Azoles

TEMA 9: SISTEMAS PENTAGONALES CON VARIOS HETEROTOMOS
Univ. Salamanca. Fac. Farmacia - Qumica Orgnica II - M. Medarde, R. Pelez, R. lvarez 1

Oxazol, tiazol e imidazol. Isoxazol, isotiazol y pirazol.
El nmero de posibilidades para sistemas
sencillos aumenta con el nmero de
heterotomos
La estructura de los sistmas pentagonales con
varios heterotomos puede considerarse como
el resultado de sustituir un CH de furano, tiofeno
o pirrol por un N, de forma anloga a la piridina
con relacin al benceno
N
Benceno Piridina
O
S
N
H
N
O
N
S
N
N
Oxazol
Tiazol
Imidazol
H
O
N
S
N
N
N
Isoxazol
Isotiazol
Pirazol
H
Estructura aromtica con un sistema de 4n+2 electrones "pi"
N O
H
H
H
N N
H
H
H
H
N
H
H
N
H
H
La estructura mediante formas resonantes de los 1,3 y de los 1,2 azoles
queda representada de la forma siguiente
N
O
N
O
N
O
N
O
N
O
Oxazol
N
N
N
N
N
N
N
N
N
N
H H H H H
Imidazol
N
O
N
O
N
O
N
O
N
O
___ __
Isoxazol
N
N
N
N
N
N
N
N
N
N
H H H H H
___ __
Pirazol
Como se puede comprobar por las densidades electrnicas tienen carcter
"pi"-excedente, en semejanza a lo que ocurre con furano, tiofeno y pirrol.
Las longitudes de enlace tambin ponene de manifiesto el carcter
aromtico.
Por otra parte, el N tipo "piridina" ejerce un efecto atractor de electrones (la
piridina es "pi"-deficiente). Esto hace que sean menos reactivos frente a
electrfilos (SEA, AE) y ms reactivos frente a nuclefilos que furano,
tiofeno y pirrol
N
N
H
N
N
H
1.650
1.100
1.101
1.037
1.112
1.656
1.162
1.031
1.086
1.109
N
O
N
O
N
S
N
N
H
N
N
H
1.370
1.353
1.395
1.293
1.357
1.713
1.367
1.372
1.304
1.724
1.369
1-358
1.378
1-326
1.349
1.356
1.425
1.309
1.359
1.373
1.416
1.331
1.349
Propiedades cido base.
# Acidez-basicidad
Puesto que tienen un par de electrones sobre el N, que no participa en el
sistema aromtico, todos estos compuestos tienen carcter bsico. Adems,
el cido conjugado est estabilizado por dos formas resonantes (que son
idntica en el caso del imidazol)
N
O
N
O
N
O
H H
H
+
N
N
H
N
N
H
N
N
H
H H
H
+
Los valores de pKa del cido conjugado dan la medida de la basicidad
de cada compuesto
N
N
H
H
N
N
H
H +
pKa = 7.0
N
O
H
N
O
H +
pKa = 0.8
N
S
H
N
S
H +
pKa = 2.5
N
O
O ms electro (-)
N
N
H
N
N
H
H +
pKa = 2.5
N
O
N
O
H +
pKa = -3.0
N
S
N
S
H +
pKa = -0.5
H
H
H
N
X
X ms cerca
_
Imidazol y pirazol, adems poseen un H cido por estar unido al
heterotomo. El pKa es mayor que el del pirrol debido a que el segundo
heterotomo estabiliza la carga negativa
N
N
H
N
N
N
N
+
H
+
pKa = 14.52
N
N
H
N
N
N
N
__ _ _
+ H
+
pKa = 14.21
Tautomera.
