Anda di halaman 1dari 33

BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA

2.1. Limfoma

Limfoma malignant merupakan terminologi yang digunakan untuk tumortumor pada sistem limfoid, khususnya untuk limfosit dan sel-sel prekursor, baik sel-B, sel-T atau sel Null.3,4 Biasanya melibatkan kelenjar limfe tapi dapat juga mengenai jaringan limfoid ekstranodal seperti tonsil, traktus gastrointestinal dan limpa.3 Limfoma malignant secara umum dapat dibagi menjadi 2 kategori yaitu: (1). Limfoma Hodgkin; dan (2). Limfoma non-Hodgkin.3,4 Terdapat beberapa klasifikasi yang digunakan pada limfoma malignant. Untuk limfoma Hodgkin digunakan klasifikasi WHO, sedangkan untuk limfoma non-Hodgkin terdapat beberapa klasifikasi yaitu Rappaport, Lukes and Colins, Kiel, International Formulation dan WHO.,3,4,5,6,7 Etiologi limfoma non-Hodgkin berupa onkogen, infeksi virus Ebstein Barr, Human T-leukemia Virus-I (HTLV-I), penyakit autoimun dan defesiensi imun.3 Pengobatan dengan menggunakan kombinasi kemoterapi (multiagent) dapat mempengaruhi prognosis dari penyakit.3 Prognosis limfoma tergantung pada tipe histologi dan staging.3

Klasifikasi

Klasifikasi WHO membagi limfoma non-Hodgkin atas tipe sel-B dan sel-T. Di Amerika Serikat yang terbanyak adalah Limfoma sel-B, sekitar 10% limfoma sel-T dan sedikit tipe sel-Null.8

5
Universitas Sumatera Utara

Tabel 2.1. Skema klasifikasi limfoma non-Hodgkin.

6
Universitas Sumatera Utara

Tabel 2.2. Jenis-jenis limfoma Hodgkin dan non-Hodgkin berdasarkan klasifikasi WHO.,4,5,6,7,9 Klasifikasi WHO B-CELLS NEOPLASM Precursor B-cell neoplasm Precursor B lymphoblastic leukaemia/ lymphoma Matur B-cell Neoplasm Chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma B cell lymphocytic leukemia Lymphoplasmacytic lymphoma Splenic marginal zone lymphoma Hairy cell leukaemia Plasma cell myeloma Solitary plasmacytoma of bone Extraosseous plasmacytoma Extranodal marginal zone B cell lymphoma of mucosa-asociated lymphoid tissue (MALT lymphoma) Nodal marginal zone B cell lymphoma Follicular lymphoma Mantle cell lymphoma Diffuse large B cell lymphoma Subtipe : Mediastinal (thymic) large B cell lymphoma, Intravascular large B cell lymphoma, Primary effusion lymphoma Burkitt lymphoma Plasmacytoma T-CELL dan NK CELL NEOPLASM Precursor T cell neoplasm T-cell lymphoblastic leukaemia/ lymphoma Matur T cell dan NK cell Neoplasm T cell prolymphocytic leukaemia T cell large granular lymphocytic leukaemia

7
Universitas Sumatera Utara

NK-cell leukaemia Ekstranodal NK/T-cell lymphoma, nasal type (angiocentric lymphoma) Mycosis fungoides Sezary syndrome Angioimunoblastic T cell lymphoma Peripheral T cell lymphoma Adult T cell leukaemia Systemic anaplastic large cell lymphoma Primery cutaneous anaplastic large cell lymphoma Subcutaneos panniculitis-like T cell lymphoma Enteropathy-type intestinal T cell lymphomaHepatosplenic T-cell lymphoma HODGKIN LYMPHOMA Nodular lymphocyte predominant Hodgkin Lymphoma Classical Hodgkin Lymphoma Nodular sclerosis classical Hodkin Lymphoma Mixed cellularity classical Hodkin Lymphoma Lymphocyte-rich classical Hodkin Lymphoma Lymphocyte-depleted classical Hodkin Lymphoma

Tabel 2.3. Pembagian limfoma tahun 2008 berdasarkan WHO hasil modifikasi WHO 2001..10 WHO 2008: the mature B-cell neoplasms. *These represent provisional entities or provisional subtypes of other neoplasms. Diseases shown in italics are newly included in the 2008 WHO classification. Chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma B-cell prolymphocytic leukemia Splenic marginal zone lymphoma Hairy cell leukemia Splenic lymphoma/leukemia, unclassifiable Splenic diffuse red pulp small B-cell lymphoma*

