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ANEMIA APLSICA

APLASIA MEDULAR
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Grupo heterogneo de enfermedades que se caracterizan por: Pancitopenia. Mdula sea con grado variado de hipocelularidad. Sin evidencia de infiltracin neoplsica ni de sndrome mieloproliferativo. Pueden ser parciales o globales; estas ltimas afectan las tres lneas hematopoyticas.

ANEMIA APLSICA

Anemia Aplsica (AA)


En esta entidad, existe pancitopenia asociada a hipocelularidad de la mdula sea, la cual est sustituida por grasa.

ANEMIA APLSICA. DEFINICIN


Transtorno de la clula progenitora pluripotencial hematopoytica caracterizado por pancitopenia y mdula sea hipocelular.

ANTECEDENTES

1888.- Primer caso reportado por Paul Ehrlich 1904.- Se utiliz por primera vez el trmino de anemia aplsica.

CLASIFICACIN Origen
Congnita: Anemia de Fanconi Adquirida

Severidad
Leve Moderada Severa

EPIDEMIOLOGIA
La incidencia es bastante variable segn las distintas regiones geogrficas. Es mayor en Oriente que en Occidente y parece estar ligada a factores ambientales y no a genticos.

EPIDEMIOLOGIA
La incidencia es de 2 a 6 casos por milln de habitantes y ao, en la mayora de estudios. Ambos sexos se afectan por igual. Distribucin bimodal: con un pico al inicio de la tercera dcada y un segundo a partir de los 60 aos.

ETIOLOGA
Radiacin ionizante Agentes virales Insecticidas Derivados del benceno Sales de oro Agentes quimioteraputicos AINEs
Fenilbutazona Indometacina Ibuprofn

Anticonvulsivantes
Difenihidantoina Carbamacepina

Antibiticos
Cloramfenicol

AGENTES FISICOS Y QUIMICOS

RADIACIONES IONIZANTES
Dependiendo de la dosis y extensin, la irradiacin produce aplasia. Las clulas ms sensibles a la irradiacin son las que se hallan en mitosis y en ellas se generan iones, perxidos y radicales libres. La exposicin aguda a dosis supraletales de irradiacin corporal total, conduce a una aplasia medular fulminante acompaada de lceras intestinales.

RADIACIONES IONIZANTES
La exposicin prolongada con pequeas dosis determinar reduccin progresiva de las clulas progenitoras hematopoyticas y finalmente aplasia, como se observ en: Radilogos. Pacientes con espondilitis anquilosante tratados con radioterapia. Individuos expuestos a materiales fluorescentes como el de los relojes.

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AGENTES QUIMICOS
Los derivados del benceno u otros hidrocarburos pueden inhibir la hematopoyesis de forma global o selectiva. Son indispensables medidas encaminadas a la reduccin de su concentracin ambiental. La exposicin puede ser industrial o no. La concentracin ambiental no debe superar 10 ppm.

AGENTES QUIMICOS
El benceno y sus metabolitos se unen de forma covalente e irreversible al DNA e inhiben su sntesis. Otros hidrocarburos como el toluol, xilol y algunos insecticidas tambin se han relacionado con el desarrollo de aplasia medular.

FARMACOS

MEDICAMENTOS
Citostticos, reducen el nmero de clulas progenitoras de la mdula sea. (Frecuentemente la
recuperacin medular es completa despus de su retirada).
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Cloranfenicol, su toxicidad puede ser: Temprana, dependiente de la dosis y reversible. Tarda, en general a partir de 2 meses de su uso, y entonces es grave e irreversible.

MEDICAMENTOS
Antiinflamatorios no esteroideos, como la fenilbutazona, indometacina, ibuprofeno, sulindan, parece depender de la dosis. Antirreumticos, como las sales de oro. Los neurolpticos, anticonvulsivantes (hidantonas y carbamacepina), slo ocasionalmente aplasia medular.

VIRUS

VIRUS
Especies de virus de diferentes familias pueden infectar clulas de la medula sea humana y afectar su proliferacin por accin directa o mediada por mecanismo inmune. El parvovirus, herpesvirus, flavivirus y retrovirus pueden determinar citopenias transitorias. La aplasia medular puede ir precedida o acompaada de una hepatitis aguda.

VIRUS
La aplasia es grave y puede responder al tratamiento con inmunodepresores o al trasplante de mdula sea. En algunos casos no se ha podido identificar ninguno de los virus conocidos de la hepatitis.

