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Sndrome de ovario poliqustico

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C A P TU L O 14 GINECOLOGA

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Captulo 14 - Ginecologa

Sndrome de ovario poliqustico

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SNDROME DE OVARIO POLIQUSTICO


Drs. Pilar Vigil P(1), Manuel E. Corts C(2), Mara Jos del Ro V(3), Ana Godoy R(4). 1. Ginecoobstetra. Unidad de Reproduccin y Desarrollo, Depto de Ciencias Fisiolgicas, Facultad de Ciencias Biolgicas, Pontificia Universidad Catlica de Chile. 2. Unidad de Reproduccin y Desarrollo, Departamento de Ciencias Fisiolgicas, Facultad de Ciencias Biolgicas, Pontificia Universidad Catlica de Chile, Santiago, Chile. 3. Estudiante de Medicina. Facultad de Medicina, Pontificia Universidad Catlica de Chile, Santiago, Chile. 4. Bioqumico. Fundacin Mdica San Cristbal, Santiago, Chile. pvigil@bio.puc.cl

I. INTRODUCCIN El sndrome de ovario poliqustico (SOP) es una alteracin endocrino-metablica que se define como una disfuncin ovulatoria causada por un hiperandrogenismo o hiperandrogenemia. Se considera una de las alteraciones ms frecuentes entre las mujeres en edad reproductiva, con una prevalencia de 5 a 10%(1,2), pudiendo tambin manifestarse en etapas prepuberales(3,4). El SOP se caracteriza por una secrecin de andrgenos ovricos y adrenales aumentada, sntomas hiperandrognicos tales como hirsutismo, acn y/o alopecia, irregularidades menstruales y, en una significativa proporcin de pacientes, resistencia a la insulina (RI). Los antecedentes histricos del SOP se pueden encontrar en el siglo XVII, cuando el artista espaol Jusepe de Ribera pinta en 1631 su conocida obra La mujer barbuda(5), donde retrat a una mujer que padeca un evidente hirsutismo, quizs con origen en un SOP. Posteriormente, en 1721, el investigador italiano Antonio Vallisneri report a mujeres jvenes campesinas casadas, medianamente obesas e infrtiles, con dos ovarios ms grandes de lo normal, abultados, lustrosos y blanquecinos, tal como los huevos de pichn(6). Luego, en 1844, Achille Cherau describi variaciones escleroqusticas en el ovario humano(7). Despus de casi 80 aos, Charles Achard y Joseph Thiers mostraron la relacin entre RI e hiperandrogenismo al estudiar a la mujer diabtica barbuda(8), condicin presente en algunas mujeres con SOP. Sin embargo, las primeras descripciones cientficas de este sndrome se hicieron slo a mediados de los aos treinta por los gineclogos estadounidenses Irving F. Stein y Michael L. Leventhal, quienes efectuaron estudios sobre mujeres que presentaban todos o algunos de los siguientes sntomas: ausencia de menstruacin, ciclos menstruales irregulares, ausencia de ovulacin, hirsutismo y tendencia a la obesidad, asociados a mltiples quistes ovricos e infertilidad(9). Este conjunto

de sntomas y signos se conoci desde entonces como Sndrome de Stein y Leventhal. Estudios realizados en los aos sesenta, evidenciaron que no todas las pacientes manifestaban todos los sntomas descritos por estos investigadores(10). Se determin tambin que numerosas pacientes presentaban adems hipertensin arterial, dislipidemias (aumento de la concentracin de una, varias o todas las fracciones lipdicas del plasma), secrecin de una mayor cantidad de andrgenos por parte de los ovarios hiperestimulados. Este aumento en los niveles de andrgenos, junto con la contribucin de esteroides sexuales por parte de las glndulas suprarrenales, originara acn, hirsutismo y alopecia. En 1990 se lleg a una definicin consensuada del SOP por parte del NICHD de EE.UU., en que se estableca como criterio fundamental para su diagnstico anovulacin e irregularidad menstrual causada por hiperandrogenismo, con o sin hiperandrogenemia(11). Recientemente, en el ao 2003, el Consenso de Rotterdam estableci que el SOP es un sndrome de disfuncin ovrica que requiere dos de los tres siguientes criterios para ser diagnosticado: 1) oligo o anovulacin, 2) hiperandrogenismo con o sin hiperandrogenemia; y 3) aspecto de ovarios poliqusticos al efectuar el examen ultrasonogrfico(12,13). II. ETIOPATOGENIA A pesar de que han pasado varias dcadas desde las primeras descripciones del SOP, su etiologa an se mantiene en discusin, aunque es habitual encontrar ovarios poliqusticos e hiperandrogenemia en hermanas e hijas de mujeres con SOP(14). Mediante nuevas aproximaciones genmicas, como la tecnologa de microarreglos de DNA, se han podido identificar los genes que estn sobreexpresados o suprimidos diferencialmente en pacientes con SOP en comparacin con pacientes controles(15). Estos genes estn relacionados con un amplio espectro de funciones biolgicas tales

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como la expresin de genes/protenas, el metabolismo, la sealizacin y la comunicacin celular, lo cual concuerda con la compleja naturaleza del SOP. Especficamente, genes como el codificante para CYB5 (citocromo b5) que acta como un efector alostrico activador de la actividad liasa de la enzima CYP17 (citocromo P450c17 o 17-hidroxilasa/17,20-liasa) estara incrementado, mientras que la expresin del gen codificante de la fosfoprotena fosfatasa 2A (PP2A) que revierte la fosforilacin en los residuos de serinas de CYP17 y que se asocia con un aumento de la actividad liasa, estara disminuido(16). Las alteraciones de estas protenas llevan a un aumento de la sntesis esteroidognica, junto a una alteracin en la funcin del receptor de insulina por alteracin de la fosforilacin de residuos de serina presentes en l. Si bien, como se ha dicho, son varios los genes que mostraran alteraciones en esta patologa, los ms probables candidatos seran: StAR (protena reguladora aguda de la esteroidognesis)(17), CYP17, CYP11A1 (colesterol desmolasa o citocromo P450 de clivaje de la cadena lateral de colesterol), CYP21B (citocromo P450c21 o 21-hidroxilasa), SHBG (globulina transportadora de hormonas sexuales), INSR (receptor de insulina), INS (insulina), INS VNTR (regiones en tndem de nmero variable del gen de la insulina)(18), IRS1 e IRS2 (substratos del receptor de insulina 1 y 2)(19,20) (Figura 1), FST (folistatina), Capn10 (calpana-10), TNF-R (receptor del factor necrtico tumoral), PPAR2 (receptor activado por proliferadores peroxisomales 2) y AR (receptor de andrgenos), entre muchos otros(2). Recientemente, datos de expresin gnica han demostrado que tanto ligandos como antagonistas de mltiples vas de sealizacin celular, entre ellas la va Wnt, estaran alterados en las pacientes con SOP(21-23). Tambin habra un aumento de factores de traduccin en los ovarios de

