Fisiopatologa de las Anemias 12 agosto 2013 1 Alexis Fco.

Cerda Bizama 3 Med

FISIOLOGA DE LA ERITROPOYESIS La mdula sea es una estructura altamente compleja, con un orden especfico para su buen funcionamiento, en donde las clulas no slo proliferan dentro de la mdula, sino que tienen un complejo proceso de interaccin con su medio ambiente, permitiendo la multiplicacin y diferenciacin. La hematopoyesis tiene una estructura especfica en la cual existe un progenitor inicial que es la clula madre hematopoytica multipotencial (Hemocitoblasto), con una concentracin baja en la mdula sea pero que se mantiene en el tiempo, y da origen a clulas progenitoras. Las clulas progenitoras siguen un proceso de multiplicacin y de diferenciacin progresiva hasta clulas altamente diferenciadas que ya no proliferan, que corresponden a los megacariocitos, la serie mieloide incluidos los eritrocitos, y serie linfoide incluidas las clulas plasmticas. La arquitectura estructurada y jerarquizada de la hematopoyesis, dependen de la accin secuencial de diversas citoquinas. El desarrollo de cada una de las lneas de diferenciacin est regulado por una secuencia especfica de citoquinas, actuando una tras la otra. Existe citoquinas comunes y otras especficas para cada linaje. Por lo tanto, es un mecanismo que permite que desde una clula se origen tan diversa variedad celular altamente diferenciadas. La ontogenia de la hematopoyesis, es decir el desarrollo de la mdula sea hematopoytica desde los primeros das. El desarrollo hematopoytico comienza en el saco vitelino con la produccin de glbulos rojos nucleados principalmente. Luego durante gran parte del desarrollo embrionario y fetal, la hematopoyesis ocurre tanto en el hgado, como en el bazo. Alrededor de la mitad de la gestacin, 4 a 5 meses, comienza el desarrollo de la hematopoyesis definitiva, la que ocurre en la mdula sea, desarrollndose el sistema hematopoytico y proliferar los huesos del recin nacido. Otro componente lo tienen los linfonodos, ya que el proceso de maduracin de los linfocitos se completa en loa ganglios linfticos. Al momento del nacimiento, diversos huesos concentran la mdula sea, pero la masa de mdula sea va disminuyendo durante la vida adulta. Donde rpidamente se pierde la masa de mdula sea es en la tibia y fmur (20-30 aos), luego en costillas, esternn, vertebras y pelvis, en forma ascendente. Por lo tanto, son el esternn, las vertebras y la pelvis, la principal fuente de mdula sea en la segunda mitad de la vida. ERITROPOYESIS, tiene una estructura similar a la hematopoyesis en donde existe una clula progenitora eritroide, que sigue en un proceso de proliferacin que incluye la sntesis de DNA, luego la diferenciacin y un proceso de diferenciacin muy especfica de la lnea eritroide que es la sntesis de hemoglobina. Por lo tanto principalmente se diferencian tres procesos bsicos de la serie eritroide: Proliferacin (sntesis de DNA) Diferenciacin Sntesis de Hemoglobina

