmticos: Manitol.







38
Electrolitos urinarios durante la diuresis


Ph Na
+
K
+
Ca
++
Cl
-

Control 6 50 15 variable 60

Tiazidas 7,4 150 25 0 150

Furosemida 6 150 20 + 155

Ahorrador K+ 7,2 130 5 0 110



DIURETICOS QUE ACTUAN EN EL TUBULO PROXIMAL:
Inhibidores de la anhidrasa carbnica
Droga patrn: ACETAZOLAMIDA.
Otras: metazolamida, etoxzolamida.

Mecanismo de accin:

En el tbulo proximal se reabsorben 60-70 % del sodio y agua filtrados; el
principal mecanismo para el ingreso de sodio a la clula epitelial es el
contratransporte Na
+
- H
+
. La bomba de Na
+
(ATP asa Na
+
- K
+
) basolateral
mantiene el gradiente para el ingreso de Na
+
. La anhidrasa carbnica
citoslica cataliza indirectamente la formacin del protn intracelular.
El protn secretado se une al bicarbonato luminal, formando cido carbnico,
al que deshidrata catalticamente, por la anhidrasa carbnica luminal, a
dioxido de carbono y agua.
La remocin neta del bicarbonato de sodio y agua, genera un gradiente de
concentracin para la reabsorcin del cloro, generando un potencial luminal
positivo, que favorece la reabsorcin de sodio.
La acetazolamida bloquea la reabsorcin proximal de sodio; esta droga inhibe
indirectamente el contratransporte Na
+
- H
+
limitando la formacin del protn,
y demorando la deshidratacin luminal del cido carbnico.
El pH celular elevado y el pH luminal descendido, retarda el contratransporte
de Na
+
-H
+
, originando una entrega aumentada de bicarbonato de sodio al
segmento nefronal siguiente; la disminucin de la reabsorcin de bicarbonato,
tambin disminuye el gradiente para la reabsorcin de cloro.
39
La mayor parte del sodio y cloro que escapa del tbulo proximal, es
reabsorbida en la rama ascendente gruesa del asa de Henle; sin embargo, hay
un aumento del aporte de bicarbonato de sodio hacia el tbulo distal; aqu este
es un anin no reabsorbible y aumenta la excrecin de sodio y potasio.
La excrecin fraccional de sodio es del 3-5 % de la carga filtrada; la de
bicarbonato aumenta hasta el 30 % de la carga filtrada.
La excrecin fraccional de potasio puede aumentar hasta el 70 %, y ello se
debe al aporte de sodio y bicarbonato, al rea distal de intercambio de sodio y
potasio.
La acetazolamida produce aumento del volumen urinario, y alcalinizacin de
la orina, por la presencia de gran cantidad de bicarbonato.
La excrecion de sodio y potasio es paralela a la excrecin de bicarbonato,
pero la concentracin urinaria de cloro disminuye.
La excrecin de bicarbonato origina una acidosis metablica hiperclormica.
En un medio cido, el efecto de los inhibidores de la anhidrasa carbnica
disminuye o es nulo; esto explica la tolerancia a estos diurticos en pocos das.

Farmacocintica:

La acetazolamida se administra por va oral, presentando una excelente
biodisponibilidad; tiene una elevada unin a las protenas plasmticas (90 95
%).
Su vida media plasmtica es de aproximadamente 13 horas.
Se excreta por orina, sin modificacin. Debido a su elevado porcentaje de
unin a las protenas plasmticas, su filtracin glomerular es escasa y es
secretada por el sistema de transporte de cidos orgnicos del tbulo proximal
(segmento S2).

Usos teraputicos:

La acetazolamida se utiliza como diurtico, junto con otra droga de accin
distal para producir bloqueo secuencial.
La dosis efectiva por va bucal, en adultos, es de 250 500 mg/da.
La acetazolamida permite alcalinizar la orina en intoxicaciones con cidos
orgnicos, como los salicilatos o el fenobarbital, acelerando la excrecin de
los mismos.
Los inhibidores de la anhidrasa carbnica, reducen la formacin del humor
acuoso en un 45 60 %, con la disminucin de la presin intraocular. Se
utiliza acetazolamida, metazolamida o etoxzolamida, para el tratamiento del
glaucoma de ngulo abierto y crnico, y para el postoperatorio de cataratas.
40
La dosis de acetazolamida en glaucoma simple crnico, para adultos, es de
250 1000 mg / d.