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mujeres con SOP que concordara con una apoptosis disminuida y una mitognesis incrementada(15). La definicin de SOP debe excluir otros desrdenes causantes de hiperandrogenismo como la hiperplasia suprarrenal congnita, hiperprolactinemia, hipotiroidismo y sndrome de Cushing(12,13). En el SOP, as como en otras patologas, la disfuncin ovulatoria se manifiesta por ciclos irregulares, ciclos anovulatorios, aspecto poliqustico de los ovarios en el examen ecogrfico de stos y disminucin del potencial frtil. Debido a la hiperandrogenemia se puede presentar acn, aumento del vello o hirsutismo, piel y cabello graso, tendencias compulsivas, cambios antropomtricos, cambios de nimo y alopecia. En el SOP, la presencia de hiperandrogenemia/hiperandrogenismo es causa de disfuncin ovrica. Sin embargo, es importante tener presente que hay diferentes causas de hiperandrogenemia/ hiperandrogenismo. stas se pueden clasificar en: i. Adrenales: Es la causa ms frecuente de hiperandrogenismo. Dentro de las causas de disfuncin de las glndulas adrenales, la ms comn es la hiperplasia suprarrenal congnita, la que se debe a una alteracin de varias enzimas tambin denominadas citocromos, cuya transcripcin est determinada por diferentes genes (vase captulo 13, Hiperandrogenismo). La hiperplasia suprarrenal congnita a su vez puede ser clsica (deficiencia de la 21-hidroxilasa), y no clsica, la que se divide en las de expresin precoz (deficiencia en la aromatasa placentaria, lo que genera genitales ambiguos en el caso de fetos femeninos) y en las de expresin tarda deficiencia en las enzimas 3 -hidroxiesteroide deshidrogenasa II (3 -HSD II) y 11- -hidroxilasa. ii. Ovricas: La hiperandrogenemia por causas ovricas puede ser causada principalmente por clulas tumorales y/o por hipertrofia de las clulas de la teca, siendo esta ltima ms frecuente que
Figura 1. Genes implicados en el SOP. Los genes probablemente involucrados en el desarrollo del SOP pertenecen principalmente a dos grupos: el primero corresponde a aquellos que participan en la va de los efectos fisiolgicos mediados por la insulina, lo cual implica que al presentarse un polimorfismo o mutacin en algunos de estos genes, podran generarse problemas en el metabolismo de carbohidratos. En el otro grupo estn los genes que codifican para las enzimas que regulan la biosntesis esteroidal y que, al presentar un problema, explicaran la hiperandrogenemia presente en las pacientes con SOP. Adems, es probable que existan otros grupos gnicos que participen en el desarrollo de esta patologa. Adaptado de ref. 2, 17-20, 24.

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segn los diferentes autores, oscila entre un 31 y 60%(27). Es importante mencionar que este rango se debe probablemente al sesgo de seleccin introducido al estudiar pacientes de distintos centros, los cuales tienen enfoques clnicos especficos y diferentes unos de otros, e.g., un centro puede especializarse en obesidad y otro en trastornos reproductivos(28,29). Sin embargo, es un hecho reconocido que la prevalencia de obesidad en poblaciones de pacientes con SOP, pese a ser variable, es alta. Adems, es importante dejar claramente establecido que la presencia de obesidad no necesariamente conlleva a la presencia del SOP. La obesidad se ha definido como un ndice de masa corporal o ndice de Quetelet (IMC) mayor o igual a 30 kg/m 2 (30). ste se calcula como el peso/(talla)2, donde el peso se mide en kilogramos y la talla en metros. La condicin de obesidad no es una condicin homognea; de acuerdo a la distribucin de la grasa corporal se distinguen dos tipos: i. Andrgena o central: Se presenta en el 63% de las mujeres con SOP y se caracteriza por presentar un ndice Cintura/Cadera (ICC) mayor a 0,85. En estas mujeres el exceso de grasa est en el tronco, ya sea en el tejido subcutneo o en las vsceras abdominales(31,32). ii. Ginecoide: Es caracterizada por una acumulacin de grasas en la mitad inferior del cuerpo, de manera especial en el bajo vientre, muslos y caderas. El ICC para esta distribucin es menor a 0,85(31,32). Algunos estudios han demostrado que el tejido adiposo subcutneo (TAS) puede tener distintas formas de distribucin: andrgena, infantil y ginecoide. Las dos primeras se encuentran en pacientes con SOP. El patrn andrgeno de distribucin del TAS se caracteriza por un aumento de este tejido en el muslo y en el tronco, presentndose con frecuencia en las pacientes con SOP que son obesas. El patrn infantil en cambio, se presenta con mayor frecuencia en las pacientes con SOP que son delgadas y se caracteriza por una disminucin del TAS en el tronco, especialmente en los muslos, y un aumento de ste a nivel de las vsceras abdominales. El tercer patrn, el ginecoide, se caracteriza por un aumento del TAS en las caderas, sin embargo, como se mencion anteriormente, por lo general no se presenta en las pacientes con SOP(33). Aquellas mujeres con SOP que presentan mayor prevalencia de obesidad central o andrgena tienen mayor riesgo cardiovascular(34), con una predisposicin a sufrir infarto al miocardio siete veces mayor(35). Algunos estudios(36) han mostrado un mayor riesgo de sndrome de apneas obstructivas del sueo (SAOS) en

la anterior. Esta hipertrofia se observa en estados de hiperinsulinemia y de aumento de la hormona luteinizante (LH). Por lo tanto, es importante realizar un diagnstico diferencial para establecer otras patologas o condiciones no relacionadas con el SOP, tales como: Hiperprolactinemia. Hiperplasia adrenal congnita (HAC). Tumores secretores de andrgenos de tipos ovricos o adrenales. Consumo de drogas. Hipertecosis. Sndromes de RI severos. Enfermedades genticas. Falla ovrica prematura. Deficiencia en la aromatasa placentaria. En el diagnstico del SOP, al determinar si hay o no hiperandrogenemia, habitualmente se encuentra una discordancia entre los rangos de testosterona total definidos como normales para la mujer (hasta 40 ng/dL), y los rangos aceptados como normales en los diferentes laboratorios clnicos, en los que con cierta frecuencia valores de 90 ng/dL son incluidos dentro de la normalidad(25). Por lo tanto, al definir el SOP como una disfuncin ovulatoria causada por una hiperandrogenemia, deben definirse los rangos de andrgenos que un determinado centro considerar normales. Es aconsejable para ello que los centros especializados determinen sus propios estndares de normalidad segn la poblacin a la cual enfoquen su atencin y segn la tcnica que utilicen para efectuar la determinacin de andrgenos. En las pacientes con SOP el motivo principal de consulta es la irregularidad menstrual en sus distintas manifestaciones: amenorrea, oligomenorrea, polimenorrea, hipermenorrea, junto con acn, hirsutismo y obesidad, entre otros. Dentro de estas irregularidades menstruales el principal motivo de consulta es la oligomenorrea, con una frecuencia del 44,5%(26). III. OBESIDAD EN EL SNDROME DE OVARIO POLIQUSTICO La obesidad es un problema de salud pblica que est presente tanto en pases desarrollados como en aqullos con economas emergentes. Su etiologa incluye factores genticos y de estilo de vida, dieta y actividad fsica. La obesidad se presenta en las pacientes con SOP en un porcentaje variable que,

