Hgado

rgano ms grande de la economa. Peso: 2-5% PCT en adultos (1200-1500 gr) 4-5% PCT en neonatos

CIRCULACIN HEPTICA
75% a travs de la Vena Porta (estmago, intestinos delgado y grueso, bazo y pncreas). Aporta el 50% del O2 al hgado y es venosa. 25% a travs de la Arteria Heptica (circulacin sistmica). Aporta el 50% del O2 al hgado y es arterial. Sistema de alta presin.

lobulillo
Vena central

espacio porta: Arteriola Vena Conducto biliar

Acino o lobulillo heptico Unidad antomo-funcional del hgado, definido por septos finos y por los espacios porta. En su centro se ubica la vena central.

Espacio Porta

Conducto biliar Arteriola

Vena porta

ACINO HEPTICO
Unidad antomo-funcioanl del higado, definido por septos finos y por los espacios porta
Vena central Hepatocito Clula endotelial sinusoidal Clula de Kupfer Capilar sinusoidal Arteriola Conducto biliar Arteria Heptica Vena Porta Vnula Vena de distribucin Canalculo biliar Depsito grasa Canal Hering

Hepatocitos
60% de la masa heptica. Disposicin trabecular con una superficie

apical (hacia los canalculos biliares) y una superficie basal (sinusoidal). Secretan bilis hacia el canalculo biliar y esta secrecin confluye a conductos biliares ms grandes hasta que acaban en el conducto heptico y coldoco.

Hepatocitos
Funciones metablicas, endocrinas y secretoras. Ricas en retculo endosplsmico liso y rugoso (para la sntesis y metabolismo de protenas y lpidos). Ricas en mitocondrias para la produccin de ATP. Aparato de Golgi desarrollado para formar vesculas claves en el transporte de constituyentes de la bilis hacia los canalculos biliares.

Clulas epiteliales: 1. Conforman el 3-5% de la masa heptica. 2. Revisten los conductillos y conductos biliares 3. Tienen funciones de absorcin y secrecin. Macrfagos hepticos o clulas de Kupffer: 1. Se ubican en el espacio sinusoidal. 2. Funcin: Vigilancia y defensa. 3. Eliminacin y degradacin de partculas o bacterias provenientes de la circulacin esplcnica .

SINUSOIDES HEPATICOS
Canales vasculares distensibles, fenestrados, recubiertos por clulas endoteliales y rodeados por hepatocitos. Ambos sistemas (venoso y arterial) se fusionan a nivel sinusoidal.

De la arteria heptica Vena central Sinusoide heptico revestido por endotelio

De la vena porta

CANALICULOS BILIARES
Formado por clulas hepaticas Va de conductillos biliares que se van fusionando a conductos ms grandes (canalculos) y luego al conducto biliar comn (coldoco). El coldoco drena al duodeno (el esfnter de Oddi regula el paso de bilis al duodeno).
Bilis canalicular

sinusoide

sinusoide

Conducto biliar

Espacio Porta

HETEROGENEIDAD FUNCIONAL DE LOS HEPATOCITOS

Vena central

lobulillo

Zona 1: Hepatocitos ms cercanos a las arteriolas hepticas, mejor oxigenados y ms protegidos de la hipoxia. Catabolismo de aminocidos, gluconeognesis, glucgenogenesis Zona 3: Hepatocitos ms alejados de las arteriolas, menos oxigenados y ms susceptibles a la hipoxia. Gluclisis, liponeognesis, cetognesis, bioptransformacion de drogas Zona 2: Entre las descritas.

