Trabalho Extra-classe de Histologia

Aluno: Erik Reiji Otaka Medicina

Cncer de Mama

Introduo O carcinoma a malignidade mais comum da mama, e o cncer de mama a malignidade no cutnea mais comum nas mulheres. Somente o cncer pulmonar causa mais morte por cncer em mulheres nos Estados Unidos. Em 2001 foram contabilizados 240.000 novos diagnsticos de cncer de mama e mais de 40.000 bitos causados pela doena. A projeo de aumento desses nmeros para os prximos anos. trgico que uma neoplasia em um rgo exposto e acessvel ao autoexame consiga causar tanto estrago nos dias de hoje.

Fatores de risco Os fatores de risco mais comuns ao desenvolvimento do cncer de mama identificados por estudos epidemiolgicos so: -Idade: a incidncia de cncer de mama tende a ser maior quanto mais velha a mulher. Raramente encontrado antes dos 25 aos de idade; 77% dos casos ocorrem depois 50 anos de idade. -Idade na menarca e na menopausa: menarca antes dos 11 anos de idade representa um aumento em 20% no risco comparado mulheres que atingem a menarca com mais de 14 anos de idade. A menopausa tardia tambm aumenta o risco, mas sua magnitude no foi quantificada. -Primeiro nativivo: mulheres com gestao completa a termo e mais jovens que 20 anos de idade tm metade do risco que mulheres nulparas ou acima dos 35 anos de idade em sua primeira gestao. -Parentesco de primeiro grau com cncer de mama: risco associado herana gentica. O risco aumenta com o nmero de parentes de primeiro grau afetados. -Bipsias mamrias: risco associado a bipsias mamrias prvias mostrando hiperplasia atpica. -Raa: a incidncia geral menor em mulheres de ancestrais afro-americanos, porm esse mesmo grupo sofre, em um estagio mais avanado, com um maior ndice de mortalidade quando comparado com as mulheres brancas. -Exposio ao estrognio: a terapia de reposio hormonal ps-menopausa aumenta levemente o risco de cncer de mama em usurias atuais, mas sem aumentar o risco de morte. Estrognio e progesterona juntos aumentam o risco mais do que o estrognio sozinho. Contraceptivos orais so improvveis de causar aumento do risco de cncer mamrio.

Ooforectomia reduz os nveis de estrognio endgeno e diminui o risco de cncer mamrio em at 75%. -Exposio radiao: mulheres expostas radiao teraputica ou radiao aps exposio de bomba atmica tm maior ndice de cncer de mama. Os riscos aumentam conforme a mulher mais jovem e maior a dose de radiao. A triagem mamogrfica moderna utiliza baixas doses de radiao, e improvvel que tenha efeito sobre o risco de cncer de mama. -Carcinoma da mama contralateral ou do endomtrio: risco aumentado em caso de carcinoma na mama contralateral ou no endomtrio, devido, provavelmente, por fatores de risco hormonais compartilhados para esses tumores. -Influncia geogrfica: ndices de incidncia de cncer de mama nos Estados Unidos e na Europa so de quatro a sete vezes maiores do que aqueles em outros pases. O risco aumenta em imigrantes nos Estados Unidos durante vrias gestaes. Suspeita-se que seja devido a uma srie de fatores ambientais modificveis (dieta, atividade fsica, amamentao no peito e estilo de vida). -Dieta: alguns estudos demonstraram risco reduzido com a ingesto aumentada de beta-caroteno. Consumo moderado de lcool confere risco aumentado para o cncer de mama. Caf e dietas gordurosas tm sido sugeridos como fatores que aumentam o risco, mas nenhum estudo conseguiu comprovar essa relao. -Obesidade: h risco diminudo em mulheres obesas mais jovens do que 40 anos de idade devido associao de ciclos anovulatrios e baixos nveis de progesterona tardiamente no ciclo. H risco aumentado na mulher obesa ps-menopausa, atribudo sntese de estrognios nos depsitos gordurosos. -Exerccio: alguns estudos mostraram risco diminudo de cncer de mama em mulheres ps-menopausa que se exercitavam. -Amamentao no peito: quanto mais tempo a mulher amamentar no peito, maior a reduo no risco de cncer de mama. -Toxinas ambientais: embora nenhuma toxina especifica tenha sido definitivamente associada a um risco aumentado, h a hiptese de que contaminantes ambientais, tais como pesticidas organoclorados, poderiam ter efeitos estrognicos nos humanos.