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mujeres con SOP obesas en comparacin con mujeres controles obesas sin SOP(36). Se ha descrito adems que SAOS se asocia con un riesgo mayor de hipertensin, infarto miocrdico y accidente cerebrovascular. Probablemente sera la hiperandrogenemia el factor causal de la distribucin central de las grasas; lo que producira un aumento del ICC(37). Tambin, en mujeres con SOP, se han observado alteraciones electrocardiogrficas, un sntoma temprano de enfermedad coronaria, lo que podra contribuir a un riesgo cardiovascular aumentado(38). Otra asociacin existente es entre SOP, obesidad y riesgo de dislipidemias. Al analizar los perfiles lipdicos de mujeres con SOP, obesas y no obesas, se ha demostrado que stos presentan una mayor alteracin en pacientes obesas con SOP, que en aqullas obesas sin SOP. Esta alteracin del perfil lipdico no se observa de manera tan significativa en obesas sin SOP, ni tampoco en el grupo control de no obesas sin SOP. Estos anlisis muestran el efecto aditivo de SOP y obesidad, en cuanto al riesgo de presentar una dislipidemia(39,40). En resumen, el SOP, definido como una disfuncin ovulatoria causada por hiperandrogenismo y/o hiperandrogenemia puede asociarse a obesidad porque: i) La hiperandrogenemia conduce a un aumento del tejido adiposo, especialmente en el tronco, ii) El tejido adiposo favorece la RI por un incremento en los cidos grasos libres, los cuales elevan la glicemia, iii) En las pacientes con SOP se han encontrado alteraciones en los adipocitos, los cuales tendran una actividad lipoltica disminuida, iv) Existe una asociacin con RI, la cual se sabe que est correlacionada con obesidad, y v) Existen alteraciones genticas que explican una hiperandrogenemia y la presencia concomitante de una RI, ambos factores implicados en la gnesis de la obesidad. Lept ina, obesidad y sndrome de ovario poliqustico La leptina es una hormona proteica de M 16 kDa, producto del gen LEP (descubierto inicialmente como gen ob en el ratn), y que ha sido cartografiado en el locus 7q31.3. Est constituida por 166 aminocidos, contiene un puente disulfuro necesario para su actividad biolgica y es producida principalmente por los adipocitos. Su nombre deriva de la raz griega leptos, que significa delgado, lo cual se debe a su

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evidente funcin en el control del peso corporal a travs de la regulacin del apetito y la termognesis(41), adems, mutaciones en el gen LEP ocasionan estados de obesidad mrbida. Los receptores de leptina han sido identificados en regiones del cerebro como el hipotlamo y la hipfisis, as como en tejidos perifricos como el hgado y pncreas. El receptor de leptina humano se denomina LEP-R, aunque primero fue identificado su homlogo en ratn, conocido como Ob-R(42). Actualmente se sabe que existen mltiples formas del receptor, incluyendo tanto formas cortas como largas. Su expresin depende de manera importante de los depsitos de grasa del organismo. La cantidad de triglicridos almacenados en el adipocito es proporcional a la cantidad de leptina producida por cada uno de ellos; su secrecin vara de acuerdo al ritmo circadiano y es secretada en forma de pulsos, con una frecuencia aproximada de un pulso cada 45 min(43). La concentracin de leptina aumenta paulatinamente durante el da y alcanza su cspide alrededor de la medianoche, para decrecer hasta el inicio de un nuevo ciclo, que comenzar con la aparicin de la luz solar. En sujetos obesos un significativo porcentaje de leptina circula en forma libre, a diferencia de individuos delgados(44), y la cantidad de leptina libre aumenta con el IMC, sugiriendo que las protenas unidas a la leptina son saturadas en presencia de obesidad(45). Existe un dimorfismo sexual en los niveles de leptina en humanos, las mujeres muestran mayores niveles de leptina que los hombres, aun despus de ajustar el IMC; este dimorfismo sexual en las concentraciones de leptina srica puede deberse a los siguientes factores: i) La amplitud de pulso de la secrecin de leptina por el tejido adiposo es dos o tres veces ms alta en mujeres que en hombres(46), ii) La distribucin de grasa es mayor en las mujeres y esta diferencia podra ser explicada por el aumento de la razn de grasa subcutnea/visceral, debido a que la expresin del mRNA de la leptina es mayor en los depsitos de grasa subcutnea que en los viscerales(47), iii) Las mujeres presentan altos niveles de leptina srica total, pero muestran menores niveles de leptina unida a protenas que los hombres, indicando que los niveles de leptina libres son altos(44), y iv) El tejido adiposo en las mujeres podra ser ms sensible a hormonas como la insulina y los glucocorticoides o a otras substancias que estimulen la produccin de leptina. Adems de las acciones metablicas de esta