FUNCIONES DEL HIGADO

Es fundamental para mantener el suministro de nutrientes para el metabolismo celular de TODO el organismo. Ser el encargado principal de suministrar COMBUSTIBLE las demas clulas

Metablicas Detoxificantes Excretora Inmunolgica

METABOLISMO
Suma de todos los procesos fsicos y qumicos que participan en: 1. Produccin y consumo de energa a partir de fuentes endgenas o exgenas 2. Sntesis y degradacin de componentes tisulares, estructurales y funcionales 3. Eliminacin de productos de desecho

PRINCIPALES FUNCIONES METABOLICAS DEL HIGADO 1. Homeostasis calrica:

a) Metabolismo de glcidos b) Metabolismo de lpidos c) Metabolismo de proteinas y aminocidos

Almacena Fabrica Intercambia Exporta GANANCIA DE ENERGA = PRDIDA DE ENERGA

ATP

METABOLISMO DE GLUCIDOS
Tejidos sensibles a Insulina: 15 g. - Adipocito (triglicridos) - Msculo (glucgeno)

40 g de glucosa

Tejidos insensibles a Insulina: 25 g. - SNC: energa - Glbulos rojos

60 g retenidos -Glucgeno (glucogenogenesis)

gluclisispiruvatoacetil CoA

difusion facilitada GLUT

glu (80%) gal fru

ATP

ATP 100 g de glucosa

METABOLISMO DE GRASAS
Sntesis de estructuras celulares

Hgado

VLDL (TG)

vena subclavia conducto toracico linfa

Tejido adiposo (almacenamiento)

Quilomicrones
en el enterocito (intestino delgado)

METABOLISMO DE PROTEINAS
Sntesis de protenas en otros tejidos

- Sntesis de protenas o sistemas enzimticos -Sintesis de glucosa, grasa, cuerpos cetnicos y urea Aminocidos

2. Sntesis de protenas
Albmina y globulinas plasmticas Globulinas transportadoras de hormonas esteroideas Protenas transportadoras de hormonas tiroideas Globulinas transportadoras de metales (TF, CP) Protenas en relacin con la coagulacin (factores I, II, VII, IX, X) Protenas para el transporte de hemoglobina (haptoglobina, hemopexina) Protenas en relacin con fenmenos inflamatorios (B2uG, FN) Alfa-fetoprotena Alfa-1-antitripsina Angiotensinogeno Protenas transportadoras de lpidos (apolipoprotenas)

HIGADO POST-PRANDIAL (absorcin)

Glucgenogenesis Algo glucoltico Lipognico Nada gluconeognico

Relacin insulina:glucagonalta

HIGADO EN EL AYUNO PRECOZ A partir de 2 hs luego de la ingesta: Glucogenolisis (cerebro GR) GluconeognesisGlucosa lactatociclo de Cori piruvatosistema mitocondrial alaninaciclo de la alanina Nada lipognico Nada glucoltico

HIGADO EN EL AYUNO PROLONGADO Reserva de glucgeno = 10 hs

necesidad de recurrir a tejido adiposo y msculo Gluconeognesis lactatociclo de Cori piruvatosistema mitocondrial protelisis muscular alanina, glutamina, glicina ciclo de la alanina liplisisacidos grasos B oxidacinenerga (ATP) Cuerpos cetnicos Fuente de energa

Relacin insulina:glucagonbaja

3. Catabolismo y almacenamiento de vitaminas Almacenamiento, utilizacin o catabolismo Vitamina K (factores K-dependientes) Vitamina D3 (hidroxilacin) Vitamina A (almacenamiento) Vitamina B12 (almacenamiento)
Vitamina E (procesamiento)

4. Funcin de aclaramiento de frmacos y txicos.

Drogas Farmacos Contaminantes Toxinas
Reacciones xido-reduccin (FI) Reacciones de conjugacin (FII)

Hidrosolubilidad Excrecin

5. Funcin inmunolgica (SMF)

15% de clulas de Kupffer Funcin de filtro Posibilidad de clearence de Antgenos a traves de la via biliar por medio de IgA Sntesis de complemento (C3, C1, C6, C8, C9)

Intestino Intestino Delgado Delgado

6. Catabolismo hormonal: insulina, glucagn, somatomedinas, esteroides sexuales, glucocorticoides, hormona tiroidea.

7. Funcin de almacenamiento de metales: cobre y

hierro. Este ltimo se almacena como ferritina. 8. Destruccin glbulos rojos envejecidos o daados: la hemoglobina liberada es degradada y representa la fuente principal de bilirrubina.

