07/03/2014

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ANSIOLTICOS-HIPNTICOS
Profa. Dra. ROSANA CAMARINI
ICB-USP
ANSIEDADE
Efeitos autonmicos e somticos - agitao,
taquicardia, aumento do suor, desordens
gastrintestinais
Emoo representa muito mais do que um
sentimento subjetivo, na verdade ela
fundamental para a sobrevivncia
Temor intenso que ocorre na ausncia de
evento perigoso precipitador
CLASSIFICAO DOS TRANSTORNOS DE
ANSIEDADE
De acordo com o DSM-V (Manual Diagnstico e Estatstico de
Transtornos Mentais)
Anxiety Disorders
Separation Anxiety Disorder
Selective Mutism
Specific Phobia
Social Anxiety Disorder (Social Phobia)
Panic Disorder
Panic Attack (Specifier)
Agoraphobia
Generalized Anxiety Disorder
Substance/Medication-Induced Anxiety Disorder
Anxiety Disorder Due to Another Medical Condition
Other Specified Anxiety Disorder
Unspecified Anxiety Disorder
Obsessive-Compulsive and Related
Disorders
Obsessive-Compulsive Disorder
Body Dysmorphic Disorder
Hoarding Disorder
Trichotillomania (Hair-Pulling Disorder)
Excoriation (Skin-Picking) Disorder
Substance/Medication-Induced Obsessive-Compulsive and Related
Disorder
Obsessive-Compulsive and Related Disorder Due to Another Medical
Condition
Other Specified Obsessive-Compulsive and Related Disorder
Unspecified Obsessive-Compulsive and Related Disorder
Trauma- and Stressor-Related Disorders
Reactive Attachment Disorder
Disinhibited Social Engagement Disorder
Posttraumatic Stress Disorder
Acute Stress Disorder
Adjustment Disorders
Other Specified Trauma- and Stressor-Related Disorder
Unspecified Trauma- and Stressor-Related Disorder
Depressive Disorders
Disruptive Mood Dysregulation Disorder
Major Depressive Disorder, Single and Recurrent Episodes
Persistent Depressive Disorder (Dysthymia)
Premenstrual Dysphoric Disorder
Substance/Medication-Induced Depressive Disorder
Depressive Disorder Due to Another Medical Condition
Other Specified Depressive Disorder
Unspecified Depressive Disorder
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Somatic Symptom and Related Disorders
Illness Anxiety Disorder
(additional disorders not listed)
Ansiedade Generalizada (DSM-IV)
A. ansiedade e preocupao excessiva ocorrem na maior parte do tempo (trabalho, escola)
B. dificuldade em controlar a preocupao
C. ansiedade e preocupao associada com 3 ou + dos sintomas, alguns a maior parte do
tempo:
inquietao, nervosismo
cansao
dificuldade de concentrao ou brancos na mente
irritabilidade
tenso muscular
distrbio de sono (insnia)
D. o foco da ansiedade e preocupao no se restringe a aspectos associados a outros
transtornos psiquitricos
E. ansiedade, preocupao ou sintomas fsicos prejudicam significativamente o funcionamento
F. os sintomas no se relacionam a efeitos provocados por drogas ou condies clnicas
Durante pelo menos 6 meses
ANSIOLTICOS Frmacos usados
nos transtornos da ansiedade
Drogas que aliviam a ansiedade geralmente causam
sedao e sonolncia
Em doses elevadas - depresso respiratria e cardiovascular
Ansiolticos mais antigos: beberagens alcolicas e ervas
BASES BIOLGICAS DA ANSIEDADE
GABA Receptores BDZ no complexo
receptor GABA
A
NA Estimulao eltrica do LC em animais
5HT- Manipulaes farmacolgicas que
aumentam a 5-HT aumentam a ansiedade
Frmacos usados no tratamento de
distrbios de ansiedade
BENZODIAZEPNICOS
BUSPIRONA
ANTIDEPRESSIVOS
BLOQ -ADRENRGICOS
HIPNTICOS MAIS USADOS
BENZODIAZEPNICOS
ZOPICLONA
ZOLPIDEM
ZALEPLON
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Stio do
GABA
Stio
BDZ
Adaptado de Stahl S M, Essential
Psychopharmacology (2000)
BENZODIAZEPNICOS
Clordiazepxido-
Introduzido em 1960
1950: sntese CDZ
Sternbach
. 1960: introduo na
clnica
1977: descoberta dos
stios BDZ Mohler &
Okada
Crtex, hipocampo, amgdala
GABA
aa.
