Bocaly

Impacts des substances pharmaceutiques sur leau et les milieux aquatiques
- Synthse documentaire -
BOCALY Melissa
Mars 2010
En partenariat avec des organismes denseignement suprieur, lOffice National de lEau et des Milieux Aquatiques (Onema) et les Agences de leau disposent dtats de lart synthtiques sur diffrents sujets lis leau. Rdiges par des lves de lenseignement suprieur dans le cadre de leur cursus de formation, ces synthses sont mises en place et suivies par lOffice International de lEau (OIEau). La synthse documentaire Impacts des substances pharmaceutiques sur leau et les milieux aquatiques a t effectue par Melissa BOCALY, lve dAgroParisTechENGREF. Le contenu de ce document reste sous la responsabilit de son auteur.
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Impacts des substances pharmaceutiques sur leau et les milieux aquatiques Melissa BOCALY
RSUM ................................................................................................................................................. 3 MOTS CLES............................................................................................................................................ 3 ABSTRACT ............................................................................................................................................. 4 REMERCIEMENTS ................................................................................................................................. 5 LISTE DES ACRONYMES...................................................................................................................... 6 GLOSSAIRE ........................................................................................................................................... 7 INTRODUCTION ..................................................................................................................................... 8 FORCES MOTRICES ET PRESSIONS CONDUISANT A LA CONTAMINATION................................. 9 o DEFINITION DE SUBSTANCE PHARMACEUTIQUE............................................................... 9 o FORCE MOTRICE ET PRESSIONS, FLUX ET VOIES DAPPORT DES SUBSTANCES PHARMACEUTIQUES ........................................................................................................................ 9 Les rejets des systmes dassainissement ................................................................................... 10 Les dcharges et la rutilisation des produits des STEP.............................................................. 12 Les pratiques vtrinaires ............................................................................................................. 12 Lindustrie pharmaceutique ........................................................................................................... 12 ETAT DE LA CONTAMINATION DES MILIEUX AQUATIQUES ........................................................ 13 o SELECTION DES SUBSTANCES PHARMACEUTIQUES RECHERCHER........................ 13 o ECHANTILLONNAGE ET ANALYSE DES SUBSTANCES PHARMACEUTIQUES ............... 13 Echantillonnage ............................................................................................................................. 13 Analyse .......................................................................................................................................... 14 o CONTAMINATION DES MILIEUX AQUATIQUES, LE CAS DU MILIEU MARIN ET DES SEDIMENTS...................................................................................................................................... 15 Le milieu marin .............................................................................................................................. 15 Les sdiments................................................................................................................................ 17 IMPACTS DE LA CONTAMINATION................................................................................................... 17 o IMPACT SUR LES ECOSYSTMES ....................................................................................... 17 Test toxicologiques standards ....................................................................................................... 17 Effets non standards ............................................................................................................... 18 o AUTRES IMPACTS .................................................................................................................. 18 OUTILS POUR LIMITER LA CONTAMINATION DES MILIEUX AQUATIQUES PAR LES SUBSTANCES PHARMACEUTIQUES EN FRANCE ET EN EUROPE.............................................. 20 o OUTILS REGLEMENTAIRES .................................................................................................. 22 valuation du risque environnemental .......................................................................................... 22 Collecte et limination des mdicaments non utiliss et prims ................................................. 22 La Directive Cadre sur lEau (DCE).............................................................................................. 23 Autres rglementations.................................................................................................................. 23 o AUTRES OUTILS ..................................................................................................................... 23 Mesures conomiques .................................................................................................................. 23 Mesures de communication et dducation ciblant le comportement des professionnels de la sant et des consommateurs ........................................................................................................ 24 Mesures techniques ...................................................................................................................... 24 CONCLUSION ...................................................................................................................................... 26 BIBLIOGRAPHIE .................................................................................................................................. 27
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RSUM Les substances pharmaceutiques sont produites et consommes en trs grande quantit dans le monde et plusieurs voies conduisent leur rejet dans les eaux. Les mthodes dchantillonnage et danalyse de ces substances sont de plus en plus performantes et ont permis lacquisition dun grand nombre de donnes. Nanmoins, ces domaines ncessitent encore de nombreuses amliorations. Les donnes rcoltes rvlent une contamination de lensemble des milieux aquatiques, y compris du milieu marin et des sdiments, par une ou plusieurs substances. La recherche montre que trs peu de composs prsentent un risque de toxicit aigu ou chronique lors de la ralisation de tests standardiss. Cependant, des effets qualifis de non-standards sont observs dans plusieurs tudes et pourraient affecter des caractristiques importantes chez les individus de certaines espces. Les rsidus mdicamenteux pourraient ainsi avoir des impacts sur les populations et la qualit physicochimique des milieux aquatiques. Pour faire face ce risque cotoxicologique, plusieurs projets cherchent dterminer des mesures de matrise de la contamination. Celles-ci consistent essentiellement en des mesures rglementaires, techniques, conomiques et de communication. MOTS CLES Substances pharmaceutiques, contamination, milieux aquatiques, impacts, espces, effets non-standard , risque cotoxicologique, qualit physicochimique, mesures de matrise.
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ABSTRACT Pharmaceutical products are produced and consumed in huge amounts in the world and are discharged in water through many ways. Sampling and analysis methods of these molecules are more and more efficient and have enabled the acquisition of a large amount of data. Nevertheless, those fields still need many improvements. Collected data show a contamination of all kinds of water systems, including marine water and sediments, by one or several products. According to research results, only few substances show a risk of acute and chronic toxicity in standard tests. However, non-standard effects have been reported on organisms in some studies and could affect ecologically relevant characteristics such as reproduction. Pharmaceutical products could thus induce negative impacts on populations and physicochemical quality of water systems. In order to cope with this ecotoxicological risk, several projects are looking for strategies to limit the pollution of water by pharmaceutical products. Those are essentially policy tools and technical, economical and communication instruments.
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REMERCIEMENTS Tout dabord, jadresse mes plus sincres remerciements Benoit Fribourg-Blanc, Expert europen sur les missions polluantes vers leau lOffice International de lEau (OIE) et commanditaire de la prsente synthse, qui ma dirige et oriente lors de mes recherches et de la rdaction de ce document et a rpondu volontiers de faon claire et dtaille toutes mes questions. Je remercie galement Bruno Lemaire membre de lquipe pdagogique du Mastre Spcialis Gestion de lEau et tuteur de ma synthse, pour les conseils et les informations quil ma apports. Je suis trs reconnaissante galement lquipe pdagogique en gnral et en particulier Gillian Cadic, Flavie Cernesson et Sophie Richard pour le soutien quils mont procur. Je tiens remercier Annabelle Filatre, documentaliste du centre ENGREF Montpellier, pour laide quelle ma apporte dans ma recherche de documents et la rdaction de ma bibliographie. Pour finir je remercie sincrement tous les professionnels qui ont pris le temps de rpondre mes questions.
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LISTE DES ACRONYMES ADEME : Agence de lEnvironnement et de la Matrise de lEnergie AFSSA : Agence Franaise de Scurit Sanitaire des Aliments BRGM : Bureau de Recherches Gologiques et Minires Cemagref : Centre d'tudes du Machinisme Agricole, du Gnie Rural, des Eaux et des Forts (Institut de recherche pour lagriculture et lenvironnement) CHMP : Committee for Human Medicinal Products [Comit dtude des Produits Mdicaux usage Humain]. CVMP : Committee for Veterinary Medicinal Products [Comit dtude des Produits Mdicaux usage Vtrinaire]. DCE : Directive Cadre sur lEau EMEA : European Medicines Evaluation Agency [Agence Europenne dEvaluation des Mdicaments] ERA : Environmental Risk Assessment FPEIR : Force motrice, Pression, Etat, Impact, Rponse Driver, [Pressur, State, Impact, Response] GC : Gaz Chromatography [Chromatographie en phase gazeuse] ICPE : Installation Classe Pour la Protection de lEnvironnement IPPC : Integrated Pollution Prevention and Control [Prvention et Contrle Intgr des Pollutions] LC : Liquid Chromatography [Chromatographie en phase Liquide] MEC : Measured Environmental Concentration [Concentration Environnementale Mesure] MES : Matires En Suspension MNU : Mdicaments Non Utiliss MS : Mass Spectrometry (Spectromtrie de Masse) MO : Matire Organique NQE : Norme de Qualit Environnementale ng/L : nanogramme par litre ONEMA : Office National de lEau et des Milieux Aquatiques PEC : Predicted Environmental Concentration [Concentration environnementale prdite] PNEC : Predicted No Effect Concentration [Concentration Prdite sans Effet] POCIS : Polar Organic Chemical Integrative Sampler [Echantillonneur intgratif de substances chimiques polaires organiques] RAR : Risk Assessment Report [Rapport dEvaluation du Risque] START : STrategie zum umgang mit ARzneimittelwirkstoffen im Trinkwasser [Stratgies de Gestion des Rsidus de Mdicaments dans lEau Potable] STEP : STation dEPuration g/L : microgramme par litre
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GLOSSAIRE Antibiorsistance : Rsistance aux antibiotiques ou capacit d'un micro-organisme rsister aux effets des antibiotiques. Assainissement : Ensemble des techniques de collecte, de transport et de traitement des eaux uses et pluviales dune agglomration. Bioaccumulation : Capacit des organismes absorber et concentrer une substance dans leur organisme. Boues de stations dpurations : Sous-produits de traitements dassainissement composs de rsidus de bactries et de minraux. Charbon activ : Poudre noire utilise gnralement pour retenir un grand nombre de composs organiques lors de la production deau potable. Coagulation/floculation : Procd de traitement de leau permettant aux particules en suspension de sagglomrer entre elles (coagulation). Elles forment alors des flocs et prcipitent (floculation). Concentrations actives : Concentrations dans le milieu pour lesquelles un effet est observ chez les organismes lors dtudes sur la toxicit dune substance chimique. Ecotoxicologie : tude des effets des produits chimiques sur les espces, les populations et les environnements naturels. Epandage : Opration qui consiste pandre de manire rgulire une substance ou un produit la surface du sol. Hydrophile : Un compos est dit hydrophile lorsquil a une forte affinit pour leau. Il est ainsi soluble dans leau. Infiltration : Processus physique par lequel leau pntre dans les sols et alimente les nappes. Lipophile : Un compos est dit lipophile lorsquil a une forte affinit pour les solvants organiques, les graisses. Il est ainsi peu soluble dans leau et se lie facilement aux matires organiques. Matires en Suspension : Ensemble des matires solides insolubles prsentes dans un liquide. Matrice : En science de lenvironnement, matire prleve pour analyse par exemple. Mtabolite : Produit de la transformation d'une substance de l'organisme. Nano filtration : Procd de filtration des particules dissoutes ou en suspension dans leau. Osmose inverse : Procd de filtration des particules dissoutes ou en suspension dans leau. Ozonation : Utilisation de lozone pour la dsinfection des eaux. Persistance : Stabilit des composs chimiques dans lenvironnement. Photolyse : Toute raction chimique dans laquelle un compos chimique est dcompos par la lumire. Raction de Fenton : Raction d'oxydation avance permettant de lutter contre les micropolluants organiques prsents dans les eaux uses. Ruissellement : Phnomne d'coulement des eaux la surface des sols. Sdiment : Dpts continentaux ou marins, qui proviennent de laltration ou de la dsagrgation des roches prexistantes, ou du transfert par rosion des particules de sol ou dbris prsents la surface des sols (dchets, matires organiques) et que transportent fleuves, glaciers ou vents. Solubilit : La quantit maximale de moles de ce compos que l'on peut dissoudre ou dissocier, une temprature donne, dans un litre de solvant.
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Synergie : Action conjugue de deux ou plusieurs substances actives se traduisant par un effet de leur mlange suprieur celui qui devrait rsulter de laddition de leurs effets individuels. Toxicit aigu : La Toxicit aigu est la toxicit induite par ladministration dune dose unique et massive de substance(s) toxique(s). Toxicit chronique : Effet long terme pouvant tre reli un changement dans la croissance, le mtabolisme, la reproduction et la rsistance aux maladies ou conduisant la mort dun organisme et d la prsence dans son milieu dune ou plusieurs substances. INTRODUCTION Les substances pharmaceutiques sont des molcules utilises dans le but dinduire un effet biologique favorable la sant dans lorganisme animal ou humain. Leur importante utilisation est lorigine dune contamination gnralise des milieux aquatiques par un large spectre de molcules. Elles peuvent tre considres comme des polluants persistants du fait de leur rejet continu dans lenvironnement et, parfois de leurs proprits intrinsques. Par ailleurs, bien que le risque rel pour lhomme et lenvironnement demeure difficile caractriser, des tudes montrent que certaines dentre elles peuvent avoir des effets nfastes sur les cosystmes. La contamination des milieux aquatiques par les substances pharmaceutiques fait pour cela lobjet dtudes de plus en plus nombreuses depuis une dizaine dannes. Le document prsent sinscrit dans le prolongement de la synthse technique intitule Impact sur les cosystmes des rsidus de substances mdicamenteuses dans les eaux (Romestaing, 2006). Cette synthse prsente essentiellement une description de la situation avec : - les substances pharmaceutiques tudies dans le monde, - les concentrations de ces molcules mesures dans les milieux aquatiques, - les mthodes destimation des concentrations thoriques dans lenvironnement, la mthode dvaluation du risque cotoxicologique - ainsi que les divers impacts des rsidus pharmaceutiques dont celui sur la sant humaine et sur lantibiorsistance des bactries environnementales. Lobjectif de la prsente synthse est dapprofondir certains aspects du document prcdent et dy apporter des lments complmentaires. Elle fait le point sur un aspect particulier des connaissances, qui est limpact sur leau et les milieux aquatiques, replac dans une approche FPEIR : Forces motrices, Pression, Etat, Impacts, Rponses, telle quutilise par lAgence Europenne de lEnvironnement (AEE). Cela permet une analyse structure facilitant la lecture et la comprhension des points cls dans la mesure des impacts et la rponse y apporter. En suivant cette approche, Les forces motrices et les pressions conduisant la contamination sont dabord dtermines suivi de ltat de la contamination des milieux aquatiques en voquant en premier lieu la slection, lchantillonnage et lanalyse des substances rechercher. Les impacts des substances mdicamenteuses sont ensuite valus au regard de ces informations. Nous verrons enfin quelles sont les rponses cette contamination et plus spcifiquement les outils rglementaires et moyens dintervention qui existent ou pourraient tre mis en place dans le but de la limiter.
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FORCES MOTRICES ET PRESSIONS CONDUISANT A LA CONTAMINATION Les forces motrices et les pressions (reprsente par le F et le P de lapproche FPEIR) sont les premires caractristiques identifier lorsquil sagit dtudier une contamination environnementale. Elles sont en effet, lune des cls pour la comprendre, la prdire et surtout la matriser.
DEFINITION DE SUBSTANCE PHARMACEUTIQUE
Les substances pharmaceutiques sont des molcules possdant des proprits curatives, prventives ou administres en vue d'tablir un diagnostic. Elles sont classes selon : - leffet pour lequel elles sont conues (antibiotiques, analgsiques), - leur structure chimique (parmi les antibiotiques : quinolones, cphalosporine), - leur mode daction (anti-mtabolites ou agents alkylants) (Roig, 2008). Leurs proprits physicochimiques leur confrent des capacits de franchissement des membranes biologiques (Acadmie nationale de pharmacie, 2008). Elles sont gnralement considres comme des polluants mergents compte tenu du rcent intrt dont elles font lobjet, et sont souvent classes dans une catgorie que lon qualifie de micropolluants car les concentrations retrouves dans les milieux aquatiques sont de lordre du nanogramme ou du microgramme par litre (Roig, 2008).
FORCE MOTRICE ET PRESSIONS, FLUX ET VOIES DAPPORT DES SUBSTANCES PHARMACEUTIQUES
La force motrice de cette contamination est tout simplement la prservation de la sant humaine et animale. Elle se traduit par une consommation et une utilisation dune ou plusieurs substances dans le but dobtenir un effet thrapeutique chez lorganisme trait. En rgle gnrale il nest pas possible, compte tenu des voies dadministration classiques de ces substances (orales, injection), dadministrer la dose ncessaire et suffisante pour obtenir leffet souhait. Il y a donc un dosage par excs qui conduit des rejets par les organismes avec leurs excrtas voire avec les organismes eux-mmes en cas deffet ltal. Il en rsulte une pression sur le milieu naturel due la ncessit dliminer excrtas ou organismes et qui conduit lintroduction des substances pharmaceutiques dans lenvironnement. Celle-ci se fait par des voies prsentes dans la figure 1 ci dessous. Figure 1: Voies pharmaceutiques. de contamination des milieux aquatiques par les substances
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Usage humain - hpitaux (grande partie des antibiotiques usage humain, anticancreux et produits de contraste) - particuliers Excrtion Rseau deaux uses Station de traitement des eaux uses (STEP) Effluents de STEP Dbordement Fuites Dchets domestiques Dcharge Boues (pandage) Ruissellement Infiltration Milieux aquatiques Eaux de surface (continentales et marines)
Voies principales
Usage vtrinaire - levages - animaux domestiques - parcs animaliers (essentiellement antibiotiques, antiparasitaires et hormones) - Excrtion, traitements, pandage de lisier et fumier ruissellement, infiltration - pisciculture
Eaux souterraines
Lgende :
Voies secondaires
Il importe de distinguer : - lmetteur primaire qui est la source, - les tapes de cheminement avec la collecte (rseau deaux uses, collecte de dchets) et le traitement (station dpuration, pandage agricole). Elles sont considres comme des pressions car elles reprsentent un risque de pollution pour le milieu, - le rejet final au milieu (exutoire de station dpuration, sous-sol.). Cela permet ensuite de dfinir plus prcisment les priorits daction. Les voies de contamination prsentes dans cette figure sont expliques ci-dessous. Les rejets des systmes dassainissement Comme lindique la figure 1, la voie principale de contamination des milieux aquatiques par les mdicaments usage humain est constitue par les rejets deaux uses dans le milieu rcepteur. Elles contiennent les molcules qui ont rsist au passage dans lorganisme, les rseaux de collecte et les stations dpuration (STEP) (Romestaing, 2006). Les sources de ces substances sont les humains malades qui sont des microsources ponctuelles. Cependant la contamination peut tre considre comme diffuse dans la mesure o lon mlange dans la mme conduite les effluents de personnes malades et en bonne sant. La pollution rsultante est introduite dans le milieu aux points de rejet des stations dpuration, par des fuites ou lors de dbordements du rseau en cas de pluies importantes. Les
substances pharmaceutiques prsentes dans les eaux uses proviennent de deux types deffluents : urbains et hospitaliers (Acadmie nationale de pharmacie, 2008). Dans les effluents urbains, en plus des substances issues du mtabolisme humain, on retrouve dautres composs via lutilisation de toute la panoplie des produits cosmtiques ou mnagers dusage courant et par llimination de mdicaments non utiliss et prims via les viers et les toilettes. En Allemagne, il apparat que 10% de la population pratique rgulirement ce type dlimination (Keil, 2008). Ce taux slve 11,5% au Royaume-Uni et 35,4% aux Etats-Unis (Acadmie Nationale de Pharmacie, 2008). Les effluents hospitaliers sont, en terme de volume, beaucoup moins importants que les effluents urbains. Aux Pays-Bas, le volume des effluents dhpitaux ne reprsente que 0,4% du volume total deaux uses (Kampa et Vidaurre, 2008). Malgr cela, les tablissements de sant sont des sources importantes de substances pharmaceutiques dans les eaux uses. Ce sont notamment les sources les plus importantes danticancreux et de produits de contraste (particulirement persistants dans lenvironnement) (Montiel, 2006). 25% des antibiotiques usage humain utiliss, le sont dans les hpitaux et la concentration en antibiotiques dans leurs effluents est de 4 100 fois plus leve que dans les effluents municipaux (Zabczynski et al., 2008). Aux Pays-Bas il a t calcul que les produits pharmaceutiques provenant des hpitaux reprsentent en moyenne 20% de la quantit totale prsente dans lenvironnement et que les eaux uses des hpitaux peuvent contenir, pour certains composs, de 30% plus de 50% de la quantit totale prsente dans le rseau deaux uses municipal (Kampa et Vidaurre, 2008).
Outre les rejets deaux uses, les mdicaments usage humain peuvent atteindre les milieux aquatiques par dautres voies.
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Les dcharges et la rutilisation des produits des STEP La contamination des sols due aux dcharges, lpandage de boues et lutilisation pour lirrigation deau traite provenant des STEP peut induire une contamination des milieux aquatiques via le ruissellement et linfiltration de leau qui transporte les substances pharmaceutiques en solution (Oppel et al., 2004 ; Acadmie nationale de pharmacie, 2008 ; Chefetz et al., 2008 ; Lapen et al., 2008 ; Topp et al., 2008 ; Zabczynski, 2008 ; Dubroca et al., 2009 ; Edwards et al., 2009 ; Sabourin et al., 2009 ; Xu et al., 2009 ). Cependant, nous navons pas trouv de travaux quantifiant ces flux de polluants. On peut raisonnablement supposer quils sont faibles, compar la contamination via les rejets deaux uses (traites ou non). En effet, dans lutilisation en agriculture, les eaux uses et les boues sont dans un premier temps transfres sur les sols, dont la communaut biologique active participe aux processus de biodgradation, avant que les processus de transfert vers les eaux interviennent, alors que leau use rejete par les systmes dassainissement est directement dverse dans le milieu aquatique (Petrovic et Barcelo, 2007). Les pratiques vtrinaires En ce qui concerne les mdicaments vtrinaires, ils sont utiliss pour le traitement des animaux domestiques et, en trs grande majorit, en agriculture. Ils sont comme chez les hommes, mtaboliss et excrts par les animaux et introduits dans lenvironnement directement par traitement des animaux et par leurs djections ou indirectement par pandage de fumier et de lisier. Ils se retrouvent ensuite dans les milieux aquatiques via le ruissellement et linfiltration des eaux dans les sols. Il sagit l aussi dune contamination diffuse. Les classes de substances les plus utilises en agriculture sont : - les antibiotiques appartenant aux sous-classes ttracyclines, sulfonamides et macrolides, - les antiparasitaires, - les hormones (Acadmie nationale de pharmacie, 2008 ; Sadezki et al., 2008). En pisciculture, les antibiotiques sont administrs aux poissons gnralement par lintermdiaire de la nourriture. Environ 70 80% des antibiotiques administrs ne sont pas consomms ou sont excrts et se retrouvent dans le milieu aquatique (Acadmie nationale de pharmacie, 2008). Les proportions de substances pharmaceutiques provenant de lusage vtrinaire rejetes dans lenvironnement restent inconnues (Petrovic et Barcelo, 2007). Lindustrie pharmaceutique Lindustrie pharmaceutique peut tre une source ponctuelle de contamination des milieux aquatiques bien quelle soit soumise au respect des bonnes pratiques de fabrication, des normes ISO 14000 et de la lgislation sur les Installations Classes pour la Protection de lEnvironnement (ICPE). En effet, des rejets peuvent tout de mme se produire, soit ponctuellement en raison daccidents de fabrication, soit de manire plus rgulire parce que les techniques dpuration un cot conomique raisonnable ne permettent pas dobtenir un rendement de 100% dlimination. Par exemple, des industries pharmaceutiques sont en partie responsables de la contamination du lac Lman et plusieurs sites de production sont lorigine de rejets de 45 Kg par jour dans le Rhin (Edder et al., 2007 ; Acadmie Nationale de Pharmacie, 2008). Afin de vrifier et mesurer la pollution induite par ces flux, des tudes et suivis environnementaux sont effectus par les autorits de plus en plus frquemment et
permettent destimer la contamination des milieux aquatiques par les substances pharmaceutiques. ETAT DE LA CONTAMINATION DES MILIEUX AQUATIQUES
o SELECTION DES SUBSTANCES PHARMACEUTIQUES RECHERCHER
Lune des premires tapes raliser lors dune tude de la contamination environnementale par les substances pharmaceutiques est la dtermination des molcules rechercher. En effet, elles sont produites, vendues et consommes en trs grand nombre et les usages et les proprits intrinsques de certaines substances font quelles nont que peu de chances dtre en contact avec leau. Il nest donc pas concevable ni raisonnable de toutes les rechercher. On peut dterminer des molcules rechercher en priorit laide dune mthode de slection. Trois exemples de mthodes labores en France sont prsents ci-dessous. Une hirarchisation des substances mdicamenteuses, labore par lAFSSA en 2006, combine les critres suivant : volume produit, activit, solubilit, mtabolisme et faisabilit analytique. Elle a permis de faire une liste de 76 substances, modifiable en fonction des rsultats des campagnes de prlvement et de lvolution du march pharmaceutique (Vo Van-Regnault et al., 2008). Un processus de slection rcemment dvelopp par le Cemagref est bas sur lvaluation de lexposition environnementale et le risque pour lenvironnement (utilisation de donnes cotoxicologiques, pharmaceutiques et physicochimiques). 40 composs parents et 14 mtabolites ont t slectionns. 21 des 40 composs parents ont dj t recherchs dans les milieux aquatiques et ont tous t dtects, ce qui atteste dune bonne corrlation entre cette approche thorique et la contamination relle (Besse et Garric, 2008). LINERIS, assist par lOffice International de lEau, a dvelopp pour le compte de la Direction Gnrale de lEnvironnement une mthodologie de slection des substances chimiques parant de l'univers des substances pour arriver une liste de substances classes par ordre de priorit. les substances classes en tte ayant vocation tre incluses dans la liste des substances prioritaires de la Directive Cadre sur l'Eau. Cette mthode peut sappliquer aux substances pharmaceutiques. Elle est base sur les donnes disponibles de suivi des substances dans les milieux, sur des modlisations tenant compte des proprits des substances, des tonnages vendus et dautres lments, et sur les rsultats des dossiers dvaluation des risques des substances (Fribourg-Blanc et al., 2010).
ECHANTILLONNAGE ET ANALYSE DES SUBSTANCES PHARMACEUTIQUES