FUNCIONES DE LA BILIS

Proporciona cidos biliares para la absorcin de grasas y vitaminas liposolubles.

Elimina sustancias residuales del catabolismo (bilirrubina, colesterol).

Circulacin sangunea y biliar

Sinusoides hepticos :
Canales vasculares distensibles, fenestrados, recubiertos por clulas endoteliales y rodeados por hepatocitos. Ambos sistemas (venoso y arterial) se fusionan a nivel sinusoidal.
De la arteria heptica Vena central Sinusoide heptico revestido por endotelio

De la vena porta

SISTEMA BILIAR
Formado por clulas epiteliales (3-5% de la masa heptica). Va de conductillos biliares que se van fusionando a conductos ms grandes (canalculos) y luego al conducto biliar comn (coldoco). El coldoco drena al duodeno (el esfnter de Oddi regula el paso de bilis al duodeno).
Bilis canalicular

sinusoide

sinusoide

Conducto biliar

Sinusoide

Complejos de unin (va paracelular)

Canalculo biliar (1um)

Polo Biliar

 Conductos hepticos segmentarios

Conductos hepticos lobares, comn y Coldoco

Bilis
Esencial para la digestin y absorcin de lpidos. Secrecin primaria en canliculos biliares. Es secretada por los hepatocitos, Contiene cidos biliares, fosfolpidos, colesterol. Es isotnica con el plasma y estimulada por la CCK. Conductos biliares: Secrecin de agua y bicarbonato desde las clulas epiteliales. Es estimulada por la secretina. Almacenamiento y concentracin en vescula biliar. Excrecin al duodeno durante la digestin mediante contraccin vesicular por accin de la CCK. La CCK es estimulada por la presencia de grasas en el duodeno.

COMPOSICION DE LA SECRECION BILIAR (% por peso seco)

22

Sales Biliares Lecitina Proteina Colesterol Bilirrubina

4,5 4

67

0,3

Acidos biliares primarios Sintetizados en el hepatocito. Clico y quenodesoxiclico Acidos biliares secundarios Derivan de los primarios por accin bacteriana. Desoxiclico y litoclico Acidos biliares terciarios Derivan de cido desoxiclico. Por accin bacteriana se forma 7-cetocitoclico, que es reabsorbido y llega al hepatocito que lo transforma en cido ursodesoxiclico Los cidos biliares secundarios y terciarios son reconjugados con glicina y taurina

REPRESENTACION ESQUEMATICA DE UN ACIDO BILIAR AISLADO

CONJUGACION HO CO OH NH 2 CH2 - COOH Glicina NH 2 CH2- CH2- SO3 H HO OH Glicina Taurina Taurina

cidos biliares conjugados

Na+
Acidos biliares primarios: Acido clico Acido quenodesoxiclico Sales biliares

REPRESENTACION ESQUEMATICA DE UN FOSFOLIPIDO

Membrana bicapa de fosfolpidos N Zona hidrfila

Zona hidrfoba Zona hidrfila

Lecitina

Colesterol

Colesterol Vescula de fosfolpidos Lecitina

MICELA
Acidos biliares
Lminas de lecitina

Colesterol

Micela biliar, endgena :

Ncleo: colesterol Intermedia: fosfolpidos Externa cidos biliares

Funcin o Solubilizacin y transporte de sustancias insolubles o parcialmente solubles desde el hepatocito hasta el duodeno o Digestin de lpidos

SECRECION DE LPIDOS BILIARES

Vesculas o lamelas
(fosfolpidos + Colesterol )

Membranas celulares Ac biliares conjugados

Colesterol y lecitina

Micelas mixtas
cido biliar + colesterol + lecitina)