Induz
21
1
1
10
11
9
8
22
27
30
27
29
26
26
26
27
1
1
1
1
24
23
12
25
16
15
13 17
2
3 4
5
5
6
7
14
18
19
20 28
27
aa. Inibitrio
Induz PIPS
Pentmero: Subunidades:
6o, 4|, 3, 2, o, c, u, t
GABA
A
o
1, 6
: cerebelo
o
2-5
: hipocampo
|
1-3
: hipocampo, crtex, cerebelo
conformaes predominantes:
2o
1
2|
2
12
Stio
dos BDZ
Stio do
GABA
Stio dos
barbitricos
Cl
-
o |
Pentmero: Subunidades: 6o, 4|, 3, 2, o, c, u, t
GABA
A
Stio do
GABA
Respondem aos
Barbitricos, mas no
aos BDZ
Cl
-
o
o
|
GABA
A
DIAZEPAM
Stio do
GABA
Cl
-
Pentmero: Subunidades: 6o, 4|, 3, 2, o, c, u, t
His Arg (o1- posio 101)
Sedativo
Amnsia
anticonvulsivante
Ansioltico
Relaxamento
Muscular
Potencializador
do etanol
o1 |
RECEPTORES BDZ
Griebel et al. (1999)
Receptores de BDZ associados receptor GABAA:
BDZ1 ( mega 1) predomina em o1
cerebelo e crtex
sedao, sono
BDZ 2 ( mega 2) predomina em o2, o3, o5
hipocampo, amgdala, crtex, medula.
ansiedade, memria, relaxamento muscular
BDZ 3 ( mega 3) perifrico - rim
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GABA
BZ
BZ
GABA
Adaptado de Stahl S M, Essential
Psychopharmacology (2000)
Hiperpolarizao
BDZ vs Barbitricos:
BDZ | frequncia de
abertura
Potencializam os efeitos
do GABA
Barbitricos | tempo de
abertura
Intensificam os efeitos do
GABA em concentraes
baixas, mas em
concentraes mais altas
ativam diretamente os R
GABA
Transtorno de
Ansiedade
TAG; Transtorno de Pnico, Fobia Social,
Transtorno de Estresse Ps-traumtico
Distrbios de Sono
(hipntico)
Insnia
Pacientes agitados Esquizofrenia
Anticonvulsivante Epilepsia, Convulses
Miorrelaxante, pr-
anestsico,
endoscopia, etc
Indicaes clnicas dos BDZ
Histrico ansiolticos/hipnticos
1869 - hidrato de cloral
1902 - barbitricos
1960 - benzodiazepnicos
1987 - ciclopirrolonas (zopiclona)
1988 - imidazopiridinas (zolpidem)
1999 - pirazolopirimidina (zaleplon)
sedativo mais antigo: lcool
Efeito ansioltico
Devem ter t
1/2
longa
Alprazolam (sndrome do pnico ttto: ISRS)
Lorazepam, clonazepam, diazepam, bromazepam
Uso: crises agudas ou limitado a longo prazo (4-8
semanas)
! pacientes com histria de dependncia ou
distrbios emocionais
Efeito anticonvulsivante
todos os compostos tm atividade anticonvulsivante
Clonazepam: lipossolubilidade
Diazepam i.v.: eficaz
anticonvulsivante
EFEITO HIPNTICO
Hipnticos: frmacos cuja ao principal induzir e
manter o sono
De preferncia, vida curta (triazolam, temazepam)
Caractersticas: induzem um estado de conscincia
que semelhante, mas no idntico, ao sono
fisiolgico, do qual o indivduo facilmente acordado
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SONO
Padro polissonogrfico: sono REM e NREM (estgios 1, 2, 3, 4)
SONO
NO REM 4 ESTGIOS DISTINTOS
1- sonolncia (3 5%)
2- sono superficial (45 55%)
3 e 4- sono profundo (20 25%)
CARACTERIZADOS PELA PROGRESSIVA
LENTIFICAO E AUMENTO DA AMPLITUDE DAS
ONDAS ENCEFALOGRFICAS
SONO REM (20 25%) sonhos e atonia
muscular
Principal indicao dos hipnticos
QUADROS DE INSNIA
INSNIA
um SINTOMA - incapacidade de iniciar e/ou
manter o sono
pode significar:
sono de m qualidade / agitado
sono de curta durao
sono insuficiente para manter alerta e bem-estar
fsico e mental durante o dia
queixas de insnia: ~ 35% da populao
Perodo do sono em que ocorre
Classificao - Insnia
V
1
2
3
4
REM
Latncia de sono prolongada
Despertar
precoce
Classificao - Insnia
V
1
2
3
4
REM
Aumento do tempo acordado
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Efeito hipntico
SONO: a latncia para o incio do sono,
+ sono REM, | durao fase 2, o tempo total de sono.