# Tautomera
La posicin del H unido a N en el imidazol y pirazol puede variar dando dos
tautmeros. De hecho, los derivados suelen existir como una mezcla de
ambos tautmeros en equilibrio (los dos son aromticos), aunque puede
predominar uno de ellos
N
N
H
NH
N
R R
1
2
3
4
5
3
2
1
5
4
4(5)-alquilimidazol
N
N
H
NH
N 1
2
3
4
5
2
1
5
4
3
3(5)-alquilipirazol
R R
N
N
H
OH
NH
N
H
O
Cuando existen
sustituyentes, como los
grupos hidroxilos, entra
en juego la tautomera
ceto-enlica
N
O
O
R
R
Azlactonas
(-H
2
O de acilAAs)
NH
OH
O
R
O
R
-H
2
O
# Propiedades fsicas
Si pueden establecer enlaces de H aumenta:
- Solubilidad en agua
- Punto de ebullicin
N
N
H
N
N
slido
p.eb. 256C
lquido
p.eb. 198C
N
O
N
S
p.eb. 69C p.eb. 117C
# RMN-
1
H
N
N
H
N
O
N
S
N
N
H
N
O
N
S
7.25
7.25 7.86
7.09
7.69 7.95
7.98
7.41 8.88
7.31
7.61
7.61 6-28
8.39
8.14 7.26
8.72
8.54
J=1.0 J
4,5
=0.8 J
4,5
=3.1
J=2.1 J
3,4
=1.8
J
4,5
=1.7
J
3,4
=11.7
J
4,5
=4.7
Sntesis representativas
Sntesis representativas. 1,3-AZOLES
El anlisis retrosintticos de los 1,3-azoles indica las posibles vas de sntesis
N
X
R
1
R
3
R
2
NH
2
X
R
1
R
2
O
Cl
R
3
Y
X
R
1
R
2
R
3
O
Cl
R
1
R
2
H
2
N
X
R
3
R
1
R
2
Y
X
R
3
Sntesis representativas.
El anlisis retrosintticos de los 1,2-azoles indica las vas de sntesis ms
utilizadas
N
X
R
1
R
2
R
3
O
R
1
R
2
NH
2
X
R
3
O
R
1
R
2
NH
X
R
3
R
1
R
2
N
X
R
3
R
1
R
2
N
X
R
3
Sntesis representativas. 1,2-AZOLES
# Sntesis de ROBINSON-GABRIEL (oxazol)
NH
R
2
R
1
R
2
R
1
O
NH
2
O
Cl R
3
R
3
O O
N
S
R
1
R
3
R
2
N
O
R
1
R
3
R
2
-H
2
O
P
2
S
5
N
R
2
R
1
R
3
XH X
La deshidratacin se efecta con diversos
reactivos como PO4H3, Ac2O, SOCl2, POCl3
N
R
2
R
1
R
3
O O
H
O S
Cl
Cl
N
R
2
R
1
R
3
O O
SOCl
Cl
-
N
R
2
R
1
R
3
OHCl
Un aspecto clave es la preparacin de la aminocetona empleada como
material de partida
Ph
Ph O
Br
2
Ph
Ph
O
Br
Ph
Ph
O
N
3
NaN
3
Ph
Ph
O
NH
2
H
2
Pd/C
Cl COOEt
O
Ph
Ph
O
H
N
O
COOEt
N
O
Ph
Ph
COOEt
POCl
3
# Sntesis de HANTZSCH
(tiazol)
R
2
R
1
Cl
O
NH
2
S R
3
N
S
R
1
R
3
R
2
- HCl
NH
R
2
R
1
R
3
S
O
N
R
2
R
1
R
3
S
OH
- H
2
O
Cl
O
NH
2
S
NH
2
O
N
S
P
2
S
5
Cl
O
NH
2
S
NH
2
N
S
NH
2
# Sntesis de BREDERECK
R
2
R
1
Cl
O
NH
2
O R
3
N
O
R
1
R
3
R
2
- HCl
# Sntesis de IMIDAZOLES (varias)
R
2
R
1
O
O
O R
3
N
N
H
R
1
R
3
R
2
H
NH
4
+
AcO
-
R
2
R
1
NH
NH
H
2
N R
3
NH
2
N
R
1
R
3
R
2
NH
2
NH
Otras posibilidades, p.ej.
a travs de isonitrilos
Ts
N C
CHO
R
N
O
R
a travs de
O
-
N
Ts
R
H
C
# Sntesis de 1,2-AZOLES
R
2
R
1
N
X
R
1
R
2
R
3
X NH
2
R
3
O O
Es de uso genral para NH2OH y
NH2NH2, pero no para NH2SH, que es
inestable y se descompone
Suele predominar una de
las dos regioqumicas
(orientaciones) posibles
R
2
R
1
N
X
R
1
R
2
R
3
X NH
2
R
3
O O
R
2
R
1
X
N
R
1
R
2
R
3
X H
2
N
R
3
O O
Mecanismo
O
O
H
2
N OH
N
O
OH
N
O
OH
N
O
-H
2
O
O
O
H
2
N NH
2
N
H
N
COOEt
O
O
H
2
N OH
O
N
COOEt
COOEt
O O
NH
2
HO
ms electrfilo
ms nuclefilo
N
O
COOEt
Isotiazol. Generalmente el enlace
N-S se forma en la ciclacin
S
N
S
N
NH
2
NH S
Cl NH
2
N S
NH
2
NH
2
N S H Cl
# Sntesis de 1,2-AZOLES. CILCOADICIONES 1,3-DIPOLARES
X
N
X
N
R
2
R
1
N
R
3
O
O
N
R
1
R
3
R
2
xido
de nitrilo
Cl
2
NBS
ClOH
(AcO)
4
Pb
R
3
N HO
H
NH
2
OH
R
3
O
H
R
3
N O
H
H
Cl OH
R
3
N
O
H
Cl
R
3
N O
Cl
R
3
N O
Otras reacciones de este tipo, p. ej.
