TEMA 9: SISTEMAS PENTAGONALES CON VARIOS HETEROTOMOS
Univ. Salamanca. Fac. Farmacia - Qumica Orgnica II - M. Medarde, R. Pelez, R. lvarez 1
Oxazol, tiazol e imidazol. Isoxazol, isotiazol y pirazol. El nmero de posibilidades para sistemas sencillos aumenta con el nmero de heterotomos La estructura de los sistmas pentagonales con varios heterotomos puede considerarse como el resultado de sustituir un CH de furano, tiofeno o pirrol por un N, de forma anloga a la piridina con relacin al benceno N Benceno Piridina O S N H N O N S N N Oxazol Tiazol Imidazol H O N S N N N Isoxazol Isotiazol Pirazol H TEMA 9: SISTEMAS PENTAGONALES CON VARIOS HETEROTOMOS Univ. Salamanca. Fac. Farmacia - Qumica Orgnica II - M. Medarde, R. Pelez, R. lvarez 2 Oxazol, tiazol e imidazol. Isoxazol, isotiazol y pirazol. Estructura aromtica con un sistema de 4n+2 electrones "pi" N O H H H N N H H H H N H H N H H TEMA 9: SISTEMAS PENTAGONALES CON VARIOS HETEROTOMOS Univ. Salamanca. Fac. Farmacia - Qumica Orgnica II - M. Medarde, R. Pelez, R. lvarez 3 Oxazol, tiazol e imidazol. Isoxazol, isotiazol y pirazol. La estructura mediante formas resonantes de los 1,3 y de los 1,2 azoles queda representada de la forma siguiente N O N O N O N O N O Oxazol N N N N N N N N N N H H H H H Imidazol N O N O N O N O N O ___ __ Isoxazol N N N N N N N N N N H H H H H ___ __ Pirazol TEMA 9: SISTEMAS PENTAGONALES CON VARIOS HETEROTOMOS Univ. Salamanca. Fac. Farmacia - Qumica Orgnica II - M. Medarde, R. Pelez, R. lvarez 4 Oxazol, tiazol e imidazol. Isoxazol, isotiazol y pirazol. Como se puede comprobar por las densidades electrnicas tienen carcter "pi"-excedente, en semejanza a lo que ocurre con furano, tiofeno y pirrol. Las longitudes de enlace tambin ponene de manifiesto el carcter aromtico. Por otra parte, el N tipo "piridina" ejerce un efecto atractor de electrones (la piridina es "pi"-deficiente). Esto hace que sean menos reactivos frente a electrfilos (SEA, AE) y ms reactivos frente a nuclefilos que furano, tiofeno y pirrol N N H N N H 1.650 1.100 1.101 1.037 1.112 1.656 1.162 1.031 1.086 1.109 N O N O N S N N H N N H 1.370 1.353 1.395 1.293 1.357 1.713 1.367 1.372 1.304 1.724 1.369 1-358 1.378 1-326 1.349 1.356 1.425 1.309 1.359 1.373 1.416 1.331 1.349 TEMA 9: SISTEMAS PENTAGONALES CON VARIOS HETEROTOMOS Univ. Salamanca. Fac. Farmacia - Qumica Orgnica II - M. Medarde, R. Pelez, R. lvarez 5 Propiedades cido base. # Acidez-basicidad Puesto que tienen un par de electrones sobre el N, que no participa en el sistema aromtico, todos estos compuestos tienen carcter bsico. Adems, el cido conjugado est estabilizado por dos formas resonantes (que son idntica en el caso del imidazol) N O N O N O H H H + N N H N N H N N H H H H + TEMA 9: SISTEMAS PENTAGONALES CON VARIOS HETEROTOMOS Univ. Salamanca. Fac. Farmacia - Qumica Orgnica II - M. Medarde, R. Pelez, R. lvarez 6 Propiedades cido base. Los valores de pKa del cido conjugado dan la medida de la basicidad de cada compuesto N N H H N N H H + pKa = 7.0 N O H N O H + pKa = 0.8 N S H N S H + pKa = 2.5 N O O ms electro (-) N N H N N H H + pKa = 2.5 N O N O H + pKa = -3.0 N S N S H + pKa = -0.5 H H H N X X ms cerca _ TEMA 9: SISTEMAS PENTAGONALES CON VARIOS HETEROTOMOS Univ. Salamanca. Fac. Farmacia - Qumica Orgnica II - M. Medarde, R. Pelez, R. lvarez 7 Propiedades cido base. Imidazol y pirazol, adems poseen un H cido por estar unido al heterotomo. El pKa es mayor que el del pirrol debido a que el segundo heterotomo estabiliza la carga negativa N N H N N N N + H + pKa = 14.52 N N H N N N N __ _ _ + H + pKa = 14.21 TEMA 9: SISTEMAS PENTAGONALES CON VARIOS HETEROTOMOS Univ. Salamanca. Fac. Farmacia - Qumica Orgnica II - M. Medarde, R. Pelez, R. lvarez 8 Tautomera. # Tautomera La posicin del H unido a N en el imidazol y pirazol puede variar dando dos tautmeros. De hecho, los derivados suelen existir como una mezcla de ambos tautmeros en equilibrio (los dos son aromticos), aunque puede predominar uno de ellos N N H NH N R R 1 2 3 4 5 3 2 1 5 4 4(5)-alquilimidazol N N H NH N 1 2 3 4 5 2 1 5 4 3 3(5)-alquilipirazol R R N N H OH NH N H O Cuando existen sustituyentes, como los grupos hidroxilos, entra en juego la tautomera ceto-enlica N O O R R Azlactonas (-H 2 O de acilAAs) NH OH O R O R -H 2 O TEMA 9: SISTEMAS PENTAGONALES CON VARIOS HETEROTOMOS Univ. Salamanca. Fac. Farmacia - Qumica Orgnica II - M. Medarde, R. Pelez, R. lvarez 9 Oxazol, tiazol e imidazol. Isoxazol, isotiazol y pirazol. # Propiedades fsicas Si pueden establecer enlaces de H aumenta: - Solubilidad en agua - Punto de ebullicin N N H N N slido p.eb. 256C lquido p.eb. 198C N O N S p.eb. 69C p.eb. 117C # RMN- 1 H N N H N O N S N N H N O N S 7.25 7.25 7.86 7.09 7.69 7.95 7.98 7.41 8.88 7.31 7.61 7.61 6-28 8.39 8.14 7.26 8.72 8.54 J=1.0 J 4,5 =0.8 J 4,5 =3.1 J=2.1 J 3,4 =1.8 J 4,5 =1.7 J 3,4 =11.7 J 4,5 =4.7 TEMA 9: SISTEMAS PENTAGONALES CON VARIOS HETEROTOMOS Univ. Salamanca. Fac. Farmacia - Qumica Orgnica II - M. Medarde, R. Pelez, R. lvarez 10 Sntesis representativas Sntesis representativas. 1,3-AZOLES El anlisis retrosintticos de los 1,3-azoles indica las posibles vas de sntesis N X R 1 R 3 R 2 NH 2 X R 1 R 2 O Cl R 3 Y X R 1 R 2 R 3 O Cl R 1 R 2 H 2 N X R 3 R 1 R 2 Y X R 3 TEMA 9: SISTEMAS PENTAGONALES CON VARIOS HETEROTOMOS Univ. Salamanca. Fac. Farmacia - Qumica Orgnica II - M. Medarde, R. Pelez, R. lvarez 11 Sntesis representativas. El anlisis retrosintticos de los 1,2-azoles indica las vas de sntesis ms utilizadas N X R 1 R 2 R 3 O R 1 R 2 NH 2 X R 3 O R 1 R 2 NH X R 3 R 1 R 2 N X R 3 R 1 R 2 N X R 3 Sntesis representativas. 1,2-AZOLES TEMA 9: SISTEMAS PENTAGONALES CON VARIOS HETEROTOMOS Univ. Salamanca. Fac. Farmacia - Qumica Orgnica II - M. Medarde, R. Pelez, R. lvarez 12 Sntesis representativas. # Sntesis de ROBINSON-GABRIEL (oxazol) NH R 2 R 1 R 2 R 1 O NH 2 O Cl R 3 R 3 O O N S R 1 R 3 R 2 N O R 1 R 3 R 2 -H 2 O P 2 S 5 N R 2 R 1 R 3 XH X La deshidratacin se efecta con diversos reactivos como PO4H3, Ac2O, SOCl2, POCl3 N R 2 R 1 R 3 O O H O S Cl Cl N R 2 R 1 R 3 O O SOCl Cl - N R 2 R 1 R 3 OHCl TEMA 9: SISTEMAS PENTAGONALES CON VARIOS HETEROTOMOS Univ. Salamanca. Fac. Farmacia - Qumica