8
Universitas Sumatera Utara

Hairy cell leukemia-variant* Lymphoplasmacytic lymphoma Waldenstrm macroglobulinemia Heavy chain diseases Alpha heavy chain disease Gamma heavy chain disease Mu heavy chain disease Plasma cell myeloma Solitary plasmacytoma of bone Extraosseous plasmacytoma Extranodal marginal zone B-cell lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue (MALT lymphoma) Nodal marginal zone B-cell lymphoma (MZL) Pediatric type nodal MZL Follicular lymphoma Pediatric type follicular lymphoma Primary cutaneous follicle center lymphoma Mantle cell lymphoma Diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL), not otherwise specified T cell/histiocyte rich large B-cell lymphoma DLBCL associated with chronic inflammation Epstein-Barr virus (EBV)+ DLBCL of the elderly Lymphomatoid granulomatosis Primary mediastinal (thymic) large B-cell lymphoma Intravascular large B-cell lymphoma Primary cutaneous DLBCL, leg type ALK+ large B-cell lymphoma

9
Universitas Sumatera Utara

Plasmablastic lymphoma Primary effusion lymphoma Large B-cell lymphoma arising in HHV8-associated multicentric Castleman disease Burkitt lymphoma B-cell lymphoma, unclassifiable, with features intermediate between diffuse large B-cell lymphoma and Burkitt lymphoma B-cell lymphoma, unclassifiable, with features intermediate between diffuse large B-cell lymphoma and classical Hodgkin lymphoma

Hodgkin Lymphoma Nodular lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma Classical Hodgkin lymphoma Nodular sclerosis classical Hodgkin lymphoma Lymphocyte-rich classical Hodgkin lymphoma Mixed cellularity classical Hodgkin lymphoma

Perbedaan dari Klasifikasi WHO 2008.

Klasifikasi baru ini mencantumkan lesi borderline dari limfositosis dan keganasan limfoma. Monoclonal B-cell Limfositosis (MBL) dibedakan dari Chronic Lymphocytic Lymphoma (CLL). Kriteria diagnostik minimal untuk diagnosis CLL telah dimodifikasi dengan syarat sel-B monoklonal dalam darah perifer 5 109/L atau bukti keterlibatan jaringan extramedullary. Bila belum memenuhi kriteria masuk dalam MBL. Pada klasifikasi ini juga dikenal follicular lymphoma yang dulunya dikenal sebagai intrafollicular neoplasia yang berbeda dengan follicular lymphoma yang lebih agresif.10

10
Universitas Sumatera Utara

Dalam klasifiksai WHO tahun 2008, usia pasien diperhatikan sebagai ciri pada sebagian entitas penyakit yang baru dimasukkan. Misalnya, dalam kategori FL dan nodal MZLs ada varian khas yang hampir secara eksklusif di kelompok usia anak, dan berbeda dari dewasa secara klinis dan biologis. Varian pediatrik FL biasanya lokal dan kelas histologis tinggi. Limfoma ini kekurangan BCL2/IGH translokasi dan tidak mengekspresikan BCL-2 protein. Mereka mungkin melibatkan nodal atau situs ekstranodal (testis, saluran pencernaan, cincin Waldeyers). Pediatric FL memiliki prognosis yang baik, dengan pengelolaan yang optimal lebih baik hasilnya. Kesulitan diagnosis adalah kasus yang jarang terjadi hiperplasia folikel reaktif pada anak-anak yang telah dilaporkan mengandung populasi klonal sel CD10+ germinal center sel-B namun tidak maju ke limfoma. Nodal MZL pada anak-anak, tampaknya memiliki risiko rendah untuk progres. Kebanyakan pasien datang dengan stadium I penyakit dan memiliki risiko rendah kambuh setelah terapi konservatif.10 Sebaliknya, beberapa penyakit tampaknya paling sering terjadi pada usia lanjut, seperti EBV+ DLBCL dari orang tua, yang mungkin timbul karena penurunan surveillance immunologi. Limfoma ini secara klinis agresif dan lebih sering terjadi di ekstranodal daripada situs nodal. Sel-sel neoplastik dapat menyerupai sel Hodgkin/ Reed-Sternberg dan menunjukkan pleomorfisme ditandai, dengan lebih luas dalam morfologi daripada biasanya terlihat di CHL. Nekrosis dan latar belakang inflamasi yang umum. EBV+ DLBCL orang tua harus dibedakan dari hiperplasia reaktif yang berhubungan dengan EBV, yang juga ditemui pada orang tua, yang biasanya memiliki hasil yang jinak yang mengalami regresi spontan sebagian besarnya.