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otras investigaciones(55) han informado que los niveles de leptina en el SOP no difieren a los encontrados en mujeres normales con edad e IMC similares(55). Es importante destacar que ha sido demostrado que los niveles sricos de leptina varan a lo largo del ciclo menstrual y alcanzan su cspide en la fase ltea(56), coincidiendo con las altas concentraciones de progesterona. En definitiva, recientes investigaciones han demostrado que la leptina juega un rol en la fisiologa normal del sistema reproductivo humano. Sin embargo, en relacin a estados fisiopatolgicos tales como el SOP y, a pesar de la creciente cantidad de estudios que se estn desarrollando, la participacin de la leptina en este sndrome an no est definida. IV. R ESISTENCIA INSULNICA EN EL SNDROME DE OVARIO POLIQUSTICO Se sabe que tanto SOP como obesidad se asocian a RI, que se define como una condicin en la cual una concentracin normal de insulina produce un efecto biolgico atenuado en trminos de homeostasis glucdica, disminuyendo la capacidad de esta hormona para ejercer sus acciones biolgicas en los tejidos diana tpicos como el msculo esqueltico, el hgado o el tejido adiposo. Sin embargo, cabe preguntarse cul de estas dos patologas (SOP u obesidad) es ms determinante en la expresin de una RI. La RI es un factor de riesgo para mltiples patologas, tales como diabetes tipo II, hipertensin, intolerancia a la glucosa, obesidad, SOP, disfunciones endometriales, acantosis nigricans, defectos fibrinolticos en la coagulacin, dislipidemias y ateroesclerosis. Es importante tener presente que la RI debe ser estudiada en toda paciente con SOP. Tambin es importante mencionar que la prdida de peso corporal es el tratamiento ms eficaz para la RI en mujeres obesas, tengan o no SOP. Se han descrito tres tipos principales de RI, que afectan a los receptores de insulina o a las seales involucradas antes o despus del receptor, y que denominaremos RI-A, RI-B y RI-C. La RI-A es debida a una mutacin gentica en el receptor de insulina y genera una RI severa. La RI-B es de causas inmunolgicas. La RI-C es polignica, multifactorial y sera una alteracin en los mecanismos post-receptor. sta sera la ms frecuente en el SOP. Para entender mejor la RI presente en algunas pacientes con SOP es til destacar la funcin que cumple esta hormona a nivel fisiolgico: La insulina se une a receptores de membrana, en tejidos perifricos

hormona, existen evidencias de una cercana interaccin fisiolgica entre la leptina y el eje hipotlamo-hipfisisgnada (HHG) en humanos. Se sabe que el estradiol induce la produccin de leptina(48), mientras que los andrgenos la suprimen(49), lo cual proporciona una explicacin adicional para el dimorfismo sexual en los niveles de leptina. Esta hormona juega un rol importante en el eje HHG a nivel central y perifrico. A nivel central, la isoforma del receptor LEP-R de leptina est altamente expresada en el hipotlamo, y dicha expresin es considerada una evidencia en relacin al papel de la leptina en la regulacin del eje HHG, debido a que se ha encontrado que la leptina acelera la pulsatibilidad de la GnRH, pero no su amplitud de pulso en las neuronas del hipotlamo. Adems, se cree que la leptina inducira la liberacin de GnRH mediante mecanismos indirectos sobre el hipotlamo; stos se llevaran a cabo a travs de interneuronas secretoras de neuropptidos y de xido ntrico. Aparte del efecto estimulante de la leptina a nivel hipotalmico, esta hormona ejerce un efecto directo sobre la adenohipfisis(50); es por esta razn que la leptina podra estimular directamente a la LH y, en menor proporcin, a la FSH liberada por la hipfisis va xido ntrico sintasa en los gonadotrofos(51). Adems, la leptina es capaz de cumplir un rol a nivel perifrico en las gnadas y en el metabolismo intracelular, as como tambin en el endometrio, placenta y glndula mamaria. Ciertos efectos endocrinos y/o paracrinos de la leptina sobre las gnadas han sido propuestos ya que existe expresin de receptores de leptina funcionales sobre la superficie de las clulas foliculares ovricas, incluyendo a las clulas de la granulosa, de la teca y las intersticiales(52), as como las clulas de Leydig. Recientes estudios indican que la leptina antagonizara el aumento mediado por IGF1 (factor de crecimiento smil a la insulina 1) de la esteroidognesis en las clulas de la teca y granulosa en el ovario(53) (Figura 4). Adems, las altas concentraciones de leptina en el ovario podran suprimir la produccin de estradiol e interferir en el desarrollo del folculo dominante y en la maduracin del ovocito(54). Estudios epidemiolgicos han demostrado que en el perodo frtil las mujeres obesas frecuentemente presentan alteraciones en el ciclo menstrual, anovulacin intermitente o crnica y signos de hiperandrogenemia; por lo que hay algunos trabajos que plantean que una resistencia a la leptina podra ser la causa tanto de las irregularidades menstruales como de la obesidad en las mujeres y sta desempeara una importante funcin en el mecanismo patognico del SOP. Sin embargo,

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y del sistema nervioso central (SNC). El receptor de insulina es un heterotetrmero compuesto por dos dmeros - ; a su vez, cada dmero se compone de una subunidad extracelular , involucrada en la fijacin de la hormona, y una subunidad intracelular , que transduce la seal a la clula. Luego de haberse fijado la insulina a la subunidad , la subunidad expresa su actividad tirosina-quinasa al activar, mediante una fosforilacin, diversas protenas de sealizacin intracelular, siendo las principales las de la familia IRS (substratos receptores de insulina)(57). stas, tras fosforilarse se unen a protenas efectoras en dominios SH2, con lo cual se desencadena una cascada de seales que da origen a la accin fisiolgica de la insulina en el organismo (Figura 2). Se conocen seis substratos receptores de insulina: IRS-1, IRS-2, IRS-3, IRS-4, IRS-5 e IRS-6, que se expresan de manera diferencial en el sistema nervioso central y en los tejidos perifricos. La protena IRS-1 se expresara de preferencia en neuronas y en el tejido perifrico; IRS-2 est presente en casi todas las clulas y tejidos, teniendo importancia en el metabolismo y la reproduccin; IRS-3 est presente principalmente en el tejido adiposo; IRS-4 se expresara en ratones, mayoritariamente en la glndula pituitaria, cerebro y timo(57). Algunos trabajos(58) indican que IRS-5 se encuentra principalmente en el hgado y rin, mientras que IRS-6 se expresara preferentemente en el msculo esqueltico(58). Varios estudios(18-20) han propuesto que defectos en los IRS podran explicar en parte la RI e hiperinsulinemia presente en algunas pacientes con SOP.