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A su vez, son estos tres mecanismos los que pueden fallar, y producir patologas asociadas a los errores. La eritropoyesis es un proceso regulado, con funcin de ciertas citoquinas que permiten la proliferacin y diferenciacin, desde una clula nucleada sin hemoglobina hasta una clula anucleada con alto contenido de hemoglobina. El proceso de proliferacin y diferenciacin dura alrededor de 21 das en la mdula sea y 1-2 das de maduracin final en circulacin. La eritropoyesis tiene dos mecanismos de regulacin, uno es la dependencia a la Eritropoyetina (principal hormona que regula la proliferacin y diferenciacin de la lnea eritroide hasta el eritroblasto), y el otro es la dependencia de la biodisponibilidad del hierro, el que regula la sntesis de la hemoglobina. La masa total de GR, es estrictamente regulada en lmites estrechos, para el adecuado transporte de oxgeno, pero tampoco puede tener valores elevados que impidan el flujo sanguneo por un aumento de la viscosidad. En general la oxigenacin tisular es el principal regulador bsico de la produccin de GR. Cualquier descenso de la presin parcial de oxgeno en los tejidos, particularmente en los censores, son los que gatillan, por mecanismo hormonal, un aumento de la produccin de GR, como ocurre en enfermedades cardiovasculares, pulmonares crnicas, gran altitud, anemia. El eje central de la regulacin lo constituye la eritropoyetina (EPO), que es una glicoprotena de 35kD, producida por las clulas peritubulares del rin y que es completamente necesaria para la primera fase de proliferacin y diferenciacin de los precursores eritroides. Una condicin patolgica que disminuye las concentraciones de EPO, es la IRC, los que presentarn una anemia. La EPO, es una glicoprotena que se une a un receptor especfico de EPO, que est en las membranas de los precursores eritroides, la unin gatilla la dimerizacin del receptor, lo que provoca una cascada de autofosforilacin (JAK2 y STAT5) en algunas molculas conectoras, lo que activa seales intracelulares que finalmente llevan a la expresin de genes necesarios para el proceso de proliferacin y maduracin de los eritrocitos. El rin censa la hipoxia, mediante el factor inducible por hipoxia (HIF), el cual est en el citoplasma. En condiciones normales de oxigenacin, el HIF es hidroxilado por la prolil-hidroxilasa (PH), y la hidroxilacin finalmente induce la degradacin del HIF, va proteosoma. En condiciones de hipoxia, en que baja la tasa de funcionamiento de la enzima PH, no se hidroxilar el HIF y no se degradar, por lo que ser activado y puede migrar la ncleo. En el ncleo se une a sitios especficos, que hacen expresar los genes necesarios para la adaptacin de la clula a la hipoxia, que en el caso de las clulas peritubulares expresarn la EPO. En las otras clulas, la adaptacin involucra un cambio en el metabolismo anaerbico, sntesis proteica, respuesta inflamatoria y la neoangiognesis. Existe una clara relacin, inversamente proporcional entre la cada de la hemoglobina y las concentraciones de EPO. La EPO, aumenta exponencialmente, una vez que la hemoglobina haya cado demasiado, como mecanismo de adaptacin para estimular la eritropoyesis y compensarla.

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En pacientes con IRC, se observa que en la medida que aumenta la severidad de esta, es decir disminuye la VFG, va apareciendo anemia. El mecanismo por el que ocurre, es por la insuficiencia relativa de EPO, ya que el rin va siendo incapaz de responder al grado de anemia. En general, en estadios iniciales de IRC, la EPO tiende a aumentar, pero llegando a estados terminales los niveles de EPO disminuyen. Por lo que estos pacientes responden favorablemente, con la administracin de eritropoyetina, para tratar la anemia. Los pacientes nefrpatas crnicos, tienen menos sensibilidad a EPO, por que tienen un estado inflamatorio crnico, lo que disminuye la sensibilidad a la EPO. METABOLISMO DEL HIERRO Hierro, Fe, es un elemento esencial para la vida, es el eje central para la sntesis de hemoglobina. Participa en la sntesis de DNA, respiracin celular y otros procesos metablicos claves. En soluciones acuosas, el hierro puede encontrarse en dos estados de oxidacin estables: Fe+2, ferroso y Fe+3, frrico, caracteriza que utiliza el organismo para reacciones enzimticas y transporte de electrones. El ion Fe, altamente reactivo, puede inducir severo dao por la generacin de radicales libres. La naturaleza ha desarrollado un complejo mecanismo de transporte, almacenaje y protenas regulatorias. Esencial, pero txico. En trminos globales existe un pool de Hierro, principalmente en forma de hemoglobina (2,7 g), y tambin en ferritina (1 g), una protena donde se almacena el hierro. Pequeas cantidades estn en forma de mioglobina y enzimas. El organismo no tiene mecanismos para eliminar el hierro, solo se regula la absorcin del hierro (1 a 2 mg/da, en condiciones normales en duodeno). De cuya absorcin, una parte se dirige a la mdula sea para la sntesis de heme, adems del msculos (mioglobina), almacenaje en hgado y en los macrfagos del sistema fagoctico mononuclear, en la cual los eritrocitos degradados son recirculados y el hierro es retenido por el sistema fagoctico mononuclear (gran parte del almacenaje de hierro se encuentra en estos macrfagos). Lo que hace la ingesta es compensar una pequea perdida diaria, que bsicamente es por prdida de clulas de mucosas, descamacin, flujo menstrual y pequeas prdidas sanguneas. Absorcin intestinal de hierro. Principalmente ocurre en el duodeno, aunque puede ocurrir a distal. El hierro en la dieta se encuentra en dos formas, frrico (60%) o hmico (40%). El hierro hmico, tiene un mecanismo de transporte por fagocitosis al interior del enterocito, y dentro hay una enzima que produce la liberacin del hierro ferroso del grupo heme. El hierro frrico no puede ser absorbido directamente, por lo que hay reductasas que estn en la membrana luminal del enterocito, reduciendo hierro frrico (III) en ferroso (II), y el hierro ferroso es transportado hacia el interior del enterocito a travs del DMT1 (Transportador de metales divalentes). En el interior, el hierro puede ser almacenado en forma de ferritina, pero tambin puede dirigirse a la membrana basolateral, donde es transportado por la Ferroportina (FPN1), a extracelular. El hierro ferroso, nuevamente es oxidado en hierro frrico por la Hefaestina (Hp), y luego el hierro frrico se une a su protena transportadora en la sangre, que es la apotransferrina, que una vez unido el hierro pasar a llamarse Transferrina. Cada uno de los pasos, son sitios de anormalidades que llevarn a alteraciones en el metabolismo del hierro, sea por absorcin disminuida o aumentada.

