Anda di halaman 1dari 10

EVALUASI KETERSEDIAAN HAYATI

I. LATAR BELAKANG

Kita mengenal produk innovator dan produk me too. Produk innovator adalah produk obat pioneer yang pertama kali dirilis oleh perusahaan farmasi yang berhasil menemukan obat tersebut berdasarkan penelitian. Biasanya perusahaan

farmasi penemu obat baru ini memiliki hak paten selama periode waktu tertentu atas produksi obat tersebut, jika ada perusahaan farmasi lain ingin turut memproduksi obat itu maka harus membayar sejenis royalty kepada perusahaan farmasi penemunya dan produknya dikenal sebagai jenis me too product. Permasalahannya adalah, apakah kualitas produk me too setara dengan kualitas produk innovatornya. Untuk itu ditegakkan beberapa parameter yang digunakan untuk menilai kualitas produk me too termasuk obat generik, yaitu uji Bioavailabilitas Biokuivalensi (BA-BE). Bioavailabilitas adalah istilah yang digunakan untuk menyatakan jumlah obat dalam persen terhadap dosis yang mencapai sirkulasi sistemik dalam bentuk aktif/utuh. Sedangkan bioekivalensi atau kesetaraan biologis dapat diartikan sebagai kesetaraan kadar atau jumlah obat bentuk aktif dalam darah dan jaringan antara satu sediaan obat dengan sediaan obat lain yang memiliki zat berkhasiat sama. Dua sediaan obat berekuivalensi kimia tetapi tidak berekuivalensi biologik dikatakan bio in ekuivalensi. Perbedaan bioavailabilitas sampai dengan 10% umumnya tidak menimbulkan perbedaan yang berarti dalam efek kliniknya artinya memperlihatkan ekuivalensi (BE) dengan obat inovatornya (obat pendahulu, dan dijadikan referensi untuk sediaan-sediaan obat yang diproduksi berikutnya oleh perusahaan farmasi lain) dapat diklaim sebagai obat yang memiliki kualitas setara dengan obat innovator.

II. RUMUSAN MASALAH

1. Apakah bioavailabilitas dan bioekuivalensi itu?

2. Apa saja parameter-parameter dalam penentuan bioavailabilitas dan bioekuivalensi?

BAB II

ISI

Bioavailabilitas (ketersediaan hayati) adalah bagian obat (dalam %), yang dilepaskan dari suatu sediaan farmasi dalam bentuk yang memiliki efek terapeutik (pada umumnya sebagai zat yang belum berubah), mengalami absorbsi, kemudian masuk kedalam peredaran darah besar sehingga tersedia secara sistemik (Schmitz et all, 2003). Studi bioavaibilitas dilakukan baik terhadap bahan obat aktif yang telah disetujui maupun terhadap obat dengan efek terapetik yang belum disetujui FDA untuk dipasarkan. Formula baru dari bahan obat aktif atau bagian terapetik sebelum dipasarkan harus disetujui FDA. Untuk obat-obat yang tidak dipasarkan yang tidak memenuhi NDA (New Drug Application) sebagaimana dinyatakan oleh FDA, maka studi bioavabilitas in vivo harus dilakukan apabila formulasi obat tersebut dimaksudkan untuk dipasarkan (Shargel, 2005). Parameter farmakokinetik essensial dari bahan aktif harus dikarakteristik meliputi laju dan jumlah absorpsi sistemik, waktu paruh eliminasi, laju ekskresi, dan metabolisme harus ditetapkan setelah pemberian dosis tunggal dan dosis ganda. Data studi biovabilitas ini penting untuk menetapkan pengaturan dosis dan membantu pemberian label obat. Studi bioavabilitas in vivo juga dilakukan terhadap formula-formula baru dari bahan obat aktif yang telah mendapat persetujuan NDA dan disetujui untuk dipasarkan. Maksud studi ini adalah untuk menentukan bioavaibilitas dan karakterisasi farmakokinetik formulasi, bentuk sediaan, garam atau ester baru terhadap suatu formula pembanding (Shargel, 2005). Syarat studi Bioekivalensi antara lain, dalam studi bioekivalensi, satu formulasi obat dipilih sebagai standar pembanding dari formulasi obat lain. Pembanding hendaknya diberikan dengan rute yang sama seperti formula yang dibandingkan. Jika standar pembanding susah didapatkan, dapat digunakan standar pembanding berupa suatu formulasi yang sedang dipasarkan yang telah diakui oleh NDA, yang secara ilmiah mempunyai data keamanan dan efikasi yang sahih. Produk pembanding hendaknya merupakan produk yang diterima oleh profesi kesehatan. Produk pembanding biasanya produk “innovator” atau produk dari pabrik pertama yang memproduksi obat tersebut (Walker, 2009).