Dalam 20 tahun terakhir telah terjadi perhatian yang lebih besar tentang tumpang tindih morfologi dan immunophenotypic antara CHL dan beberapa B-sel-besar limfoma, biasanya mediastinum B-sel-type sel-Besar limfoma (PMBL) primer dan mediastinum sclerosis limfoma Hodgkin klasik nodular (NSCHL) .Klasifikasi WHO tahun 2008 mengakui kategori sementara dari neoplasma sel-B dengan bentuk penengah antara DLBCL dan klasik Hodgkin lymphoma. Klasifikasi Tahun 2008 WHO adalah kelanjutan dari kolaborasi internasional yang sukses antara patolog, ahli biologi dan dokter tertarik pada keganasan hematologi. Klasifikasi 2001 dengan cepat diadopsi untuk uji klinis dan berhasil menjadi sebagai bahasa yang umum bagi para ilmuwan membandingkan data

11
Universitas Sumatera Utara

genetik dan fungsional. Modifikasi yang dilakukan dalam klasifikasi 2008 adalah hasil dari kemitraan yang sukses, tetapi hanya satu batu loncatan untuk perkembangan masa depan. Jelaslah bahwa banyak area akan tetap menjadi subjek penyelidikan intensif, termasuk kelompok heterogen DLBCL, NOS dan PTCL, NOS. Dimasukkannya kategori borderline adalah langkah antara untuk modifikasi lebih lanjut.10

Limfoma Sel-B

Diferensiasi sel-B dari sel stem ke sel plasma normal terjadi fetal lever, sumsum tulang dan limfenode. Ini ditandai dengan sel-B membentuk immunoglobulin, yang bekerja pada permukaan reseptor antigen. Pemahaman tentang fase-fase pematangan sel-B sangat membantu dalam mengenal berbagai tipe dari limfoma sel-B dan leukemia.1

B-cell development
stem cell
lymphoid progenitor

CLL

mature naive B-cell

germinal center B-cell

memory B-cell

progenitor-B

MM

ALL

pre-B immature B-cell

DLBCL, FL, HL

plasma cell

Gambar 2.2. Skema perkembangan sel di dalam sumsum tulang dan jaringan limfoid.2 Lebih dari 90% limfoma non-Hodgkin adalah Mature B-cell neoplasma. Di Amerika utara dan Eropa limfoma sel-B merupakan Limfoma Follicular. Sedangkan di Asia 80-90% adalah bentuk limfoma difus dan limfoma sel-T lebih sering dijumpai. Limfoma ini dibedakan berdasarkan tipe sel gambaran pertumbuhannya. Tipe sel berukuran kecil, intermediate dan sel-besar, dan bentuk inti (cleaved and non cleaved).