COOMe
H
2
C N N
N
N
COOMe
N
H
N
COOMe
N
O
N
HO
NH
HO
HgO
O
COOMe
N
O
O
N
COOMe
Reactividad.
# SUSTITUCIN ELECTROFLICA
N
X X
N
El N tipo piridina produce un efecto
desactivante, por lo que est menos
favorecida la SEA con respecto a los
pentagonales con un solo heterotomo
X
Se produce la reaccin del N como nuclefilo frente a los reactivos electrfilos
N
H
N R Cl
O
N
H
N
N
H
N R R
O O
Acta como
agente acilante
Y H
N
H
N
Y R
O
Reactividad.
# SUSTITUCIN ELECTROFLICA
La sustitucin electroflica aromtica puede producirse en diversos casos,
con orientacin a 2 y 5 prioritariamente
N
N
H N
N
H
N
N
H
N
N
H
E
H
E
H
E
H
N
N
H
N
N
H
N
N
H
H
E
H
E
H
E
Reactividad.
En los 1,2-azoles se produce la sustitucin en 4 (igual que con respecto al N
de la piridina)
O
N
Br
2
O
N
Br
O
N
H
Br
N
H
N
Br
2
NaOAc
N
H
N
Br
N
H
N
O
2
N
HNO
3

vigoroso
N
H
NH
H
O
2
N
Los dadores de electrones favorecen la reaccin (como en otros casos de SEA)
N
S
N
N
S
N
Br
Br
2
N
S
N
Br
H
En general la reaccin es variable, depende de las condiciones y hay varias posiciones reactivas
Reactividad.
# SUSTITUCIN NUCLEOFLICA
La disminucin de la reactividad frente a los electrfilos est acompaada de
un aumento de la reactividad frente a los nuclefilos (que transcurre con
desplazamiento de un grupo saliente)
O
N Ph-NH
2
O
N
Cl N
H
Ph
S
N MeO
-
S
N
Br OMe
O
N
Cl
H
2
N
O
N
N
H
Cl
Como en el caso del benceno, la reaccin est favorecida por los grupos atractores de electrones
N
N
N
N
Br N
HN
N
N NH
3
N
N
Br NH
2
O
2
N
O
2
N
S
N MeO
-
S
N
NO
2
OMe
Reactividad.
# DERIVADOS ORGANOLMETLICOS (metalacin)
El efecto atractor de electrones de los dos heterotomos se conjuga para facilitar la
abstraccin de un H tanto del anillo como de los grupos alquilo (metilo) sustituyentes
X
N Base
X
N
H
E
+
X
N
E
X
N
Base
X
N
X
N
E
+
X
N
E
X
N
Base
X
N
X
N
E
+
X
N
E
RO
O
RO
O
semejante a
un in enolato
X
N
Base
X
N
E
+
X
N
E
H
Reactividad.
S
N
S
N
OH
1) BuLi
2) CH
3
CHO
O
N
Ph
Ph
O
N
Ph
Ph
1) BuLi
2) Ph
2
CO
3) H
+
Ph
Ph
OH
N
H
N
N
H
N
1) BuLi
2) CH
3
I
N
Ph
N
N
Ph
N
1)
BuLi
2) MeI
O
N
O
N
1) BuLi
2) BnCl Bn
S
N
S
N
1) BuLi
2) (COOEt)
2
EtOOC
O
Se pueden metalar otras posiciones
si existe un halgeno
O
N
O
N
O
N
O
N
Br
2
Br
HOOC
1) CO
2

2) H
+
BuLi
Reactividad.