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Alteraciones genticas de la Hefaestina, se traducen en hemocromatosis, en que hay absorcin constante y patolgica de hierro que lleva a la acumulacin crnica de hierro en el organismo. La regulacin de la funcin de la Ferroportina, es como se regula la absorcin duodenal de hierro. FERRITINA, es una protena (450kD) constituida por 24 subunidades que forman una esfera, y se funcin es almacenar el hierro intracelularmente. En el interior, los iones de hierro forman cristales con iones de fosfato e hidrxido. Cada complejo ferritina puede almacenar unos 4500 iones de hierro frrico, por lo tanto es una de las principales formas de almacenaje, la medicin de ferritina en sangre es un indicador de los depsitos de hierro. Refleja la cantidad de hierro almacenado, con valores normales entre 20 a 275 ug/litro. Valores menores a 15ug/litro indican deplecin de los depsitos de hierro. TRANSFERRINA, es quien transporta el hierro a todos los tejidos (del intestino y macrfagos al hgado y mdula) contiene solos dos tomos de hierro. Es la nica fuente de hierro para los precursores eritroides. Est presenta en todas las clulas, por lo menos en alguna cantidad, pero se concentra ms en hgado, macrfagos, bazo y mdula. La saturacin de Transferrina tambin es un indicador del estatus del metabolismo del hierro Tf saturada/Tf total Saturacin de Tf menor a 15% indica un dficit de hierro.

Las clulas (no eritroide) poseen un receptor de transferrina, por lo que la unin de la Tf a este receptor produce una endocitosis. Estas vesculas son acidificadas por una bomba de protones, lo que provoca la separacin del hierro de la molcula de Transferrina. Y el hierro sale al citoplasma, a travs del transportador DMT1, por lo que queda disponible el hierro para los procesos celulares (fosforilacin oxidativa), y adems puede ser almacenado como ferritina y/o hemosiderina (la ferritina es un mecanismo ms dinmico, siendo la hemosiderina una va de depsito a largo plazo). Gran parte del hierro que utilizan los progenitores eritroides, proviene de los macrfagos como ferritina, del proceso de recirculacin del hierro. Los macrfagos realizan la digestin de los eritrocitos envejecidos o daados, se almacena el hierro en los macrfagos como ferritina o hemosiderina, pero para entregarlo necesitan del transportador Ferroportina (el mismo que se encuentra en la membrana basolateral de los enterocitos). Un cmulo de clulas eritroides en distintos estadios de maduracin, se

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organizan alrededor de uno o varios macrfagos, lo que se conoce con el nombre de nido eritroide o eritroblastos, lo que permite una mejor entrega de hierro a los progenitores eritroides. Dado que no existen mecanismos de regulacin del hierro en trminos de prdida, entonces se va a regular la absorcin, para finalmente regular la concentracin plasmtica del hierro. El eje central de la regulacin fisiolgica del hierro, lo realiza una enzima heptica, Hepcidina. La hepcidina es una hormona proteica que se sintetiza en los hepatocitos, y que induce bsicamente la degradacin e internacin de la Ferroportina, la que se degrada va lisozomal. Por lo tanto, inactiva la Ferroportina de la membrana basolateral de los enterocitos y en los macrfagos, por lo que el hierro no puede ser absorbido, ni puede ser entregado de los macrfagos hacia la circulacin y progenitores eritroides. Finalmente, induce un estado de ferropenia funcional (relativa, ya que puede estar acumulada en los macrfagos), los niveles plasmticos de hierro caen en circulacin, ya que no se absorbe ni se entrega. La sntesis de hepcidina est regulada por estados de exceso y deficiencia de hierro, por lo que existen receptores en los hepatocitos que censan las concentraciones de hierro y con ello regular la expresin de hepcidina. Tambin lo hacen los marcadores de hipoxia y de anemia, por el cual directamente se reduce la expresin de hepcidina, lo que permite que