12
Universitas Sumatera Utara

Ukuran sel dibandingkan dengan adanya sel histiosit atau sel endothelial dan menunjukkan sel kecil atau besar. Ukuran inti menunjukkan apakah centroblast (non cleaved) atau centrocyte (cleaved) pada fase siklus sel. Bentuk pertumbuhan bisa noduler atau difus. Limfoma sel-B paling banyak berasal dari germinal center dari folikel lymph node. Populasi normal dari germinal center terdapat sel kecil dan selBesar, juga sel cleaved dan non-cleaved. Sehingga pada limfoma sel precursor variasi sel limfoma ada yang high grade dan ada yang low grade. Pada folikel sel normal adalah polyclonal, sedangkan pada sel limfoma monoclonal dengan bentuk morfologi seragam dan mengekspresi sel imonoglobulin yang sama yaitu light chain. Limfoma yang berasal dari sel-B dapat diidentifikasi dengan monoclonal antibody yang spesifik untuk sel-B seperti CD19, CD20, CD22 dan CD79a. Sel-B limfoma juga mempunyai komponen immmunophenotype tersendiri sehingga membutuhkan multiparameter analisis. Small B-cell lymphoma terdiri dari B-CLL/SLL (B-cell chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma), LPL (Lymphoplasmacytic lymphoma), MCL (Mantle cell lymphoma), FL (Follicular lymphoma), MZL (nodal marginal zone B-cell lymphoma) diidentifikasi dengan monoclonal antibody CD5, CD10, CD23, CD43, slg, cytolg, bcl-1 dan bcl-6. Tetapi tidak satu antigen spesifik untuk stu jenis limfoma sehingga sangat dibutuhkan panel antibodi. Tipe dari sel-B limfoma penting untuk prognosis dan pengobatan.1 Selain dari limfoma yang homogeny, ditemukan juga pada limfoma sel-B dengan adanya sel-T yang reaktif. Karena pada folikel limfoid normal dijumpai helper T cell dan sel dentritik. T-cell yang dominan CD4+ helper cell yang mensekresi sitokin yang mengaktifasi sel-B. Sehingga pada limfoma sel-B dapat dijumpai sel-T dalam jumlah yang besar yang disebut T-cell rich B cell Lymphoma. Ini juga akan menyebabkan misinterpretasi dari immunophenotype.1 Pada klasifikasi WHO dibedakan 2 kategori besar dari limfoma sel-B dan sel-T yaitu precursor dan mature. Precursor B dan T cell lymphoma, termasuk limfoblastik limfoma dan leukemia berasal dari sel progenitor yang belum diaktifasi oleh antigen dan masih dalam stadium yang belum berdiferensiasi, limfoma lainnya termasuk mature B cell lymphoma. Berbagai tipe yang mature dinamai tergantung asal lokasi selnya (mantle cell lymphoma), fungsi sistem imun (MALT lymphoma), lokasinya (mediastinal large B

13
Universitas Sumatera Utara

cell Lymphoma), dari nama klinik (Burkitt Lymphoma, Mycosis fungoides). Limfoma berasal dari sel germinal center adalah Follicular center cell lymphoma bisa berkembang menjadi nodular dan difus. Jenis follicular lymphoma dan follicular center cell lymphoma berbeda tapi sering dikelirukan. Follicular lymphoma adalah limfoma sel-B terdiri dari cleaved dan non-cleaved sel-B dengan pertumbuhan nodular. Sedangkan follicular center cell lymphoma berasal dari folikel baik sel-B cleaved maupun non-cleaved dengan gambaran noduler maupun difus. Pada klasifikasi WHO terminologi follicular lymphoma merupakan suatu diagnosis bukan hanya karena bentuk (nodular) tapi tipe selnya. Seperti bagian suatu diagnosis follicular lymphoma dengan bentuk yang spesifik, nodular, dengan atau tanpa bagian difus.1 Limfoma sel-B sangat bervariasi terdiri dari sel kecil dan sel besar, sehingga bersifat low-grade sampai high-grade. Terminologi grade berdasarkan pada bentuk dan ukuran sel, inti sel, densitas kromatin, jumlah mitosis (index proliferasi), yang dapat menggambarkan agresifitas tumor, dan sifat biologis klinis. Walau bagaimanapun agresifitas tumor dan grade tumor tidak selalu sama. Beberapa limfoma mempunyai sifat agresifitas tinggi seperti limfoma sel mantle dapat muncul secara histologi sebagai low-grade. Limfoma yang mengandung sel kecil, tidak teraktifasi dengan gambaran bentuk dan ukuran limfosit yang matur paling banyak dijumpai di daerah Barat dan paling banyak pada orang yang lebih tua. Sebagian limfoma sel-B dikenali dengan gambaran histologi follicular pada follicular lymphoma merupakan limfoma sel-B, merupakan limfoma dengan patogenitas tertentu misalnya sering dengan

imunodefisiensi. Keterlibatan bone marrow dan darah perifer yang muncul dengan klinis limfoma/leukemia berhubungan dengan proporsi yang bervariasi tergantung tipe sel dan stadium penyakitnya. 1 Precursor B cell lymphoblastic leukemia/lymphoma Limfoma jenis ini terjadi akibat berhentinya fase sel limfoblas dari diferensiasi antigen independent sel-B yang terjadi di sumsum tulang, muncul sebagai acute leukemia dengan tanpa atau keterlibatan kelenjar getah bening. Awalnya dapat muncul pada kelenjar getah bening (KGB) ataupun kulit yang selanjutnya sangat progresif ke sumsum tulang. Diobati sebagai leukemia akut dengan angka kesembuhan 80% pada

14
Universitas Sumatera Utara

anak dan dijumpai 20-30% pada dewasa dengan kelainan sitogenetik Philadelphia chromosome t (9;22). 2

Peripheral B-cell lymphomas Limfoma yang berasal dari berbagai variasi fase maturasi dan diferensiasi antigen yang dependent sel-B.