Les tapes dchantillonnage et danalyse des substances pharmaceutiques ont une importance considrable sachant que la fiabilit des rsultats des tudes de contamination dpend, en partie, de leurs performances. Elles ncessitent dailleurs des prcautions particulires pour ne pas contaminer les prlvements. Echantillonnage
Avant lanalyse, il faut dabord procder lchantillonnage des matrices (eau, Matires En Suspension (MES), sdiments, organismes vivants) analyser. La contamination varie dans le temps et dans lespace et un chantillon ponctuel nest pas forcment reprsentatif de la contamination du milieu. Pour obtenir une image moyenne de ltat de contamination dun milieu, on peut raliser un chantillonnage intgratif (qui permet une intgration des prlvements dans le temps). La mthode la plus performante consiste en lutilisation dadsorbants qui captent les composs prsents dans leau et qui sont exposs dans le milieu pendant une dure plus ou moins longue (plusieurs jours en gnral). Lchantillonneur POCIS (Polar Organic Chemical Integrative Sampler) est en particulier utilis pour les substances pharmaceutiques (Budzinski, 2009). Le type dchantillonnage effectu influe donc sur les rsultats danalyse et il est ainsi important den tenir compte lors de linterprtation des donnes. La procdure dchantillonnage nest pas toujours la mme selon les laboratoires car il nexiste pas de mthode normalise. Une des procdures pratique couramment est prsente dans le tableau 1 en annexe. Analyse Les chantillons prlevs sont en gnral analyss 48 heures aprs lchantillonnage (Miao et Metcalfe, 2007). Lanalyse des substances pharmaceutiques emploie diffrentes mthodes selon la classe de substances. Celles-ci sont prsentes dans le tableau 2 en annexe. Le cot dune analyse est variable en fonction des laboratoires, de la matrice, de la nature et du nombre de substances recherches mais se situe gnralement autour de la centaine deuros. Globalement la sensibilit dune mthode analytique sexprime par sa limite de dtection et sa limite de quantification. Elle sest grandement amliore ces dernires annes car les mthodes danalyse les plus rcentes permettent de descendre des concentrations de lordre du nanogramme par litre (ng/L). Malgr cela, les performances analytiques sont encore trs variables entre les laboratoires et il nest pas rare de trouver des carts de sensibilit pouvant aller jusqu un facteur de 1000 ou plus (Hanke et al., 2009). Cela est d au fait quil nexiste pas encore de mthode reconnue au niveau europen ou international pour analyser toutes les substances et tous les supports (eau, sdiment, biote). De nombreux travaux sont encore en cours pour normaliser des mthodes. Cest notamment le cas pour les polluants mergents au travers du rseau europen NORMAN (prsent dans le tableau 7 en annexe), coordonn par lINERIS. De plus, plusieurs biais sont mis en vidence lors des procds danalyse. Par exemple, on observe que le matriel ayant dj servi peut tre contamin et peut ainsi relarguer des substances dans les chantillons (Budzinski, 2009). Le nombre dtapes sparant le prlvement de lchantillon du rsultat final de concentration et limplication de plusieurs acteurs sont aussi des sources derreur dans les rsultats. Une automatisation des changes est impulse par la normalisation des donnes et la mise en place par le SANDRE (Service dAdministration National des Donnes et Rfrentiels sur lEau) dun protocole dchange appel EDILABO. Celui-ci devient progressivement obligatoire pour toutes les analyses dans le domaine de leau. Il a permis damliorer cette tape cl et de diminuer les cots. Un autre aspect du domaine analytique amliorer est la mutualisation et le partage des rsultats car cela permet un usage plus large de la mme analyse. En effet, les budgets consacrs aux suivis environnementaux sont contraints, alors que le nombre de substances suivre ne cesse daugmenter. Cela ncessite damliorer la chane de collecte des donnes, dharmoniser les dfinitions et dinstaurer une obligation de conserver un minimum
dinformations sur lanalyse ralise allant au-del dune valeur de concentration et dune unit. Il serait utile de conserver par exemple la trace de la mthode danalyse employe, ses limites de dtection et de quantification et la fraction analyse, pour garantir la fiabilit du rsultat obtenu. Cette mutualisation est dj prsente en France au travers du Rseau National de Bassin et de la banque des donnes sur leau. Elle devra probablement tre tendue et amliore pour permettre un usage plus diversifi des analyses ralises (Fribourg-blanc, 2010). Enfin, il est galement important de dvelopper des mthodes danalyses des mtabolites et des produits de dgradation des substances car mme si la molcule mre a t dgrade, les produits de dgradation peuvent savrer tout aussi problmatiques (Petrovic et Barcelo, 2007). Malgr ces lacunes, lamlioration notable des performances analytiques contribue la ralisation dtudes et de suivis de plus en plus nombreux travers le monde. Nous allons maintenant nous intresser aux donnes rcoltes.
CONTAMINATION DES MILIEUX AQUATIQUES, LE CAS DU MILIEU MARIN ET DES SEDIMENTS
Une contamination des effluents de STEP, des eaux de surface, des eaux souterraines, des eaux de boisson et des milieux marins par des substances pharmaceutiques a t mise en vidence dans des concentrations allant du nanogramme au microgramme par litre. Selon un rapport (Schlsener et al., 2008), 45 000 donnes de mesures dans les milieux aquatiques concernant 180 substances pharmaceutiques appartenant 11 classes ont t recherches dans le monde. Parmi celles-ci, 150 ont t dtectes dans les milieux aquatiques. Les concentrations maximales mesures sont prsentes dans le tableau 3 en annexe pour une partie des substances (Boxall, 2008a). Pour la contamination des eaux continentales, on se reportera utilement la synthse de Romestaing. La suite de cette partie complte ltat des lieux fourni en se focalisant sur les contaminations du milieu marin et des sdiments. Le milieu marin Le milieu marin peut tre contamin par des substances polluantes dorigine continentale essentiellement issues de rejets deaux uses, des changes atmosphriques et galement comme rceptacle des cours deau et donc des polluants quils contiennent. Ces polluants, bien que soumis un phnomne de dilution et de multiples ractions chimiques, peuvent affecter les organismes marins, et cest pour cela quil est essentiel de les y rechercher. Les donnes sur la contamination de ce milieu par les substances pharmaceutiques sont relativement peu nombreuses. Un rapport du projet KNAPPE runit des donnes de mesures de contamination des eaux marines ctires dans le monde (Sadezky et al., 2007). Le tableau 4 en annexe prsente la concentration environnementale moyenne mesure (Average - Measured Environmental Concentration : A-MEC) pour chaque substance dtecte. On peut y voir que 34 substances pharmaceutiques sont dtectes en milieu marin et que les concentrations vont nanogramme au microgramme par litre. Il est difficile destimer si le nombre de donnes par substance (allant de 8 44) est suffisant pour se faire une ide fiable des niveaux de contamination car cela dpend de nombreux facteurs tels que des proprits des substances recherches ou du type de milieu (Munaron, 2010). La carbamazpine est la substance qui prsente la concentration moyenne la plus leve
(0,329 g/L) mais cest loxazpam qui prsente la concentration maximale la plus grande (2,183 g/L). Le tableau 5 prsente les rsultats de cinq tudes en Europe. Celles-ci montrent la prsence de certaines substances depuis des estuaires jusque dans des mers ouvertes dans le mme ordre de concentration. Libuprofne est la substance qui prsente les concentrations, maximale et mdiane, les plus leves (respectivement 2,37 g/L et 0,247 g/L). Cela peut sexpliquer par le fait que cette substance est trs repandue. Elle est de plus relativement persistante dans lenvironnement. En effet, sa demi-vie (le temps mis par la substance pour perdre la moiti de son activit) est de 32 jours (Garric et al., 2004) (Thomas and Langford, 2007).
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Les sdiments Il est tout aussi important dvaluer la contamination des sdiments et cela pour les raisons suivantes : il faut distinguer plusieurs compartiments au sein des milieux aquatiques qui interagissent de faon complexe : leau, les sdiments, les matires en suspension (MES) et les organismes. Certains polluants peuvent saccumuler dans les sdiments du fait de leurs proprits physico-chimiques. Ce compartiment devient ainsi la fois un rservoir environnemental de pollution et une source de contamination lorsquil est remis en suspension. Peu dtudes valuent la contamination des sdiments. La plupart des donnes rcoltes dans les tudes concernent les strognes et les antibiotiques (voir tableau 6 en annexe). Les strognes, tant peu hydrophiles, sadsorbent facilement sur les particules sdimentaires et peuvent donc saccumuler dans les sdiments. Les hormones strodes gnralement mentionnes dans la littrature sont le 17 -thinylstradiol, le dithylstilbestrol et le dithylstilbestrol actate. Elles sont dtectes de faibles concentrations du niveau du nanogramme par kilo. Les antibiotiques sont galement lipophiles et certains dentre eux tel que lofloxacine, la chlorottracycline, la flumquine et loxyttracycline sont mesurs des concentrations du niveau du microgramme par kilo (Hernando et al, 2005). Des antibiotiques macrolides dont lrythromycine et la spyramicyne, de libuprofne et un hypolipmiant, le bzafibrate, l encore des niveaux de concentration du microgramme par kilo, sont retrouvs dans les sdiments de certaines rivires comme le Po et le Lambro en Italie (Garric et Ferrari, 2004). Lors dune valuation de la contamination par les substances pharmaceutiques de certains sites du bassin Loire-Bretagne, les composs les plus frquemment retrouvs sont le propanol et lacide salicylique. Les molcules fluoxtine, paractamol, diazpam et furozmide sont galement dtectes mais plus rarement. Les concentrations sont l aussi de lordre du microgramme par kilo (Togola et al., 2008). La contamination de tous les types de milieux naturels aquatiques par une ou plusieurs substance(s) pharmaceutique(s) est donc avre et de mieux en mieux connue. La question des impacts de cette pollution se pose alors. IMPACTS DE LA CONTAMINATION
o IMPACT SUR LES ECOSYSTMES
Test toxicologiques standards Une grande quantit de donnes est disponible lheure actuelle sur lcotoxicit des substances pharmaceutiques (20 000 tudes taient recenses en 2008). La plupart dentre elles sont issues de tests de toxicit aigu et chronique standardiss en laboratoire. Le projet KNAPPE a compar les concentrations actives (concentrations pour lesquelles un effet est observ), aux concentrations maximales mesures sur le terrain. Il savre que les concentrations actives de toxicit aigu observes sont toutes suprieures aux concentrations maximales mesures dans les milieux aquatiques. Pour la toxicit chronique, les concentrations actives sont suprieures aux concentrations mesures pour seulement deux substances. Il sagit de deux hormones de synthse : la 17 -thinylstradiol et la 17
/-stradiol. Ce sont des perturbateurs endocriniens qui drglent le systme hormonal des individus et sont toxiques pour la reproduction. Ces rsultats permettent de conclure quaux niveaux de contamination mesurs, les risques de toxicit de la trs grande majorit des substances pharmaceutiques pour les organismes aquatiques sont ngligeables, except pour les deux molcules cites (Boxall, 2008a). Effets non standards Cependant, des tudes ont rapport des effets inattendus, non recherchs et imperceptibles dans les tests normaliss induits par certaines substances (hormones, antibiotiques, rgulateurs lipidiques, diurtiques, bta-bloquants par exemple). Ces effets sont qualifis de non standards et ont lieu au niveau : - molculaire : modifications de lexpression des gnes, - de lindividu : augmentation de lactivit cardiaque, modification des comportements concernant laction de se nourrir ou de protger le nid par exemple. Ces modifications pourraient toucher la reproduction, la croissance, la capacit dvitement des prdateurs, le comportement, la capacit se nourrir des individus et ainsi impacter des populations. Il est par exemple prouv que les hormones de synthse induisent des modifications du cycle de vie des organismes aquatiques en agissant entre autre sur la fcondit (Garric, 2008). On peut galement mettre lhypothse que certaines substances pourraient tres cancrignes, mutagnes et toxiques pour la reproduction (CMR) et provoquer des effets pathognes tels que des tumeurs qui apparaissent plus ou moins longtemps aprs exposition. Il faut donc recalculer les concentrations actives en prenant en compte ces effets. Lorsque cela est fait, il apparat que les concentrations maximales mesures de deux autres substances, lacide salicylique et le paractamol, sont suprieures aux concentrations actives (Boxall, 2008b). Cest ce que lon peut voir dans le tableau 1 en annexe qui prsente les valeurs de concentrations actives (que les effets soient standards ou non) pour 49 substances dtectes dans les milieux aquatiques et le rapport des concentrations maximales mesures dans les milieux sur ces concentrations. Les tudes qui visent rechercher ce type deffet sont peu nombreuses et il est essentiel que la recherche volue vers elles car, selon le projet KNAPPE, les tests normaliss actuels ne sont pas adapts aux substances pharmaceutiques. De plus, les cosystmes sont exposs un cocktail de substances. Lorsquil y a plusieurs molcules de la mme classe, il est possible que leurs effets se cumulent ou encore quil y ait une synergie entre certains composs. Il faut galement considrer lcotoxicit des mtabolites qui reste encore peu tudie. La question du risque environnemental des substances pharmaceutiques reste encore floue pour la majorit des substances. Elle ne se pose cependant plus pour certaines substances (la 17 -thinylstradiol, la 17 /-stradiol, lacide salicylique et le paractamol) pour lesquelles un risque a t identifi, ce qui indique que ltat cologique des cours deau (au sens de la Directive Cadre sur lEau (DCE)) peut tre affect par cette contamination.
AUTRES IMPACTS
Selon la dfinition de la DCE, ltat cologique dun milieu dpend de la qualit biologique et de la qualit physicochimique de celui-ci comme le montre la figure ci-aprs. Cette dernire
comprend les polluants synthtiques spcifiques (qui englobent pharmaceutiques) et les polluants non synthtiques spcifiques.
les
substances
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Figure 2 prsentant la notion de bon tat des eaux de surface.
La DCE exige un tat au moins bon pour lensemble des milieux aquatiques lhorizon 2015, et en tout tat de cause une la prservation ou lamlioration de cet tat. Lorsque des composs pharmaceutiques sont en concentration suffisante, ils peuvent conduire dgrader la qualit physicochimique et, partant, la qualit cologique et la qualit gnrale. En ce qui concerne ltat chimique au sens de la DCE, il nest pas affect pour linstant par la contamination par les substances pharmaceutiques (la liste des 41 paramtres actuels de ltat chimique des eaux de surface continentales ne contient aucune substance pharmaceutique) (Fray, 2009). On peut se demander si les substances pharmaceutiques ont un impact sur les traitements dpuration des eaux. En effet beaucoup dentre eux utilisent une activation de la communaut biologique prsente dans les eaux uses, dont des bactries qui peuvent tre affectes par certains mdicaments tels que les antibiotiques. Cest effectivement le cas. Ainsi Montiel (2005) fait tat de linactivation totale du traitement biologique dune STEP suite la rception de rejets de lindustrie pharmaceutique (in Romestaing, 2006). Cependant, il semblerait quaux concentrations auxquelles elles sont gnralement mises dans les eaux uses, les substances pharmaceutiques aient rarement un impact dtectable sur lefficacit des systmes dassainissement (Savary, 2009). On notera nanmoins quil sagit dune approche base sur lanalyse de la performance dpuration travers les paramtres classiques de lassainissement : MES, matire organique, azote et phosphore. La performance est galement largement influence par dautres facteurs. Par ailleurs, la connaissance et la matrise des communauts biologiques en puration restent trs partielles, et il est par consquent difficile de dire si la composition de la communaut varie en fonction des substances prsentes. Un autre impact de cette contamination est laccroissement de lantibiorsistance quelle peut induire chez des bactries environnementales. Ce phnomne reprsente un risque sanitaire potentiel pour lhomme, l aussi difficile valuer. Des prcisions sont disponibles dans la synthse de Romestaing (2006). OUTILS POUR LIMITER LA CONTAMINATION DES MILIEUX AQUATIQUES PAR LES SUBSTANCES PHARMACEUTIQUES EN FRANCE ET EN EUROPE Les rponses cette contamination (reprsentes par le R de lapproche FPEIR) apportes par les pouvoirs publics et la recherche institutionnelle consistent essentiellement en : - la ralisation dtudes ayant pour objectif damliorer les connaissances, - le stockage et la diffusion des donnes sur le sujet, - lvaluation des risques pour lhomme et lenvironnement,
lidentification et le dveloppement des outils et mesures qui existent dj ou mettre en place pour rduire cette contamination.
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Cest ces outils et mesures que sintresse ce chapitre. Un schma de synthse se trouve sur la figure 3 en annexe. Quelques projets en Europe et campagnes exploratoires en France sont prsents dans le tableau 7 en annexe. On peut tout de mme se demander sil est lgitime de mettre en place des mesures de matrise de la contamination puisque limpact des substances pharmaceutiques sur les organismes aquatiques est encore difficile caractriser prcisment. La rponse rside dans le principe de prcaution qui, depuis le trait de Maastricht de 1992, lgitime des dcisions et des actions qui sy rfrent. De plus, on observe une chute du nombre des individus et des effets tels que des perturbations de la reproduction chez certaines populations, sans que le suivi des substances impos par la rglementation permette de lexpliquer. Les substances pharmaceutiques ntant pas systmatiquement incluses dans les programmes danalyse de routine, il est possible que certaines dentre elles jouent un rle dans ces phnomnes.
OUTILS REGLEMENTAIRES
Un outil indispensable dans la matrise des pollutions est loutil rglementaire. Il est ncessaire didentifier sil existe dj des rglementations en faveur dune limitation des rejets de substances mdicamenteuses dans les milieux aquatiques. valuation du risque environnemental La lgislation (Directive 2001/83/EC) prescrit la ralisation dune valuation du risque environnemental depuis 1993 pour les mdicaments usage humain et 1990 pour ceux usage vtrinaire. La synthse de Romestaing (2006) apporte des prcisions sur ce dispositif. Il est noter que cette rglementation ne sapplique pas aux molcules qui ont t mises sur le march avant son entre en vigueur. Pour pallier cela, il faudrait tablir une liste priorisant les molcules dont le risque environnemental devrait tre valu (Kampa et al., 2008). De plus, la rglementation nenvisage pas toutes les consquences cologiques, particulirement long terme. Collecte et limination des mdicaments non utiliss et prims La rglementation europenne stipule, depuis 2004 pour les mdicaments usage humain et 2001 pour ceux usage vtrinaire que chaque Etat membre doit mettre en place un systme appropri de collecte des Mdicaments Non Utiliss (MNU) et prims qui seront ainsi limins par incinration haute temprature de faon limiter les risques de contamination de lenvironnement (Kampa et al., 2008). Le systme franais est le systme CYCLAMED, mis en place en 1992 et il ny a pas obligation de lutiliser. Il apparat que les systmes franais et allemand ne recueillent quune faible part des mdicaments non consomms car peu de personnes en connaissent lexistence. En Sude par contre, des mesures dinformation ont conduit ce quenviron 73% de la population limine ses mdicaments par ce systme (Grass et Lalande, 2005 ; Kampa et al., 2008).
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La Directive Cadre sur lEau (DCE) La liste de la DCE des substances prioritaires ou prioritaires et dangereuses pour lesquelles les Etats membres doivent mettre en place des mesures pour faire passer les concentrations en dessous des Normes de Qualit Environnementales (NQE) ne contient pour linstant aucun produit pharmaceutique. Cependant elle est revue tous les 4 ans. Par ailleurs, les Etats membres doivent identifier les autres substances rejetes en quantits significatives dans leurs masses deau et dangereuses pour les cosystmes et les ajouter la liste en tant que polluants spcifiques. Le Royaume-Uni et lAllemagne discutent de la possibilit dajouter des substances pharmaceutiques : lstradiol et lthinyl stradiol pour le Royaume-Uni ; le diclofnac, la carbamazepine et libuprofne pour lAllemagne (Kampa et al., 2008). Autres rglementations La directive IPPC (Integrated Pollution Prevention and Control) stipule que les usines pharmaceutiques doivent limiter leurs rejets de dchets dans lenvironnement (Kampa et al., 2008). La circulaire 201/323 du 9 juillet 2001 prconise de stocker les urines un certain temps afin de diminuer lactivit des produits radioactifs utiliss dans les hpitaux avant de les rejeter dans le rseau deaux uses (Romestaing, 2006). Une directive cadre sur lutilisation durable des pesticides est en cours de publication. Il se peut quelle inclue des biocides et des antiparasitaires considrs comme des substances pharmaceutiques. En France, la Taxe Gnrale sur les Activits Polluantes (TGAP) sapplique, depuis 2000, aux activits de consommation et de livraison sur le march intrieur des produits antiparasitaires utiliss pour lentretien des animaux en agriculture1.
AUTRES OUTILS
Afin de limiter lapport de substances pharmaceutiques dans lenvironnement, il est primordial dagir en amont, sur leur consommation et leur utilisation. Plusieurs types de mesures existent pour cela : Mesures conomiques Une des premires mesures conomiques peut tre lapplication du principe pollueur payeur. Cependant, une telle mesure ne pourra tre mise en place que si la question de lidentit du pollueur (les compagnies pharmaceutiques, le corps mdical ou les patients) est rsolue, ce qui nest pas le cas actuellement. Une autre approche est daccorder des incitations conomiques : - soutenir les activits de recherche et dveloppement des industries pharmaceutiques qui travaillent sur la production de composs plus verts , - soutenir lachat des substances vertes par les consommateurs par le biais par exemple dune subvention couvrant les diffrences de prix entre les mdicaments verts et leurs homologues plus dangereux pour lenvironnement (Kampa et Vidaurre, 2008).
Dcision Administrative du 21 mars 2000 du Bulletin Officiel des Douanes
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Mesures de communication et dducation ciblant le comportement des professionnels de la sant et des consommateurs Des mesures de communication peuvent galement tre mises en place. Celles si consistent en : laborer un classement des substances pharmaceutiques en fonction du risque environnemental quelles prsentent et un systme dinformation sur ce classement comme il a t fait en Sude. Ce systme, qualifi en Europe de modle sudois , permet de choisir le compos le plus vert cest dire prsentant le plus faible risque pour lenvironnement lorsque plusieurs composs de mme efficacit peuvent tre utiliss. Les informations rsultant de ce schma sont fournies aux mdecins et aux patients et sont disponibles sur le site www.fass.se (Kampa et al., 2008 ; Hartemann, 2009 ; Janusinfo, 2009). mettre en place un affichage plus clair dinformations sur les emballages (Acadmie nationale de pharmacie, 2008). Cela peut se faire par la cration dcolabels comme lenvisage lAllemagne. raliser des campagnes dinformation et des guides de bonnes pratiques pour rduire lutilisation et le rejet inappropri de mdicaments. LAllemagne par exemple a mis en place des instructions concernant lutilisation de certains produits et de fumiers. Inciter les producteurs indiquer plus clairement les doses suffisantes de traitement des patients et vendre des portions plus petites pour rduire la quantit de mdicament non utiliss (MNU). convaincre les hpitaux dajouter le profil environnemental parmi leurs critres de choix des mdicaments lors des achats (Kampa et Vidaurre, 2008).
Des mesures techniques sont galement envisageables en complment des mesures prcdentes. Mesures techniques En plus du traitement la source, il est possible de se focaliser sur une tape du cheminement dans laquelle les substances sont encore suffisamment concentres pour limiter le cot des traitements. Ainsi les rejets hospitaliers devraient tre traits sur place pour limiter les rejets dans les eaux uses municipales, et par la suite dans lenvironnement, des grandes quantits de substances quils contiennent. Des traitements peuvent tre ajouts ou amliors dans les STEP dans le mme but. Les processus de traitement qui peuvent tre utiliss sont les suivants : phototolyse et ractions de Fenton, charbon activ, ozonation, biofiltration sur membrane (nanofiltration, osmose inverse), coagulation/floculation suivie dune filtration suivie dune dsinfection. (Zabczynski, 2008). Selon la littrature, ces traitements peuvent permettre dliminer la plupart des substances pharmaceutiques des taux suprieurs 95% (Projet Posidon, 2004 ; Petrovic et Barcelo, 2007 ; Kampa et Vidaurre, 2008). Lozonation des eaux rsiduaires est le procd de traitement qui prsente le plus grand potentiel dlimination de beaucoup de substances pharmaceutiques cibles et il est financirement abordable (Projet Posidon, 2004). Montiel (2006) considre que losmose inverse et la nanofiltration sont les traitements les plus adapts mais leur cot est lev. Cependant certains procds (ozonation par exemple) conduisent lintroduction de mtabolites toxiques dans lenvironnement et augmentent significativement le cot des traitements des STEP. Un rapport de lAgence de la Protection Environnementale (EPA) de
Sude montre que des traitements supplmentaires dans les STEP doubleraient leur consommation dnergie et augmenteraient la facture deau des particuliers de 10% dans le meilleur des cas et de 100% selon la pire hypothse. Une autre approche serait de modifier les paramtres des traitements dj en place. Des tudes ont montr que lefficacit dlimination des substances mdicamenteuses en gnral est augmente lorsque : - le temps de sjour dans les boues est compris entre 10 et 20 jours, - le temps de sjour dans leau est compris entre 12 et 25 heures, - le traitement de lazote est rallong. Il faut noter que cela va lencontre de la tendance actuelle de gestion des STEP qui est de rduire les temps de traitement pour augmenter les dbits traits et la compacit. Certains pays sont dj prts adapter les traitements de leur STEP certaines substances pharmaceutiques. Cest le cas de lAllemagne dont lagence environnementale incite les industries de leau mettre en place des technologies permettant de rduire limpact des strognes prsents dans les eaux uses (Zabczynski, 2008). Afin de rduire les volumes deau traiter et de pouvoir ainsi utiliser des traitements trs efficaces qui peuvent tre trs onreux, une technologie (appelle NoMix) permettant la collecte spare des urines peut tre mise en place. La majorit des produits pharmaceutiques (67% 27% selon Rossi (2008), 80 90% selon Montiel (2006)) est excrte via les urines. Ainsi, cette technique permettrait de rcuprer une proportion significative des mdicaments consomms par la population une concentration 100 fois plus leve que dans les effluents deaux uses municipaux (Zabczynski, 2008) et 150 500 fois plus leve dans les effluents dhpitaux (Montiel, 2006). Dans les hpitaux, on peut galement simplement traiter les eaux uses provenant des toilettes sparment des eaux grises (autre provenance). Selon les estimations faites aux Pays-Bas, ce type de mesure permettrait dliminer environ 10% des substances pharmaceutiques excrtes dans le rseau deaux uses (Kampa et Vidaurre , 2008). Dautre part, les autorits peuvent mettre en place des outils de gestion des risques environnementaux pour les limiter, tels que des dossiers dvaluation du risque (RAR : Risk Assessment Report).
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CONCLUSION Les tudes sur la contamination des milieux aquatiques par les substances pharmaceutiques se sont multiplies ces dernires annes et des changes entre les pays ainsi quun partage des rsultats ont t possibles au travers de projets tel que le projet europens KNAPPE. Il ressort de tous ces travaux une contamination de tous les types de milieux aquatiques par une ou plusieurs substances dont limpact potentiel sur les cosystmes reste proccupant. Certains pays europens recherchent des solutions et mettent en place une politique de matrise de la contamination. La France nen nest pas encore ce stade bien que la rduction des missions soit lun des champs de rflexions des futurs plans dactions comme prsent lors du sminaire sur le sujet organis par lONEMA en 2009. Toutefois, la prise de conscience de cette contamination par la population est rcente et il reste de nombreuses tudes raliser. Il est notamment ncessaire daccentuer la recherche sur les effets non-standards que provoquent certaines substances sur les organismes aquatiques, les effets quinduit lexposition des mixtures de substances et la toxicit de leurs mtabolites. Au niveau analytique, il faut harmoniser les mthodes afin de permettre plus facilement des comparaisons entre les tudes et amliorer la mutualisation et le partage des donnes. Celles-ci sont dailleurs trop peu nombreuses en ce qui concerne certaines substances. Lacquisition de ces nouvelles donnes permettra dobtenir plus de certitudes sur limpact de cette contamination sur les cosystmes aquatiques et permettra aux pouvoirs publics de disposer dlments techniques tays pour orienter la politique de gestion des rejets de substances pharmaceutiques.
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ANNEXES
TABLEAU 1 : prsentant une des procdures dchantillonnage courantes des substances