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En el SNC, adems de las protenas IRS, se encuentra la protena neuronal codificada por el gen TUB, la que tambin es fosforilada en su tirosina, en respuesta a la activacin del receptor de insulina, activndose diferentes vas metablicas sensibles a esta hormona, lo que lleva a la transcripcin de determinados genes. Algunos estudios han demostrado que defectos en el gen TUB pueden constituir una de las causas genticas de obesidad(62). Para comprender algunos efectos de la RI es importante especificar el papel que juega la insulina en el SNC, especficamente en el hipotlamo. En los tejidos perifricos, principalmente en el tejido adiposo, se generan seales segn el contenido de grasa corporal. Estas seales son las llamadas hormonas adipostticas, las que llegan al cerebro regulando el apetito, la ingesta de comida y la reproduccin. La leptina y la insulina son consideradas hormonas adipostticas y son secretadas de manera proporcional a la cantidad de grasa del organismo, desde donde se dirigen al SNC y luego actan especficamente en el ncleo arcuato del hipotlamo. Si no se ha comido, disminuir la lipognesis, disminuyendo tambin la secrecin de leptina e insulina, por lo que al hipotlamo no llegar seal y se liberar neuropptido Y (NPY), generndose sensacin de hambre, con lo cual tendemos a ingerir comida. Por el contrario, luego de una comida aumentan los niveles de insulina y leptina, las que al llegar al hipotlamo inhiben la secrecin de NPY, generando la sensacin de saciedad(63). Cepas de ratones mutantes, conocidos como NIRKO (Neuronal Insulin Receptor Knockout), han permitido

Figura 2. Mecanismos moleculares a nivel de receptor de insulina y a nivel post-receptor, que explican los efectos fisiolgicos producidos por la insulina sobre la regulacin glicmica. Cuando la insulina se une a su receptor, la tirosina-quinasa del receptor es activada y conduce a una autofosforilacin de los residuos de tirosina de la subunidad (59). Lo anterior induce un aumento de la actividad cataltica de la subunidad que, a su vez, fosforila diversos substratos proteicos como los IRS, Gab1, Cb1, p60dok, entre otros(60), que actan como protenas de anclaje para otras protenas y estimulan una serie de cascadas de reacciones de fosforilacin y desfosforilacin catalizadas por enzimas como la fosfatidilinositol-3 quinasa (PI3-quinasa), o por enzimas quinasas asociadas a microtbulos, desencadenndose as todas las funciones biolgicas de la insulina(61), i.e., transporte de glucosa, sntesis de glicgeno, sntesis proteica y de cidos grasos, crecimiento celular, transcripcin y funciones tardas como la expresin gnica(59-61). Abreviaciones: Gab-1: growth factor receptor bound 2-associated binder-1, GLUT4: transportador de glucosa 4, PTP1: protena tirosina-fosfatasa beta 1. Figura adaptada de ref. 60.

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Estos estudios demuestran que la delecin en la protena IRS-2 causa efectos tanto en el metabolismo como en la reproduccin, presentando estas hembras sntomas muy similares a los observados en mujeres con SOP. Por lo tanto, un dao en los receptores de insulina, o en sus mecanismos post-receptor podra ser una de las causas del SOP (Figura 5), debido al rol que cumple esta hormona en el metabolismo y reproduccin, tanto en tejidos perifricos como en el SNC. En relacin a la prevalencia clnica de RI, algunos estudios han mostrado que, en pacientes con SOP (N = 60), las alteraciones en la respuesta a la insulina estn presentes en un 56,7% de ellas [RI y/o RI + baja tolerancia a la glucosa (BTG)](66), concordante con el 50% descrito en otras investigaciones(67-68), a pesar de que la poblacin que fue estudiada era joven, con un bajo porcentaje de obesidad (6,6%). Lo anterior refuerza el hecho de que las alteraciones en la respuesta a la insulina junto a una BTG, deben ser consideradas en estas pacientes, siendo ambas predisponentes a diabetes mellitus 2(60). Es importante destacar que en las pacientes estudiadas la proporcin de alteraciones metablicas no se diferenci entre los grupos con IMC normal y sobrepeso. A partir de lo anterior, proponemos que las alteraciones metablicas son propias del SOP, sin ser totalmente determinadas por el IMC(66). Dentro de la poblacin de mujeres con SOP parece haber dos o tres subpoblaciones cuyos principales factores diferenciadores seran el peso, los niveles de RI e intolerancia a la glucosa y probablemente la concentracin plasmtica de andrgenos. Recientes trabajos(70) llevados a cabo utilizando el Test de Supresin Insulnica de Reaven (TSI) modificado con octretido(71), donde se determina la glicemia plasmtica en estado estacionario (GPPE), la cual se relaciona con el ndice de sensibilidad a la insulina, ya que a mayor GPEE, menor sensibilidad a la insulina han arrojado los siguientes resultados: en un total de 52 pacientes con SOP, la GPEE fue 156,5 mg/dL; un 53,85% mostr una respuesta normal a la insulina (i.e., GPEE < 150 mg/dL), con una media de GPEE igual a 86,93 mg/dL; mientras que un 46,15% mostr una respuesta anormal (valores de GPPE 150 mg/dL), con una media de GPEE igual a 237,66 mg/dL (Figura 3). Con respecto a aquellas pacientes que mostraron una respuesta anormal a la insulina, un 79,17% mostr una RI moderada (150 mg/dL GPPE < 300 mg/dL), con una media de GPPE igual a 209,5 mg/dL, mientras que el restante 20,83% mostr una RI severa (GPPE 300 mg/dL), con una media de GPEE igual a 344,65 mg/dL (Figura 3). Los resultados anteriores sugieren que en las pacientes con

ampliar el conocimiento de la accin de la insulina en el sistema nervioso central. En estos estudios(64), basndose en la evidencia de que los receptores de la familia IRS estn ampliamente distribuidos en el SNC, se generaron ratones con una delecin especfica en el receptor de insulina del cerebro. Estos ratones mostraron una mayor ingesta de comida, desarrollando una obesidad sensible a la dieta, con aumento de la grasa corporal y altos niveles de leptina. En los ratones NIRKO tambin se observ una RI leve junto a elevados niveles de insulina plasmtica e hipertrigliceridemia. Adems se observaron defectos en la fertilidad de los ratones: en los machos, hubo un deterioro en la espermatognesis y, en las hembras, deterioro en la maduracin folicular. Estos efectos se atribuyen a la desregulacin hipotalmica en la secrecin de LH, ya que se encontraron bajos niveles plasmticos de esta hormona en los ratones NIRKO en comparacin con los controles. Las neuronas del ncleo arcuato en el hipotlamo que secretan hormona liberadora de gonadotrofinas (GnRH), expresan el receptor de insulina y, al no existir ste en los ratones NIRKO, se afecta la liberacin de GnRH y, por lo tanto, de LH, lo cual lleva a una disminucin de la fertilidad. Estos estudios(64) permitieron concluir que la insulina cumple en el SNC un importante rol en la regulacin de la disposicin de energa, combustible metablico y tambin en la reproduccin(64). Dentro de los tejidos sensibles a la insulina estn el SNC, msculo, hgado y gnadas. Como se ha mencionado anteriormente, las protenas intracelulares IRS se distribuyen de manera diferente en los tejidos, con lo que cada subtipo tiene distinta importancia segn su ubicacin. El IRS-2 es el que ms se asocia a reproduccin y metabolismo(65). Esto se vio en experimentos con ratones knockout slo para la protena IRS-2 (IRS-2-/-). En ellos se observ a temprana edad RI perifrica y tambin reduccin en el contenido de clulas en el pncreas. Tanto machos como hembras IRS-2-/- desarrollaron diabetes y trastornos en la fertilidad. Sin embargo, los trastornos de la fertilidad se observaron especialmente en las hembras. Es interesante destacar que se produjo un dimorfismo sexual en el tiempo en que se desarroll la diabetes: en machos se dio a temprana edad (10 semanas), en cambio, las hembras desarrollaron diabetes al cumplir los cuatro o cinco meses de edad. Es importante recalcar el hecho de que la disfuncin de la fertilidad en las hembras se observ antes de que stas desarrollaran diabetes, atribuyndose as esta alteracin a los defectos en la accin y produccin de la insulina, y no a las complicaciones de la diabetes(65).