Etiologia Os principais fatores de risco para o desenvolvimento de cncer de mama so hormonais e genticos (histrico familiar). Portanto, os carcinomas de mama podem ser divididos em casos espordicos, possivelmente relacionados exposio hormonal e casos hereditrios, associados ao histrico familiar ou mutaes na linha germinativa. Cncer mamrio hereditrio Um histrico familiar de cncer de mama em parentes de primeiro grau relatado em 13% das mulheres com a doena. Todavia, somente 1% das mulheres tem mltiplos parentes afetados, um histrico sugestivo de uma mutao altamente penetrante da linha germinativa. Aproximadamente 25% dos cnceres familiares podem ser atribudos a dois genes autossmico-dominantes altamente penetrantes: BRCA1 e BRCA2.

Ainda que o BRCA1 e BRCA2 no mostrem homologia sequencial, eles agem em vias similares e interagem com os mesmos complexos multiprotecos. Ambos atuam como supressores tumorais, pois a perda da funo que confere o risco de malignidade. Uma ampla variedade de funes foi sugeria a essas protenas, incluindo regulao transcricional, controle do ciclo celular, vias de degradao proteica mediadas pela ubiquitina e remodelao da cromatina. Funes-chave a ambos parecem ser seus papis na proteo do genoma do dano pela interrupo do ciclo celular e a promoo da reparao do DNA danificado num processo complexo que ainda no totalmente compreendido. Nos carcinomas hereditrios, um alelo do BRCA mutante herdado, e o segundo est inativado por mutao somtica. Interessantemente, os cnceres de mama masculinos so aumentados de forma marcada em famlias que carregam as mutaes do BRCA2. A suscetibilidade gentica gerada por outros genes conhecidos muito menos comum e, junto a esse grupo, responsvel por menos de 10% dos carcinomas mamrios hereditrios. Muitos estudos confirmaram que alguns dos genes envolvidos no cncer de mama hereditrio (BRCA1, p51,...) tambm so importantes em muitos cnceres espordicos. esperado que a investigao continuada de ampla variedade de mutaes que ocorrem naturalmente e das combinaes de mutaes fornea pistas importantes patognese do cncer de mama. Cncer Mamrio Espordico: Os principais fatores de risco para o cncer de mama espordico esto relacionados exposio hormonal: sexo, idade na menarca e menopausa, histrico reprodutivo, amamentao no peito e estrognios exgenos. A maioria desses cnceres ocorre nas mulheres ps-menopausa e superexpressa o ER (receptor de estrognio). O prprio estrognio tem, pelo menos, dois papis principais no desenvolvimento do cncer de mama. Os metablitos do estrognio podem causar mutaes ou gerar radicais livres que danificam o DNA. Atravs de suas aes hormonais, os estrognios direcionam a proliferao das leses pr-malignas, bem como os cnceres. Todavia, outros mecanismos, sem dvida, tambm desempenham um papel, pois um subconjunto significante de carcinomas mamrios ERnegativo ou ocorre em mulheres sem exposio aumentada ao estrognio.

Alteraes histolgicas Os carcinomas so divididos em carcinomas: in situ e invasivos. Carcinoma in Situ - Carcinoma ductal in situ (DCIS); Carcinoma intraductal Histologicamente, o DCIS tem sido dividido em cinco subtipos arquiteturais: comedocarcinoma, slido, cribiforme, papipar e micropapilar. A) Comedocarcinoma caracterizado por massas slidas de clulas pleomrficas com ncleos de alto grau e necrose central. As membranas celulares necrticas calcificam comumente e so detectadas na mamografia como agrupamentos ou microcalcificaes ramificadas e lineares. A fibrose concntrica periductal e a