pharmaceutiques (Miao et Metcalfe, 2007). Dans des rcipients en verre nettoys avec des solvants organiques avant utilisation. Etape 2 : Transport au laboratoire Dans le noir et 4 C pour optimiser leur conservation. Etape 3 : Conservation Sols, sdiments ou boues conservs sous conglation 20 C ou -80 C. Echantillons liquides acidifis puis ajout de formaldhyde, mthanol ou chlorure de mercure pour les prserver. Etape 1 : prlvement
TABLEAU 2 : prsentant les principales mthodes danalyse utilises pour les substances
pharmaceutiques (Petrovic et Barcelo, 2007). Substances analyser Mthodes danalyse Antibiotiques et substances neutres Chromatographie Liquide (CL) couple une Spectromtrie de Masse (SM) : CL-SM ou une Spectromtrie de Masse en tandem : CL-SM/SM. Acides Chromatographie Gazeuse (CG) couple une Spectromtrie de Masse : CG-SM strognes Les deux types de mthode prcdentes. Produites de contrastes CL-SM/SM et adsorbable organic bound iodine (AOI). Plusieurs substances en mme temps Analyses multirsidus. Permettent danalyser simultanment jusqu 40 composs appartenant diffrentes classes, se font galement par les mthodes dans les deux premires cases.
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TABLEAU 3 : prsentant les concentrations actives2, les concentrations maximales mesures