Gambar 2.3.Maturasi dan Diferensiasi Limfosit.2

Small lymphocytic/CLL berasal dari sel-B yang berasal dari sumsum tulang, sedangkan pro-lymphocytic leukemia secara klinis lebih agresif. Lymphoplasmacytic lymphoma merupakan neoplasma yang terjadi pada primary immune response. Mantle cell lymphoma berasal dari daerah mantle region disekitar follicle, sedangkan yang berasal dari follicle dijumpai follicular lymphoma grades 1-3. Extranodal marginal zone lymphoma timbul dari sel-sel di perifer follicle pada extranodal sites dari lymphoid tissue-Mucosal Associated Lymphoid tissue- seperti yang dijumpai pada saluran cerna. Jenis lain yang dapat terjadi nodal marginal zone lymphoma, splenic marginal zone lymphoma yang secara immunologi mempunyai perbedaan, Hairy cell leukemia yang berasal dari sel pre-plasma, Burkitt Lymphoma sangat agresif, Diffuse large B-cell

15
Universitas Sumatera Utara

lymphoma yang tidak berasal dari sel fase tertentu dengan angka replikasi yang tinggi. Plasma cell myeloma merupakan proliferasi difus sumsum tulang dari sel plasma. Plasmacytoma adalah solitary focus dari sel plasma yang monoclonal dengan resiko progresif menjadi myeloma tergantung tempatnya. 2

Contoh Limfoma sel-B yang Indolent:

Lymphoma Folliculer Merupakan non-Hodgkin lymphoma yang paling sering dijumpai pada orang dewasa, sekitar 35% di Amerika Serikat. Pasien memiliki usia lebih dari 50 tahun.9 Gejala berupa dijumpainya nyeri, limfadenopati yang menyeluruh.10 Jaringan lain yang dapat terlibat termasuk limpa, sumsum tulang, kepala dan leher, traktus gastrointestinal, soft tissue dan kulit.2 Follicular lymphoma dibagi menjadi low grade 1- predominan centrocyte, grade 2-campuran antara centrocyte dan centroblast dan grade-3 pre-dominan centroblast. Angka ketahanan hidup rata-rata 7-9 tahun. Prognosis menjadi lebih buruk pada pasien dengan kelainan genetic.2

16
Universitas Sumatera Utara

Bcl2 (+) Gambar 2.4. Follicular Lymphoma.2

17
Universitas Sumatera Utara

Seperti pada Benign diijumpai: small cleaved cell pada germinal center, kromatin berkelompok, kadang-kadang dijumpai nucleoli seperti pada limfosit kecil. Inti tidak teratur dengan nuclear folds atau "cleavages". Masih dijumpai struktur follicle tapi dengan sel yang monoton. Karekteristik immunophenotype: Positive: Monoclonal light chain, CD19, CD10, Bcl2. Negative: CD5, Cyclin D1/Bcl-l1. Dapat dijumpai translokasi pada sitogenetik dan polymerase chain reaction. 2

Contoh Limfoma sel-B yang Aggressive:

Diffuse large B cell lymphoma Difuse Large B Cell Lymphoma merupakan lymphoma yang agresif.Biasa terjadi pada dekade kelima, tetapi memiliki rentang usia yang luas termasuk anak-anak dan dewasa muda. Biasanya dijumpai pasien dengan pembesaran yang cepat, sering simptomatik, massa pada satu nodus atau ekstranodal. Sering dijumpai pada cincin Waldeyers jaringan limfoid orofaring termasuk tonsil dan adenoid. Pada ekstranodal dapat dijumpai di traktus gastrointestinal, kulit, tulang, otak dan jaringan lainnya. Berhubungan dengan defisiensi imun dan virus Ebstein Barr. Walaupun agresif, namun dapat sembuh dengan multiagen, kemoterapi dosis tinggi.2