Efectos adversos:

Los principales efectos adversos son:
- Alteraciones electrolticas y del equilibrio cido-base:
* Hipopotasemia, por la excrecin renal aumentada de K
+
.
* Acidosis metablica hiperclormica, por la prdida de
bicarbonato.

- Reacciones de hipersensibilidad:
* Fiebre.
* Eritema.
* Mielodepresin.
* Nefritis aguda.

- Disgeusia.

- Efectos teratognicos en animales, por lo que estn contraindicados en
el embarazo.


DIURETICOS QUE ACTUAN EN LA RAMA ASCENDENTE GRUESA
DEL ASA DE HENLE:

Diurticos de asa o de techo alto.
Droga patrn: FUROSEMIDA.
Otras: cido etacrnico, bumetanida, torsemida.

Mecanismo de accin:

Estos diurticos pueden excretar hasta el 25 % de la carga filtrada de sodio. Se
denominan diurticos de asa, porque actan en la rama ascendente del asa de
Henle, y diurticos de techo alto porque producen el mayor efecto diurtico
(en relacin al efecto mximo o techo de la curva dosis-respuesta).
El sodio ingresa a la clula de la rama ascendente gruesa del asa de Henle, a
travs del cotransporte Na
+
- K
+
-2 Cl
+
.
41
El potasio reabsorbido, regresa al lumen tubular por canales especficos. El
sodio y el cloro que entraron, atraviesan la membrana basolateral a travs de la
bomba ATPasa Na
+
- K
+
y canales de cloro, respectivamente.
El retorno del potasio a la luz tubular y el transporte de cloro a travs de la
membrana basolateral, crea un potencial transepitelial positivo; el mismo es la
fuerza impulsora para la reabsorcin paracelular de cationes como Na
+
, Ca
++
,
Mg
++
, NH4
+
.
Los diurticos de asa inhiben la reabsorcin de NaCl por competencia con el
sitio del cloro en el cotransporte; esto reduce el potencial transepitelial
positivo y la reabsorcin pasiva, paracelular, de sodio, calcio, magnesio,
amonio.
Los diurticos de asa, interfieren con los mecanismos de dilucin y
concentracin de orina; al inhibir la reabsorcin de NaCl en la rama
ascendente gruesa del asa de Henle, permiten la llegada de ms sal al tbulo
distal, y reducen la depuracin positiva de agua libre; por la misma accin,
estos diurticos reducen la hipertonicidad medular, que es la fuerza para la
reabsorcin de agua por accin de la HAD, disminuyendo la depuracin
negativa de agua libre.
Los diurticos de asa producen la excrecin de agua, cloro, potasio, calcio y
magnesio.
La mayor excrecin de potasio, se debe al aumento del flujo tubular a travs
del tbulo distal, y al mayor aporte de sodio al sitio de intercambio de Na
+
- K
+

distal.
Los diurticos de asa, tienen ciertos efectos hemodinmicos: aumentan la
capacitancia venosa y disminuyen la resistencia vascular renal; esto ltimo,
aumenta el flujo sanguneo renal, sobre todo a nivel medular y cortical interno.
El aumento del flujo sanguneo medular, produce el lavado y la reduccin de
la hipertonicidad medular, con disminucin de la reabsorcin de agua en el
conducto colector, lo que origina la excrecin de orina ms diluida.
Estos efectos hemodinmicos, se deberan a la accin de las prostaglandinas;
tanto la furosemida como el cido etacrnico aumentan la cantidad de PGE
2,
al
inhibir a la prostaglandina deshidrogenasa, enzima que degrada este autacoide.
Estos diurticos, bloquean la retroalimentacin tbuloglomerular, y no se
produce la cada del filtrado glomerular asociado al aumento del aporte distal
de fludo; ello se produce por la inhibicin del flujo de cloro en la mcula
densa.