Bioavailabilitas terbagi menjadi dua, yaitu :

1. Bioavailabilitas absolut adalah bioavailabilitas zat aktif diukur dengan membandingkan AUC produk yang bersangkutan setelah pemberian oral dan pemberian intra vena.

2. Bioavailabilitas relative adalah bioavailabilitas zat aktif yang mencapai

sirkulasi sistemik dari suatu sediaan obat dibandingkan terhadap suatu standar (Shargel, 2005) Ketersediaan hayati merupakan suatu penerapan baru yang kegunaannya tidak perlu diragukan lagi. Penerapan ketersediaan hayati berkembang dalam dua arah. Kedua arah pengembangan tersebut tercakup dalam lingkup penelitian biofarmasetika dan berkaitan dengan penyesuaian pada profil kadar zat aktif alam darah penderita dan efek yang diteliti. Dua arah tersebut antara lain:

1. Farmasi Klinik yang berkaitan dengan rasionalisasi keadaan individu penderita, artinya penyesuaian pasologi yang tepat pada setiap penderita, dengan mempertimbangkan perubahan farmakokinetika in vivo, baik karena interaksi obat maupun karena perubahan fungsi fisiologik. 2. Farmasetika yang berkaitan dengan rasionalisasi pengembangan suatu obat, yaitu penyesuaian optimal jalur pemberian obat dan bentuk sediaan terhadap karakteristik farmakokinetika zat aktif. (Welling, 1991). Dasar- dasar untuk menetapkan Bioavailabilitas menurut FDA meliputi :

1. Bioavailabilitas in vivo suatu produk obat dilakukan jika laju dan jumlah

absorpsi produk (seperti yang dinyatakan oleh parameter terukur) menunjukkan hasil tidak berbeda secara bermakna dengan bahan pembanding. Suatu produk obat yang berbeda dari bahan pembanding (absorpsinya), tetapi tidak berbeda dalam jumlah absorpsi à dapat dianggap berada dalam sistemik (Welling, 1991). Parameter-parameter terukur seperti konsentrasi bahan obat aktif dalam darah, laju ekskresi urin, dan efek farmakologik (Shargel, 2005). 2. Teknik analis statistik yang dipakai hendaknya cukup peka untuk menemukan perbedaan laju dan jumlah absorpsi yang tidak disebabkan oleh adanya perbedaan subjek (Shargel, 2005).

3. Suatu produk obat yang berbeda dari bahan pembanding dalam hal laju absorpsi, tetapi tidak berbeda dalam jumlah absorpsi, dapat dianggap berada dalam sistemik jika perbedaan laju absorpsi disengaja dan dinyatakan dengan tepat dalam label dan laju absorpsi tidak mengganggu keamanan dan efektivitas produk obat (Shargel, 2005). Parameter-parameter yang berguna dalam penentuan bioavaibilitas suatu obat meliputi :

1. Data Plasma Adapun metode yang digunakan, yang pertama berdasarkan data plasma seperti, t maks, Cp maks dan AUC. Waktu untuk konsentrasi puncak ( t maks ), menggambarkan lamanya waktu teredia untuk mencapai konsentrasi puncak dari obat dalam sirkulasi sistemik. Parameter ini tergantung pada konstanta absorbs yang menggambarkan permulaan dari level puncak dari respon biologis dan bias digunakan sebagai perkiraan kasar untuk laju absorbs. Konsentrasi puncak ( Cmaxs ) menggambarkan konsentrasi obat tertinggi dalam sirkulasi sistemik. Konsentrasi ini sangat tergantung pada konstanta absorbsi, dosis, volume distibusi dan waktu pencapaian konsentrasi obat maksimum dalam darah. Konsentrasi puncak seringkali dikaitkan dengan intensitas respon biologis dan harus diatas konsentrasi efektif minimum dan tidak melebihi konsentrasi toksik minimum (Walker, 2009). Luas daerah dibawah kurva ( AUC ), merupakan total area di bawah kurva konsentrasi vs waktu yang menggambarkan perkiraan jumlah obat yang berada dalam sirkulasi sistemik. Bila membandingkan suatu formulasi untuk acuan, parameter ini menggambarkan jumlah ketersediaan hayati dan bias digunakan sebagai perkiraan kasar jumlah obat diabsorbsi. AUC mencerminkan jumlah total obat aktif yang mencapai sirkulasi sistemik. Area di bawah kurva kadar obat dalam plasma waktu dari t = 0 sampai t = ~. AUC dapat ditentukan dengan : Integrasi numeric, metode rumus trapezium, atau secara langsung dengan planimeter (Walker, 2009). Rasio nilai rata-rata geometrik (AUC) uji/ (AUC) pembanding = 1,00, dengan 90% Confidence Interval (CI) = 80 125 %. Rasio nilai rata-rata geometrik (Cmax) uji / (Cmax) pembanding = 1,00 dengan 90 % CI = 80 125

