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MECANISMO DE AO DE DROGAS

No que concerne ao mecanismo de ao, os frmacos podem ser classificados em 2 grandes grupos. 1. Frmacos estruturalmente inespecficos, no necessitam de alvos moleculares (receptores, canais inicos, enzimas) para desencadear sua ao farmacolgica, cuja atividade resulta da interao com pequenas molculas ou ons encontrados no organismo. As aes dessas drogas dependem, em ltima anlise, de suas propriedades fsico-qumicas tais como a solubilidade, o pKa, o poder oxi-redutor e a capacidade de adsoro. As drogas desse grupo no apresentam como pr-requisito uma relao estrutura-atividade e necessitam de concentraes relativamente altas para se mostrarem efetivas. O exemplo mais conhecido de frmacos com ao inespecfica so os anticidos, o mecanismo de ao ocorre por uma reao de neutralizao, que faz com que o pH estomacal aumente, nesta situao no ocorre a interao do anticido com algum receptor do estmago. 2. Frmacos estruturalmente especficos, necessitam se ligar a alvos moleculares especficos para desencadearem sua ao farmacolgica, apresentando, portanto, um alto grau de seletividade. As drogas desse grupo tambm apresentam uma relao definida entre sua estrutura e a atividade exercida. Como conseqncia, drogas de estrutura similar podem exercer o mesmo tipo de atividade. Esses frmacos atuam em concentraes muito baixas, por meio de interaes com enzimas, protenas carregadoras, cidos nucleicos ou receptores farmacolgicos. Alvos moleculares: enzimas, protenas carregadoras, cidos nucleicos ou receptores farmacolgicos. 2.1. Drogas que interagem com enzimas: - O exemplo mais expressivo de drogas que interagem com enzimas dado pelos anticolinestersicos que, de forma reversvel ou irreversvel, inativam a acetilcolinesterase. Essa enzima, que biotransforma a acetilcolina, apresenta dois stios ativos. - Os inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA), representados pelo captopril, pelo enalapril e pelo lisinopril, atuam, basicamente, impedindo a formao da angiotensina II a partir da angiotensina I, por inibirem a peptidil-dipeptidase, enzima responsvel por essa reao. - As sulfonamidas inibem a diidropteroato-sintetase, enzima responsvel pela incorporao do cido para-aminobenzico no processo de sntese do cido flico. Por isso, somente so sensveis s sulfonamidas os microorganismos que no conseguem utilizar o cido flico pr-formado. - A penicilina e as cefalosporinas inibem a transpeptidase, enzima essencial sntese do peptidoglicam, substncia indispensvel para a formao da parede bacteriana Por esse mecanismo exercem um efeito bacteriosttico. - Os agentes antiinflamatrios no esterides tm como mecanismo de ao mais importante a inibio das ciclo-oxigenases, enzimas que catalisam o processo de sntese das prostaglandinas.

- Um grupo de antidepressivos exerce sua atividade inibindo a monoamino-oxidase (MAO), enzima responsvel pela desaminao oxidativa de aminas neurotransmissoras, tais como a noradrenalina, dopamina e serotonina.

2.2. Drogas que interagem com protenas carregadoras: - A competio com diversas substncias, na interao com protenas carregadoras que facilitam o transporte atravs da membrana celular, o mecanismo de ao de vrias drogas pertencentes a grupos farmacolgicos distintos. So exemplos as anfetaminas, a clorpromazina e os antidepressivos tricclicos que bloqueiam, por esse mecanismo, a captaco de noradrenalina no terminal adrenrgico. - Os antidepressivos tricclicos intensificam a ao de aminas biognicas no sistema nervoso central bloqueando a captao dessas aminas nos respectivos terminais nervosos. - As aes simpatomimticas da cocana tambm so determinadas belo bloqueio de captao da noradrenalina e, em menor grau, da adrenalina. - Os diurticos de ala, representados pela furosemida e pelo cido etacrnico, atuam interferindo com o transporte de Na+/K+/Cl- nas clulas epiteliais dos tbulos renais, no nvel do ramo ascendente da ala de Henle. 2.3. Drogas que interferem com os cidos nucleicos: - Alguns antibiticos, como as tetraciclinas, os aminoglicosdeos, o cloranfenicol e a eritromicina, interferem com a sntese proteica, ao nvel dos ribossomas, dificultando a traduo da informao gentica. - Outros interferem com a sntese do RNA, como a rinfanpicina, ou com a sntese do DNA, como a mitomicina, a azacerina, a porfiromicina, a feomicina e a edena, inibindo, respectivamente, o RNA polimerase e DNA polimerase. - Os agentes antineoplsicos, de forma mais extensa do que os antibiticos, atuam nas diversas etapas da cadeia que culmina com a sntese proteica, interferindo com a sntese dos ribonucleotdeos e dos deoxirribonucleotdeos (mercaptopurinas, tioguanina, N-fosfoacetil-L-aspartato e metrotexato), com a formao do DNA e do RNA (bleomicina, dactinomicina, doxorrubicina, mitomicina e frmacos alquilantes) ou com a fase final da sntese proteica ( L-asparginase). 2.4. Drogas que interagem com receptores: A ativao ou o bloqueio de receptores desempenha um papel de extrema importncia no mecanismo de ao de drogas. Genericamente, receptor pode ser compreendido como componentes macromoleculares funcionais do organismo com o qual a molcula da droga se combina para produzir um efeito. Do ponto de vista de sua localizao, os receptores podem ser classificados em citoplasmticos (no interior da clula) ou superficiais.