Orgnica II - M. Medarde, R. Pelez, R. lvarez 13 Sntesis representativas. Un aspecto clave es la preparacin de la aminocetona empleada como material de partida Ph Ph O Br 2 Ph Ph O Br Ph Ph O N 3 NaN 3 Ph Ph O NH 2 H 2 Pd/C Cl COOEt O Ph Ph O H N O COOEt N O Ph Ph COOEt POCl 3 TEMA 9: SISTEMAS PENTAGONALES CON VARIOS HETEROTOMOS Univ. Salamanca. Fac. Farmacia - Qumica Orgnica II - M. Medarde, R. Pelez, R. lvarez 14 Sntesis representativas. # Sntesis de HANTZSCH (tiazol) R 2 R 1 Cl O NH 2 S R 3 N S R 1 R 3 R 2 - HCl NH R 2 R 1 R 3 S O N R 2 R 1 R 3 S OH - H 2 O Cl O NH 2 S NH 2 O N S P 2 S 5 Cl O NH 2 S NH 2 N S NH 2 TEMA 9: SISTEMAS PENTAGONALES CON VARIOS HETEROTOMOS Univ. Salamanca. Fac. Farmacia - Qumica Orgnica II - M. Medarde, R. Pelez, R. lvarez 15 Sntesis representativas. # Sntesis de BREDERECK R 2 R 1 Cl O NH 2 O R 3 N O R 1 R 3 R 2 - HCl # Sntesis de IMIDAZOLES (varias) R 2 R 1 O O O R 3 N N H R 1 R 3 R 2 H NH 4 + AcO - R 2 R 1 NH NH H 2 N R 3 NH 2 N R 1 R 3 R 2 NH 2 NH Otras posibilidades, p.ej. a travs de isonitrilos Ts N C CHO R N O R a travs de O - N Ts R H C TEMA 9: SISTEMAS PENTAGONALES CON VARIOS HETEROTOMOS Univ. Salamanca. Fac. Farmacia - Qumica Orgnica II - M. Medarde, R. Pelez, R. lvarez 16 Sntesis representativas. # Sntesis de 1,2-AZOLES R 2 R 1 N X R 1 R 2 R 3 X NH 2 R 3 O O Es de uso genral para NH2OH y NH2NH2, pero no para NH2SH, que es inestable y se descompone Suele predominar una de las dos regioqumicas (orientaciones) posibles R 2 R 1 N X R 1 R 2 R 3 X NH 2 R 3 O O R 2 R 1 X N R 1 R 2 R 3 X H 2 N R 3 O O Mecanismo O O H 2 N OH N O OH N O OH N O -H 2 O TEMA 9: SISTEMAS PENTAGONALES CON VARIOS HETEROTOMOS Univ. Salamanca. Fac. Farmacia - Qumica Orgnica II - M. Medarde, R. Pelez, R. lvarez 17 Sntesis representativas. O O H 2 N NH 2 N H N COOEt O O H 2 N OH O N COOEt COOEt O O NH 2 HO ms electrfilo ms nuclefilo N O COOEt Isotiazol. Generalmente el enlace N-S se forma en la ciclacin S N S N NH 2 NH S Cl NH 2 N S NH 2 NH 2 N S H Cl TEMA 9: SISTEMAS PENTAGONALES CON VARIOS HETEROTOMOS Univ. Salamanca. Fac. Farmacia - Qumica Orgnica II - M. Medarde, R. Pelez, R. lvarez 18 Sntesis representativas. # Sntesis de 1,2-AZOLES. CILCOADICIONES 1,3-DIPOLARES X N X N R 2 R 1 N R 3 O O N R 1 R 3 R 2 xido de nitrilo Cl 2 NBS ClOH (AcO) 4 Pb R 3 N HO H NH 2 OH R 3 O H R 3 N O H H Cl OH R 3 N O H Cl R 3 N O Cl R 3 N O TEMA 9: SISTEMAS PENTAGONALES CON VARIOS HETEROTOMOS Univ. Salamanca. Fac. Farmacia - Qumica Orgnica II - M. Medarde, R. Pelez, R. lvarez 19 Sntesis representativas. Otras reacciones de este tipo, p. ej. COOMe H 2 C N N N N COOMe N H N COOMe N O N HO NH HO HgO O COOMe N O O N COOMe TEMA 9: SISTEMAS PENTAGONALES CON VARIOS HETEROTOMOS Univ. Salamanca. Fac. Farmacia - Qumica Orgnica II - M. Medarde, R. Pelez, R. lvarez 20 Reactividad. # SUSTITUCIN ELECTROFLICA N X X N El N tipo piridina produce un efecto desactivante, por lo que est menos favorecida la SEA con respecto a los pentagonales con un solo heterotomo X Se produce la reaccin del N como nuclefilo frente a los reactivos electrfilos N H N R Cl O N H N