Gambar 2.5 Large cell Lymphoma2

18
Universitas Sumatera Utara

Benign equivalent- large replicating B cells dari germinal center

dan

paracortex .Infiltrasi Difus pada lymph node, sering nekrosis dengan peningkatan mitotic rate. Secara sitologi sel oval dengan inti cleaved kromatin vesicular dan 1-3

nukleoli, inti besar dengan reactive macrophage. Immunophenotype ditandai dengan monoclonal light chain, CD19 terekspresi dengan berbagai B cell associated antigens. 2

Gambar 2.6 Burkitt's lymphoma.2

Benign equivalent menunjukkan replicating small noncleaved cell pada germinal center, dengan infiltrasi difus, dengan angka mitosis yang tinggi, tampak fagositosis makrofag dengan gambaran starry sky pattern. Sitologi inti bulat, lebih kecil dari macrophage. Inti vesicular dengan 2-5 nukleoli.Immunophenotype: Monoclonal light chain, CD19, CD10.Negative: CD5 . 2 reactive Positive:

19
Universitas Sumatera Utara

Mantle cell lymphoma. 2

20
Universitas Sumatera Utara

Gambar 2.7 Mantle cell Lymphoma.

Benign equivalent adalah limfosit pada inner mantle zone. Secara sitologi sama dengan cleaved cell, tetapi dengan inti irregular tidak prominent, infiltrasi difus, vaguely nodular atau "mantle zone" disekitar follicle jinak. Progresi ke Large cell jarang terjadi. Immunophenotype: Positive: monoclonal light chain, CD19, CD5, Bcl1 (dan Bcl2). Negative CD10, CD23.2

LIMFOMA SEL-T Diferensiasi sel-T dominan terjadi di Thymus, sel pre-T bermigrasi dari bone marrow. Early thymocytes masuk ke cortex dari thymus saat itu terjadi rearrangement dari sel-T-antigen receptor (TCR). Thymocytes mulanya mengexpresi CD7 , pan T antigen menetap pada sel-T yang mature dengan subsequent CD2, CD5 dan CD3 yang tertampil pada sitoplasma dan pada permukaan sel. Setelah terjadi diferensiasi thymocytes berpindah dari cortex thymus ke medulla pada fase intermediate matur, CD4 dan CD 8 terekspresi , selanjutnya terpisah menjadi CD4+ dan CD8+ sel-T yang matur.
12

Natural killer cell terkait erat dengan sel-T memberikan immunophenotypic dan fungsional yang sama .1

21
Universitas Sumatera Utara

Rearrangement dari gen rantai TCR juga selalu terjadi pada marker dari kebanyakan limfoma sel-T. Dua mayor klas dari sel T : sel-T dan sel-T. Masing-masing rantai terdiri dari Variabel external (V) dan bagian Constant (C).CD3 identik pada masingmasing subset.1 Pada keadaan normal , sel-T matur mengekspresi TCR, dan paling banyak limfoma sel-T juga mengekspresi TCR, hanya sedikit yang mengekspresi TCR yang cendrung berkembang di subcutaneous, liver atau spleen. 1 Semua neoplasma sel-T memiliki clona yang terikat dengan gen TCR, mereka terbagi atas precursor dan matur (peripheral).Precursor sel-T berasal dari bone marrow, thymus dan lymph nodes dan juga extra nodal. Limfoma Natural killer cell yang berasal dari germline gen TCR, biasanya mengenai ekstranodal tapi jarang primer terjadi di Lymph node. 1 Di bagian Barat Limfoma sel-T lebih sedikit dari sel-B, hanya 15-20% pada acute lymphoblastic Leukemia dan 10-20% pada Non Hogkin Lymphoma. Sel-T Lymphoma paling sering di Asia dimana sel-B seperti Follicular Carcinoma jarang. Nasal type NK/T-cell limfoma yang agresif dan leukemia sering, tercatat 8% dari kasus dan adult T cell leukemia/lymphoma berkaitan dengan virus HTLV-1 yang endemis di Jepang. 1 Klasifikasi limfoma sel-T terbagi atas Thymic atau precursor dan post thymic, matur atau perifer tergantung stadium proliferasi dari asal selnya. Neoplasma Thymus sel-T terdiri dari 15-30% acute lymphoblastic leukemia dan 80-90% lymphoblastic lymphoma tipe sel-T. 1 Precursor lomfoma sel-T mempunyai imunophenotype terkait dengan berbagai fase maturasi sel-Thymocyte normal. Limfoma ini menunjukkan immunophenotype sel yang immature yang ditandai dengan proliferasi difus , inti Blast cells dengan ukuran intermediate bentuk oval sebagian convoluted ,dengan 0-1 nukleoli, kromatin yng halus tersebar merata, dan dijumpai intranuclear terminal deoxynucleotydyl transferase (TdT) dan ekspresi antigen sel-T yang bervariasi., semua precursor sel-T mempunyai gambaran tumor yang agresif. 1