inflamao crnica so comuns, e leses extensivas so, algumas vezes, palpveis como uma rea de nodularidade vaga. B) DCIS no-comedocarcinoma consiste em uma populao de clulas monomrficas com graus nucleares variando de baixo para alto. No DCIS cribiforme, os espaos so distribudos igualmente e so regulares na forma. O DCIS slido preenche completamente os espaos envolvidos. O DCIS papilar cresce nos espaos e reveste eixos fibrovasculares onde falta tipicamente a camada celular mioepitelial normal. O DCIS micropapilar reconhecido por protuses bulbosas sem um centro fibrovascular, formando, com frequncia, padres intraductais complexos. As calcificaes podem estar associadas com necrose central, porm formam-se, mais comumente, nas secrees intraluminais. C) Doena de Paget do mamilo uma manifestao rara do cncer de mama (1-2% dos casos) e apresenta-se como uma erupo eritematosa unilateral com uma crosta escamosa. O prurido comum e a leso pode ser confundida com eczema. As clulas malignas, referidas como clulas de Paget, estende-se do DCIS dentro do sistema ductal pele do mamilo sem atravessar a membrana basal. As clulas tumorais rompem a barreira epitelial normal e isso permite que o lquido extracelular seja extravasado sobre a superfcie do mamilo. As clulas de Paget so facilmente detectadas pela bipsia do mamilo ou por preparaes citolgicas de exsudato. Uma massa palpvel est presente em 50-60% das mulheres com doena de Paget, e quase todas tero um carcinoma invasivo subjacente. Ao contrrio, pouco menos da metade das mulheres sem uma massa palpvel ter carcinoma invasivo. Os carcinomas so, em geral, pouco diferenciados e superexpressam o HER2/Ney. A produo pelos queratincitos da heregulina-alfa, que atua via receptor do HER2/neu, pode desempenhar um papel na patognese dessa doena. O prognstico depende da extenso do carcinoma subjacente e no afetado pela presena ou ausncia do DCIS envolvendo a pele quando correlacionado com idade, tamanho do tumor, grau, condio do HER2/neu e condio nodular. O DCIS com microinvaso definido pelos focos de clulas tumorais, menores que 0,1 cm em dimetro, invasoras do estroma. A microinvaso mais comumente vista em associao ao comedocarcinoma. -Carcinoma lobular in situ (LCIS) As clulas anormais da hiperplasia lobular atpica (ALH), LCIS e carcinoma lobular invasivo so idnticas e consistem em clulas pequenas que tm ncleos ovais ou arredondados com nuclolos pequenos que no se aderem uns aos outros. As clulas em anel de sinete contendo mucina esto comumente presentes. O LCIS raramente deforma a arquitetura de base e os cinos envolvidos permanecem reconhecveis como lbulos. O LCIS quase sempre expressa os receptores do estrognio e progesterona, e a superexpresso do HER2/neu no observada. Carcinoma invasivo -Carcinoma invasivo, Nenhum Tipo Especial (NTE; Carcinoma ductal invasivo) No exame macroscpio, a maioria dos carcinomas de firme a duro e apresentam margem irregular. Dentro do centro do carcinoma, existem pequenos focos pontilhados ou cordes de