dans les milieux aquatiques, et le rapport entre ces concentrations (Boxall, 2008b). Classe pharmaceutique Substance Concentration Concentration Rapport max mesure active (g/L) Concentration max (g/L) mesure/ concentration active actominophne 10 1.10-1 1.102 Analgsiques et anti3 inflammatoires Acides actylsalicylique 0,34 1.10 diclofnac 1,2 7,5.103 1,6.10-4 1 diazpam 0,033 1.10 3,3.10-3 1 ibuprofne 5,044 1.10 5,04.10-1 4 ktoprofne 0,3 1,56.10 1,92.10-5 4 naproxne 2 1,23. 10 1,63.10-4 -1 Acide salicylique 8,8 1.10 8,8.101 0,03 5 6.10-3 Antibiotiques fluoroquinolones ciprofloxacine 1 enrofloxacine 0,02 1,43.10 1,4.10-3 1 ofloxacine 0,306 1.10 3,06.10-2 clarithromycine 0,26 2 1,3.10-1 Antibiotiques macrolides 3 roxithromycine 0,56 1.10 5,6.10-4 spiramycine 0,74 5 1,48.10-1 amoxyciline 0,006 2,2 2,73.10-3 Antibiotiques pnicilines 3 sulfamthazine 0,22 1.10 2,2.10-4 Antibiotiques sulfonamides 1 sulfamthoxazole 1,9 2,68.10 7,09.10-2 1 chlorottracyline 0,69 5.10 1,38.10-2 Antibiotiques tetracyclines 2 doxycycline 0,08 3,16.10 2,53.10-4 1 oxyttracycline 0,34 6,11.10 5,56.10-3 1 ttracycline 0,14 2,51.10 5,58.10-3 1 chloramphnicol 0,06 4,13.10 1,45.10-3 Autres antibiotiques 4 trimethoprim 0,71 1,1. 10 6,45.10-5 1 fluoxtine 0,012 2,4.10 5.10-4 Anti-dpresseurs 4 carbamazpine 7,1 1,15. 10 6,2.10-4 Antipileptiques 4 methrotrexate 0,0 4,5. 10 6,67.10-9 Agents antinoplastiques 1 tamoxifne 0,071 4,9.10 1,45.10-3 4 atnolol 0,241 1. 10 2,41.10-5 Btabloquants 4 carazolol 0,11 1,48. 10 7,43.10-6 3 metoprolol 2,2 7,3.10 3,01.10-4 3 propanolol 0,59 1,87.10 3,16.10-4 -3 17-alpha 0,831 1,66.10 5,01.102 Hormones et stroides thinylstradiol 17-alpha/bta stradiol 0,2 1,5.10-2 1,33.101 2 19-norethistrone 0,872 2,16.10 4,04.10-3 2 mestranol 0,407 5.10 8,14.10-4 2 estrone 1,6 1.10 1,6.10-2 3 testostrone 0,214 1,5.10 1,43.10-4 2 clofibrate 0,04 1,06.10 3,77.10-4 Rgulateurs lipidiques 4 gemfibrozil 1,55 1,88. 10 8,24.10-5 4 caffine 6 5,27. 10 1,14.10-4 Autres 3 cotinine 0,9 1.10 9.10-4 1 digoxine 0,26 1.10 2,60.10-2 5 diltiazme 0,049 1,52.10 3,22.10-7 2 flurosmide 0,255 1,56.10 1,63.10-3 5 glibenclamide 0,012 1.10 1,2.10-7
Concentrations dans le milieu pour lesquelles un effet est observ chez les organismes lors dtudes sur la toxicit dune substance chimique
2
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hydrochlorothiazide metformine nifdipine
0,236 0,15 0,01
1.105 1.105 5,77.103
2,36.10-6 1,5.10-6 1,73.10-6
TABLEAU 4 : prsentant les concentrations moyennes et maximales mesures dans les eaux
marines ctires en Europe (Sadezky et al, 2007)
Substance 1-HydroxyIbuprofne 2-HydroxyIbuprofne Acide 4-Chlorobenzoque 6-o-desmethyl naproxne Alprazolam Amoxicilline Atnolol Bzafibrate Bromazpane Carbamazpine Chloramphnicol Cimetidine Acide Chlofibrique Clotrimazole Codine Diazpam Diclofnac Diltiazme Erythromycine Fnofibrate Acide Fnofibrique Fluoxtine Furosmide Gembibrozil Hydrocodone Ibuprofne Pays France France Norvge France France France Chine France France France France Etats-Unis Chine Etats-Unis France Allemagne France Etats-Unis France France Etats-Unis Chine France Etats-Unis France France Etats-Unis France France Etats-Unis France Allemagne Norvge France Etats-unis France Etats-Unis France France Etats-Unis Chine Chine France France Etats-Unis Etats-Unis France Etats-Unis Chine Etats-Unis A-MEC3 : moyenne des concentrations (g/L) 0 0 0 0 0 0 0 0,016 0,003 0 0,329 0,005 0 0 0 0 0 0,005 0 0,032 0,001 0,003 0 0 0 0 0 0,01 0 0,002 0 0 0 0 0 0,013 0 0,005 0,011 0 0,011 0,008 0,519 0,013 0,018 0 0,021 0 0,006 0 Concentration maximale (g/L) 0 0,563 0,002 0,035 0,161 0 0 0,245 0,026 0,356 0,997 0,078 0 0,067 0 0,019 0 0,105 0,004 0,101 0,013 0,005 0,027 0 0 0 0,007 0,118 0,018 0,025 0,021 0 0,001 0 0 0,013 0,092 0,118 0,214 0,004 0,028 0,016 2,183 0,162 0,188 0 0,224 0 0,031 0 Nombre de donnes 8 8 12 8 8 8 20 8 8 8 4 44 20 44 8 15 8 44 8 8 44 20 8 38 8 8 17 8 8 38 8 2 12 8 38 8 44 8 8 41 20 20 8 8 44 38 8 44 20 17
Ketoprofne Lorazpam Metformin Metoprolol Naproxne Nifdipine Norfloxacin Ofloxacin Oxazpam Paractamol Phenazon Propanolol Ranitidine Roxithromycin Salbutamol
3
Concentration environnementale moyenne mesure [Average - Measured Environmental Concentration : A-MEC ]
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Sulfadiazine Sulfamethazine Sulfamethoxazole
Trimethoprim Warfarin Zolpidem
Chine Chine Chine France Etats-Unis France Etats-Unis Etats-Unis France
0 0 0 0,028 0,006 0 0,005 0 0
0 0 0 0,24 0,081 0 0,125 0,005 0,005
20 20 20 8 44 8 44 44 8
Tableau 5 prsentant les concentrations des substances pharmaceutiques recherches dans