# Otras reacciones. APERTURA
O
N
C
O
N
O
N
Ph Ph
O
N
Ph Ph
O
N S
O
N S
O
N S
H
N
Ph
NH
N
N S
O
NH
Ph
# Otras reacciones. DIELS-ALDER
N
O
COOEt
COOEt
OEt
N
OEt
COOEt
COOEt
O
H
+
N
OH
COOEt
COOEt
N
OH
CH
2
OH
CH
2
OH
LAH
Piridoxal
N
OH
CH
2
OH
HOH
2
C
Otros sistemas pentagonales con varios heterotomos.
Triazoles y tetrazoles. Sntesis y reactividad.
Es un grupo muy heterogeneo y con una gran variabilidad estructural
N
O
N
N
O
N
N
S
N
N N
S
Tienen algunas caractersticas comunes como la disminucin de la
aromaticidad y el carcter atractor de electrones a medida que
aumente el nmero de nitrgenos =N-
N
N
H
N
N N
N
H
N
N
N
H
N
pKa = 9.26 pKa = 10.04 pKa = 4.89
Triazoles y tetrazoles. Sntesis y reactividad.
1,2,4-azoles
N
X
N
N
X
N H
2
N
HO
N
N
O
N
R
1
R
2
COCl
R
1
R
2
HN
HO
N
R
1
R
2
O
1,2,3-azoles
N
X
N
N
X
N N
N
N
N
N
N
R
R
R'
R
R
R'
N
N
N
R
R
R'
Tetrazoles
N N
X
N
N
X
N
N N N
N
N
N
N
N
N
R
R'
R
R'
N N
N
N
R
R'
COOEt
COOEt
N
3
Ph
N
N
N
EtOOC
EtOOC
Ph
R
1
N
NH
2
OH / HCl
H
2
N
HO
N
R
1
#Sustitucin nucleoflica
N
O
N
N
O
N
Cl
HO
NaOH
N
O
N
Cl
HO
N
O
N
Cl
HO
N N
N
Ph
N
N N
N
Ph
N
Br
PhO
PhO
-
N N
N
Ph
N
Br
HO
N N
N
Ph
N
Br
HO
Semejanza con
R X
O
Nu
R X
O
Nu
R Nu
O
N
X
N
X
N
Nu
Nu
Nu
# Metalacin y desprotonacin en alfa (metilo). Igual que en el caso de los
pentagonales con dos heterotomos, la presencia de =N- facilita la
desprotonacin en el anillo y en los sustituyentes alquilo
N
N
O
N
N
O
BuLi
N
N
O
Ph Ph
Ph
OH
CHO
N
N N
N
N
N N
N
BuLi
N
N N
N
D
2
O
D
N N
+ N
2
N
N N
N
Semejanza
X
N
X
N
OR
O
OR
O
Problemas.
1) Completar las siguientes transformacionesm explicando brevemente las reaccines implicadas
2) Completar los esquemas siguientes
Base
1
C
13
H
13
ClO
5
LiAlH
4
OMe H
2
N
S
COOEt
N
A
Cl
B
OH
O
H
2
N
H
2
N
S
C D
Br
O
H
2
N
S
CF
3
O
Br
HS
COOMe
E F
CHO
O
NH
COOEt
N
CN
OTs
base
H
2
N
Cl COOH
O
Cl COOEt
2
C
13
H
12
ClNO
3
NH
2
NH
2
O
1
C
15
H
12
N
2
O
2
C
15
H
14
N
2
O
NH
OMe NaBH
4
N
N
H
N
N
N
H
N
NH
4
+
AcO
-
3 C
11
H
10
ClNO
2
NH
4
+
HCOO
-
Problemas.
3) Completar los esquemas siguientes
K
2
CO
3
1
POCl
3
(-H
2
O)
COCl
2
C
14
H
10
N
2
O
1
C
9
H
10
ClN
2
C
11
H
15
N
3
O
2
O
NH H
2
N
N
H
O
COCl
2
H
2
N
N
H
O
OMe
Base 3
C
10
H
11
N
3
O
4) Completar
N
NH
2
Br
COOEt
O O
A
1.30 (3H,t,J=6.5Hz)
2.27 (6H,s) 3.62 (2H,s)
4.29 (2H,c,J=6.5Hz)
7.90 (1H,s)
B
2.27 (6H,s) 3.62 (2H,s)
4.79 (2H,s) 6.67 (1H,s)
LiAlH
4
5) Explicar
NH
3
Br
COOEt
O
S
N
COOEt
Cl
S
N
Cl
S
N
COOEt
CHO
Tos
H
2
N
N C
N
N
1) Exceso BuLi
2) BrMe
??
1) Exceso BuLi
2) BrMe
??
P
2
S
5

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