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SOP existe un rango en la RI presente, por lo que se sugiere que este sndrome es una entidad heterognea que agrupa probablemente a subpoblaciones diferentes con respecto al estado de RI(70).

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y glucocorticoides, pertenecen a la sper-familia de receptores nucleares. Los PPAR forman un complejo heterodimrico con el receptor nuclear de cido retinoico para ejercer su funcin sobre el DNA, regulando la expresin de gran cantidad de genes(74-75). Tres isoformas se han descrito para los PPAR: , y . El receptor PPAR est presente en el corazn, hgado y en cantidad ms reducida en el msculo esqueltico; PPAR (tambin conocido como PPAR) se encuentra prcticamente en la totalidad de los tejidos y regulara las otras dos isoformas de PPAR y la apoptosis. Por su parte, PPAR (considerado el gen maestro de la diferenciacin de adipocitos)(76-77) se expresara principalmente en el tejido adiposo blanco y pardo, donde muestra una actividad lipognica(74). Esta isoforma tambin se encontrara en menor cantidad en clulas del sistema inmune, donde tendra una importante funcin en la respuesta inflamatoria(75). Normalmente PPAR se encuentra inactivado por una protena represora. La insulina Figura 3. Respuestas glicmicas de pacientes con SOP (N = 52) a activa mediante una fosforilacin a PPAR y, las cuales se les efectu el TSI. Se puede observar la presencia de tres luego de su activacin, ste interacta con un subpoblaciones en relacin a RI. En verde se observa la respuesta gen que produce la expresin de una protena promedio ( EE) a distintos tiempos para pacientes (n = 28) que son estimuladora de la lipognesis. Por esto, ante sensibles a la insulina, ya que poseen una GPEE menor a 150 mg/dL; una hiperinsulinemia, la mayor activacin de en azul se observan las respuestas glicmicas promedio a distintos tiempos para pacientes (n = 19) con RI moderada; finalmente, en PPAR favorece la lipognesis, con el respectivo rojo, se observan las respuestas glicmicas promedio a distintos aumento en el depsito de grasa, favoreciendo la obesidad(74-75). Recientemente se ha propuesto tiempos para pacientes (n = 5) con RI severa. que un polimorfismo Pro12Ala para el PPAR 2 En las pacientes con SOP tambin se ha encontrado (una de las dos formas descritas de PPAR) podra una falla gentica a nivel de los adipocitos, lo que atenuar la hiperinsulinemia e hiperglicemia crnica lleva a una disfuncin en la liplisis. En los adipocitos en mujeres susceptibles de sufrir SOP(78), lo cual apoya del tejido graso subcutneo de estas pacientes, se ha la participacin de estos receptores en los desrdenes observado una disminucin de la actividad lipoltica en el metabolismo de carbohidratos presentes en estas (72) inducida por catecolaminas . sta es atribuida a pacientes. Adems, la utilizacin de drogas denominadas una disminucin de la sensibilidad del receptor 2 tiazolidinedionas (TZD) tambin conocidas como adrenrgico y a una baja capacidad de activacin por glitazonas como tratamiento para la RI se basa en cAMP del complejo protena quinasa A/lipasa sensible que stas actuaran a nivel de los PPAR(79). (72,73) a hormonas (PKA/HSL) . Adems, los adipocitos de las mujeres con SOP muestran un aumento de V. H I P E R A N D R O G E N E M I A E tamao en un 25% al ser comparados con los de HIPERANDROGENISMO EN EL SNDROME (73) mujeres controles . Asociado a la disminucin de DE OVARIO POLIQUSTICO la liplisis mediada por el mecanismo ya descrito, la RI e hiperinsulinemia presente en el SOP llevan a un La hiperandrogenemia, causa de la disfuncin aumento en la lipognesis a travs de la activacin de los ovulatoria de las pacientes con SOP, aumenta la receptores activados por proliferadores peroxisomales grasa abdominal (obesidad central), la cual tiene una (PPAR). En los ltimos aos se han desarrollado varios alta actividad lipoltica(33,80), aumentando los cidos estudios con el fin de determinar la participacin de grasos libres en la circulacin(81). stos compiten con los PPAR en las alteraciones metablicas presentes la glucosa en el msculo esqueltico y tejido adiposo, en las pacientes con SOP. Los PPAR son factores de lo que ocasiona una baja en el transporte de glucosa transcripcin que, al igual que el receptor de estrgenos en dichos tejidos, con un consecuente aumento de su

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P450c17, con el consiguiente aumento en la produccin de andrgenos(83). Por otra parte, el receptor de insulina, al ser activado por esta hormona, se fosforila en un residuo de tirosina. Sin embargo, este receptor tambin posee residuos de serina y treonina, los cuales al ser fosforilados disminuyen las seales de transduccin post-receptor (Figura 5). Existen evidencias que en pacientes con SOP habra un aumento en la fosforilacin del residuo de serina del receptor de insulina(83). Por lo tanto, el aumento en la fosforilacin de los residuos de serina tanto en el citocromo P450c17 como en el receptor de insulina podra explicar, mediante un mismo mecanismo, el hiperandrogenismo y la RI observada en el SOP(83).

concentracin en el plasma. Este aumento persistente de la glicemia puede llevar secundariamente a una hiperinsulinemia. En estas pacientes tambin aumenta la concentracin srica de estrgenos ya que la grasa abdominal est asociada a la produccin de stos. Adems, las altas concentraciones plasmticas de insulina disminuyen la produccin heptica de SHBG, la que en condiciones normales une estrgenos, disminuyendo su concentracin en el plasma. El aumento en las concentraciones plasmticas de estrgenos tiene una retroalimentacin positiva sobre la secrecin de LH, la cual, al igual que la insulina y que IGF1(73), estimula la produccin de andrgenos en el ovario (Figura 3), reforzando la hiperandrogenemia(82). Otro factor importante de considerar en la gnesis del SOP sera una alteracin en el mecanismo de accin del citocromo P450c17 (codificado por el gen CYP17). En la glndula suprarrenal y en el ovario este citocromo participa en la formacin de andrgenos(83). Tiene una actividad 17-hidroxilasa/17,20-liasa, y su funcin es convertir la progesterona en androstenediona. Ante la presencia de insulina, IGF y LH, tanto en el ovario como en la glndula suprarrenal, el citocromo P450c17 aumenta su expresin (Figura 4). En ambos rganos, este citocromo, al sobreexpresarse debido a la presencia de las hormonas anteriormente mencionadas, es fosforilado en su residuo de treonina y/o serina, llevando a una produccin diferente de andrgenos(83). Se ha demostrado que al fosforilarse el residuo de serina en mayor proporcin que el de treonina, se incrementa la actividad 17,20-liasa del citocromo