les eaux marines ctires lors de cinq tudes en Europe (Thomas and Langford, 2007) Rang de concentration Mdiane de Lieu (g /L) concentration (g/L) Acide clofibrique <0,02-0,111 0,020 Estuaires au Royaume Uni Clotrimazole 0,0005-0,019 Mer du Nord <0,001-0,034 0,016 Estuaires au Royaume Uni Dextropropoxyphn <0,008-0,098 0,008 Estuaires au Royaume e Uni Diclofnac <0,008-0,195 0,008 Estuaires au Royaume Uni Erythromycin <0,004-0,070 0,006 Estuaires au Royaume Uni Ibuprofne <0,008-2,370 0,247 Estuaires au Royaume Uni nd-0,0007 Norvge Ibuprofne-CX Nd-0,007 Norvge Ibuprofne-OH Nd-0,0015 Norvge Lofpramine <0,004 Estuaires au Royaume Uni Acide mefnamique <0,002-0,196 0,020 Estuaires au Royaume Uni Paractamol <0,020 Estuaires au Royaume Uni Propanolol <0,004-0,107 0,036 Estuaires au Royaume Uni Sulfamthoxazole <0,020 Estuaires au Royaume Uni Acetyl<0,020 Estuaires au Royaume sulfamthoxazole Uni Tamoxifne <0,004-0,212 0,025 Estuaires au Royaume Uni Triclosan nd Norvge Trimethoprim <0,004-0,569 0,008 Estuaires au Royaume Uni Substance
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Tableau 6 prsentant les concentrations de certaines substances mdicamenteuses dans les sdiments (Hernando et al, 2005) Classe de mdicament Subtances Rang de concentration (g/kg) Moyenne (g/kg)
Antibiotiques Tylosin Ofloxacin Chlorottracycline Fluomquine Oxyttracycline 17--Ethinyl 0,003-0,578 0,003 0,073 0,578 0,246 0,028-0,051
Hormones strodes
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Tableau 7 : prsentant des tudes ralises en France et en Europe (Duchemin, 2007 ; Brack et al.,
2008 ; Dulio, 2008 ; Keil, 2008 ; Munthe, 2009 ; Staub, 2009 ; Ternes, 2009).
Nom de ltude ou du rseau rseau NORMAN (rseau Europen) Thme de ltude ou du rseau Rseau permanent pour les laboratoires nationaux de rfrence, les centres de recherches et les organismes travaillant sur la surveillance et le biomonitoring des substances polluantes mergentes dont les substances mdicamenteuses. Objectifs : amliorer les changes dinformations, la collecte de donnes sur les substances polluantes mergentes, encourager le dveloppement de mthodes de mesure et danalyse normalises et promouvoir lamlioration des connaissances sur ces substances. 3 bases de donnes sont consultables sur le site internet http://www.norman-network.net/index_php.php. Runion des rsultats de projets en cours ou passs, des donnes provenant de sources gouvernementales, de la littrature scientifique et des industries de production des substances pharmaceutiques afin de faire ltat des lieux de la connaissance sur de nombreux aspects de la contamination des milieux aquatiques par les substances pharmaceutiques en Europe. Rapports disponibles sur le site internet http://www.knappe-eu.org/. Dveloppement dune base de donnes cotoxicologique des substances pharmaceutiques. Amlioration des connaissances et des mthodes sur lvaluation des risques environnementaux que peuvent prsenter les substances pharmaceutiques usages humain et vtrinaire. Site internet : http://www.erapharm.org/ Evaluation de la prsence des substances polluantes mergentes, dont font partie les substances mdicamenteuses, dans les eaux rsiduaires urbaines et de leur limination par les traitements des STEP. Plus dinformations sur les sites http://www.euneptune.org/index_EN, http://www.cemagref.fr/Informations/Actualites/Actu/epuration/07/index.htm, http://www.poseidon.geo.uni-mainz.de/the_objectives.htm Evaluation des moyens de rduction de la pollution de leau par les substances mdicamenteuses et llaboration dun document qui fournit des informations et des recommandations concrtes pour la mise en place de moyens dintervention et de mesures (Keil, 2008). Site internet : http://www.start-project.de/french.htm Modlisation des flux de rsidus de mdicaments dans les effluents liquides des hpitaux. Elaboration dune mthode et doutils dont un systme daide la dcision pour permettre le choix de mesures mettre en place afin de rduire les missions de pollution des eaux par les substances prioritaires listes dans la Directive Cadre sur lEau. Outils applicables aux produits pharmaceutiques. Plus dinformations sont disponibles sur le site http://www.socopse.se/ Elaboration doutils exprimentaux tel que des modles pour tablir des liens de cause effet fiables entre la pollution chimique par des polluants dj connus ou nouveaux et ltat cologique des masses deau et pour valuer le risque de cette pollution sur les cosystmes. Outils applicables aux substances mdicamenteuses. Site internet : http://www.modelkey.org/ Amlioration de la connaissance du devenir des polluants et des effets des substances polluantes dont les substances mergentes. Site internet : http://www.ecologie.gouv.fr/PNETOX-.html Recherche de substances pharmaceutiques en 5 points de prlvements sur le lac Lman. Les partenaires de ces campagnes dchantillonnage taient la DRASS Basse Normandie, Agence de lEau Seine Normandie et le BRGM Orlans. Annes Depuis 2005
KNAPPE(Knowledge and Need Assessment on Pharmaceuticals Products in Environmental Waters) (projet Europen) ERAPharm (projet Europen) - NEPTUNE (projet Europen) - AMPERES (projet Franais) - POSEIDON (projet Europen) START (projet Allemand)
(2007-2008)
2005-2007 - depuis 2007 - 2005-2008 - 2001-2004
Mediflux (projet Franais) SOCOPSE (Source Contrle Of Priority substances in Europe) (projet Europen) MODELKEY (projet Europen)
2005-2008 2006-2009
2005-2010
PNETOX (Programme National de recherches en Ecotoxicologie) (programme franais) Mtaux et micropolluants organiques dans les eaux du lac Lman (tude belges) PNSE1 Recherche de rsidus de mdicaments et de perturbateurs endocriniens dans le bassin Seine-Normandie (tude franaise) Recherche de rsidus mdicamenteux dans les eaux de surface (tude franaise)
Depuis 2000
2006
2006-2008
Les partenaires de ces campagnes dchantillonnage taient la rgion Centre, le BRGM et lAELB.
2005-2008
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Figure 3 : Schma prsentant les mesures envisageables pour limiter la contamination des milieux aquatiques par les substances mdicamenteuses (Zabczynski, 2008). Classement des substances en fonction du risque environnemental Ecolabels Actions de communication, dinformations, guides de bonnes pratiques Taxes, frais, subventions Rglementation Europenne
Production/distribution/prescription/utilisation Particuliers Sparation des urines Hpitaux Sparation des urines et/ou des fces
Produits invendus, non utiliss et prims
Eaux uses municipales
Eaux uses des hpitaux
Systme de collecte et dlimination Stockage responsable
Amlioration des infrastructures : - Rduction des fuites - Contrle des dversements
Traitements : osmose inverse, charbon activ
Passage en STEP
Mise en place de traitements avancs Optimisation des traitements dj en place Stockage et recyclage responsable des boues Rglementation Europenne
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ENGREF Centre de Montpellier 648 rue Jean-Franois Breton BP 44494 34093 MONTPELLIER CEDEX 5 Tl. : (33) 4 67 04 71 00 Fax : (33) 4 67 04 71 01 www.agroparistech.fr
Onema Hall C Le Nadar 5 square Flix Nadar 94300 Vincennes 01 45 14 36 00 www.onema.fr
www.lesagencesdeleau.fr
Office International de lEau CNIDE 15 rue Edouard Chamberland 87065 LIMOGES 05 55 11 47 80 www.oieau.fr
Impacts of pharmaceutical products on water systems

- Bibliographical synthesis -
BOCALY Melissa
March 2010
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The French National Agency for Water and Aquatic Environments (Onema) and Water Agencies need to have synthetic states of the art on various topics related to water. Written by students in higher education as part of their training course, these synthesis are implemented and monitored by the International Office for Water (IOW).
E-mail : melissa.bocaly@engref.agroparistech.fr
Reproduction is authorised, provided the source is acknowledged (author, French National Agency for Water and Aquatic Environments, the Water agencies, and International Office for Water) The views expressed in this publication are the sole responsibility of the author and do not necessarily reflect the views of the french National Agency for Water and Aquatic Environments, the Water agencies and International Office for Water.
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IMPACTS OF PHARMACEUTICAL PRODUCTS ON WATER SYSTEMS MELISSA BOCALY
TABLE OF CONTENTS ABSTRACT..............................................................................................................................4 THANKS ..................................................................................................................................5 ACRONYMS LIST....................................................................................................................4 GLOSSARY .............................................................................................................................7 INTRODUCTION......................................................................................................................8 DRIVERS AND PRESSURES LEADING TO CONTAMINATION...........................................8
o DEFINITION OF PHARMACEUTICAL SUBSTANCES........................................................... 8 o DRIVERS AND PRESSURES, FLOW AND ACCESS ROUTES OF PHARMACEUTICAL SUBSTANCES .................................................................................................................................... 9 Wastewater discharge ................................................................................................................... 10 Landfills and re-use of products from WWTP................................................................................ 10 Veterinary practices....................................................................................................................... 11 Pharmaceutical industry ................................................................................................................ 11
CONTAMINATION STATE OF AQUATIC ENVIRONMENTS...............................................11