%. Karena Cmax lebih bervariasi dibanding AUC, interval lebih lebar dapat diterapkan. Perbandingan tmax dilakukan hanya jika ada klaim yang relevan secara klinik mengenai pelepasan atau kerja yang cepat atau ada tanda-tanda yang berhubungan dengan efek samping obat (Schmitz et all, 2003). AUC tidak bergantung pada rute pemberian dan proses eliminasi obat selama proses eliminasi obat tidak berubah. AUC dapat ditentukan dengan suatu prosedur integrasi numeric, metode rumus trapesium, atau secara langsung dengan menggunakan planimeter. Satuan AUC adalah konsentrasi- waktu (misalnya: µg jam/mL). Beberapa obat AUC berbanding langsung dengan dosis. Namun dalam beberapa hal, AUC tidak berbanding langsung dengan dosis yang diberikan. Bila dosis obat dinaikkan, salah satu jalur eliminasi obat dapat menjadi jenuh. Eliminasi obat meliputi proses metabolism dan ekskresi. Kenaikan AUC tidak sebanding dengan kenaikan dosis oleh karena jumlah obat yang dieliminasi lebih kecil. Jika AUC tidak berbanding langsung dengan dosis, bioavailabilitas obat sulit untuk dievaluasi (Shargel,

2005).

Dalam keadaan normal harus digunakan sampel darah, meskipun sampel urin juga dapat digunakan. Biasanya kadar obat atau metabolit diukur dalam serum atau plasma. Dalam keadaan tertentu, kadar obat diukur dalam darah (misal; sulfa). Sampel darah harus diambil pada waktu-waktu tertentu sehingga dapat menggambarkan fase-fase absorpsi, distribusi, dan eliminasi obat (Walker, 2009). Kebanyakan obat diperlukan 12 -18 sampel darah, yakni :

• 1 sampel sebelum obat : pada waktu nol (t0)

• 2 - 3 sampel sebelum kadar maksimal (Cmax)

• 4 – 6 sampel sekitar Cmax)

• 5 – 8 sampel setelah Cmax sd sedikitnya 3 x t1/2 AUC (luas area di bawah kurva terhadap waktu) : sedikitnya 80% dari AUC yang diekstrapolasi ke tidak terhingga (~) (Walker, 2009). 2. Data Urin

Data urine digunakan dalam pengujian ini. Agar data sahih, obat harus diekskresi dalam jumlah yang bermakna dalam urine serta cuplikan urine harus dikumpulkan secara lengkap. Jumlah kumulatif obat yang diekskresi lewat urine (D u ͚ ) berhubungan dengan jumlah total obat diabsorpsi. Metode penilaian bioavailabilitas bergantung pada : tujuan studi, metode analisis untuk penetapan kadar dan sifat produk obat. Kemudian berdasarkan data urin meliputi; jumlah kumulatif obat yang dieksresi lewat urine. dDu / dt à laju ekskresi obat dalam urine dan waktu untuk terjadi ekskresi obat maksimum dalam urine (Walker, 2009). Hubungan antara jumlah kumulatif obat diekskresi dalam urin dan kurva kadar obat dalam plasma-waktu yaitu bila obat dieliminasi secara sempurna (titik C) konsentrasi obat dalam plasma mendekati nol dan diperoleh jumlah maksimum obat yang diekskresi dalam urin. Oleh karena sebagian besar obat dieliminasi dengan proses laju orde kesatu (K) dan kadar obat dalam plasma (C p ). Dalam kurva A-B dikaitkan dengan laju absorpsi obat, sedangkan titik C dikaitkan dengan waktu total yang diperlukan untuk absorpsi dan ekskresi obat secara sempurna setelah pemberian obat (Shargel, 2005). Pengambilan sampel urine hanya digunakan bila kadar obat dalam darah terlalu kecil untuk dapat dideteksi dan eliminasi obat dalam bentuk utuh cukup besar (> 40%). Diambil secara periodik, volume urin setiap interval waktu harus diukur dan dilaporkan. Dibuat kurva jumlah obat kumulatif yang diekskresi dalam urin terhadap waktu (Walker, 2009). 3. Efek Farmakologik akut Adapun pengukuran kuantitatif dapat dilakukan dengan melihat efek farmakologi akut yang ditimbulkan. Misal : Index dari biavailabilitas obat efek pada diameter pupil, kecepatan denyut jantung, dan tekanan darah. Untuk mendapatkan perkiraan yang layak dari AUC hendaknya pengukuran efek farmakologi dilakukan dengan frekuensi +- 3 x t 1/2 obat (Walker, 2009). Penggunaan efek farmakologik akut untuk menentukan bioavaibilitas memerlukan adanya kaitan dosis dengan respons. Dengan demikian bioavaibilitas dapat ditentukan dengan memeriksa kurava dosis respons maupun total area dari efek farmakologik akut-waktu (Shargel, 2005).