Debe existir una concentracin mnima de micelas en la bilis para cumplir con eficiencia sus funciones

Concentracin micelar crtica Mnima concentracin de cidos biliares a partir de la cual se forman micelas para una funcin normal 1-2 mmol/L

Bilis heptica: 50-150 mmol/L Bilis duodenal: 5-10 mmol/L

Transporte de agua en el hepatocito

Marinelli et al. Ann Hepatol. 2004 3: 130-136

Colangiocitos: Funciones
Produccin de Bilis

lumen

membrana basolateral

Modulacin Inmunolgica

Citoquinas Molculas de adhesin Factores quimiotcticos

Modulacin Inmunolgica

Conducto biliar
Glucosa Aminocidos Solutos secundarios

Secrecin de bilis: modificacin ductular

H2O Iones inorgnicos HCO3secretina

somatostatina

H2O Iones inorgnicos HCO3-

Bilis

SECRECION DE AGUA Y BICARBONATO EN EL COLANGIOCITO

Transporte de agua en colangiocitos

Marinelli et al. Ann Hepatol. 2004 3: 130-136

FORMACIN DE BILIS
En Hepatocitos: Flujo biliar dependiente de cidos biliares: captacin y secrecin de acidos biliares y agua (50%). Flujo biliar independiente de cidos biliares: captacin y secrecin de sodio y agua (50%) En Colangiocitos: Flujo biliar secretina dependiente

SECRECIN BILIAR
l t al a o t T ro T a i r l i a i b oil jb o u j l F Flu ar l u c nali

Flujo biliar

jo Flu

ca r a bili

Flujo dependiente de cidos biliares

Flujo independiente de cidos biliares

Velocidad de excrecin de cidos biliares

SECRECIN BILIAR

Flujo biliar Velocidad de excrecin de cidos biliares

SECRECIN BILIAR

Flujo biliar

Flujo biliar canalicular independiente de acidos biliares

Velocidad de excrecin de cidos biliares

SECRECIN BILIAR

Flujo biliar

Flujo biliar canalicular dependiente de acidos biliares

Velocidad de excrecin de cidos biliares

SECRECIN BILIAR

Flujo biliar

jo Flu

ca r a bili

ar l u c nali

Flujo dependiente de cidos biliares

Canalicular

Flujo independiente de cidos biliares

Velocidad de excrecin de cidos biliares

SECRECIN BILIAR

Flujo biliar

Canalicular

Velocidad de excrecin de cidos biliares

SECRECIN BILIAR

Flujo biliar

Secrecin de bilis ductular

Estimulada por secretina

Velocidad de excrecin de cidos biliares

SECRECIN BILIAR
Ductular o secretinodependiente

Flujo biliar Velocidad de excrecin de cidos biliares

SECRECIN BILIAR
al t o rT a i l i b

jo Flu

Ductular o secretinodependiente

Flujo biliar

jo Flu

ca r a bili

ar l u c nali

Flujo dependiente de cidos biliares

Canalicular

Flujo independiente de cidos biliares

Velocidad de excrecin de cidos biliares

Funciones de la vescula biliar

En perodo interdigestivo o Llenado: cuando la presin vesicular (10 cm H2O) es inferior a la de la va biliar. Depende de la capacidad de distensin y de la resistencia del esfnter de Oddi. Eleva la presin a 25 cm H2O o Almacenamiento o Concentracin: mayor concentracin de solutos que la bilis heptica con excepcin de cloro y bicarbonato En perodo digestivo o Vaciamiento: Presin intracoledociana: 10-15 cm H2O o Regulacin hormonal y neural