haya ms ferroportina, permitiendo la absorcin a nivel intestinal y la entrega de los macrfagos hacia los progenitores eritroides. La hepcidina permiti, entonces, explicar el aumento de la absorcin de hierro en estados de hipoxia, mediante la hipoxia.

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En el caso de excesos de hierro, esto estimula la sntesis de hepcidina en los hepatocitos, y se inhibe la absorcin y entrega de hierro. Un hecho relevante, la Anemia de la Inflamacin Crnica, sea por causas reumatolgicas, inmunolgicas o neoplsicas, en que hay un estmulo inflamatorio (IL-6) que induce la expresin de hepcidina. En los pacientes con estas enfermedades crnicas, es un estado anmico por una insuficiencia relativa de hierro, en la que hay hierro (a veces aumentado), pero este no puede ser entregado a los progenitores eritroides. A su vez, los pacientes obesos, tambin poseen una alteracin en las respuestas ante prdidas sanguneos, debido a la desregulacin en el metabolismo eritroide, adems de la hipoxia crnica por los trastornos del sueo en estos pacientes, lo que contrarresta el estado inflamatorio de la obesidad. Adems, otros determinantes del linaje eritroide es la vida media de los GR, son: La forma del eritrocito Metabolismo celular Sntesis de hemoglobina (y la estructura de la Hb)

FORMA. Los eritrocitos no poseen ncleo, mitocondrias ni ribosomas. Para el adecuado transporte de oxgeno, requieren de una estructura bicncava, que adems permite el adecuado paso por los lechos microvasculares, permite tambin una mejor relacin de superficie/volumen (para rpida absorcin y liberacin de oxgeno), paso de fluidos por lmenes angostos. A su vez, los eritrocitos pueden deformarse y entrar en pequeos capilares (un GR de 7,8um puede pasar a travs de un capilar de 4um). La forma del eritrocito, est determinada por una estructura proteica llamada citoesqueleto, que contiene una diversa cantidad de protenas estructurales, como Banda 4,1, ankirina, espectrina, actina, glicoporina y otras protenas de anclaje. Cada una de estas son esenciales para la forma del eritrocito. Por lo tanto, en enfermedades genticas, las alteraciones de una de estas llevan a una deformacin en la estructura de la forma del eritrocito. La alteracin de la forma del eritrocito, altera directamente la vida media de este, ya que sern fagocitos por presentar alteraciones, mediado por el sistema fagoctico mononuclear (macrfagos). METABOLISMO. Dado que el eritrocito no posee mitocondria, otro determinante de la vida media del GR, ser el metabolismo celular. El eritrocito utiliza como fuente de energa la glicolisis anaerbica, que involucra un shunt pentosa fosfato, adems posee la G6PDH, glucosa 6-fosfato deshidrogenasa, una enzima ligada al cromosoma X. A su vez, la glicolisis anaerbica permite la generacin de un poder reductor, el NADPH, necesario para compensar los fenmenos oxidativos, manteniendo el contenido de glutatin en estado reducido. El dficit de G6PDH provoca una prdida en el poder reductor y muerte del eritrocito en forma de crisis hemolticas. La deplecin de ATP y del poder reductor provoca la total inestabilidad de la membrana plasmtica, ya que no hay ATP para mantener el funcionamiento de las bombas, ni poder reductor para contrarrestar el poder oxidativo del oxgeno, por lo que esta clula es incapaz de mantener el potencial de membrana, transporte anormal de iones con arrastre osmtico de agua al interior y la final lisis del eritrocito.