Abstinncia: Efeito rebote: aumento da frequncia e
durao de REM em perodos subsequentes-altera a
arquitetura do sono (sono agitado)
BDZ ao curta: triazolam, temazepam
Hipnticos ao GABArgica - no-BDZ so os
preferencialmente indicados (zolpidem, zopiclona,
zaleplon)
Tratamento medicamentoso da
insnia
hidrato de cloral
antidepressivos
(ex. imipramina, amitriptilina, mirtazapina,
nefazodona, trazodona, venlafaxina)
antihistamnicos (ex. difenidramina)
Antipsicticos
BDZ
HIPNTICOS + recentes NO BZD!
Adaptado deStahl S M, Essential
Psychopharmacology (2000)
Zaleplon
BZ site
HIPNTICO DE INCIO RPIDO E ULTRACURTA DURAO
Liga-se aos receptores
BDZ (mega1) alfa1
Efeitos relaxantes,
anticonvulsivantes: mnimo
Sem efeito sobre a
memria
Pouca insnia rebote
Potencial de abuso?
Zaleplon, Zolpidem, Zopiclona
1/2 vida de eliminao:
ultracurta: 0.9 h
Incio: ultra-rpido:
BENZODIAZEPNICOS
FARMACOCINTICA, INTERAES
MEDICAMENTOSAS, EFEITOS ADVERSOS
Farmacocintica dos BDZ
Absoro: bem absorvidos v.o
Propriedades fsico-qumicas e farmacocinticas afetam
a utilidade clnica
Distribuio: altamente lipossolveis
Ligao s protenas plasmticas: alta
Biotransformao: metablitos ativos
Nomenclatura Vias de
administrao
Meia-vida
(t

, h)
(Doses)
(mg)*
Diazepam
DesmetilDZP
(metablito)
Oral, I.V., retal
I.M. deve ser evitada
30 - 56
30-200
5 - 10
Clordiazepxido Oral, I.V. 6- 14 75
Estazolam Oral 10-24 1-2
Flurazepam Oral 50-98 15-30
Lorazepam Oral, I.M., I.V. 11-19 2-4
Oxazepam Oral 6-10 15-30
Quazepam Oral 39 7,5-15
Temazepam Oral 5-11 7,5-30
Triazolam Oral 1-3 0,125-0,25
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Biotransformao
Clordiazepxido Desmetil-CDP Demoxepam Temazepam
Diazepam
Nordiazepam Oxazepam
CYP2C19 - 3A3/4
Lorazepam
Flurazepam
N-Hidroxietil-
flurazepam
N-Desalquil-
flurazepam
3-Hidroxi-
derivado
Triazolam
CYP3A3/4
o-Hidroxi-
triazolam
Alprazolam
Midazolam
G
l
i
c
u
r
o
n
i
d
a

o
o-Hidroxi-
alprazolam
o-Hidroxi-
midazolam
INTERAES
Antipsicticos,
hipnoanalgsicos
Anti-histamnicos
Efeitos depressores
Depresso respiratria grave
INTERAES
Cimetidina Inibidor da CYP2C19 e 3A3/4 - | efeito hipntico de
alguns BDZs (diazepam, flurazepam, midazolam) ao mais
prolongada
Toronja (grapefruit) - Inibidor da CYP3A4
Pode alterar o metabolismo
de frmacos que so
metabolizados pela CYP3A4.
Midazolam, alprazolam,
triazolam
Contra-indicaes
Alprazolam, clorazepam, diazepam,
lorazepam glaucoma de ngulo
estreito
Grvidas
Idosos: especial ateno
Efeito anticolinrgico aumento da presso intraocular
Efeitos adversos
Efeitos freqentes : tonturas, incoordenao motora, xerostomia,
boca amarga e amnsia (pode ser desejvel).