PATOGENIA

PATOGENIA
Se consideran cuatro posibles mecanismos: Lesin intrnseca de la clula progenitora hematopoytica. Participacin inmune en el desarrollo y mantenimiento de las citopenias. Alteracin del microambiente de la mdula sea. Alteraciones en los factores de crecimiento.

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Clula madre hematopoytica sana Microambiente de mdula sea Factores de Crecimiento Control de Inhibidores/Inmunosupre sin.

PATOGENIA
La lesin de las clulas progenitoras parece ser el principal mecanismo en los casos de lesin directa del DNA por:
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La exposicin a radiaciones ionizantes, agentes alquilantes. Metabolitos del benceno. El cloranfenicol. La anemia de Fanconi, donde el defecto gentico reside en la falta de reparacin del DNA.

PATOGENIA
A favor de este mecanismo est la eficacia de los trasplantes singnicos. En el 50% de casos basta con la simple infusin de medula sea de un gemelo idntico para curar la aplasia medular.

PATOGENIA
El mecanismo inmune puede considerarse como el fundamental en: El grupo de aplasias que responden a los inmunodepresores. Este grupo incluye la mayora de los pacientes, pues aproximadamente el 70% de las aplasias responden al tratamiento inmunodepresor.

BASES PARA EL POSTULADO DE LA CAUSA INMUNOLOGICA


El mecanismo exacto de la AAA es desconocido. Existen datos que demuestran que las celulas T de estos pacientes producen INF-g y TNF-a, citoquinas que suprimen la proliferacin de las clulas progenitoras hematopoyticas. (Laver et al, 1988; Nakao et al, 1992; Nistico & Young, 1994; Selleri et al, 1995, 1996).

Ambas citocinas inducen la expresin del receptor FAS e inician la apoptosis. En pacientes con AAA, se ha demostrado que las stem cell expresan receptor para el Fas y que su MO contiene un nmero incrementado de clulas apoptticas. (Maciejewski et al, 1995a, b; Phillpot et al, 1995; Killick et al, 2000). Tambin se ha demostrado que en la sangre y MO de pacientes con AAA contiene un nmero incrementado de clulas CD8+ citotxicas activadas. (Zoumbos et al, 1985).

Los datos anteriores han inducido a proponer un modelo de patognesis de la AAA, en que los linfocitos CD8+ activados producen citocinas que inducen la expresin en las stem cells del receptor para Fas y eventualmente estimulan su destruccin. El roll de los CD4+ en la destruccin inmune de las stem cells en la AAA es desconocido. Datos recientes demuestran que, en pacientes con AAA, los CD4+ de sangre periferica despus de la estimulacin mitognica, se inclinan hacia un patrn TH1 (Tsuda & Yamasaki, 2000).

Otros estudios demuestran que tanto los CD4+ como los CD8+ de la MO de pacientes peditricos con AAA, presentaban un patrn TH1, no obstante esto no fue observado en los linfocitos de sangre perifrica. (Dufour et al, 2001).

Un reciente estudio con un gran nmero de pacientes con AAA, demostr in vivo una respuesta TH1 en forma paralela con la actividad de la enfermedad (Sloand et al, 2002). En este estudio, los pacientes que demostraron in vivo respuesta TH1, respondieron bien al tratamiento con inmunosupresores y esto sugiri que la medicin de INF-g puede ser til como predictor de la respuesta al tto. (Sloand et al, 2002).

CLINICA

CLINICA
Las manifestaciones clnicas se relacionan directamente con las citopenias y dependen de su grado. El inicio es habitualmente insidioso. Caractersticamente, no se palpa esplenomegalia ni adenopatas.

CLINICA
La anemia suele ser bien tolerada. La trombocitopenia: (petequias, equimosis, gingivorragia, epistaxis y, a veces, hemorragias retinianas). La neutropenia: lceras bucales y bacteriemias, Infecciones fngicas orales (candidiasis) o de los senos paranasales (Aspergillus, Mucor, Fusarium).

EXAMEN FSICO

DIAGNOSTICO

EXPLORACIONES COMPLEMENTARIAS
El diagnstico: Pancitopenia, la cual permite establecer la gravedad de la enfermedad. La anemia es normocrmica y normoctica (cifra de Hb inferior a 80 g/L). La leucopenia se debe a la neutropenia, de intensidad variable. La cuenta de plaquetas es inferior a 50 109/L, y a veces es extremadamente bajo.