SELECTION OF PHARMACEUTICAL SUBSTANCES TO BE INVESTIGATED ................. 11 SAMPLING AND ANALYSIS OF PHARMACEUTICAL SUBSTANCES ............................... 12 Sampling........................................................................................................................................ 12 Analysis ......................................................................................................................................... 12 o CONTAMINATION OF AQUATIC ENVIRONMENTS, MARINE ENVIRONMENT AND SEDIMENTS...................................................................................................................................... 13 Marine water .................................................................................................................................. 14 Sediments...................................................................................................................................... 14 o o
IMPACTS OF CONTAMINATION..........................................................................................15
IMPACT ON ECOSYSTEMS ................................................................................................. 15 Standardised toxicological tests .................................................................................................... 15 Non-standard effects ............................................................................................................... 15 o OTHER IMPACTS.................................................................................................................. 16 o
TOOLS FOR LIMITATION OF THE CONTAMINATION OF AQUATIC ENVIRONMENTS BY PHARMACEUTICAL SUBSTANCES IN FRANCE AND EUROPE ......................................16 o REGULATIONS IN FRANCE AND EUROPE...........................................................17
Establishment of a collection and elimination system for unused and outdated medicaments .... 17 Water Framework Directive (WFD) ............................................................................................... 17 Other regulations ........................................................................................................................... 18 o OTHER TOOLS ..................................................................................................................... 18 Economic measures ...................................................................................................................... 18 Communication and education measures focusing on the behaviour of health professionals and consumers ..................................................................................................................................... 18 Technical measures ...................................................................................................................... 19
CONCLUSION .......................................................................................................................20 BIBLIOGRAPHY....................................................................................................................21 APPENDIX .............................................................................................................................25
ABSTRACT Pharmaceutical products are produced and consumed in huge amounts in the world and are discharged in water in many ways. Sampling and analysis methods of these molecules are more and more efficient and have enabled the acquisition of a large amount of data. Nevertheless, these methods still need many improvements. Collected data show a wide contamination of all kinds of water systems, including marine water and sediments, by one or several products. According to research results, only a few substances show a risk of acute and chronic toxicity in standard tests. However, non-standard effects have been reported on organisms in some studies and could affect ecologically relevant characteristics such as reproduction. Pharmaceutical products could thus induce negative impacts on populations and physicochemical quality of water systems. In order to cope with this ecotoxicological risk, several projects are looking for strategies to limit the pollution of water by pharmaceutical products. These are essentially policy tools as well as technical, economical and communication instruments.
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THANKS First of all, I would like to express my sincere thanks to Benoit Fribourg-Blanc, a European expert on the pollutant emissions towards water who ordered this synthesis. He directed me in my research and in drafting this document. He answered in a clear and detailed way all my questions. I also thank Bruno Lemaire, a member of the pedagogical team of the Mastre Spcialis Gestion de leau and tutor of my synthesis, for the advice and information he gave to me. I express all my gratitude to the pedagogical team in general and particularly to Gillian Cadic, Flavie Cernesson, and Sophie Richard for the support I received. Let me thank Annabelle Filatre, the file clerk of Engref Montpellier for her help in my research of documents and in the drafting of the bibliography. To finish, I sincerely thank all the professionals who took time to answer my questions.
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ACRONYMS LIST ADEME : Agence de lEnvironnement et de la Matrise de lEnergie [Environment and Energy Mastery Agency] AFSSA : Agence Franaise de Scurit Sanitaire des Aliments [French Agency for food safety] BRGM : Bureau de Recherches Gologiques et Minires [Geological and Mining Research Office] Cemagref : Centre d'tudes du Machinisme Agricole, du Gnie Rural, des Eaux et des Forts [studies centre for agricultural mechanization, rural engineering, water and forests] CHMP : Committee for Human Medicinal Products CVMP : Committee for Veterinary Medicinal Products EMEA : European Medicines Evaluation Agency ERA : Environmental Risk Assessment DPSIR : Driver, Pressure, State, Impact, Response EQS : Environmental Quality Standard GC : Gaz Chromatography ICPE : Installation Classe Pour la Protection de lEnvironnement [industrial and commercial sites subject to particular regulation and environmental protection measures] IPPC : Integrated Pollution Prevention and Control LC : Liquid Chromatography MEC : Measured Environmental Concentration MS : Mass Spectrometry ng/L : nanogram per litre OM : Organic Matter ONEMA : Office National de lEau et des Milieux Aquatiques [National Office of water and aquatic systems] PEC : Predicted Environmental Concentration PNEC : Predicted No Effect Concentration POCIS : Polar Organic Chemical Integrative Sampler RAR : Risk Assessment Report START : STrategie zum umgang mit ARzneimittelwirkstoffen im Trinkwasser [Management strategy of pharmaceutical products in drinking water] SM : Suspended Matter WFD : Water Framework Directive WTP : Wastewater Treatment Plant g/L : microgram per litre
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GLOSSARY Activated carbon : Black powder generally used to retain a large number of organic compounds during production of drinking water. Acute toxicity : The toxicity induced by administration of a single massive dose of a toxic substance. Antibioresistance : Resistance to antibiotics or ability of a micro-organism to resist antibiotic effects. Chronic toxicity : Long-term effect which may be connected to a change in the growth, the metabolism, the reproduction and in disease resistance, or leading to the death of an organism due to the presence in the environment of one or more substances . Coagulation/floculation : Water treatment process in which suspended particles clump together (coagulation). They form flocks and precipitate (flocculation). Ecotoxicology: Effects of chemicals on species, populations and natural environments. Effect concentration : Concentration in the environment which produces effects in the system during study of toxicity of chemical subtances. Fenton reaction : Reaction of advanced oxidation to eliminate micro-organisms in wastewater. Hydrophilic : A compound is said hydrophilic when it presents a strong affinity for water. Leakage : physical process by which water penetrates the soil and feeds the groundwater. Lipophilic : A compound is said lipophilic when it presents a strong affinity for organic solvents, fats. It has a poor solubility in water and it easily binds to organic matter. Matrix : In environmental science, material sampled for analysis for exemple. Metabolite : An other substance coming from the conversion of a substance in the body. Nano Filtration : Filtration process of particles dissolved or suspended in water. Ozonation : Use of ozone to disinfect water. Persistence : Stability of chemical compounds in the environment. Photolysis : A chemical reaction in which a chemical compound is decomposed by light. Reverse Osmosis : Filtration process of particles dissolved or suspended in water. Runoff : Drainage phenomenon to the soil surface. Sanitation : Techniques of collection, transport and treatment of wastewater and rainwater. Sediment : continental and sea deposits coming from the alteration or disintegration of preexisting rocks, or from transfer by erosion of soil particles or debris at the soil surface (Waste, organics ...) and that are transported by rivers glaciers or wind. Sludge from wastewater treatment plant : Byproducts of sewage treatment composed of residues of bacteria and minerals Solubility : The maximum amount of moles of a compound that can be dissolved or dissociated at a given temperature, in a litre of solvent. Spreading : Operation which consists in spreading steadily a substance or a product on the soil surface. Suspended Matter : All insoluble solids present in a liquid. Synergy : The combined action of two or more active substances which results in a higher effect than the one expected in the case of the addition of their individual effects.
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INTRODUCTION Pharmaceutical substances are molecules used in order to produce a favourable biological effect on animal or human health. The fact that they are widely used is the cause of a widespread contamination of aquatic environments by a large spectrum of molecules. They can be considered as persistent polluting elements because of their continuous release into the environment and their intrinsic properties. Furthermore, although it is still difficult to describe the real risk for men and the environment the studies show that some of them can have a negative impact on ecosystems. The contamination of aquatic environments by pharmaceutical substances has therefore been the subject of numerous studies for the last ten years. This document is an extension of the technical study called Impact sur les cosystmes des rsidus de substances mdicamenteuses dans les eaux [Impact of medical substance residues in water on ecosystems] (Romestaing, 2006). This study describes the situation mainly regarding : - pharmaceutical substances studied in the world, - concentrations of these molecules measured in aquatic environments, - estimation methods of theoretic concentrations in the environment, assessment methods of ecotoxicological risks - different impacts of pharmaceutical residues including the impact on human health and on the antibioresistance of environmental bacteria. The objective of this study is to elaborate some aspects of the previous document and to introduce additional elements. The study describes the importance of knowledge, the impact on water and aquatic environments, replaced in a DPSIR approach: Driver, Pressure, State, Impacts and Response (DPSIR) as used by the European Environment Agency (EEA). This allows a structural analysis which facilitates the reading and the understanding of key points within the context of the impacts and the response that should be taken. According to this approach the drivers and the pressures leading to the contamination are determined first, and then we can determine the contamination of aquatic environments highlighting the selection, the sampling and the analysis of the substances to be investigated. Then we assess the impacts of medical substances with the use of this information. Finally, we will look at the responses reactions to this contamination and more specifically the regulation tools and intervention measures which exist or which could be established to limit the contamination. DRIVERS AND PRESSURES LEADING TO CONTAMINATION The drivers and pressures (represented by D and P in the DPSIR approach) are the first properties to be identified within the context of a contamination study of an environment. These are actually one of the key elements if we want to understand it, make a prognosis about it and control it.
DEFINITION OF PHARMACEUTICAL SUBSTANCES
Pharmaceutical substances are molecules which have curative or preventive properties, or properties used in establishing a diagnostic. They are classified according to: - the effect for which they were created (antibiotics, analgetics) - their chemical structure (among the antibiotics: quinolones, cephalosporines) - their mode of action (antimetabolites or alkylant agents) (Roig, 2008).
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Their physicochemical properties entail the ability to permeate biological membranes (Acadmie nationale de pharmacie, 2008) [National Pharmaceutical Academy]. They are generally considered as emerging polluting elements because of the recent interest in these substances. They are often classified in the category micropolluting agents as the concentrations in aquatic environments are measured in g/l and ng/l (Roig, 2008).
DRIVERS AND PRESSURES, FLOW AND ACCESS ROUTES OF PHARMACEUTICAL SUBSTANCES
The driver of this contamination is simply the preservation of human and animal health. This is represented by consumption and use of one or more substances with the aim of obtaining a therapeutic effect on the treated organism. Generally, it is not possible to administer the necessary (and sufficient) dose to obtain the effect because of the classical administration methods (oral, injection...). Thus we are confronted with an excess dosage which is eliminated from the organism by excrements or with the organisms in case of a lethal effect. This results in pressure on the natural environment due to the necessity to eliminate excrements or organisms and this leads to the release of pharmaceutical substances into the environment. This happens through the routes shown in diagram 1 bellow. Diagram 1: Contamination routes of aquatic environments by pharmaceutical substances.
Human use - Hospital (big part of antibiotics, anticancer and contrast media) - Individuals
Veterinary use - Agriculture - Domestic animals - Zoo (Essentially antibiotics, antiparasitics and hormones) Household waste Landfills Sludge (spreading) Runoff Leakage -Excretion, treatments, spreading of manure runoff, leakage -fish farming
Excretion Wastewater network WasteWater Treatment Plants (WWTP) WTP effluents Overflow Leaks
Water systems
Surface water Underground water
Lgend :
Main access routes
Minor access routes
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It is necessary to distinguish : primary agents, i.e. the sources, steps in the chain including disposal facilities (sewage network, waste disposal facilities) and the treatment (WasteWater Treatment Plant (WWTP), agricultural spraying). They are considered as pressures because they represent an environmental risk, - the final release into the environment (purification station output, underground). This allows us to define the priorities of action more precisely. The contamination routes shown in this diagram are explained bellow. Wastewater discharge As described in diagram 1, the main contamination route of aquatic systems by medicaments used for humans is the wastewater disposal into the receptive environment. The medicaments contain molecules which have resisted the transport in the organism, the sewage network and the WWTP (Romestaing, 2006). The sources of these substances are the sick that represent micro-sources. However the contamination can be considered as diffuse if we mix effluents of the sick and the healthy in the same pipes. The resulting pollution is released into the environment at the wastewater disposal points. The pharmaceutical substances present in the wastewater come from two types of effluents: cities and hospitals (Acadmie nationale de pharmacie, 2008). In the urbane effluents, in addition to the substances eliminated by human metabolism, we can find other compounds from the widespread use of common cosmetic products or detergents, and from the elimination of unused or expired medicaments via sinks or toilettes. In Germany, it seems that 10 % of the population uses this elimination method regularly (Keil, 2008). This rate reaches 11.5 % in the Great Britain and 35.4 % in the USA (Acadmie Nationale de Pharmacie, 2008). The hospital disposal effluents are much less important in terms of volume than the urbane effluents. In Holland, the volume of hospital effluents represents only 0.4 % of the total volume of wastewater (Kampa and Vidaurre, 2008). In spite of this, the health institutions are the main sources of pharmaceutical substances in wastewater. They are mainly the sources of anti-cancer medicaments and contrast media (especially resistant in the environment) (Montiel, 2006). 25 % of antibiotics for human use are prescribed in hospitals and the concentration of antibiotics in their disposal outputs is 4 to 100 times higher than in the municipal effluents (Zabczynski and co., 2008). In Holland, it was calculated that the pharmaceutical products coming from hospitals represent in average 20 % of the total quantity present in the environment and that the wastewater from hospitals can contain from 30 to more than 50 % of the total quantity present in the municipal wastewater (Kampa and Vidaurre, 2008). -
The medicaments used for human treatments can reach aquatic environments by other routes than by the wastewater discharge. Landfills and re-use of products from WWTP The contamination of soil caused by the landfills, spreading of sludge and the use of treated water from WWTP for irrigation can contaminate systems via leakage and runoff of the water transporting pharmaceutical substances (Oppel and co., 2004 ; Acadmie nationale de pharmacie, 2008 ; Chefetz and co., 2008 ; Lapen and co., 2008 ; Topp and co., 2008 ; Zabczynski, 2008 ; Dubroca and co., 2009 ; Edwards and co., 2009 ; Sabourin and co., 2009 ; Xu and co., 2009 ). However, we havent found any studies describing this flow of polluting
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elements. We can reasonably suppose that the amount is insignificant compared to the contamination via wastewater discharge (treated or not). In the agricultural use, the wastewater and sludge are indeed transferred to the soil first. The active biological community takes part in the process of biodegradation and then the transfer to water takes place. The wastewater from sanitation system is then directly released into the environment (Petrovic and Barcelo, 2007). Veterinary practices Concerning veterinary medicine, these are used for the treatment of domestic animals and, to a greater extent, in agriculture. Similarly as human medicine, they are metabolised and excreted by animals and introduced directly into the environment by the treatment of animals and by their excrements or, indirectly, by manure and dung-water spreading. The substances then permeate into aquatic environments by means of leakage and runoff of water in the soil. This is also described as a diffuse contamination. The substance classes which are most frequently used in agriculture are: - antibiotics from the sub-classes of tetracycline, sulphonamides and macrolides, - antiparasitics, - hormones (Acadmie nationale de pharmacie, 2008 ; Sadezki and co., 2008). In fish farming, antibiotics are administered to fish generally indirectly through nutrition. Around 70 to 80 % of administered antibiotics are not consumed or are excreted and they can be found in the aquatic environment (Acadmie nationale de pharmacie, 2008). The ratios of the pharmaceutical substances coming from veterinary use and eliminated into the environment compared to those coming from human use are unknown (Petrovic and Barcelo, 2007). Pharmaceutical industry The pharmaceutical industry can also be a source of water systems contamination even thought it is subject to a 'good practice production, Standards ISO 14000 and the legislation applicable to the Installations Classes pour la Protection de lEnvironnement (ICPE) [industrial and commercial sites subject to particular regulation and environmental protection measures]. The release into the environment can still occur, either exceptionally due to a production accidents or regularly by means of purification techniques at reasonable costs which do not result in 100 % elimination. For example the pharmaceutical industry is partially responsible for the contamination of Lman Lake. Another example is the release of 45 kg/day into the river Rhine related to the presence of several production sites there (Acadmie Nationale de Pharmacie, 2008). To control and measure the pollution caused by these flows several studies and environmental surveys are carried out by the authorities more and more frequently to allow us to estimate the contamination of aquatic environments by pharmaceutical substances. CONTAMINATION STATE OF AQUATIC ENVIRONMENTS
o SELECTION OF PHARMACEUTICAL SUBSTANCES TO BE INVESTIGATED
One of the first steps to be carried out in a study of the environmental contamination by pharmaceutical substances is the determination of the molecules to be investigated. They are produced, sold and consumed in large quantities, and the use and the intrinsic properties of some substances result in their limited contact with water. Therefore it is not possible, nor reasonable to investigate them at all. We can determine the molecules to be investigated in priority with the help of a selection method. Three examples of methods devised in France are described bellow:
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A hierarchisation of medical substances conceived by Afssa in 2006 combined three major criteria: production volume, activity and solubility, and adjustment according to the metabolism and the analytic possibilities. It allows us to draw a list of 76 substances which can be adjusted according to the sampling results and the development of the pharmaceutical market (Vo Van-Regnault and co., 2008). A selection process recently developed by Cemagref is based on the assessment of the environmental exposure and the risk for the environment (with the use of ecotoxicological, pharmaceutical and physicochemical data). 40 parent compounds and 14 metabolites are selected. 21 out of 40 parent compounds have already been investigated in aquatic environments. They have all been detected which shows a good correlation between this theoretic approach and the real contamination (Besse and Garric, 2008). The INERIS with the help of the International Office for Water developed a general selection methodology for chemical substances for the use of the General Environmental Management. This methodology should be included in the list of priority substances of the Water Framework Directive. This method can be applied to pharmaceutical substances. It is based on the available survey data for the substances in the environment, the simulations according to the properties of the substances, the volume sold and other elements, and on the results of the substance risk assessment reports (Fribourg-Blanc and co., 2010).
SAMPLING AND ANALYSIS OF PHARMACEUTICAL SUBSTANCES
The steps of the sampling and analysis of pharmaceutical substances are very important as the reliability of the results of contamination studies depend partially on their efficiency. It is also important to take special precautions as not to contaminate the samples. Sampling Before we start the analysis it is necessary to carry out the sampling of matrices (water, Suspended Matter (SM), sediments, living organisms) to be analysed. The contamination changes in time and space and a specific sample is not necessarily a representative sample of the environmental contamination. To obtain an objective picture of the contamination of an environment we can carry out an integrative sampling which allows an integration of samples taken over a period of time. The most efficient method consists in the use of absorbents which capture the compounds present in the water and exposed in the environment over a longer or shorter period of time (generally for several days). The POCIS sampler (Polar Organic Chemical Integrative Sampler) is used mainly for pharmaceutical substances (Budzinski, 2009). The type of the performed sampling influences the results of the analysis and it is therefore important to take this into account when interpreting the data. The sampling procedure is not always the same depending on the laboratory as there is not any normalised method. One of the generally practiced procedures is represented in table 1 in the appendix. Analysis The samples are generally analysed within 48 hours after the sample has been taken (Miao and Metcalfe, 2007). The analysis of pharmaceutical substances uses different analytic methods depending on the class of the substances. They are described in table 2 in the appendix. The cost of an analysis varies according to the laboratory, the matrix and the investigated substances but it is usually around 100 Euros.
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Generally, the sensitivity of the analytic method is represented by its detection limitation and its quantification limitation. This has improved lately as the most recent analytic methods allow us to use small concentrations measured in nanogram per litre (ng/l). In spite of this, the efficiency of the analyses is still variable depending on the laboratory and it is not unusual to find great differences which can reach a factor of 1000 or more (Hanke and co., 2009). This is due to the fact that there does not exist any generally recognised method for analyses of all substances and all matrices (water, biota-sediment) on the European or international level. There is still a great deal to be done to normalise the methods. This is the case for the emerging polluting elements in general throughout the European network NORMAN (described in table 7 in the appendix) coordinated by INERIS. Furthermore, several problems were highlighted in the analytic procedures. For example, it has been pointed out that the material that has already been used can be contaminated and thus it can input substances into the samples (Budzinski, 2009). The number of steps separating the sample from the final result and the involvement of several agents also represent sources of error in the results. An automatisation of the exchange is supported by the normalisation of data and the establishment of an exchange protocol called EDILABO by the SANDRE (Service dAdministration National des Donnes et Rfrentiels sur lEau) [National Administration Service for Water Data and Reference]. This becomes progressively obligatory for all analyses in the water sector. This method improved this key step in the analysis and reduced the costs. Another aspect of the analytic sector to be improved is the mutualisation and sharing of results as this allows a wider use of the same analysis. This is indeed a solution to the problem of restricted budgets for environmental surveys when the number of substances steadily increases. This means that the chain of data collection should be improved, the definitions harmonised and an obligation to conserve a minimum amount of information about the analysis established. It will be very useful to keep for example the data about the analytic method used, its limitations of detection and quantification, and the analysed fraction to guarantee the reliability of the final result. This mutualisation is already used in France within the Rseau National de Bassin [National Basin Network] and the water databank. It should be extended and improved for a more diversified use of the analyses (Fribourg-blanc, 2010). Finally, it is also important to develop analytic methods for metabolites and degradation products from the substances because even if the mother molecule is degraded, the products of the degradation can also be problematic (Petrovic and Barcelo, 2007). In spite of these problems the considerable improvement in the efficiency of the analyses has made a valuable contribution to studies and surveys all over the world. We shall turn our attention now to results.
o CONTAMINATION OF AQUATIC ENVIRONMENTS, MARINE ENVIRONMENT AND SEDIMENTS
Contamination of WWTP effluents, surface waters, underground waters and drinking water, and marine water by pharmaceutical substances is measured in the concentrations from g/l to ng/l. According to a report (Schlsener and co., 2008), 45 000 data measured in aquatic environments concerning 180 pharmaceutical substances of 11 classes were investigated throughout the world. Among these, 150 have been detected in aquatic environments. The maximum concentrations of some of the substances in aquatic environments are shown in table 3 in the appendix (Boxall, 2008a). For the data on the contamination of continental waters we can turn to the Romestaing study as to a useful reference. The rest of this chapter focuses on the contamination of the marine water and sediments.
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Marine water The marine water can be contaminated by polluting substances of continental origin from wastewater discharge, atmospheric exchange and also as a receptor of water currents and thus the polluting elements that they contain. Even though these polluting elements are subject to the phenomenon of dilution and to multiple chemical reactions, they can have impact on marine organisms. This is why it is necessary to investigate them.