RECEPTORES FARMACOLGICOS

1) CANAIS INICOS TRANSMEMBRANA:

Esses canais so envolvidos principalmente com a transmisso rpida. Atuam como receptores de vrios neurotransmissores formando canais inicos seletivos para passagem de ons regulados por agonistas na membrana plasmtica. Esse grupo inclui o receptor colinrgico nicotnico, o receptor GABAa e o receptor do glutamato. Esses canais so constitudos por quatro tipos diferentes de subunidades chamadas de alfa (), gama (), beta () e delta (). A passagem de ons e de outras molculas hidroflicas atravs da membrana plasmtica necessria para numerosas funes celulares. So utilizados trs mecanismos principais na regulao da atividade dos canais inicos transmembrana. - Regulado por ligante: condutncia controlada pela ligao do ligante ao canal. - Regulado por voltagem: condutncia regulada por mudanas de voltagem atravs da membrana plasmtica. - Regulado por segundo mensageiro: condutncia controlada pela ligao do ligante a receptores de membrana plasmtica que esto de algum modo fixados ao canal. Em geral, os canais so altamente seletivos para os ons que eles conduzem. O domnio de ligao do ligante pode ser extracelular, localizado dentro do canal, ou intracelular, enquanto o domnio que interage com outros receptores ou moduladores , com mais freqncia, intracelular.

Embora parea assumir apenas dois estados, isto , aberto ou fechado, muitos canais inicos so capazes de assumir outros estados. Alguns canais inicos podem tornar-se refratrios ou inativados e, durante o perodo de inativao (refratrio), o canal no pode ser reativado durante alguns milissegundos, mesmo se o potencial de membrana retornar para uma voltagem que normalmente estimula a abertura do canal. 2) RECEPTORES TRANSMEMBRANA ACOPLADOS PROTENA G: Classe mais abundante de receptores no corpo humano. Esses receptores, que esto expostos na superfcie extracelular da membrana celular, atravessam a membrana e possuem regies intracelulares que ativam uma classe de molculas de sinalizao, denominadas protenas G. (As protenas G so assim designadas em virtude de sua ligao aos nucleotdios de guanina, GTP e GDP.) Os mecanismos de sinalizao acoplados protena G esto envolvidos em numerosos processos importantes, incluindo viso, olfao e neurotransmisso. Todos os receptores acoplados protena G possuem sete regies transmembrana dentro de uma nica cadeia polipeptdica. O domnio extracelular dessa classe de protenas contm habitualmente a regio de ligao do ligante, apesar de alguns receptores acoplados protena G ligarem ligantes dentro do domnio transmembrana do receptor. Repouso (no-estimulado): o domnio citoplasmtico do receptor est ligado de forma no-covalente a uma protena G, constituda por subunidades e . Ativao: a subunidade efetua a troca de GDP por GTP. A seguir, a subunidade -GTP dissocia-se da subunidade , e a subunidade ou difunde-se ao longo do folheto interno da membrana plasmtica para interagir com diversos efetores diferentes (ex: adenilil ciclase, a fosfolipase C, diversos canais inicos e outras classes de protenas). Os sinais mediados pelas protenas G so habitualmente interrompidos pela hidrlise do GTP a GDP, que catalisada pela atividade inerente de GTPase da subunidade . Uma das principais funes das protenas G consiste em ativar a produo de segundos mensageiros, (molculas de sinalizao que transmitem o sinal fornecido pelo primeiro mensageiro habitualmente um ligante endgeno ou um frmaco exgeno a efetores citoplasmticos). A via mais comum associada s protenas G consiste na ativao de ciclases, como a adenilil ciclase, que catalisa a produo do segundo mensageiro, o 3,5-monofosfato de adenosina cclico (cAMP) (Quando estimulada pela prot G, a adenilil ciclase converte o ATP em AMP cclico (cAMP) - 2 mensageiro-, o cAMP ativa a proteinocinase A (PKA), que fosforila diversas protenas citoslicas especficas), e a guanilil ciclase, que catalisa a produo do 3,5-monofosfato de guanosina cclico (cGMP). As protenas G podem ativar a enzima fosfolipase C (PLC), que, entre outras funes, desempenha um papel essencial no processo de regulao da concentrao de clcio intracelular. Existe um grande nmero de isoformas da protena G e cada uma delas tem efeitos singulares sobre seus alvos. Algumas dessas protenas G incluem a protena G estimuladora (Gs) e a protena G inibitria.