LABORATORIO
Aplasia severa:
< de 500 neutrfilos/mm3 < de 20,000 plaquetas/mm3 < de 40x109/L reticulocitos

Aplasia muy severa:


< de 200 neutrfilos/mm3

EXPLORACIONES COMPLEMENTARIAS
La mdula sea debe examinarse mediante aspirado y biopsia. En el aspirado los grumos medulares estn sustituidos por grasa y se observan pocas clulas hematopoyticas. La hipocelularidad puede ser completa o bien pueden observarse ocasionales focos con celularidad conservada, donde suelen predominar los eritroblastos.

MDULA OSEA NORMAL

Aplasia de mdula sea

EXPLORACIONES COMPLEMENTARIAS
El estudio con resonancia magntica vertebral puede contribuir a la evaluacin de la celularidad global de la mdula sea. Otros exmenes recomendados incluyen: Prueba de Ham y de la sucrosa para identificar la hemoglobinuria paroxstica nocturna. El estudio citogentico dirigido para el diagnstico de anemia de Fanconi, particularmente en pacientes jvenes.

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DIAGNSTICO DIFERENCIAL
M.O. hipocelular
Anemia aplsica adquirida Anemia aplsica congnita Sd. Mielodisplsico hipoplsico Aplasia asociada a virus

M.O. normal
Leucemia Mielodisplasia Mielofibrosis HPN Osteopetrosis Enf. Autoinmune Anemia carencial Infecciones Enfermedad de depsito Tumor slido metastsico Hiperesplenismo

PRONOSTICO

PRONOSTICO
Se subdivide a las aplasias en: Grave cuando tienen al menos dos de los siguientes criterios:
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Cifra de granulocitos inferior a 0,5 109/L. Recuento de plaquetas menor de 20 109/L.

2.

PRONOSTICO
3.

Reticulocitos inferiores al 1%, en presencia de anemia. La celularidad de la medula sea debe ser inferior al 25% o menor del 50%, con menos del 30% de clulas hematopoyticas.

4.

PRONOSTICO
Muy grave incluye los mismos criterios anteriores, excepto una cifra de granulocitos inferior a 0,2 109/L. Moderadas incluyen las que presentan menos de dos criterios de aplasia grave.

TRATAMIENTO

TRATAMIENTO
Agentes inmunosupresores
Ciclosporina Globulina antitimocito Ciclofosfamida

Andrgenos
Danazol

Factores estimulantes de colonias (G-CSF)

TRATAMIENTO
Trasplante alognico de mdula sea Terapia transfusional Antibiticos Antivirales

TRATAMIENTO
Los pacientes con trombocitopenia intensa (inferior a 20 109/L), deben recibir transfusiones de plaquetas, de donante nico, para disminuir la sensibilizacin. Las infecciones bacterianas son las ms frecuentes y deben tratarse rpidamente con antibiticos de amplio espectro. Se deben administrar concentrados de hemates cuando la cifra de Hb sea inferior a 70 g/L.

TRASPLANTE DE MEDULA OSEA


El TMO y el tratamiento inmunodepresor: son las nicas modalidades teraputicas capaces de regenerar la mdula sea aplsica. El TMO es el tratamiento de eleccin para los casos de aplasia grave y muy grave que tengan edad inferior a 40 aos y dispongan de donante HLA idntico emparentado, habitualmente un hermano.

TRASPLANTE DE MEDULA OSEA


Los resultados dependen esencialmente del nmero de transfusiones previas al TMO: 1. Los pacientes con menos de 15 unidades presentan una probabilidad de supervivencia y de curacin del 90%. 2. Y de un 70% para los que han recibido ms transfusiones.

TRASPLANTE DE MEDULA OSEA


El rgimen de acondicionamiento para facilitar la implantacin y evitar el rechazo: La ciclofosfamida (200 mg/kg) y la globulina antilinfoctica son los ms usados en el TMO alognico. Mientras que en el 50% de casos de TMO singnico no hace falta acondicionamiento.

TRASPLANTE DE MEDULA OSEA


Las STEM-CELL, tambin pueden ser de un donante no emparentado o de sangre de cordn umbilical. Estos trasplantes deben recomendarse en situaciones clnicas bastante especficas.

