El proceso de colonizacin implic la creacin de una sociedad, para lo cual se establecieron instituciones de gobierno civil y eclesistico.

Con el paso del tiempo, los vecinos de la ciudad exigieron un lugar en la burocracia de la corona para sus descendientes, como premio a las hazaas de conquista llevadas a cabo por sus antepasados. Sin embargo, no existan centros educativos para que los jvenes obtuvieran los conocimientos necesarios para servir como ministros. Ser hasta la segunda mitad del siglo XVI cuando surjan las primeras iniciativas para establecer estudios ms all del adoctrinamiento religioso y la alfabetizacin que acompaaba a ello. El primer obispo, Francisco Marroqun, solicit aprobacin real para fundar una ctedra de gramtica, en ella se enseara latn, que era la lengua utilizada por la cultura letrada de la poca. Este hecho ha sido el argumento ms utilizado para perpetuar el mito fundacional que vincula directamente al primer obispo de Guatemala con los antecedentes de la Universidad de San Carlos. Luego de iniciada la colonizacin se comenzaron a fundar las primeras universidades por rdenes Reales y Ponticificias en diversos puntos de lo que hoy es Latinoamrica. La fundacin de la Universidad de San Carlos de Guatemala fue debido a gestin del primer obispo Francisco Marroqun ante el Monarca Espaol en una carta de 1548, en la cual solicita la autorizacin para fundar una universidad en Ciudad de Guatemala. Francisco Marroqun funda el Colegio Universitario de Santo Toms, en el ao de 1562, en donde se impartan las ctedras de filosofa,derecho y teologa. La tradicin universitaria de Guatemala se remonta al siglo XVII, cuando despus de varias dcadas, alegatos y peticiones, el rey Carlos II expidi una real cdula, con fecha de 31 de enero de 1676, que dio licencia a la capital del Reino para fundar una universidad real o Estudio General, como tambin se les denominaba a este tipo de instituciones. Esta sera la cuarta universidad real y pblica de la Amrica hispnica, y la segunda en la Nueva Espaa. La Universidad de San Carlos de Guatemala fue fundada por Real Cdula de Carlos II, de fecha 31 de enero de 1676. Inici labores el 7 de enero de 1681, con ms de sesenta estudiantes inscritos. La constitucin universitaria exiga la libertad de ctedra, asimismo obligaba a que se leyesen doctrinas filosficas contrarias para motivar la dialctica y la discusin de ideas. Las primeras ctedras de la Universidad de San Carlos fueron: Cnones Leyes Medicina Teologa Escolstica Teologa Moral Dos cursos de lenguas

La universidad San Carlos de Guatemala recibi la aprobacin papal por bula del 18 de junio de 1687, 10 aos despus de su fundacin y 6 aos despus de que comenzaran las clases.

Durante el siglo XIX, sufri diversas reformas y para la poca de la revolucin guatemalteca, la USAC logr obtener la total autonoma, reconocida incluso por la Constitucin. La sede principal se encuentra en la Ciudad Universitaria, zona 12 de la Ciudad de Guatemala. Sin embargo cuenta con centros universitarios en casi todas las regiones de Guatemala y un centro universitario metropolitano donde funcionan la Facultad de Medicina y la Escuela de Psicologa.