O grupo dos receptores -adrenrgicos constitui uma importante classe dentro da famlia dos receptores acoplados protena G. Entre esses receptores, os mais estudados foram designados como 1 (papel no controle da freqncia cardaca), 2 (relaxamento do msculo liso) e 3 (papel na mobilizao da energia das clulas adiposas). Cada um desses receptores estimulado pela ligao de catecolaminas endgenas, como a epinefrina e a norepinefrina, ao domnio extracelular do receptor. A ligao da epinefrina induz uma alterao na conformao do receptor, ativando protenas G associadas ao domnio citoplasmtico do receptor. A forma ativada da protena G (ligada ao GTP) ativa a adenilil ciclase, resultando em aumento dos nveis intracelulares de cAMP e em efeitos celulares distais.

3) RECEPTORES TRANSMEMBRANA COM DOMNIOS CITOSLICOS ENZIMTICOS: Receptores transmembrana que transduzem uma interao de ligao com ligantes extracelulares numa ao intracelular atravs da ativao de um domnio enzimtico ligado. Esses receptores desempenham diversos papis num conjunto diverso de processos fisiolgicos, incluindo metabolismo, crescimento e diferenciao celulares. Os receptores que possuem um domnio enzimtico intracelular podem ser divididos em cinco classes principais, com base no seu mecanismo citoplasmtico de ao. Esses receptores consistem em protenas que atravessam uma nica vez a membrana. Muitos receptores com domnios citoslicos enzimticos formam dmeros ou complexos de mltiplas subunidades para a transduo de seus sinais. Muitos dos receptores com domnios citoslicos enzimticos modificam protenas pela adio ou remoo de grupos de fosfato de resduos de aminocidos especficos. A fosforilao um mecanismo ubquo de sinalizao de protenas.

4) RECEPTORES INTRACELULARES: Os frmacos podem sofrer difuso atravs da membrana plasmtica e ligar-se a receptores citoplasmticos ou nucleares. Trata-se freqentemente da via utilizada pelos frmacos lipoflicos. - Enzimas constituem um alvo citoslico comum, e muitos frmacos que so dirigidos para enzimas intracelulares produzem seus efeitos ao alterar a produo enzimtica de molculas sinalizadoras ou metablicas crticas. - Fatores reguladores da transcrio so receptores citoslicos importantes, que atuam como alvos para frmacos lipoflicos. Todas as protenas no organismo so codificadas pelo DNA. A transcrio do DNA em RNA e a traduo do RNA em protenas so controladas por um conjunto distinto de molculas.

A transcrio de muitos genes regulada, em parte, pela interao entre molculas de sinalizao lipossolveis e fatores reguladores da transcrio. Devido ao papel fundamental desempenhado pelo controle da transcrio em muitos processos biolgicos, os reguladores da transcrio constituem alvos de alguns frmacos importantes. EX: hormnios esterides formam uma classe de frmacos lipoflicos que tm a capacidade de sofrer rpida difuso atravs da membrana plasmtica e exercer suas aes atravs de sua ligao a fatores da transcrio no citoplasma ou no ncleo (alteram a taxa de transcrio gnica, resultando em alterao, para cima ou para baixo, na expresso das protenas celulares). todo. Como a transcrio gnica um processo relativamente lento e de longa durao, os frmacos cujos alvos consistem em fatores de transcrio freqentemente necessitam de um maior perodo de tempo para o incio de sua ao; alm disso, possuem efeitos mais duradouros. - Protenas estruturais, como a tubulina,representam importantes alvos para, p. ex, agentes antineoplsicos capazes de sofrer difuso atravs da membrana plasmtica da clula cancerosa. - RNA ou ribossomos, outros frmacos ligam-se diretamente ao RNA ou aos ribossomos; esses frmacos so importantes na quimioterapia antimicrobiana e antineoplsica. 5) ENZIMAS EXTRACELULARES: Muitos receptores importantes de frmacos so enzimas cujos stios ativos esto localizados fora da membrana plasmtica. O ambiente fora das clulas constitudo por um meio de protenas e molculas de sinalizao. Enquanto muitas dessas protenas desempenham um papel estrutural, outras so utilizadas na comunicao da informao entre clulas. Por conseguinte, as enzimas que modificam as molculas que medeiam esses sinais importantes podem influenciar processos fisiolgicos. Um exemplo dessa classe de receptores a enzima conversora de angiotensina (ECA), que converte a angiotensina I no vasoconstritor angiotensina II. Os inibidores da ECA so frmacos que inibem essa converso enzimtica e que, portanto, reduzem a presso arterial.

6) RECEPTORES DE ADESO DA SUPERFCIE CELULAR: Com freqncia, as clulas precisam interagir diretamente com outras clulas para o desempenho de funes especficas ou a comunicao de informaes (Ex: formao dos tecidos e a migrao das clulas imunes para um local de inflamao). A regio de contato entre duas clulas denominada adeso, e as interaes de adeso entre clulas so mediadas por pares de receptores de adeso sobre as superfcies de cada clula. Em muitos casos, vrios desses pares de receptorcontra-receptor combinam-se para assegurar uma adeso firme, e os reguladores intracelulares controlam a atividade dos receptores de adeso ao modificar a sua afinidade ou ao controlar sua expresso e localizao sobre a superfcie celular. Vrios receptores de adeso envolvidos na resposta inflamatria so alvos interessantes para inibidores seletivos.