TRATAMIENTO INMUNODEPRESOR
La globulina antilinfoctica/antitimoctica (ALG/ATG), la ciclosporina A (CSA) y los glucocorticoides son los frmacos ms empleados. No se conoce el mecanismo por el que estos frmacos resuelven la aplasia. La combinacin de dos de ellos proporciona ndices de respuesta superiores a los obtenidos con uno solo, con unas tasas de respuesta parcial o completa del 70%.

TRATAMIENTO INMUNODEPRESOR
Las respuestas se observan entre 4 y 20 semanas del inicio del tratamiento. Pueden ser definitivas, pero algunos enfermos recaen y debe administrarse un segundo ciclo de tratamiento. Los resultados preliminares sugieren que la adicin de factores estimulantes de colonias como el G-CSF mejoran la supervivencia de los pacientes con las formas ms graves de aplasia.

TRATAMIENTO INMUNODEPRESOR
Este tratamiento se recomienda para pacientes con ms de 40 aos y tambin para aquellos con menos de 40 aos cuando el nmero de granulocitos es superior a 0,5 109/L y no existe donante emparentado histocompatible.

DESVENTAJAS
El TMO, a pesar del alto ndice de curacin, comporta el riesgo de muerte y la morbilidad derivada de la enfermedad del injerto contra el husped. Con el tratamiento inmunodepresor la respuesta es habitualmente incompleta y el 2040% de pacientes puede desarrollar hemoglobinuria paroxstica nocturna, un sndrome mielodisplsico o una leucemia aguda.

APLASIAS CONGENITAS O CONSTITUCIONALES Constituyen un conjunto de entidades que presentan una base gentica y se detectan en el nacimiento o ms adelante.

ANEMIA DE FANCONI
Inicialmente se describi como una aplasia medular asociada a malformaciones congnitas (aunque algunos pacientes no las presentan). El defecto en la reparacin del DNA y la mayor sensibilidad a los radicales txicos del oxgeno (superxido) determinan entrecruzamientos y roturas del DNA.

ANEMIA DE FANCONI
Se han identificado ocho genes localizados en distintos cromosomas que determinan una alteracin celular similar. En cada grupo se han identificado varias mutaciones puntuales. La herencia es autosmica recesiva y la frecuencia de heterocigotos es de 1/100-500 individuos.

ANEMIA DE FANCONI
Las alteraciones hematolgicas se detectan en el nacimiento en menos del 3% de los casos y en el 10% estas alteraciones ocurren mas all de los 16 aos. Habitualmente el diagnstico se realiza entre los 7 y los 9 aos. La trombocitopenia de intensidad progresiva suele ser la primera alteracin, a la que se aaden la anemia y la leucopenia.

ANEMIA DE FANCONI
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2.

Las anomalas congnitas asociadas son: Baja estatura, pulgares anormales, microcefalia, manchas cutneas, hipo o hiperpigmentadas (de "caf con leche") y una facies caracterstica con base nasal ancha, epicanto y micrognatia. Otras anomalas incluyen las esquelticas, renales, cardiovasculares y gonadales. Aproximadamente en el 10% de los casos no hay anomalas.

ANEMIA DE FANCONI
La anemia suele ser macroctica y la hemoglobina fetal est aumentada. La mdula sea es hipocelular y puede haber signos displsicos. Durante la evolucin pueden ocurrir un sndrome mielodisplsico y una leucemia aguda, los cuales raramente pueden ser la primera manifestacin hematolgica.

ANEMIA DE FANCONI
El diagnstico se efecta mediante el estudio citogentico con: Estimulacin con diepoxibutano, mitomicina C o cisplatino, en el que se encuentran mltiples roturas cromosmicas e imgenes tri y tetrarradiadas.

ANEMIA DE FANCONI
En la fase de aplasia, la supervivencia es de 2 a 6 aos si nicamente se efecta tratamiento de soporte. El TMO corrige totalmente las alteraciones hematolgicas. Este trasplante presenta caractersticas peculiares, ya que la toxicidad puede ser muy intensa dada la alta sensibilidad a los regmenes de acondicionamento (agentes alquilantes y radioterapia).

ANEMIA DE FANCONI
El TMO proporciona supervivencia prolongada con normalizacin hematolgica en ms del 80% de casos cuando se efecta a partir de un donante HLA-idntico emparentado y la aplasia es de corta duracin. Los resultados son inferiores cuando se emplean donantes no emparentados o familiares sin identidad HLA completa.