Respuestas compensadoras renales a los diurticos: Fenmeno de
frenado

42
Cuando sujetos normales, con una ingesta diaria de sal fija, reciben un
diurtico de asa, rpidamente desarrollan un balance negativo de sal. Hay una
prdida de peso durante los primeros das de la administracin del diurtico, a
medida que disminuye al volumen del lquido extracelular; con el transcurso
de los das, la cantidad de sal que aparece en la orina disminuye
progresivamente; en una semana la prdida de sal es igual a la ingesta de sal:
punto de equilibrio de sal. En este momento, la reabsorcin fraccional de
sodio en los tbulos proximales y nefrn distal, ha aumentado en forma
suficiente como para anular la accin salurtica del diurtico de asa.
Este fenmeno de frenado, reduce la excrecin neta de sal y proteje de la
deplecin ilimitada de sodio.

Farmacocintica:

La furosemida puede ser administrada por va oral y parenteral (i.m. i.v.).
Luego de su administracin oral, se absorbe rpidamente y se alcanzan las
concentraciones plasmticas pico en 0,5-2 h.
La furosemida se une a las protenas plasmticas en un 91 % - 99 %; a pesar
de esto, se elimina rpidamente por orina, ya que tiene gran afinidad por el
sistema de transporte de cidos orgnicos del tbulo proximal (segmento S2).
Su vida media beta es de 1-2 h.

Usos teraputicos:

Los principales usos teraputicos de la furosemida son:
- Tratamiento del edema de origen cardaco, heptico y renal.
- Tratamiento del edema de pulmn por insuficiencia cardaca izquierda. Sus
efectos hemodinmicos se manifiestan antes de la accin diurtica.
- Tratamiento de hipercalcemia.
- Uso discutido en la prevencin y tratamiento de la insuficiencia renal
aguda.

Reacciones adversas:

- Alteraciones hidroelectrolticas y del equilibrio cido-base.


a) Deplecin del volumen del lquido extracelular:
43
Los pacientes con predisposicin a esta complicacin, son aquellos con
alteraciones digestivas (vmitos, diarrea), que no pueden ingerir cantidades
apropiadas de sal y agua, para reponer la mayor parte de las prdidas urinarias.
Esta complicacin es subyacente a la gnesis y mantenimiento, de una
alcalosis metablica.

b) Deplecin de potasio (Hipokalemia):
La prdida urinaria de potasio se debe a varios factores: aumento del flujo
tubular a nivel distal; mayor aporte de NaCl a la nefrona distal, y nivel
plasmtico elevado de aldosterona. Todos estos factores estimulan la secrecin
distal de potasio.

c) Hiponatremia:
Estos diurticos alteran los mecanismos de dilucin de la orina; por lo tanto,
si el paciente ingiere agua libre con mayor rapidez, con la cual, la rama
ascendente puede generar una orina diluida, se producir hiponatremia.

d) Deplecin de magnesio

e) Alcalosis metablica:
La gnesis de esta alteracin es variada; la deplecin de K
+
estimula la
secrecin de protones, junto con mayor excrecin renal de amonaco hacia la
orina; en consecuencia por cada equivalente de amonio excretado, aparece un
equivalente de bicarbonato en el compartimiento extracelular.
Debido a la contraccin del volumen del espacio extracelular, la alcalosis
metablica se mantiene por una mayor reabsorcin de bicarbonato de sodio.
Los diurticos de asa pueden producir una alcalosis por contraccin, (se
elimina ms agua que bicarbonato y la concentracin de este aumenta).

- Alteraciones metablicas:

a) Hiperuricemia:
Los diurticos de asa interfieren con la secrecin de cido rico por el tbulo
proximal, al competir por el sistema de transporte de cidos orgnicos.
Tambin hay evidencias de una mayor reabsorcin tubular de cido rico,
secundaria a la contraccin del espacio extracelular.

b) Hiperglucemia:
Se considera relacionada con la alteracin de la liberacin de insulina por
hipopotasemia.
44
- Ototoxicidad:
La produccin de hipoacusia, reversible en general, se debe a alteraciones de
la composicin electroltica de la endolinfa.