REABSORCION ISOTONICA DE FLUIDO EN EL EPITELIO VESICULAR

Composicin de la bilis
Agua Sales biliares Bilirrubina Colesterol Acidos grasos Lecitina Na+ K+ Ca++ ClHCO3heptica 97,5 g/dl 1,1 g/dl 0,04 g/dl 0,1 g/dl 0,12 g/dl 0,04 g/dl 145 mEq/L 5mEq/L 5mEq/L 100mEq/L 28mEq/L vesicular 92 g/dl 6 g/dl 0,3 g/dl 0,3-0,9 g/dl 0,3-1,2 g/dl 0,3 g/dl 130mEq/L 12mEq/L 23mEq/L 25mEq/L 10mEq/L

Grasas (duodeno) AA

Perodo de vaciado

CCK

oddi

+ Secretina
Gastrina Parasimpatico

Somatostatina PP VIP Simptico

Tras la llegada de los alimentos al duodeno:

Contraccin de la vescula biliar: vaciamiento 75% Relajacin del Oddi Aumento del flujo biliar heptico

Circuito enteroheptico de cidos biliares

sintesis

Hgado (ATP-asa)
Secrecin biliar

- prot-transp - conjugacin

Va biliar
efecto osmtico agua

Intestino

Vena porta
Retorno venoso portal Excrecin fecal

Transporte de cidos biliares en intestino

Al hgado
Transporte activo secundario
cido biliar conjugado

Transporte Celular ?

cido biliar no conjugado

Sangre portal

FORMACIN DE BILIRRUBINA

Fase Pre heptica

80% catabolismo de eritrocitos: lisis intra y extravascular

20% de eritropoyesis ineficaz y degradacin de mioglobina

Produccin: 4 mg/Kg/da

Fase Heptica
Impide la toxicidad en las organelas y la retrodifusin a la sangre

Retculo endoplsmico

albmina

Prot Y Prot. Z

(Ligandina: une aniones) (Prot fijadora de cidos grasos)

Glucuronil-TF

glu
OATP1

glu
MRP2

Bilirrubina diconjugada

HCO3bilirrubina

Bilirrubina conjugada (hidrosoluble)

GSH

Micela

cidos biliares fosfolpidos bilirrubina

Fase Postheptica
Bilirrubina Indirecta Urobilingeno

Hgado

Bilirrubina Directa

Vescula biliar 95% 5%

Intestino
Bilirrubina indirecta -gluc

Urobilingeno

Bilirrubina directa accin 60% Urobilinogeno

bacteriana

Riones

Estercobilinogeno Heces Oxidacin Estercobilina

Oxidacin Urobilina Orina

BILIRRUBINA

Formas

Bilirrubina libre o indirecta: 0,5 mg/dl Bilirrubina conjugada o directa: 0,2 mg/dl

Origen

Se produce por la degradacin del grupo hemo de la hemoglobina de los eritrocitos y de hemoprotenas hepticas (20%)

Eliminacin

Se excreta en la bilis intestino delgado heces Se reabsorbe orina intestino

Alteraciones en el metabolismo de la bilirrubina Niveles plasmticos normales 0.2-0.8 mg/dl

Hiperbilirrubinemia > 1 mg/dl Ictericia > 3 mg/dl

Ictericia
Coloracin amarillenta de piel, mucosas y esclertica por exceso de bilirrubina Detectada clnicamente cuando la bilirrubina srica >3mg/dL

Ictericia del recien nacido

Fisiolgica
Efecto combinado de menor conjugacin por menor actividad de glucoronil transferasa. Carga alta y persistente de bilirrubina combinada con deficiencia de la captacin heptica.

Por incompatibilidad Rh
Madre Rh- con padre Rh+ y beb Rh+. Anticuerpos antiRh de la madre produce hemlisis de los glbulos rojos del recien nacido.

Ictericia Fisiolgica
Perodo neonatal: Produccin de bilirrubina no conjugada o indirecta aumentada

Alta masa eritrocitaria (hematocrito 61%) Vida media del glbulo rojo es ms corta (90 vs 120 das). Limitaciones en la captacin y conjugacin de la bilirrubina Aumento de la reabsorcin intestinal de bilirrubina no conjugada por mayor actividad de la enzima betaglucuronidasa. Disminucin de la motilidad.