There is a great lack of data on contamination of this environment by pharmaceutical substances. The report from the KNAPPE project collected data on marine water contamination near the coasts of the world (Sadezky and co., 2007). To allow a comparison of data issued from different studies, an average environmental concentration was defined for every detected substance (Average - Measured Environmental Concentration: A-MEC) shown in table 4. We can see that 34 pharmaceutical substances were detected in the marine water and that the concentrations are measured from microgram par litre (g/l) to ng/l. It is difficult to estimate if the amount of data per substance (from 8 to 44 entries) is sufficient to get a reliable idea about the contamination levels. This depends on several factors such as the properties of the investigated substances or the type of environment (Munaron, 2010). Carbamazepine is the substance which represents the highest A-MEC (0.329 g/l) but it is oxazepam which represents the maximum contamination (2.183 g/l). Table 5 shows the results of five studies carried out in Europe. This shows the presence of some substances from estuaries to the open sea in the same order of concentration. Ibuprofen is the substance which represents the highest concentrations, maximum and medium (2.37 g/l and 0.247 g/l respectively). This can be explained by the fact that this substance is widely used and it is released into aquatic environments mainly by purification stations' outputs. This substance is relatively resistant in the environment (1/2 life: 32 days (Garric and co., 2004)) (Thomas and Langford, 2007). Sediments It is also important to assess the contamination of sediments for the following reasons: it is necessary to distinguish several compartments in aquatic environments which interact in a complex way: water, sediments, SM, and organisms. Some polluting elements can accumulate in the sediments due to their physicochemical properties. This compartment becomes thus at the same time an environmental pollution reservoir and a source of contamination if in suspension. There are not many studies available concerning the assessment of the contamination of sediments. Most of the data collected in the study concerned oestrogens and antibiotics (see table 6 in the appendix). Oestrogens, being poorly hydrophilic, are easily absorbed by the sedimentary particles and can thus accumulate in the sediments. Steroid hormones generally mentioned in the literature are 17 -ethinylestradiols, diethylstilbestrols and diethylstilbestrol acetates. They are detected in low concentrations measured in ng/kg. Antibiotics are also lipophilic and some of them, as for example ofloxacine, chlorotetracycline, flumequine and oxytetracycline, are measured in concentrations of g/kg (Hernando and co., 2005). Macrolide antibiotics including erythromycine and spyramicyne, ibuprofen and hypolipemiants, bezafibrate, also in concentrations of g/kg, are found in sediments of some rivers as for example in the River Po and Lambro in Italy (Garric and Ferrari, 2004). During the assessment of contamination by pharmaceutical substances of some sites in the Loire-Bretagne Basin, the most frequent compounds were propanol and the salicylic acid. The molecules of fluoxetine, paracetamol, diazepam and furosemide have also been detected but more rarely. The concentrations are also in g/kg (Togola and co., 2008).
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The contamination of all types of natural aquatic systems by one or more pharmaceutical substance(s) is proven and better known nowadays. The question concerning the impact of this pollution is thus topical. IMPACTS OF CONTAMINATION
IMPACT ON ECOSYSTEMS
Standardised toxicological tests A great amount of data on ecotoxicity of pharmaceutical substances is currently available (20 000 studies in 2008). Most of the studies are the results of laboratory standardised tests for acute and chronic toxicity. The KNAPPE project compared the effect concentrations (for which organisms presented some effects during these tests) with the maximum concentrations measured on sites. It proves that the effect concentrations of acute toxicity are all superior to the maximum concentrations measured in aquatic environments. However, the effect concentrations for chronic toxicity were superior to the concentrations measured for only two substances. These are two hormones: 17 alpha-ethinyloestradiol and 17 alpha/beta oestradiol. These hormones are the endocrinal perturbators which deregulate the hormonal system of individuals and are toxic for reproduction. These results show that the toxicity risks of the great majority of pharmaceutical substances for aquatic organisms are improbable at the measured contamination levels except for the two molecules mentioned above (Boxall, 2008a). Non-standard effects The studies have reported unexpected effects induced by some substances that were not investigated and were imperceptible in the standardised tests (for example hormones, antibiotics, lipid regulators, diuretics, beta-blockers). These effects are qualified as nonstandard and are produced at: - the molecular level: modifications of the gene expression, - the level of the individual organism: increase in cardiac activity, modification of behaviour concerning for example the action of feeding or protecting the nest. These modifications could have impact on reproduction, growth, ability to hide from predators, behaviour, and ability of individuals to feed themselves and thus have a wider impact on populations. It is proven that the hormones induce modifications of the life cycle of aquatic organisms by acting on fertility among other things (Garric, 2008). We can also present a hypothesis that some substances could be carcinogenic, mutagenic and toxic for reproduction and could provoke pathogenic reactions such as tumours that occur after a longer or shorter period after the exposure. It is therefore necessary to recalculate the effect concentrations with these effects in mind. When this is done, it seems that the maximum measured concentrations of the two substances, the salicylic acid and paracetamol, are higher than the effect concentrations (Boxall, 2008b). We can see this in table 1 in the annex. The table shows the values for active concentrations (for both impacts, standard and non-standard) for 49 substances which were detected in aquatic environments and the relation between the maximum concentrations measured in the environment and these concentrations. The studies that focus on the investigation of this type of impact are few and it is essential that the research should develop in this direction. According to the KNAPPE project, the current standardised tests are not suitable for pharmaceutical substances.
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Furthermore, the ecosystems are exposed to a cocktail of substances. When there are several molecules of the same class it is possible that their reactions accumulate or that a synergy between some compounds occurs. We should also take into consideration the ecotoxicity of metabolites which should be studied to a greater extent. The question of environmental risk of pharmaceutical substances remains still unclear for the majority of substances. The risk of some substances has been identified (17 alphaethinylstradiol, 17 alpha/beta stradiol, salicylic acid and paracetamol) which shows that the ecological state of water currents could be affected by this contamination (in the sense of the Water Framework Directive (WFD)).
OTHER IMPACTS
According to the definition of the WFD the ecological state of an environment depends on the biological quality and physicochemical quality of this environment. This one includes specific synthetic polluting elements, which form part of pharmaceutical substances, and specific nonsynthetic polluting elements. The WFD has as it's aim at least a good state for all aquatic environments by the year 2015. It would also like to preserve this state from deteriorating. If the pharmaceutical compounds are present in sufficient concentrations they can lead to deterioration of physicochemical quality, and hence the ecological quality and general quality. The chemical state in the sense of the WFD is not affected by the contamination caused by pharmaceutical substances for the time being. The list of 41 parameters of the chemical state of continental surface waters does not contain any pharmaceutical substance (Fray, 2009). We can wonder whether the pharmaceutical substances have any impact on water purification treatments. Indeed, some purification stations use a process of activation of the biological community present in the wastewater, for example bacteria, that can be affected by some medicaments such as antibiotics. This is really the case. Montiel (2005) looks at the total inactivation of a biological treatment of one WTP after it had received outputs from the pharmaceutical industry (in Romestaing, 2006). However, it seems that the pharmaceutical substances at the level of concentrations at which they are eliminated have rarely any detectable impact on the efficiency of sanitation systems (Savary, 2009). We should note that this approach is based on the analysis of the purification efficiency within the classical parameters for purification: SM, organic materials, nitrogen and phosphorus. The efficiency is also influenced to a great extent by other factors. Among other things, the knowledge and the control of biological communities in the purification process stay insufficient and it is therefore difficult to state whether the composition of the community varies according to the substances present in the station. Another impact of this contamination is the increase in antibioresistance which can occur in environmental bacteria. This phenomenon represents a potential sanitary risk for men even though it is difficult to assess the actual risk. Details are available in the Romestaing study (2006). TOOLS FOR LIMITATION OF THE CONTAMINATION OF AQUATIC ENVIRONMENTS BY PHARMACEUTICAL SUBSTANCES IN FRANCE AND EUROPE The responses/reactions to this contamination (represented by R in the DPSIR approach) by the public authorities and the institutional research consist of :
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studies with the objective to improve the general knowledge, collection and distribution of data about this topic, assessment of risks for human and for the environment identification and development of tools and measures which already exist or which should be established to reduce this contamination. This chapter focuses on these tools and measures. There is a diagram with a synthesis in diagram 2 in the appendix. Some projects in Europe and exploratory campaigns in France are shown in table 7 in the appendix. We can still wonder whether it is legitimate to establish measures for controlling the contamination as the impact of pharmaceutical substances on aquatic organisms is still not well identified. The answer consists in the principle of precaution of the Maastricht Treaty (1992) which legitimates such decisions and actions. Furthermore, a decrease in the number of individuals and some effects, such as perturbation of the reproduction system, have been observed in some populations, however, this could not be explained by the analyses of the currently investigated substances. The pharmaceutical substances did not systematically form part of the programs for routine analyses and it is possible that some of them play a role in these phenomena.
REGULATIONS IN FRANCE AND EUROPE
An essential tool in pollution control is regulation. It is necessary to identify whether there are already regulations that limit the release of medical substances into aquatic environments. Assessment of the environmental risk The legislation (Directive 2001/83/EC) has requested the realisation of assessment of environmental risks since 1993 for medicaments for humans use, and since 1990 for veterinary medicaments. Details are available in the Romestaing study (2006). It is important to note that these regulations do not apply to molecules present on the market before the Directive became effective. To overcome this problem it is necessary to establish a list of molecules presenting an environmental risk that should be assessed (Kampa and co., 2008). Furthermore, the regulations do not consider all the ecological consequences, especially those with a long-term impact. Establishment of a collection and elimination system for unused and outdated medicaments The European regulations require that each Member State should establish a collection system for unused and expired medicines which then should be eliminated by incineration at a very high temperature so as to decrease the risk of contamination of the environment (Kampa and co., 2008). This has been applicable since 2004 for medicines for humans and since 2001 for veterinary medicaments. The French system called CYCLAMED was established in 1992 and it is not obligatory. It seems that the French and German systems collect only a small part of unconsumed medicines as people are not informed about this possibility. On the other hand in Sweden the information campaigns lead to the fact that about 73 % of the population dispose of their midecines via this system (Grass and Lalande, 2005 ; Kampa and co., 2008). Water Framework Directive (WFD)
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The WFD list of priority and dangerous substances which should be regulated by the Member States to decrease the concentrations under the limits of the Environmental Quality Standards (EQS) do not include any pharmaceutical products for the time being. Revision of this list is carried out once in 4 years. The Member States should identify other substances which are being eliminated in great quantities into water and which are dangerous for ecosystems. These substances should be added to the list as specific polluting elements. The United Kingdom and Germany are discussing the possibility of adding some pharmaceutical substances to the list: oestradiol and ethinyloestradiol in the Great Britain; diclofenac, carbamazepine and ibuprofen in Germany (Kampa and co., 2008). Other regulations The IPPC Directive (Integrated Pollution Prevention and Control) requires that the pharmaceutical factories limit their waste disposal into the environment (Kampa and co., 2008). The Memorandum 201/323 of 9th July 2001 advocates stocking of urine for a certain period of time so as to decrease the activity of radioactive products used in hospitals before it is discarded into the wastewater network (Romestaing, 2006). A Framework Directive on durable use of pesticides has become effective recently. It is possible that it will also include biocides and antiparasitics which are considered as pharmaceutical substances. In France since the year 2000, the General Tax on Polluting Activities (Taxe Gnrale sur les Activits Polluantes (TGAP)) regulates the consumption and delivery of antiparasitics used for agricultural animals on the interior market1.
OTHER TOOLS
It is crucial to act on the production, the consumption and the use of pharmaceutical substances so as to limit their concentration in the environment. Several solutions are available. Economic measures The first economic measures could be the application of the polluter payer principle. Nevertheless, such a measure can be established only if the question about the identity of the polluter is clear, which is not always the case (e.g. pharmaceutical companies, health professionals or patients). Another approach is to provide economic encouragement: - Support to R&D departments of pharmaceutical industries working on the production of green compounds, - Encourage the purchase of green substances by consumers by means of subventions covering the difference in the price of the green medicament (Kampa and Vidaurre, 2008). Communication and education measures focusing on the behaviour of health professionals and consumers Communication measures can be : To establish a classification for pharmaceutical substances according to their environmental risk and an information system about this classification as it has been done in Sweden. This system based on the Swedish model gives us the opportunity to choose the compounds which are green , i.e. they present the lowest risk for the
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environment, among several compound of the same efficiency. The information about the results of this scheme are made available to doctors and their patients, and on the website www.fass.se (Kampa and co., 2008 ; Hartemann, 2009 ; Janusinfo, 2009). To establish clear labelling on the packaging (Acadmie nationale de pharmacie, 2008). This can be done by creating ecolables as planned in Germany. Information campaigns and guidebooks about good practice to limit the use and the inappropriate disposal of medicines. Germany for example has established instructions about the use of some products and manure. To encourage the producers to clearly indicate the doses for the treatment of patients and to sell smaller packages so as to reduce the quantity of unused medicines. To convince hospitals to consider the environmental risks as their criteria when choosing their medicaments (Kampa and Vidaurre, 2008).
Technical measures are also conceivable : Technical measures It is also possible to focus on the steps in the chain where the substances are still highly concentrated to limit the treatment costs. The hospital effluents should be treated at the place of origin to limit the elimination of great quantities of substances into municipal wastewater and then into the environment. We can also add or improve the water treatment in WWTP. We could possibly use the following treatment processes: photolysis and Fenton reaction, activated carbon, ozonation, biofiltration on a membrane (nanofiltration, reverse osmosis), coagulation/flocculation followed by filtration and disinfection (Zabczynski, 2008). According to the literature these treatments could facilitate elimination of most of the pharmaceutical substances by more than 95 % (Projet Posidon, 2004 ; Petrovic and Barcelo, 2007 ; Kampa and Vidaurre, 2008). The ozonation of residual water is a treatment process which presents the greatest potential elimination of most of the substances at an acceptable cost (Projet Posidon, 2004). Montiel (2006) suggests that reverse osmosis and nanofiltration seem to be the most suitable treatments but their cost is high. Nevertheless some processes (e.g. ozone) lead to the introduction of toxic metabolites into the environment and they increase the treatment costs in WTWP. A report of the Environmental Protection Agency (EPA) in Sweden shows that the additional treatments in WWTP would double their energy consumption and increase domestic water bills by 10 % in the best case and by 100 % according to the worst hypothesis. Another approach is to modify the treatment parameters already in use. The studies have shown that the effective elimination of the medicinal substances in general increases, if: - the time they remain in the sludge is between 10 to 20 days, - the time they remain in the water is between 12 to 25 hours, - the treatment of nitrogen is extended. It is important to note that this goes against the current trend of WWTP management which would like to reduce the treatment time to increase the treated flows and compactness. Some countries are already prepared to adjust the treatments in their WWTP to some pharmaceutical substances. This is the case in Germany where the Environmental Agency encourages the water industries to establish technologies reducing the impact of oestrogens present in the wastewater (Zabczynski, 2008). To reduce the water volume to be treated and to be able to use very efficient treatments it is necessary to establish a technology called NoMix allowing separate collection of urine. The majority of pharmaceutical products (67% +/- 27% according to Rossi (2008), 80 to 90 % according to Montiel (2006)) are excreted via urine. This technique could thus collect a great percentage of medicines consumed by the population. This collected amount could be 100
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times higher than in the municipal effluents (Zabczynski, 2008) and 150 to 500 times higher than in the hospital effluents (Montiel, 2006). We can also simply treat the wastewater in hospitals coming form toilettes separately from the grey water (other origin). According to the estimations carried out in Holland, this type of measure eliminates about 10 % of pharmaceutical substances excreted into the wastewater network (Kampa and Vidaurre, 2008). The authorities can establish management tools for environmental risks to limit these substances, such as Risk Assessment Reports (RAR). CONCLUSION The Studies on the contamination of aquatic systems by pharmaceutical substances have been numerous these last few years and so has been the exchange between the countries. The possibility of sharing the results throughout the projects such as the European project KNAPPE has been beneficial. All these studies show the presence of a contamination of all types of aquatics systems by one or more substances which have a potentially dangerous impact on ecosystems. Some European countries search for solutions and have already established a politics of contamination control. France is not gone this far, even though the decrease in emissions is one of the topics included in the future action plans which were presented during the lecture on this subject organised by the ONEMA (The French National Agency for Water and Aquatic Environments) in 2009. However, as the awareness of this contamination is still relatively new, numerous studies still need to be carried out on this topic. It is particularly necessary to concentrate on the research of non-standard effects of some substances in aquatic organisms, the impact of exposure to mixtures of substances and the toxicity of their metabolites. Regarding the analytic field, it is necessary to harmonise the methods for easier comparison of studies and improvement in mutualisation and sharing of data. There is not enough data about some substances yet. The collection of new data will provide more precise results about the impact of this contamination on aquatic ecosystems and the authorities will thus have detailed technical elements which will enable them to focus the management of their pharmaceutical substance disposal facilities in the right direction.
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APPENDIX
TABLE 1 : Common procedure of sample collection and storage of pharmaceuticals products (Miao and Metcalfe, 2007).
Stage 1 : sample collection Stage 2 : Transport Stage 3 : Storage In glass container cleaned with organic solvants prior to use. In cool condition (4 C) and in the dark for conservation Biosolids, soil and sediments stored frozen ( - 20 C or 80 C). Acidification of aqueous samples and addition of formaldhehyde, mercuride chlorure or methanol.
TABLE 2 : Main analytical methods usually used for pharmaceuticals products (Petrovic and Barcelo, 2007).
Product Antibiotics and neutral pharmaceuticals Acidic pharmaceuticals Oestrogens X-ray contrast media Several pharmaceuticals simutaneously Analysis methods Liquid Chromatography (LC) with Mass Spectrometry (MS) : LC-MS or Mass spectrometry tandem : LC-MS/MS. Gas chromatography (GC) with Mass Spectrometry (MS) : GC-MS Both methods above. LC-MS/MS and Adsorbable Organic bound Iodine (AOI). Multi-residue analysis. Analysis of up to 40 pharmaceuticals belonging to different classes.
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TABLE 3 : Actives concentrations, maximum Measured Environmental Concentrations (MEC) in aquatic environment and the relationship between these concentrations (Boxall, 2008b).
Class Substance acetominophen Aceticsalicylic acid diclofenac diazepam ibuprofen ketoprofen naproxen Salicylic acid ciprofloxacin enrofloxacin ofloxacin clarithromycin roxithromycin spiramycin amoxycilin sulfamethazine sulfamethoxazole chlorotetracyline doxycycline oxytetracycline tetracycline chloramphenicol trimethoprim fluoxetine carbamazepine methrotrexate tamoxifen atenolol carazolol metoprolol propanolol 17-alpha thinylstradiol 17-alpha/beta stradiol 19-norethisterone mestranol estrone testosterone clofibrate gemfibrozil caffeine cotinine digoxine diltiazem flurosemide glibenclamide hydrochlorothiazide metformin nifedipine MEC (g/L) 10 0,34 1,2 0,033 5,044 0,3 2 8,8 0,03 0,02 0,306 0,26 0,56 0,74 0,006 0,22 1,9 0,69 0,08 0,34 0,14 0,06 0,71 0,012 7,1 0,0 0,071 0,241 0,11 2,2 0,59 0,831 0,2 0,872 0,407 1,6 0,214 0,04 1,55 6 0,9 0,26 0,049 0,255 0,012 0,236 0,15 0,01 Effect concentration (g/L) 1.10-1 1.103 7,5.103 1.101 1.101 1,56.104 1,23. 104 1.10-1 5 1,43.101 1.101 2 1.103 5 2,2 1.103 2,68.101 5.101 3,16.102 6,11.101 2,51.101 4,13.101 1,1. 104 2,4.101 1,15. 104 4,5. 104 4,9.101 1. 104 1,48. 104 7,3.103 1,87.103 1,66.10-3 1,5.10-2 2,16.102 5.102 1.102 1,5.103 1,06.102 1,88. 104 5,27. 104 1.103 1.101 1,52.105 1,56.102 1.105 1.105 1.105 5,77.103 MEC/Effect concentration 1.102 1,6.10-4 3,3.10-3 5,04.10-1 1,92.10-5 1,63.10-4 8,8.101 6.10-3 1,4.10-3 3,06.10-2 1,3.10-1 5,6.10-4 1,48.10-1 2,73.10-3 2,2.10-4 7,09.10-2 1,38.10-2 2,53.10-4 5,56.10-3 5,58.10-3 1,45.10-3 6,45.10-5 5.10-4 6,2.10-4 6,67.10-9 1,45.10-3 2,41.10-5 7,43.10-6 3,01.10-4 3,16.10-4 5,01.102 1,33.101 4,04.10-3 8,14.10-4 1,6.10-2 1,43.10-4 3,77.10-4 8,24.10-5 1,14.10-4 9.10-4 2,60.10-2 3,22.10-7 1,63.10-3 1,2.10-7 2,36.10-6 1,5.10-6 1,73.10-6
Analgesics and antiinflammatories
Fluoroquinolones antibiotics
Macrolide antibiotics Pnicilin antibiotics Sulfonamide antibiotics
Tetracycline antibiotics
Other antibiotics Anti depressants Antiepileptics Antineoplastic agents
Beta-blockers
Hormones and steroids
Lipid regulators
Others
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TABLE 4 : Averaged measured environmental concentration (A-MEC) and maximal concentrations of pharmaceuticals in coastal sea water in Europe (Sadezky and al, 2007).
Compound 1-HydroxyIbuprofen 2-HydroxyIbuprofen 4-Chlorobenzoic acide 6-o-desmethyl naproxen Alprazolam Amoxicillin Atenolol Bezafibrate Bromazepan Carbamazepine Chloramphenicol Cimetidine Chlofibric acid Clotrimazole Codeine Diazepam Diclofenac Diltiazem Erythromycin Fenofibrate Fenofibric Acid Fluoxetine Furosemide Gembibrozil Hydrocodone Country France France Norway France France France China France France France France United States China United States France Germany France United States France France United States China France United States France France United States France France United States A-MEC 0 0 0 0 0 0 0 0,016 0,003 0 0,329 0,005 0 0 0 0 0 0,005 0 0,032 0,001 0,003 0 0 0 0 0 0,01 0 0,002 Max (g/L) 0 0,563 0,002 0,035 0,161 0 0 0,245 0,026 0,356 0,997 0,078 0 0,067 0 0,019 0 0,105 0,004 0,101 0,013 0,005 0,027 0 0 0 0,007 0,118 0,018 0,025 samples 8 8 12 8 8 8 20 8 8 8 4 44 20 44 8 15 8 44 8 8 44 20 8 38 8 8 17 8 8 38
March 2010 27/31
France Ibuprofen Germany Norway France Ketoprofene Lorazepam Metformin Metoprolol Naproxen Nifedipine Norfloxacin Ofloxacin Oxazepam Paracetamol Phenazon Propanolol Ranitidine Roxithromycin Salbutamol Sulfadiazine Sulfamethazine United States France United States France France United States China China France France United States United States France United States China United States China China China Sulfamethoxazole France United States France Trimethoprim Warfarin Zolpidem United States United States France
0 0 0 0 0 0,013 0 0,005 0,011 0 0,011 0,008 0,519 0,013 0,018 0 0,021 0 0,006 0 0 0 0 0,028 0,006 0 0,005 0 0
0,021 0 0,001 0 0 0,013 0,092 0,118 0,214 0,004 0,028 0,016 2,183 0,162 0,188 0 0,224 0 0,031 0 0 0 0 0,24 0,081 0 0,125 0,005 0,005
8 2 12 8 38 8 44 8 8 41 20 20 8 8 44 38 8 44 20 17 20 20 20 8 44 8 44 44 8
March 2010 28/31
TABLE 5 : Concentrations of pharmaceuticals that have been shown to occur in coastal marine waters
in five studies in Europe (Thomas and Langford, 2007). Concentration range (g Median (g/L) Substance /L) Clofibric acid Clotrimazole Dextropropoxyphene Diclofenac Erythromycin Ibuprofen nd-0,0007 Ibufrofen-CX Ibuprofen-OH Lofepramine Mefenamic acid Paracetamol Propanolol Sulfamethoxazole Acetylsulfamethoxazole Tamoxifen Triclosan Trimethoprim Nd-0,007 Nd-0,0015 <0,004 <0,002-0,196 <0,020 <0,004-0,107 <0,020 <0,020 <0,004-0,212 nd <0,004-0,569 0,008 0,025 0,036 0,020 <0,02-0,111 0,0005-0,019 <0,001-0,034 <0,008-0,098 <0,008-0,195 <0,004-0,070 <0,008-2,370 0,016 0,008 0,008 0,006 0,247 0,020 Location United Kingdom Estuaries North sea United Kingdom Estuaries United Kingdom Estuaries United Kingdom Estuaries United Kingdom Estuaries United Kingdom Estuaries Norway Norway Norway United Kingdom Estuaries United Kingdom Estuaries United Kingdom Estuaries United Kingdom Estuaries United Kingdom Estuaries United Kingdom Estuaries United Kingdom Estuaries Norway United Kingdom Estuaries
TABLE 6 : Concentrations of some pharmaceuticals products in sediments (Hernando and al, 2005)
Classes Subtances Tylosin Ofloxacin Antibiotics Chlortetracycline Flumequine Oxytetracycline Steroid hormones 17--Ethinyl 0,028-0,051 Concentration range (g/kg) 0,003-0,578 Moyenne (g/kg) 0,003 0,073 0,578 0,246
March 2010 29/31
TABLE 7 : Exemples of French and European studies and projects (Duchemin, 2007 ; Brack and al.,
2008 ; Dulio, 2008 ; Keil, 2008 ; Munthe, 2009 ; Staub, 2009 ; Ternes, 2009). Purpose Year Permanent network for laboratories, research centers and organisms working on biomonitoring of emerging pollutants. Purposes are : enhance the exchange of information and collection of data on emerging environmental pollutants; encourage the validation and harmonisation of common measurement methods Since NORMAN network and monitoring tools so that the demands of risk assessors can be better met; 2005 (European network) ensure that knowledge on emerging pollutants is maintained and developed by stimulating coordinated, interdisciplinary projects on collaborative, problemoriented research and knowledge transfer to address identified needs. 3 databases are available on the website http://www.norman-network.net/index_php.php. KNAPPE(Knowledge and Collection of many projects results, data from governments, research and Need Assessment on production industries in order to assemble knowledge on many aspects of the (2007Pharmaceuticals Products in contamination of environmental waters by pharmaceutical products. Reports 2008) Environmental Waters) available on the web site internet http://www.knappe-eu.org/. Development of an (European project) eco-toxicological data base. Improvement of knowledge and methods about the evaluation of environmental 2005ERAPharm (projet risks which pharmaceutical substances of human or veterinary use can present 2007 Europen) Site internet : http://www.erapharm.org/ - NEPTUNE (European Evaluation of emerging pollutants occurrence including some pharmaceutical - Since project) products in wastewater and of their elimination in WTP. More information on 2007 - AMPERES (French websites - 2005project) http://www.eu-neptune.org/index_EN, 2008 - POSEIDON (European http://www.cemagref.fr/Informations/Actualites/Actu/epuration/07/index.htm, - 2001project) http://www.poseidon.geo.uni-mainz.de/the_objectives.htm 2004 Evaluation of instruments to limit environmental water pollution by pharmaceutical START (German project) products and elaboration of a report providing information and recommendations to apply these instruments. Website : http://www.start-project.de/french.htm 2005Mediflux (French project) Modelisation of pharmaceutical products flows in hospital aqueous effluents. 2008 Development of a method and of tools including a system of decision making aid, SOCOPSE (Source to allow the choice of measurement to be set up in order to reduce the emission of 2006Contrle Of Priority pollutants in water, by priority substances listed in the WFD. Those tools would be 2009 substances in Europe) applicable to phamaceutical products. (projet Europen) More information on http://www.socopse.se/ Elaboration of experimental tools such as models in order to assess and forecast MODELKEY (European 2005impact of environmental key pollutants on water ecosystems. Website : project) 2010 http://www.modelkey.org/ PNETOX (National research Improvement of knowledge about effects and behaviour of pollutants including Since program in ecotoxicilogie) emerging pollutants. Website : http://www.ecologie.gouv.fr/-PNETOX-.html 2000 (French program) Metals and organic Research of pharmaceutical products in five sites in the Leman lake. 2006 micropollutants in Leman lake waters. (Belgian study) PNSE1 Research of pharmaceutical products 2006and endocrine substances 2008 in Seine-Normandie water catchment. (French study) Research of pharmaceutical 2005products in surface waters. 2008 (French study) Title
DIAGRAM 2 : Possible measurements to limit the contamination of aquatic environments by pharmaceutical products (Zabczynski, 2008).
March 2010 30/31
ENGREF Centre de Montpellier 648 rue Jean-Franois Breton BP 44494 34093 MONTPELLIER CEDEX 5 Tl. : (33) 4 67 04 71 00 Fax : (33) 4 67 04 71 01 www.agroparistech.fr
Onema Hall C Le Nadar 5 square Flix Nadar 94300 Vincennes 01 45 14 36 00 www.onema.fr
www.lesagencesdeleau.fr
Office International de lEau CNIDE 15 rue Edouard Chamberland 87065 LIMOGES 05 55 11 47 80 www.oieau.fr