- Reacciones de hipersensibilidad:
Se manifiestan como erupciones cutneas, leucopenia, trombocitopenia,
vasculitis necrotizantes y neumonitis alrgica.

Interacciones:
Las principales interacciones medicamentosas se pueden clasificar en:

- Farmacodinmicas:
potenciacin de ototoxicidad con los aminoglucsidos.

- Farmacocinticas:
- desplazamiento de frmacos altamente unidos a las
protenas plasmticas como los anticoagulantes orales y clofibrato, con
aumento de sus fracciones libres.
- competicin con otros cidos orgnicos por el secretor
en el tbulo proximal: probenecid y penicilina G.

DIURTICOS QUE ACTUAN EN EL TUBULO DISTAL:

Tiazidas y anlogos.

Estructura qumica:
Las tiazidas incluyen compuestos sintticos, estructuralmente derivados de
tipo sulfonamdicos. Ejemplos: clorotiazida, hidroclorotiazida, meticlotiazida.
Junto con las tiazidas, se describen las quinazolinonas, estructuralmente
diferentes, pero con propiedades farmacolgicas similares. Ejemplos:
Clortalidona y metolazona.

Mecanismo de accin:
En el tbulo distal se reabsorbe cerca del 5 % del sodio filtrado; dicho
proceso es realizado por medio del cotransporte NaCl (electroneutro). El sodio
egresa de la clula tubular a travs de la bomba de sodio basolateral, y el cloro
a travs de canales especficos.
Los diurticos tiazdicos y anlogos inhiben el cotransporte Na
+
y Cl
-,

aparentemente por competencia con el cloro .
45
En la nefrona distal, se regula activamente la excrecin urinaria de calcio; en
este proceso intervienen, en condiciones fisiolgicas, la paratohormona y la
calcitonina.
Los tiazdicos y anlogos aumentan la reabsorcin distal de calcio; el
mecanismo de accin es desconocido.
Los diurticos de este grupo, disminuyen la depuracin de agua libre de
solutos (mecanismo de dilucin de la orina), sin afectar la depuracin negativa
de agua libre, (mecanismo de concentracin de la orina).
La diuresis producida por las tiazidas y anlogos, se asocia con la mayor
excrecin de agua, cloro, potasio, bicarbonato y fosfatos.
El efecto kaliurtico se debe a la secrecin de K
+
estimulada por el mayor
aporte de Na
+
y el mayor flujo tubular al tbulo colector.
Los efectos hemodinmicos incluyen la reduccin del flujo sanguneo renal e
ndice de filtrado glomerular
Los diurticos tiazdicos y anlogos, poseen la misma eficacia, pero difieren
en sus potencias farmacolgicas; tambin difieren en su duracin de accin, lo
que dependera de sus diversos grados de unin a las protenas plasmticas y
llegada a su biofase

Farmacocintica:
Los diurticos tiazdicos se absorben bien del intestino delgado; comienzan a
actuar en 1- 2 hs.
La duracin de accin y sus vidas medias beta, varan ampliamente en
relacin con los distintos grados de unin con las protenas plasmticas, y al
grado de reabsorcin tubular de las mismas.

Potencia, duracin de accin, y dosis de algunos tiazdicos y anlogos.

Frmaco Potencia Duracin de Dosis
Diurtica accin (v. Oral)
Hs. mg/da
----------------------------------------------------------------------------------------------
Clorotiazida 1 6-12 250-1000
Hidroclorotiazida 10 12-24 25-100
Meticlotiazida 100 24-48 5-10
Clortalidona 10 24-72 25-100
Metolazona 1000 18-24 2,5-5
----------------------------------------------------------------------------------------------

46
A nivel renal se eliminan principalmente por secrecin, utilizando el sistema
de transporte de cidos orgnicos del tbulo proximal (segmento S2).
Hay diferencias en el grado de metabolizacin de estas drogas; la
hidroclorotiazida se excreta sin modificaciones, mientras que la politiazida es
extensamente metabolizada.
La clortalidona presenta una vida media beta prolongada; ello se atribuye a la
fuerte unin con los eritrocitos. Se excreta por rin sin modificaciones.