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HEMOGLOBINA. Compuesta por 4 cadenas proteicas de globina, 2 cadenas alfa y 2 cadenas beta, cada una con un grupo heme, y una molcula de hierro en cada grupo heme. Lo anormal es que exista una ausencia de una de las 4 cadenas, sea alfa o beta, alfatalasemia o beta-talasemia. O que exista una mutacin en alguna cadena, que induzca un cambio estructural en la cadena. Cuando existen alteraciones estructurales en las cadenas de globina, involucra que estas se agreguen y produzcan deformidades fenotpicas en el eritrocito. En el GR puede alterarse tanto la forma, como la rigidez, por lo que sern bastante sensibles al sistema fagoctico mononuclear, e incluso, en casos severos, a la hemlisis espontnea. En el caso de la anemia falciforme, la cadena beta se agrega espontneamente, lo que provoca que el GR adopte una forma elongada, siendo clulas frgiles que se lisan en forma espontnea y rpidamente degradados por el sistema fagoctico mononuclear. FISIOPATOLOGA DE LAS ANEMIAS, se necesita una masa de mdula eritroide, hierro, cido flico (B9) y vitamina B12 (cianocobalamina), lo que genera una masa eritrocitaria que circula y que mantiene una cierta concentracin de Hb, la que es censada a nivel del rin produciendo EPO, la que a su vez regula la proliferacin y maduracin de la serie eritroide. El rin censa la presin parcial de oxgeno, por lo que influye el sistema cardiovascular, pulmonar, los niveles de oxgeno atmosfrico, el estado de los vasos renales y el consumo de oxgeno. Entonces en una paciente con anemia, uno evala la masa eritroide, el estado de B9 y B12, la posibilidad de hemlisis y la funcin renal. De la produccin de GR, un pequeo porcentaje son destruidos por hemlisis (destruccin acelerada) espontnea por los macrfagos. El otro porcentaje, despus del envejecimiento de 120 das en el que cambia la composicin lipdica de la membrana plasmtica (fosfolpidos aninicos), lo que ser censado por los macrfagos los que poseen receptores para fosfatidilserina (uno de los fosfolpidos aninicos que aparecen en la capa externa de la membrana plasmtica de los GR, una vez que empiezan a envejecer). Una vez fagocitados y destruidos, sus componentes son separados. El grupo heme, se degrada en el hierro y la biliverdina (que continuar su proceso como bilirrubina para posteriormente llegar a la va biliar y tubo digestivo). El hierro, se almacena como ferritina o hemosiderina, y luego recircula como Transferrina y ser entregado a los progenitores eritroides. La hemlisis intravascular son extremadamente raras en clnica, y ocurren en el PTT (prpura trombticotrombocitopnico grave), Hemoglobinuria paroxstica nocturna y algunos venenos.

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La hemoglobina va cambiando con la edad, y el sexo. En el periodo neonatal es mayor (Hb 17g/dl y 52%Ht), pero en general despus de los 6 meses de edad, ya se puede trabajar con valores adultos (Hb 16+-2 g/dl y 47+-6%Ht), siendo en la mujer frtil (Hb 13+-2g/dl y 40+-6%Ht) un poco menor que la mujer posmenopusica, y en el embarazo es cuando ms disminuye. El aumento de la Hb y el Hto en el hombre est dado ya que la testosterona es una hormona que estimula a eritropoyesis. Adems la ferropenia es mucho ms frecuente en mujeres, que hombres, siendo un porcentaje ferropnicas no anmicas.

La hemoglobina es un componente central para el transporte de oxgeno, adems de la saturacin de oxgeno por la respiracin y el gasto cardiaco. Es por esto que los estados anmicos inducen una hipoxia tisular. Las manifestaciones de un sndrome anmico, pueden darse en el SNC (cefalea, mareos, vrtigo, depresin, dficit cognitivo), GI (anorexia, nuseas), piel y mucosas (palidez y edema), sistema inmune (alteraciones de la funcin de los linfocitos T y macrfagos) y sistema cardiorrespiratorio (disnea de esfuerzo, taquicardia, palpitaciones, HVI, soplo eyectivo, IC) CLASIFICACIN DE LAS ANEMIAS, la masa de eritrocitos en circulacin representa un equilibrio dinmico entre la produccin y destruccin de estos. En respuesta a anemia aguda (hemorragia), la mdula sea es capaz de aumentar 6-8 veces la produccin de eritrocitos. Cintica (fisiopatologa) o Hipoproliferativas o Eritropoyesis ineficaz o Hemlisis o Hemorragia Morfolgico o Microctica o Normoctica o Macroctica