4. Pengamatan Klinik Pada obat yang diberikan sama dapat memberikan respon klinik yang berbeda, misal : terjadi kegagalan terapeutik, respon terapi baik, ataupun toksisitas. Perbedaan ini disebabkan perbedaan farmakokinetika- farmakodinamika obat antar individu. Pada produk bioekivalen harus mempunyai bioavailabilitas sistemik yang sama à respon obat yang sama dapat diperkirakan (Walker, 2009). Data ketersediaan hayati digunakan untuk menentukan :

1. Banyaknya obat yang diabsorbsi dari formulasi atau sediaan.

2. Kecepatan obat diabsorbsi.

3. Lama obat berada dalam cairan biologi atau jaringan dan dikorelasikan dengan

respon pasien.

4. Hubungan antara kadar obat dalam darah dan efikasi klinis serta toksisitas.

(Walker, 2009). Produk obat oral lepas cepat, bekerja sistemik, jika memenuhi satu atau lebih kriteria berikut : Obat untuk kondisi serius yang memerlukan respon terapi yang pasti. Kemudian memiliki batas keamanan/indeks terapi sempit; kurva dosis- respons curam. Terbukti ada masalah bioavailabilitas/ bioinekivalensi dengan obat yang bersangkutan atau obat dengan struktur kimia atau formulasi yang mirip. Dan eksipien dan proses pembuatannya diketahui mempengaruhi bioekivalensi (Welling, 1991). Produk obat yang cukup dilakukan uji ekivalensi in vitro (uji disolusi

terbanding) antara lain :

1. Produk obat yang tidak memerlukan studi in vivo

2. Produk obat “copy” yang hanya berbeda kekuatan – uji disolusi terbanding dapat diterima untuk kekuatan yang lebih rendah berdasarkan perbandingan profil disolusi 3. ZA kelarutan dlm air tinggi, permeabilitas dalam usus tinggi, serta disolusi sangat cepat atau disolusi cepat dan profil disolusi mirip dg pembanding 4. ZA kelarutan dlm air tinggi, permeabilitas dalam usus rendah, serta disolusi

sangat cepat dan tidak mengandung zat inaktif yang diketahui mengubah motilitas

dan/atau permeabilitas saluran cerna

5. ZA permeabilitas dalam usus tinggi, kelarutan air rendah serta disolusi cepat pada pH 6,8 dan profil disolusi mirip pembanding

(Welling, 1991).

Produk obat yang tidak memerlukan uji ekivalensi, antara lain :

1. Penggunaan IV sbg larutan dlm air, kadar molar ZA sama denga produk pembanding

2. Penggunaan parenteral lain (mis : 8opical8cular, subkutan) sbg larutan dlm air, kadar molar ZA sama dg pembanding, dan eksipien sama/ mirip dg

pembanding

3. Larutan oral (sirup, eliksir, tingtur atau btk larutan lain tapi bukan suspensi), kadar molar ZA sama dengan pembanding

4. Bubuk untuk dilarutkan dan larutannya memenuhi kriteria no 1, 2 atau 3.

5. Berupa gas

6. Sediaan obat mata atau telinga, sbg larutan dl air, kadar molar ZA, eksipien sama dg pembanding

7. Sediaan 8opical, sbg larutan dl air, kadar molar ZA sama dg pembanding

8. Larutan untuk aerosol atau produk inhalasi nebulizer (semprot hidung), yang digunakan dengan atau tanpa alat yang praktis sama, sbg larutan dl air.

(Welling, 1991).

BAB III KESIMPULAN

Kesimpulan yang dapata saya tarik dalam makalah ini adalah

1. Bioavailabilitas (ketersediaan hayati) adalah bagian obat (dalam %), yang dilepaskan dari suatu sediaan farmasi dalam bentuk yang memiliki efek terapeutik (pada umumnya sebagai zat yang belum berubah), mengalami absorbsi, kemudian masuk kedalam peredaran darah besar sehingga tersedia secara sistemik.

2. Parameter-parameter yang berguna dalam penentuan bioavaibilitas meliputi data plasma, data urin, efek farmakologik akut, dan pengamatan klinik.

DAFTAR PUSTAKA

Schmitz, Gerry, L. Hans. 2003. Farmakologi dan Toksikologi Edisi 3. Penerbit buku kedokteran EGC. Jakarta.

Shargel, L. & A. B.C Yu. 1988. Biofarmasetika dan Farmakokinetika Terapan. Airlangga University Press. Surabaya.

Walker, Hans. 2009. Drug Bioavaibility. Willey VCH. Germany.

Welling, Petter. 2006. Pharmaceutical Bioequivalence: Drugs and the Pharmaceutical Sciences. Marcel Dekker. New York.