estroma elasttico branco semelhante a giz e, ocasionalmente, pequenos focos de calcificao. Produz um som spero caracterstico quando cortado ou raspado. Menos frequentemente, os carcinomas tm uma margem bem circunscrita e podem ser de consistncia mole a firme. Esses carcinomas exibem um amplo espectro de aparncias. Os tumores bem diferenciados consistem em tbulos delineados por clulas minimamente atpicas e podem, ocasionalmente, ser difceis de se distinguirem de leses esclerosantes benignas. Tais cnceres expressam, tipicamente, receptores hormonais e no superexpressam o HER2/neu. Outros so compostos de massas anastomosadas de clulas pleomrficas e so menos provveis de expressar receptores hormonais e mais provveis de superexpressarem o HER2/neu. A maioria dos carcinomas ductais invasivos fica entre esses dois extremos e induz um aumento marcado em estroma desmoplsico fibroso denso, dando ao tumor uma consistncia dura palpao pela substituio da gordura, resultando numa densidade mamogrfica (carcinoma fibroso). Os carcinomas de NTE so acompanhados por quantidades variveis de DCIS e o seu grau, em geral, correlaciona-se com o grau do carcinoma invasivo. Por exemplo, o DCIS comedo est, em geral, associado a carcinomas pouco diferenciados, e o DCIS de baixo grau est, em geral, associado a carcinomas bem diferenciados. Os carcinomas associados a uma grande quantidade de DCIS necessitam de excises grandes com margens amplas para reduzir as recorrncias locais. -Carcinoma Lobular Invasivo Macroscopicamente, a maioria dos tumores de firma a duro com uma margem irregular. Ocasionalmente, o tecido pode estar difusamente espesso e uma massa tumoral ntida no pode ser definida. O indicador histolgico dos carcinomas lobulares o padro de clulas tumorais infiltrantes isoladas, com frequncia tendo somente uma clula no dimetro (na forma de um nico filamento) ou em agrupamentos livres ou lminas. A resposta desmoplsica pode ser mnima ou ausente. As clulas tm os mesmos aspectos citolgicos do LCIS e da falta de coeso, sem a formao de tbulos ou papilas. As clulas em anel de sinete so comuns. As clulas tumorais so frequentemente organizadas em anis concntricos em torno dos ductos normais. Diversas variantes, incluindo os tumores com ninhos grandes de clulas, e um alto grau de pleomorfismo tm sido descritos. -Carcinoma Medular Esses tumores no tm a desmoplasia evidente do carcinoma comum e, portanto, so distintamente mais complacentes palpao externa e aos cortes. O tumor tem uma consistncia mole, carnosa e bem circunscrito. O carcinoma caracterizado por massas de clulas do tipo sinciciais e slidas (ocupando mais de 75% do tumor), grandes e com ncleos vesiculares e pleomrficos, contendo nuclolos proeminentes e mitoses frequentes; um infiltrado linfoplasmactico marcado em torno e dentro do tumor; e uma margem compressova (no-infiltrativa). Todos os carcinomas medulares so pouco diferenciados. O DCIS mnimo ou ausente. A invaso linftica ou vascular nunca vista. -Carcinoma Mucinoso (Colide) O tumor extremamente mole e tem a consistncia e aparncia de gelatina azul-acinzentada plida. As clulas tumorais so vistas como agrupamentos e pequenas ilhas de clulas dentro de grandes lagos de mucina que impulsionam o estroma adjacente.

-Carcinoma Tubular Esses tumores consistem exclusivamente em tbulos bem formados e so, algumas vezes, confundidos com leses esclerosantes benignas. Todavia, uma camada celular mioepitelial est ausente, e as clulas tumorais esto em contato direto com o estroma. Os espaos cribiformes tambm podem estar presentes. As protuberncias apcrinas so tpicas e pode haver calcificaes dentro dos lumens. O LCIS est frequentemente presente porm essa associao no est explicada.

Tratamento Tratamento de mulheres em alto risco para desenvolvimento de cncer mamrio. Com exceo do DICS, todos os outros fatores de risco ao desenvolvimento de cncer mamrio invasivo afetam igualmente ambas as mamas; portanto, as estratgias papa prevenir o cncer devem tratar ambas as mamas. A mastectomia profiltica bilateral pode prevenir o desenvolvimento de 89% dos cnceres em mulheres que tm risco moderado para a doena devido a histrico familiar. Todavia, a preveno pode vir com um alto custo. A quimioterapia outra opo para mulheres em risco de desenvolvimento de cncer mamrio invasivo. O tamoxifeno uma droga que proporciona a ligao ao ER e tem efeitos estrognicos e antiestrognicos. a terapia endcrina mais amplamente utilizada no tratamento do cncer de mama, e, em grupos selecionados de mulheres, mostrou reduzir a incidncia do cncer, apesar de aumentar o risco de tromboembolismo venoso, cncer endometrial e catarata. Os testes clnicos atuais esto tentando identificar outros moduladores receptivos do estrognio que oferecem o mesmo benefcio, porm poucos efeitos colaterais. A radioterapia tambm pode ser utilizada no tratamento de cnceres de mama. Referncias -Patologia - Bases Patolgicas das Doenas Robbins & Cotran 7 edio - http://pt.wikipedia.org/