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MECANISMOS CENTRALES, en la que la disfuncin se encuentra en la mdula sea: ANEMIA HIPOPROLIFERATIVAS. Disminuye la tasa de produccin de eritrocitos por la mdula sea, por menor multiplicacin (menor sntesis de DNA) ERITROPOYESIS INEFICAZ. Tambin existe una menor tasa de produccin de GR maduros, pero s hay proliferacin (puede estar aumentada la proliferacin) que no completa en forma adecuada el proceso de maduracin y gran parte de los eritrocitos en estados intermedios terminan en apoptosis. La mdula estar llena de serie eritroide, alta proliferacin, pero los estados finales (maduros) estn muy disminuidos

MECANISMOS PERIFRICOS, en que la mdula est sana pero el GR vive menos o se pierde: HEMLISIS. Destruccin acelerada de GR, disminuyendo la vida media de los eritrocitos. HEMORRAGIA.

La clasificacin morfolgica, se basa en el Volumen Corpuscular Medio (VCM), donde los puntos de corte se consideran -15) entre 80 y 100 femtolitros (10 ), microctica menor a 80 fL y macroctica mayor a 100 fL. Recuento de reticulocitos, en clnica, es un indicador de la produccin de GR. Un reticulocito es un eritrocito joven que an contiene pequeas cantidades de RNA. Normalmente le toma 1 da al reticulocito madurar, bajo la influencia de EPO le toma 2-3 das. El ndice reticulocitario normal es 0,5 a 2%. El recuento de reticulocitos sirve para diferenciar el mecanismo de la anemia, sea central o perifrica Un paciente anmico con el IR disminuido, indica que el mecanismo de la anemia es central. Al contrario, un paciente anmico con un IR aumentado, establece que el mecanismo de la anemia es perifrico.

No se puede hacer algn diagnstico, si el hemograma no contiene el ndice reticulocitario (IR). *Menos de 12g/dl de Hb merece hierro. Bilirrubina indirecta o no conjugada, un marcador de destruccin de los glbulos rojos. El 80% de la produccin normal de bilirrubina resulta de la degradacin de hemoglobina. En ausencia de enfermedad hepato-biliar, la concentracin de bilirrubina indirecta es un excelente indicador de destruccin de hemates. Otros marcadores de destruccin: LDH (lactato deshidrogenasa), es una enzima citoslica que se libera en circulacin cuando hay muerte celular. Pero la LDH aumenta tanto en estados hemolticos, como de eritropoyesis ineficaz en la mdula, por lo tanto indica la lisis celular, sea en la mdula o en la periferia por hemlisis. Haptoglobina, disminuye notablemente en los estados hemolticos. Es una protena sintetizada por el hgado, que une rpidamente la hemoglobina libre. Esta es el mecanismo que se utiliza para sacar de circulacin a la hemoglobina libre. La hemoglobina es txica en estado libre, por lo que la une y la dirige al sistema fagoctico mononuclear para bloquear los efectos txicos directos de la Hb libre. Clsicamente, la haptoglobina, es un indicador de hemlisis intravascular, pero disminuye tambin en todos los estados de hemlisis acelerada tanto extra como intravascular.

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IR bajo (tasa de produccin baja) y, bilirrubina y LDH normal (no hay destruccin acelerada), se puede asumir que el paciente cursa con una anemia hipoproliferativa. IR bajo, pero s hay marcadores de destruccin acelerada, entonces el mecanismo es eritropoyesis ineficaz. IR alto, junto con marcadores de destruccin, el paciente tiene una anemia hemoltica. IR alto, pero no hay marcadores de destruccin, entonces es posible que sea un estado post-hemorrgico o hemlisis compensada. En el caso de una anemia hipoproliferativa, un IR normal sera patolgico, ya que el IR debera estar aumentado para compensar. Aun as, el IR se encontrara en el lmite bajo de la normalidad. 1. ANEMIAS HIPOPROLIFERATIVA, dependen de la EPO, vitamina B12 (cianocobalamina), cido flico (B9) y la dependencia de hierro. A. por dficit de hierro (ferropnica), las ms frecuente. Su morfologa es de GR microcticos debido a que el nmero de divisiones celulares est regulado por la cantidad de Hb e hipocromos por la menor hemoglobinizacin de los eritrocitos. A mayor contenido de Hb en el citoplasma, va deteniendo las mitosis celulares, por lo que si hay menor concentracin de la Hb, el nmero de divisiones a las que se llegar ser mayor, produciendo clulas cada vez ms pequeas. o Cuando se empieza a perder hierro, lo primer es que se notan los marcadores de menor depsito, en este caso disminuye la ferritina. o En estados md avanzados se alteran los marcadores de la cintica del hierro, disminuye el porcentaje de saturacin de la transferrina (TSAT), el hierro srico disminuye, el receptor de transferrina soluble (sTtR) aumenta como mecanismo compensatorio y la capacidad total de transporte (TIBC) aumenta. o Cuando el dficit es severo, es cuando en este estado aparece la anemia. La anemia es el evento final de la ferropenia, por lo que si el paciente est anmica, aunque sea por 11 g/dl Hb, es porque est severamente ferropnico, esto ya que la relacin entre ferremia y anemia no son lineales. Por lo tanto, a las alteraciones anteriores, se suma la disminucin de la Hb, y del VCM. Ferritina menor a 10 ug/L, Hb leve-moderada entre 9-12 g/dL.