N H N R R O O Acta como agente acilante Y H N H N Y R O TEMA 9: SISTEMAS PENTAGONALES CON VARIOS HETEROTOMOS Univ. Salamanca. Fac. Farmacia - Qumica Orgnica II - M. Medarde, R. Pelez, R. lvarez 21 Reactividad. # SUSTITUCIN ELECTROFLICA La sustitucin electroflica aromtica puede producirse en diversos casos, con orientacin a 2 y 5 prioritariamente N N H N N H N N H N N H E H E H E H N N H N N H N N H H E H E H E TEMA 9: SISTEMAS PENTAGONALES CON VARIOS HETEROTOMOS Univ. Salamanca. Fac. Farmacia - Qumica Orgnica II - M. Medarde, R. Pelez, R. lvarez 22 Reactividad. En los 1,2-azoles se produce la sustitucin en 4 (igual que con respecto al N de la piridina) O N Br 2 O N Br O N H Br N H N Br 2 NaOAc N H N Br N H N O 2 N HNO 3
vigoroso N H NH H O 2 N Los dadores de electrones favorecen la reaccin (como en otros casos de SEA) N S N N S N Br Br 2 N S N Br H En general la reaccin es variable, depende de las condiciones y hay varias posiciones reactivas TEMA 9: SISTEMAS PENTAGONALES CON VARIOS HETEROTOMOS Univ. Salamanca. Fac. Farmacia - Qumica Orgnica II - M. Medarde, R. Pelez, R. lvarez 23 Reactividad. # SUSTITUCIN NUCLEOFLICA La disminucin de la reactividad frente a los electrfilos est acompaada de un aumento de la reactividad frente a los nuclefilos (que transcurre con desplazamiento de un grupo saliente) O N Ph-NH 2 O N Cl N H Ph S N MeO - S N Br OMe O N Cl H 2 N O N N H Cl Como en el caso del benceno, la reaccin est favorecida por los grupos atractores de electrones N N N N Br N HN N N NH 3 N N Br NH 2 O 2 N O 2 N S N MeO - S N NO 2 OMe TEMA 9: SISTEMAS PENTAGONALES CON VARIOS HETEROTOMOS Univ. Salamanca. Fac. Farmacia - Qumica Orgnica II - M. Medarde, R. Pelez, R. lvarez 24 Reactividad. # DERIVADOS ORGANOLMETLICOS (metalacin) El efecto atractor de electrones de los dos heterotomos se conjuga para facilitar la abstraccin de un H tanto del anillo como de los grupos alquilo (metilo) sustituyentes X N Base X N H E + X N E X N Base X N X N E + X N E X N Base X N X N E + X N E RO O RO O semejante a un in enolato X N Base X N E + X N E H TEMA 9: SISTEMAS PENTAGONALES CON VARIOS HETEROTOMOS Univ. Salamanca. Fac. Farmacia - Qumica Orgnica II - M. Medarde, R. Pelez, R. lvarez 25 Reactividad. S N S N OH 1) BuLi 2) CH 3 CHO O N Ph Ph O N Ph Ph 1) BuLi 2) Ph 2 CO 3) H + Ph Ph OH N H N N H N 1) BuLi 2) CH 3 I N Ph N N Ph N 1) BuLi 2) MeI O N O N 1) BuLi 2) BnCl Bn S N S N 1) BuLi 2) (COOEt) 2 EtOOC O Se pueden metalar otras posiciones si existe un halgeno O N O N O N O N Br 2 Br HOOC 1) CO 2
2) H + BuLi TEMA 9: SISTEMAS PENTAGONALES CON VARIOS HETEROTOMOS Univ. Salamanca. Fac. Farmacia - Qumica Orgnica II - M. Medarde, R. Pelez, R. lvarez 26 Reactividad. # Otras reacciones. APERTURA O N C O N O N Ph Ph O N Ph Ph O N S O N S O N S H N Ph NH N N S O NH Ph # Otras reacciones. DIELS-ALDER N O COOEt COOEt OEt N OEt COOEt COOEt O H + N OH COOEt COOEt N OH CH 2 OH CH 2 OH LAH Piridoxal N OH CH 2 OH HOH 2 C TEMA 9: SISTEMAS PENTAGONALES CON VARIOS HETEROTOMOS Univ. Salamanca. Fac. Farmacia - Qumica Orgnica II - M. Medarde, R. Pelez, R. lvarez 27 