Alertar os pacientes em dirigir automveis e operar mquinas
perigosas
Amnsia antergrada*, dependncia,
tolerncia, sndrome de abstinncia
*episdica
* forma de amnsia em que o paciente no se lembra dos
eventos recentes (ps-medicao)
Scripps Study Finds Higher Death Risk With
Sleeping Pills
About 10 percent of Americans take some kind of sleep aid at night.
Scripps Health researchers found that people who take any of a range
of sleeping pills, or hypnotics, have a four-fold increase in death.
The possible health hazards
What our study shows is that sleeping pills are hazardous
to your health and might cause death by contributing to the
occurrence of cancer, heart disease and other ailments,
said author Daniel F. Kripke, MD, of the Viterbi Family Sleep
Center at Scripps Health in San Diego.
February 27, 2012
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Antagonista de BDZ- Indicao clnica
Flumazenil
Reverso da superdosagem por BDZs
associados ou no a outros frmacos
Despertar pacientes comatosos (embora esta
utilidade clnica seja questionvel)
Anestesiologia: na reverso de sedao por
BZDs aps cirurgia
TOLERNCIA
Tolerncia diferencial :
- rpida para o efeito sedativo-hipntico
- intermediria para o efeito anticonvulsivante
- lenta para o efeito ansioltico.
- dependente do t1/2
Funcional (farmacodinmica)
Tolerncia cruzada
TOLERNCIA/DEPENDNCIA
+ acoplamento entre os stios BDZ e GABA
REGULAO DO RECEPTOR GABA
Mecanismos?
-Alterao na produo do ligante endgeno?
-Mudana conformacional prolongada?
-Modificao do receptor (fosforilao?)
-Alterao na composio das subunidades
1 2 3 4
NH
3
P
COO
-
SENSIBILIDADE DO RECEPTOR
GABA E BDZs
Allison & Pratt,2003
TOLERNCIA
PROCESSOS ADAPTATIVOS EM VIAS NEURONAIS
ABSTINNCIA
GABA GLUTAMATO
PROCESSOS ADAPTATIVOS EM VIAS NEURONAIS
ABSTINNCIA
GABA GLUTAMATO
inibio
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PROCESSOS ADAPTATIVOS EM VIAS NEURONAIS
ABSTINNCIA
GABA GLUTAMATO
mecanismos
compensatrios
excitao inibio
ABSTINNCIA
mecanismos
compensatrios
excitao inibio
PROCESSOS ADAPTATIVOS EM VIAS NEURONAIS
Outros frmacos usados na ansiedade
BUSPIRONA
ANTIDEPRESSIVOS
BLOQ -ADRENRGICOS
Frmacos no benzodiazepnicos usados nos transtornos de
ansiedade generalizada
Antidepressivos
Imipramina
Escitalopram
Paroxetina
Venlafaxina
Imipramina: Antidepressivo tricclico
Escitalopram
Paroxetina
ISRS
Venlafaxina: ISRSN
Transtorno de Pnico
ISRS
Doses mais baixas
AGONISTAS 5-HT
1A
BUSPIRONA, GEPIRONA, IPSAPIRONA,
TANDOSPIRONA agonista no seletivo do receptor 5-
HT
1A
- efeito demora vrios dias ou semanas (sugere
efeito ansioltico -5-HT-
1A
neuroadaptao)
Efeitos farmacolgicos: no causam sedao ou
modificam desempenho psicomotor.
< tendncia de induzir dependncia
Efeitos colaterais: nusea, dor de cabea, tontura.
buspirone
Agonista
parcial
5HT1A
receptor pr-
sinptico
5HT1A receptor ps-
sinptico
Agonista/antagonista
Buspirona = estimula auto-receptores dos neurnios da rafe e antagoniza a ao da 5HT em
receptores ps-sinpticos do hipocampo = reduz a funo serotonrgica
AGONISTAS 5-HT
1A
buspirona
buspirona
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10
locus
coeruleus
ansiedade Pupilas dilatadas
taquicardia
tremor
sudorese
Stahl S M, Essential
Psychopharmacology (2000)
|-bloqueadores
usados na terapia
dos transtornos
da ansiedade
Bloqueadores |-adrenrgicos
Pupilas dilatadas
taquicardia
tremor
sudorese
Adaptado de Stahl S M, Essential
Psychopharmacology (2000)
beta blocker
-bloqueadores
Usados na terapia
dos transtornos da
ansiedade