Figura 5. Mecanismos moleculares a nivel del receptor de insulina que explicaran la RI presente en algunas pacientes con SOP. En cultivos de fibroblastos de pacientes con SOP se ha encontrado que la autofosforilacin basal de serina de la subunidad del receptor de insulina y la autofosforilacin dependiente de insulina de la tirosina de la subunidad del receptor de insulina se encuentran aumentadas y disminuidas, respectivamente. Esto sucedera en aproximadamente en el 50% de las mujeres con SOP e impedira una transduccin de seales eficaz en la regulacin glicmica(59). Figura adaptada de ref. 60.

Figura 4. Mecanismo de accin de algunas hormonas sobre la clula de la teca ovrica y su relacin con la biosntesis de esteroides sexuales. La insulina amplificara la respuesta a LH y, junto a IGF1, conducira a la sobreexpresin del citocromo P450c17 (CYP17). Esta sobreexpresin llevara a un aumento en la sntesis de androstenediona, la que se metaboliza a testosterona mediante 17HSD III, originando un microambiente andrognico en el ovario. En relacin a la leptina, se ha propuesto que esta hormona provocara una inhibicin del aumento por parte de IGF1 de la produccin de andrgenos estimulada por LH(53). Figura adaptada de ref. 73.

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A nivel gonadal, en el ovario de una mujer con SOP, el ambiente hiperandrognico originar un desarrollo folicular continuo, ocasionalmente anovulatorio. El aumento en la produccin de andrgenos por parte de las clulas de la teca genera una produccin continua aumentada de estrgenos por parte de las clulas de la granulosa, resultando en concentraciones de estrona y estradiol ms altas, lo cual tiene como efecto, mediante retroalimentacin positiva sobre la hipfisis, niveles de LH mayores. Los andrgenos podran ejercer, por lo tanto, un efecto nocivo en la fertilidad a un nivel hipofisiario, endometrial y ovrico(84). Por esta razn, la paciente portadora de un SOP muestra signos de hiperestrogenismo continuo, que se traduce en un patrn de moco cervical frtil persistente o presencia de parches de moco frtil en distintos das del ciclo. Estos parches de moco reflejan diferentes ondas de desarrollo folicular. Los ciclos pueden ser ovulatorios, con una fase folicular larga, o anovulatorios. Los niveles de progesterona, medidos en su forma de glucurnidos urinarios, aun en ciclos anovulatorios se encontrarn en valores basales sobre los rangos normales (4 mol/24 h)(85). La menorragia es bastante comn en el SOP a causa de la anovulacin y de una alta actividad estrognica. La ausencia de ciclos menstruales regulares a causa de la baja progesterona puede desencadenar una hiperplasia endometrial y sangrado continuo(86). Algunos investigadores han postulado que los andrgenos pueden tener un efecto nocivo sobre la funcin del endometrio, oponindose a un desarrollo endometrial normal en la fase folicular como en la ltea. Estudios en esta rea han demostrado el efecto inhibitorio de los andrgenos sobre el crecimiento celular del endometrio y su actividad(87). Esto, junto a los trastornos ovulatorios y a la RI ocasionalmente asociada explicara, en parte, la menor tasa de embarazo y una mayor incidencia de aborto espontneo en estas pacientes. Debido a las anomalas encontradas en el desarrollo endometrial existira un riesgo de cncer de endometrio(88) (Figura 6) que se ha demostrado es, a lo menos, cuatro veces ms comn en mujeres con SOP, pudiendo manifestarse tan pronto como en la segunda dcada de la vida(86). Tambin algunos trabajos han sealado la posibilidad de un incremento en el riesgo de cncer de mama en las pacientes con SOP(89). La relacin entre hiperandrogenemia y RI tambin ha sido demostrada por algunos estudios retrospectivos, mostrando que un 82% de mujeres con diabetes mellitus tipo II tena ecografas efectuadas previamente al diagnstico de su diabetes con imgenes de ovarios tipo poliqusticos(90). Tambin se observ que un 52% de estas

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pacientes haba presentado alteraciones menstruales y/o acn e hirsutismo durante su juventud(90). Por lo tanto, existira una relacin significativa entre diabetes y SOP, la cual puede potenciarse por la ya aceptada relacin entre obesidad y diabetes. Sin embargo, es importante recalcar que la presencia de RI por s sola no es suficiente para que una mujer presente un SOP, ya que el 20% de las mujeres diabticas premenopusicas no tienen SOP. La progresin de los trastornos relacionados con el hiperandrogenismo y las alteraciones metablicas en las pacientes con SOP se observa en la figura 6.

Figura 6. Alteraciones relacionadas con el SOP durante las etapas de desarrollo de la mujer. Adaptado de ref. 66, 89, 91, 105.

VI. ABORTO ESPONTNEO Y SNDROME DE OVARIO POLIQUSTICO Es un hecho conocido que las mujeres con SOP presentan un potencial de fertilidad disminuido y una mayor incidencia de abortos tempranos. Se estima que el riesgo de presentar un aborto en el primer trimestre de embarazo estara aumentando tres veces en mujeres con SOP en relacin a la poblacin general, existiendo una tasa de aproximadamente 30 a 50% de abortos espontneos del total de embarazos en mujeres con SOP. Aos atrs se plante como una de las causas de la mayor incidencia de abortos en la pacientes con SOP el aumento en la secrecin de LH presente en estas mujeres. Sin embargo, estudios posteriores, que buscaban asociacin entre niveles de LH e incidencia de abortos en mujeres con SOP, no pudieron confirmar esta hiptesis. Lo anterior, asociado al hecho de que no se ha demostrado un beneficio en el uso de anlogos de GnRH como terapia para el incremento de LH(92),