Otros sistemas pentagonales con varios heterotomos. Triazoles y tetrazoles. Sntesis y reactividad. Es un grupo muy heterogeneo y con una gran variabilidad estructural N O N N O N N S N N N S Tienen algunas caractersticas comunes como la disminucin de la aromaticidad y el carcter atractor de electrones a medida que aumente el nmero de nitrgenos =N- N N H N N N N H N N N H N pKa = 9.26 pKa = 10.04 pKa = 4.89 TEMA 9: SISTEMAS PENTAGONALES CON VARIOS HETEROTOMOS Univ. Salamanca. Fac. Farmacia - Qumica Orgnica II - M. Medarde, R. Pelez, R. lvarez 28 Otros sistemas pentagonales con varios heterotomos. Triazoles y tetrazoles. Sntesis y reactividad. 1,2,4-azoles N X N N X N H 2 N HO N N O N R 1 R 2 COCl R 1 R 2 HN HO N R 1 R 2 O 1,2,3-azoles N X N N X N N N N N N N R R R' R R R' N N N R R R' Tetrazoles N N X N N X N N N N N N N N N N R R' R R' N N N N R R' COOEt COOEt N 3 Ph N N N EtOOC EtOOC Ph R 1 N NH 2 OH / HCl H 2 N HO N R 1 TEMA 9: SISTEMAS PENTAGONALES CON VARIOS HETEROTOMOS Univ. Salamanca. Fac. Farmacia - Qumica Orgnica II - M. Medarde, R. Pelez, R. lvarez 29 Otros sistemas pentagonales con varios heterotomos. #Sustitucin nucleoflica N O N N O N Cl HO NaOH N O N Cl HO N O N Cl HO N N N Ph N N N N Ph N Br PhO PhO - N N N Ph N Br HO N N N Ph N Br HO Semejanza con R X O Nu R X O Nu R Nu O N X N X N Nu Nu Nu TEMA 9: SISTEMAS PENTAGONALES CON VARIOS HETEROTOMOS Univ. Salamanca. Fac. Farmacia - Qumica Orgnica II - M. Medarde, R. Pelez, R. lvarez 30 Otros sistemas pentagonales con varios heterotomos. # Metalacin y desprotonacin en alfa (metilo). Igual que en el caso de los pentagonales con dos heterotomos, la presencia de =N- facilita la desprotonacin en el anillo y en los sustituyentes alquilo N N O N N O BuLi N N O Ph Ph Ph OH CHO N N N N N N N N BuLi N N N N D 2 O D N N + N 2 N N N N Semejanza X N X N OR O OR O TEMA 9: SISTEMAS PENTAGONALES CON VARIOS HETEROTOMOS Univ. Salamanca. Fac. Farmacia - Qumica Orgnica II - M. Medarde, R. Pelez, R. lvarez 31 Problemas. 1) Completar las siguientes transformacionesm explicando brevemente las reaccines implicadas 2) Completar los esquemas siguientes Base 1 C 13 H 13 ClO 5 LiAlH 4 OMe H 2 N S COOEt N A Cl B OH O H 2 N H 2 N S C D Br O H 2 N S CF 3 O Br HS COOMe E F CHO O NH COOEt N CN OTs base H 2 N Cl COOH O Cl COOEt 2 C 13 H 12 ClNO 3 NH 2 NH 2 O 1 C 15 H 12 N 2 O 2 C 15 H 14 N 2 O NH OMe NaBH 4 N N H N N N H N NH 4 + AcO - 3 C 11 H 10 ClNO 2 NH 4 + HCOO - TEMA 9: SISTEMAS PENTAGONALES CON VARIOS HETEROTOMOS Univ. Salamanca. Fac. Farmacia - Qumica Orgnica II - M. Medarde, R. Pelez, R. lvarez 32 Problemas. 3) Completar los esquemas siguientes K 2 CO 3 1 POCl 3 (-H 2 O) COCl 2 C 14 H 10 N 2 O 1 C 9 H 10 ClN 2 C 11 H 15 N 3 O 2 O NH H 2 N N H O COCl 2 H 2 N N H O OMe Base 3 C 10 H 11 N 3 O 4) Completar N NH 2 Br COOEt O O A 1.30 (3H,t,J=6.5Hz) 2.27 (6H,s) 3.62 (2H,s) 4.29 (2H,c,J=6.5Hz) 7.90 (1H,s) B 2.27 (6H,s) 3.62 (2H,s) 4.79 (2H,s) 6.67 (1H,s) LiAlH 4 5) Explicar NH 3 Br COOEt O S N COOEt Cl S N Cl S N COOEt CHO Tos H 2 N N C N N 1) Exceso BuLi 2) BrMe ?? 1) Exceso BuLi 2) BrMe ?? P 2 S 5