Causas de dficit de hierro. PRDIDA, en mujeres frtiles es ms frecuente por las menstruaciones excesivas. En el resto de la poblacin las prdidas son principalmente digestivas (hemorroides, esofagitis por reflujo, lcera pptica, parsitos, neoplasia, vrices esofgicas, uso de AINEs, Crohn, CUCI) Aporte insuficiente, por una dieta inadecuada. Como causa exclusiva, es bastante infrecuente y raro, an en vegetarianos, ya que necesita igual de otra causa en algn grado.

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Disminucin de la absorcin por gastrectomas, aclorhidria, sndromes de mala absorcin, parasitosis, ciruga baritrica, enfermedad celiaca Aumento del consumo, en causas fisiolgicas como el crecimiento/desarrollo, embarazo y lactancia. Cualquier mujer embarazada que no haya sido tratada con aporte complementario de hierro, terminar con los depsitos disminuidos.

Clnica y sntomas especficos de la ferropenia. Piel y fanreos (alopecia, coiloniquia), Mucosa (estomatitis angular, dispepsia), ojos (esclerticas azules), esfago (disfagia), irritabilidad, retraso del crecimiento. El tratamiento se basa, adems de tratar la hemoglobina, de restablecer los depsitos de hierro, que requiere un proceso algo ms prolongado. Adems del estudio en tubo digestivo.

A. de inflamacin crnica (dficit relativo de Fe) A. aplstica (anormalidad de HSC clulas madres hematopoyticas, en la que hay una disminucin severa de la masa eritroide) A. mieloptsica (remplazo de la mdula por otros elementos, como tumor o fibrosis) Insuficiencia renal (dficit de EPO)

2. ERITROPOYESIS INEFICAZ Por dficit de vitamina B12 y cido flico (Anemia megaloblstica); y Sindromes Mielodisplsicos (anormalidad a nivel de HSC, anormalidades morfolgicas y apoptosis aumentada) ANEMIA MEGALOBLSTICA: por dficit de vitamina B12 (cianocobalamina) o cido flico (B9), se caracterizan por macrocitosis (VCM sobre 100 fL), hay apoptosis aumentada en la mdula, por lo que los niveles sricos estarn disminuidos. La anemia megaloblstica es un tipo de anemia en donde existe una disminucin de la sntesis del DNA con detencin de la maduracin que compromete las tres lneas celulares de la mdula sea (GR, GB y trombocitos), por lo que en casos severos se presenta como una pancitopenia. Las manifestaciones clnicas y hematolgicas son similares en ambos casos, pero las manifestaciones neurolgicas se presentan slo en los casos de deficiencia de vitamina B12. El dficit de B12 es ms comn que el de cido flico, debido a la suplementacin en los alimentos con cido flico. El dficit de B12, adems es ms frecuente, ya que se asocia a anemia perniciosa, en la que hay una gastritis crnica autoinmune que hace disminuir la produccin de factor intrnseco, que es necesario para la absorcin de vitamina B12. Sntomas especficos de deficiencia de vitamina B12, son ms neurolgicos, parestesias, disminucin de la sensibilidad superficial y profunda, deambulacin inestable, ataxia, incoordinacin, singo de Romberg positivo, prdida de la fuerza muscular, hiperreflexia, espasticidad, demencia y psicosis, adems de degeneracin combinada subaguda de la mdula espinal, en que hay degeneracin del asta posterior de la mdula visible en una resonancia, que se presenta como sntomas atxicos con espasticidad y alteracin de la marcha. La macrocitosis, VCM mayor a 100fL se asocia a ovalocitos. Leucopenia en casos severos, hipersegmentacin de los neutrfilos (6 o ms lobulillos). Puede haber trombocitopenia. LDH muy elevada y Hb no conjugada o indirecta elevada. La mdula est llena de progenitores grandes megaloblastoides, y en periferia los neutrfilos hipersegmentados. Los niveles plasmticos de cido flico normales son mayor a 4ng/ml, y refleja el balance de folato a corto plazo, que pueden disminuir por dieta, embarazo, alcohol, anticonvulsionantes. Los niveles de vitamina B12, pueden ser normales hasta en un 5% de pacientes con deficiencia de cianocobalamina documentada. Siendo normal mayor a 300pg/ml. Entre 200 y 300 se habla de posible deficiencia de Cbl, siendo indeterminado los valores. Bajo 200 los niveles estn bajos, y se habla de una consistente deficiencia de Cbl. El diagnstico de anemia perniciosa se hace por endoscopa digestiva alta en que se ve atrofia gstrica total, la mdula sea confirma la megaloblastosis que no es especfica. Se confirma con anticuerpos anti factor intrnseco altamente