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Figure 2 prsentant la notion de bon tat des eaux de surface.

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Dcision Administrative du 21 mars 2000 du Bulletin Officiel des Douanes

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TABLEAU 1 : prsentant une des procdures dchantillonnage courantes des substances

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TABLEAU 3 : prsentant les concentrations actives2, les concentrations maximales mesures

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hydrochlorothiazide metformine nifdipine

0,236 0,15 0,01

1.105 1.105 5,77.103

2,36.10-6 1,5.10-6 1,73.10-6

Concentration environnementale moyenne mesure [Average - Measured Environmental Concentration : A-MEC ]

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Sulfadiazine Sulfamethazine Sulfamethoxazole

Trimethoprim Warfarin Zolpidem

Chine Chine Chine France Etats-Unis France Etats-Unis Etats-Unis France

0 0 0 0,028 0,006 0 0,005 0 0

0 0 0 0,24 0,081 0 0,125 0,005 0,005

Tableau 5 prsentant les concentrations des substances pharmaceutiques recherches dans

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2005-2007 - depuis 2007 - 2005-2008 - 2001-2004

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Produits invendus, non utiliss et prims

Eaux uses municipales

Eaux uses des hpitaux

Systme de collecte et dlimination Stockage responsable

Amlioration des infrastructures : - Rduction des fuites - Contrle des dversements

Traitements : osmose inverse, charbon activ

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Onema Hall C Le Nadar 5 square Flix Nadar 94300 Vincennes 01 45 14 36 00 www.onema.fr

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