Usos teraputicos:
Las tiazidas y anlogos se utilizan en el tratamiento del edema de origen
cardaco, heptico y renal. Son menos eficaces que los diurticos de asa, y
presentan menor propensin a producir desequilibrios hidroelectrolticos
severos. El uso crnico de las tiazidas puede producir resistencia por la
reabsorcin compensatoria de sodio, en lugares proximales y distales a su
lugar de accin.
Las tiazidas y anlogos, estn indicados para el tratamiento farmacolgico de
la hipertensin arterial esencial.
Este grupo de diurticos encuentra aplicacin en el tratamiento de la diabetes
inspida nefrognica; ellos producen contraccin del volumen sanguneo con
disminucin del ndice de filtracin glomerular, y aumento de la reabsorcin
proximal de la carga filtrada; esto lleva a la disminucin del aporte a la parte
distal de la nefrona, con disminucin del volumen urinario, y aumento de la
osmolaridad urinaria.
Los pacientes con hipercalciuria idioptica, se ven beneficiados con la
utilizacin de tiazidas, debido a su accin estimulante de la reabsorcin distal
de calcio.

Reacciones adversas:

- Alteraciones hidroelectrolticas y del equilibrio cido-base:
I) Deplecin de volumen del lquido extracelular.
II) Deplecin de potasio, con hipocalemia.
III) Hiponatremia.
IV) Alcalosis metablica, relacionada con la hipocalemia
y la contraccin de volumen.

- Alteraciones metablicas:
I) Hiperuricemia: por mecanismos idnticos a los
diurticos de asa.
47
II) Hiperglucemia: producida por mecanismos idnticos a
los diurticos de asa
III) Hiperlipidemia: las tiazidas y anlogos producen
aumento del colesterol total, colesterol VLDL y LDL
y de los triglicridos.
La magnitud del aumento estara relacionada con las dosis, y los mecanismos
de estos efectos son desconocidos.

- Reacciones de hipersensibilidad: erupciones cutneas, leucopenia,
vasculitis necrotizante, etc.

DIURTICOS QUE ACTUAN EN EL TUBULO COLECTOR:

Diurticos ahorradores de potasio:

Dependientes de aldosterona: ESPIRONOLACTONA.
Independientes de aldosterona: TRIAMTIRENO
AMILORIDA

Estructura qumica:
La espironolactona es un anlogo esteroideo de la hormona aldosterona; los
diurticos independientes de la aldosterona presentan estructuras qumicas
diferentes: el triamtireno es un cido orgnico (pteridina), y la amilorida una
base orgnica.

Mecanismos de accin:
En el tbulo colector se diferencian dos tipos de clulas:
Las principales (reabsorben sodio y secretan potasio), y las intercaladas
(secretan protn y reabsorben activamente potasio).
El sodio luminal ingresa a las clulas principales, en forma pasiva, a travs de
canales especficos; este transporte origina un potencial elctrico negativo en
la luz tubular; dicho potencial permite la reabsorcin pasiva de cloro, por va
paracelular, y la secrecin de potasio hacia el lumen.
La reabsorcin de sodio estimula la secrecin de potasio por otro mecanismo:
el movimiento de sodio hacia el exterior de la clula epitelial, por la bomba
de Na
+
- K
+
estimula el ingreso de K
+
hacia la clula, aumentando el pool
disponible para la secrecin.
Las clulas principales son el sitio de accin primaria de la aldosterona; sta
aumenta el nmero de canales de sodio abiertos, (por apertura de canales
48
previamente cerrados, o por la insercin de nuevos canales) aumentando el
ingreso de sodio a la clula.
La aldosterona tambin aumenta el nmero de canales de potasio abiertos, y la
actividad de la bomba de sodio-potasio (ATPasa Na
+
- K
+
). No se sabe si estos
efectos son directos, o inducidos por el movimiento de sodio hacia la clula, lo
que puede aumentar la actividad de la bomba de sodio, y aumentar el pool
intracelular de K.
La espironolactona compite con la aldosterona por sus receptores citoslicos.
El triamtireno y la amilorida, bloquean directamente los canales de sodio en la
membrana luminal.
El efecto neto de este grupo de diurticos, es un leve aumento en la excrecin
de sodio, y una disminucin en la excrecin de K.