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confirmatorio (S 50 a 84% y E 100%) o anticuerpos anti clulas parietales con menor especificidad. El test de Schilling, una prueba funcional con vitamina B12 marcada radiactiva, que ya no est disponible. El tratamiento de la anemia megaloblstica es vitamina B12, 1000 ug, IM casa 2-3 das, hasta completar 6 dosis, luego cada 13 meses. cido flico 5-15 mg/da VO.

3. ANEMIA HEMOLTICA, la anemia se presenta en conjunto con un ndice reticulocitario aumentado, por la hiperplasia eritroide en mdula sea. El frotis de sangre perifrica muestra una alteracin de la forma eritrocitaria, lo que puede explicar la razn por la que los GR se estn destruyendo. La haptoglobina estar disminuda, y la LDH aumentada por la destruccin de los hemates. Existir hemoglobinuria y hemosiderinuria, lo que da orina color coca-cola. La bilirrubina indirecta estar aumenta, generando una ictericia acolrica, litiasis biliar. El urobilingeno en orina estar aumentado y esplenomegalia (solo si es crnico) Mecanismos inmunolgicos o Anticuerpos fros (IgM, ya que tienen su mxima afinidad por el antgeno eritrocitario bajo 37C) Crioaglutininas Anemia hemoltica post infeccin por mycoplasma o Anticuerpos calientes (IgG, mxima afinidad por el antgeno eritrocitario a 37C) Anemia hemoltica autoinmune. Diagnstico se hace por el Test de Coombs. El Test de Coombs es una prueba inmunolgica. En el directo se toma la sangre del paciente, se centrifuga y se utiliza solo los hemates, si el paciente tiene una AHAI los anticuerpo permanecern adheridos al GR, se le agrega el reactivo de Coombs, que es un anticuerpo anti-anticuerpo (IgG Fc), y los GR van a aglutinar y se considera Coombs directo positivo (GR cubiertos de anticuerpos).

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Test de Coombs indirecto en que se toma el plasma del paciente, al que se le aaden GR de un donante compatible, y adiciona el reactivo de Coombs, si aglutinan ser Coombs indirecto positivo (Plasma con anticuerpos). El test directo es ms predictivo de enfermedad que el indirecto, ya que normalmente existen anticuerpos anti-eritrocitarios circulantes, que pueden actuar con GR de otros pacientes. AHAI secundaria a drogas Reaccin transfusional

Mecanismos No Inmunolgicos o Extracorpsculares, GR normal sometido a destruccin Macrocirculatorios Hiperesplenismo Circulacin extracorprea Microcirculatorios, en que hay depsito de fibrina en la circulacin lo que destruye los hemates. CID PIT SHU

Intracorpsculares, propias del GR. Anormalidades de GR, membrana o defectos enzimticos. Esferocitosis hereditaria, es causada por defectos moleculares en una de las protenas del citoesqueleto del eritrocito, espectrina, ankirina, banda 3 o protena 4.3. Tiene herencia autosmica dominante. Se provoca un proceso de envejecimiento acelerado, vida media corta y eliminados por el sistema fagoctico mononuclear. Adems es microctica. Anormalidades en la sntesis de Heme (porfirias) o globina (drepanocitosis, talasemias)