Kernicterus
cuerpo estriado

La ictericia del recien nacido puede convertirse en un cuadro con graves consecuencias neurolgicas cuando la bilirrubina no conjugada supera la capacidad de unin a la albmina, pasa la barrera hemato-enceflica y pasa a cerebro.

Fototerapia

Las lmparas fluorescentes azules generan longitudes de onda especficas de luz que ayudan a descomponer la bilirrubina en componentes hidrosolubles no txicos que luego se pueden excretar.

Exanguinotransfusion
Por incompatibilidad de Rh

Ictericia

Preheptica Intraheptica Postheptica

ICTERICIA
Preheptica
Aumento de bilirrubina no conjugada

Hemlisis aguda. Los niveles de bilirrubina rara vez superan los 4-5 mg/dl.

Hemlisis crnicas hay aumento de la incidencia de litiasis biliar por bilirrubinato clcico, lo que puede asociar al cuadro una ictericia obstructiva.

Eritropoyesis ineficaz Grandes infartos o hematomas tisulares.

sangre Alteracin en la captacin canalculo clula Bi no conj Reticulo endoplsmico No hay bi conj

Intraheptica

sangre

Bi no conj

acolia
sangre Bi no conj clula canalculo

Elevada

cantidad

de

bilirrubina no conjugada
Reticulo endoplsmico Bi conj

Bi no conj

hipocolia
Alteracin en la conjugacin

Intraheptica
Aumento de bilirrubina conjugada y no conjugada (mixta)

Alteracin en la excrecin sangre

Bil no conj Retculo endoplsmico

clula

canaliculo

Bi conj

Bi no conj y conj

Coluria e hipocolia

Existe dao en los hepatocitos, que impide la excrecin

Sndrome de Gilbert

Mutaciones en la regin del promotor del gen UGT1 determina una

disminucin o ausencia en la actividad de la glucuronil trasnferasa (50 a 70%)

El fenotipo observado corresponde a una elevacin de la bilirrubina srica no conjugada que rara vez supera cinco veces el valor normal y de pronstico enteramente benigno.

Sindrome de Cliger- Najjar

Mutaciones

del

gen

UGT1

en

la

zona

codificante del gen (exones) que altera la estructura o impide la expresin de la enzima por lo que su actividad esta ausente o es mnima.

Se observa hiperbilirrubinemias no conjugadas graves (30mg/dl o ms) que pueden asociarse con complicaciones derivadas del depsito de bilirrubina en el sistema nervioso central (kernicterus)

Sindrome de Dubin- Johnson

Aumento de la bilirrubina conjugada por mutacin del gen MRP2.

Su evolucin es benigna pero puede ser agravada por el embarazo y enfermedades intercurrentes.

Postheptica
Aumento de bilirrubina conjugada y no conjugada (mixta)

sangre clula Bi no conj

Retculo endoplsmico

canaliculo

Bilirrubina conjugada

Bi no conj y conj Obstruccin

Coluria e hipocolia o acolia

Se origina por obstruccin del transporte por vas biliares.

Colestasis
Es cualquier condicin en la que se impida la salida de la bilis del hgado lla bilirrubina se puede acumular tanto en el hgado como en los conductos biliares.

hepatocitos

Vena centrolobulillar bilirrubina Trombo biliar en canalculo

Sntomas
Prurito. Ictericia (coloracin amarillenta en ojos, piel y fludos). Incapacidad para digerir ciertos alimentos. Nuseas, vmitos. Dolor abdominal en el cuadrante superior derecho. Insuficiencia orgnica en casos de sepsis, pero no por la colestasis en s. Erupcin o fiebre en algunos casos de colestasis inducida por medicamentos. Heces plidas o de color arcilla. Orina oscura.

Pseudoictericia

Exceso de ingesta de beta-caroteno: calabaza, zanahoria No produce coloracin en esclertica ni elevacin de las bilirrubinas