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como energa para el organismo y cundo lo harn en forma de grasas(98), considerando que muchas de las pacientes con SOP tienen problemas metablicos como BTG y que tambin se ha demostrado que la secrecin de insulina en respuesta a la ingesta de alimentos no es igual en la maana que en la noche(98). 3) Implementacin de un programa de ejercicios dirigido: la actividad fsica es un pilar fundamental en el tratamiento del SOP. Sin embargo, debe tenerse presente que no todo programa de actividad fsica provoca el mismo tipo de respuesta. Por esto son recomendables tanto el ejercicio aerbico como el de resistencia(99), a intervalos regulares no superiores a dos das y con una duracin mnima de 15 a 30 minutos por sesin(99). A las medidas anteriores generalmente se asocia un tratamiento mdico farmacolgico adecuado. Actualmente existen diversas alternativas para las pacientes SOP, siendo stas: Combinacin de estrgenos y progestgenos, cuyo efecto ser aumentar los niveles de SHBG, suprimir los niveles alterados de LH y FSH y, segn el tipo de progestgeno asociado, ste puede actuar como antiandrgeno(100). Debe tenerse presente que los estrgenos, en dosis farmacolgicas, aumentan la secrecin de insulina por parte de la clula pancretica(101), pudiendo generar de esta manera efectos adversos en las pacientes con SOP. Antiandrgenos, que inhiben la unin de los andrgenos a su receptor(100). Glucocorticoides, que suprimen a la hormona adrenocorticotrfica (ACTH), con lo que disminuye la sntesis de andrgenos adrenales(100). Inhibidores de la 5-reductasa (SRD5A)(100). D-quiro-inositol, el cual mejora la accin de la insulina(100). Biguanidas como metformina, que reducen la produccin de glucosa heptica y disminuyen los niveles de insulina(100). Tiazolidinedionas (TZD), que mejoraran la accin de la insulina a nivel del tejido diana (adipocito, msculo). Tambin existen algunas evidencias de acciones directas sobre la esteroidognesis ovrica(100). VIII. CONCLUSIONES A modo de sntesis, se puede decir que el SOP es el trastorno ms comn en las mujeres en edad reproductiva en la mayor parte del mundo, con una

hace suponer que el aumento en la secrecin de LH no es la causa de la mayor incidencia de abortos en estas pacientes. Recientemente se ha observado que la hiperinsulinemia que, como ya se ha dicho, est presente con gran frecuencia en mujeres con SOP, sera un factor de riesgo independiente para abortos de primer trimestre(93), as como tambin se ha visto que afectara la adecuada implantacin y sobrevivencia del embrin en estado de blastocisto. Estudios efectuados por Jakubowicz y cols(94), han observado que la RI presente en algunas pacientes con SOP disminuira ciertos factores esenciales para la implantacin, como glicodelinas y la protena transportadora del factor de crecimiento smil a la insulina 1 (IGFBP-1)(94). La hiperinsulinemia y la RI como causa de abortos tempranos en mujeres con SOP es adems avalada por los resultados observados en estudios que han usado metformina como tratamiento. En ellos se vio que la terapia de disminucin de los niveles de insulina con metformina durante el embarazo logra una reduccin significativa en la tasa de abortos espontneos en mujeres con SOP(95,96). Los resultados descritos anteriormente avalan el uso de metformina durante el embarazo en mujeres con SOP, para disminuir el riesgo de abortos. Adems, no se han demostrado efectos teratognicos relacionados con la ingesta de este frmaco. VII. TRATAMIENTO Debido a la condicin heterognea de las pacientes con SOP, el tratamiento de esta patologa debe ser personalizado para cada una de ellas. Sin embargo, existen lineamientos generales que deben tenerse presente. La alteracin gentica presente en algunas de estas mujeres no puede ser modificada, sin embargo, se puede prevenir la expresin de esta alteracin gentica con un estilo de vida saludable, lo cual requiere modificar ciertos hbitos, con conductas tales como: 1) Controlar situaciones de estrs: es sabido que las situaciones de tensin aguda intensa provocan alteraciones en el metabolismo de carbohidratos, lo cual puede ocasionar graves problemas en las pacientes que padecen diabetes(97) y SOP. 2) Adecuada alimentacin: una dieta baja en carbohidratos es fundamental para estas pacientes. Adems, se debe tener especial atencin en considerar las oscilaciones naturales de las hormonas energticas durante el da, pues estos ritmos determinan en qu momento del da los alimentos se incorporarn

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sintomatologa bastante heterognea y con una etiologa que no ha sido completamente determinada. Es un desorden complejo que no slo afecta a la mujer en su aspecto reproductivo, pues tambin puede originar problemas endocrino-metablicos importantes, especialmente cuando se encuentra asociado a RI, siendo los principales de stos obesidad, diabetes, problemas cardiovasculares, los cuales pueden empeorar si no se recibe un tratamiento adecuado, trayendo consigo un mayor riesgo para la salud de la mujer, con el probable desarrollo de sndrome metablico. Tambin debe tenerse en cuenta que el estado emocional y la calidad de vida de las pacientes con SOP se ven notablemente afectados cuando sufren esta patologa. Hoy en da se estn desarrollando nuevas tcnicas genmicas, como la expresin diferencial de genes, que tienen la ventaja por sobre los anlisis de gentica molecular comunes ya que el resultado integra la presencia de anormalidades en la gentica molecular, as como en las interacciones gen-gen y gen-ambiente(102). Dichas tcnicas aplicadas a una emergente disciplina conocida como ginecologa molecular(102), caracterizada por el estudio de los genes y las vas de sealizacin celular en el tracto reproductor femenino tanto en estados normales como patolgicos(102), prometen contribuir de manera significativa a una comprensin ms profunda del SOP y de patologas asociadas. La heterogeneidad del grupo de pacientes que actualmente son diagnosticadas con SOP hace necesario estudios posteriores para dilucidar diferentes subgrupos cuyo pronstico y tratamiento probablemente sern diferentes. Un diagnstico temprano del SOP puede ser obtenido mediante el autorreconocimiento de la fertilidad por parte de la mujer(103-104), el cual no slo puede ayudar a mejorar los problemas de fertilidad, sino que tambin puede ayudar en el diagnstico y tratamiento de otras patologas tales como desrdenes endocrinos y metablicos(103-104). Finalmente, podemos decir que tanto el sndrome de ovario poliqustico como la obesidad son probablemente trastornos polignicos, influenciados por factores ambientales. Debido a la gran importancia de estos factores ambientales, en estas pacientes es recomendable promover conductas que favorezcan un estilo de vida saludable con el fin de disminuir los niveles de insulina y andrgenos. Dentro de estas conductas es fundamental promover el ejercicio fsico diario, ya que se ha demostrado que ste, entre otros efectos, puede disminuir el estado de RI. Con sta y otras medidas se puede mejorar notablemente la calidad de vida de las personas que padecen SOP. BIBLIOGRAFA

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