Farmacocintica:
La espironolactona, administrada por va bucal, comienza a actuar a las 8 hs;
este frmaco es casi totalmente metabolizado a canrenona y canrenoato,
farmacolgicamente activos.
El efecto mximo de una dosis se alcanza luego de 3 a 5 das.
El triamtireno, administrado por va bucal, comienza a actuar a las 2 hs. Es
metabolizado en el hgado y es excretado, en su mayor parte, como metabolito
activo; su vida media beta es de 2-4 hs.
La amilorida, va bucal, es absorbido en un 20 %; su vida media es de 6 hs,
eliminndose por rin.
Esta droga llega a la luz tubular, a travs del sistema de transporte de bases
orgnicas del tbulo proximal (segmento S2); no se reabsorbe.

Dosis:
- Espironolactona. 25 400 mg/da.
- Amilorida: 5 10 mg/da.
- Triamtireno: 5 100 mg/da.

Usos teraputicos:
Este grupo de diurticos, se utiliza principalmente en combinacin con los
diurticos que actan ms proximalmente, para bloquear la prdida de potasio
que causan stos ltimos (diurticos de asa y tiazdicos).
La espironolaxtona es efectiva en el hiperaldosteronismo primario, (sndrome
de Conn) o secundario (cirrosis heptica).

Efectos adversos:
Los principales efectos adversos son:
49
-Alteraciones del medio interno: *Hipercalemia.
*Acidosis metablica hiperclormica
(el bloqueo de la secrecin de potasio, aumenta su contenido intracelular en el
epitelio tubular; esto reduce la secrecin de amonaco en los tbulos, y la
excrecin neta de cloruro de amonio hacia la orina).
- Alteraciones endocrinolgicas: la espironolactona puede producir
ginecomastia e impotencia; estos efectos se relacionan con su capacidad por
competir por los receptores citoslicos de los andrgenos.

Acuarticos:
Estos frmacos slo aumentan la excrecin de agua.
Se utilizan en enfermedades asociadas con una actividad anormal de la HAD,
por ejemplo el sndrome de secrecin inapropiada de HAD.
Actan como antagonistas de la HAD, interfiriendo su accin; Ejemplo:
DEMECLOCICLINA.

DIURETICOS QUE ACTUAN A LO LARGO DE TODO EL TUBULO
RENAL:

Diurticos osmticos: MANITOL
Estructura qumica:
El manitol es un hidrato de carbono simple, una hexosa metablicamente
inerte, y con escasa penetrabilidad celular.

Mecanismo de accin:
Los diurticos osmticos se administran por va intravenosa, y contribuyen
con la osmolaridad plasmtica; son filtrados en el glomrulo y tienen escasa
reabsorcin tubular, contribuyendo con la osmolaridad del lquido tubular, e
interfiriendo con la reabsorcin de electrolitos en toda la nefrona.
El flujo urinario aumenta con aumento de la excrecin de sodio, cloro,
potasio, calcio, magnesio y bicarbonato.

Usos teraputicos:
Los diurticos osmticos, se utilizan para aumentar el flujo urinario, y no para
movilizar lquido de edema.
Se utilizan para:
- profilaxis de insuficiencia renal aguda:
Cuando hay disminucin del filtrado glomerular, aumenta la
reabsorcin tubular, y esto puede llevar a la anuria; en cirugas donde se
50
prevee gran prdida de sangre, o ante traumatismos importantes, se deben
administrar lquidos y manitol i.v. para mantener la diuresis.
- Evitar la precipitacin de toxinas en los riones y para aumentarla
diuresis en cuadros de sobredosis de frmacos que se eliminan por rin.
- Producir deshidratacin celular:
El manitol contribuye a la osmolaridad del lquido extracelular, y esto
origina un desplazamiento del agua desde las clulas hacia el espacio
extracelular. Se utiliza Manitol para disminuir la presin intracraneana, y la
presin intraocular.
Dosis diurtica para adultos: 50 200 g/24 h. Infusin continua.
Dosis para la profilaxis de insuficiencia renal aguda: 50 100 g.

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