22
Universitas Sumatera Utara

Gambar Limfoma Sel T-Precursor sel T.2

Limfoma yang matur (post thymic) merupakan bentuk yang heterogen termasuk dengan gambaran clinic-pathologyc yang berasal dari adult T-cell leukemia/lymphoma, mycosis funguides dan bentuk leukemia, Sezary syndrome, Leukemia sel-T dengan sel yang terkait dengan , anaplastic large cell lymphoma dan lain-lain. Human T cell leukemia virus 1 adalah etiologi yang berhubungan dengan adult T-cell

leukemia/Lymphoma dan EBV virus berhubungan dengan extranodal NK/T-cell Lymphoma dan Leukemia. Mycosis fungoides (cutaneus T-cell Lymphoma) merupakan penyakit

limfoproliferatif dari kulit yang melibatkan limfenode secara sekunder harus. dapat dibedakan dari lesi reaktif yang mirip. 2 Anaplastic large cell Lymphoma secara pathogenesis berhubungan dengan translokasi t(2;5) (p 23;35) pada ALK gen, suatu oncogen dengan tyrosine kinase enzymatic activity pada kromosom 2 dan gen nucleophosmin di kromosom 5. Mayoritas anaplastic large cell lymphoma adalah ALK+ dan berhubungan prognosis yang lebih baik dengan 5 YSR 80% , sebaliknya pada ALK- hanya 40% dan lebih sering relaps. 2

23
Universitas Sumatera Utara

Anaplastic large-cell lymphoma merupakan penamaan tersendiri dimana memiliki fenotip T cell atau Null cell. Dapat mengenai semua usia, sekitar 20% mengenai usia dibawah 20 tahun.(2) Terdapat dua bentuk anaplastic large-cell lymphoma: Bentuk sistemik yang dapat melibatkan kelenjar getah bening dan ekstranodal ( dengan atau tanpa melibatkan kulit) dan bentuk kutaneus yang hanya mengenai kulit.(2,4) Bentuk sistemik dapat melibatkan sumsum tulang, tulang, traktus gastrointestinal dan traktus respiratorius, mengenai anak-anak dan dewasa dan lebih agresif. Bentuk kutaneous lebih banyak pada orang dewasa, dengan perjalanan penyakit yang lambat, dimana pada beebrapa individu lesi dapat regresi spontan.(2) Anaplastic large cell lymphoma ini merupakan bentuk yang agresif, tetapi dapat respon dengan terapi.(4) Anaplastic large cell lymphoma ini dapat merangsang terbentukanya melanoma maligna, undifferentiated carcinoma dan berbagai tipe soft tissue sarcoma.(2)

LIMFOMA HODGKIN

Dijumpai 30% dari semua limfoma insiden tidak berubah berbeda dengan Non Hodgkin Lymphoma yang cenderung meningkat . Sering dijumpai pada dewasa muda dan dimulai dari kelenjar getah bening leher dan berpindah ke KGB lainnya. Dahulu penyakit ini banyak menimbulkan kematian. 1 Diagnosa yang ditegakkan dan terapi yang diberikan akhir-akhir ini menunjukkan hasil yang baik hampir 90% tingkat kesembuhannya. Oleh karena itu membedakannya dengan reaksi jinak pada kelenjar dan Non Hodgkin Lymphoma

sangat penting. Kemajuan yang penting adalah pemahaman tentang histogenesis dan karakteristik dari sel Hodgkin/ Reed-Stenberg (H/RS). Melalui PCR sel-Tunggal diisolasi dari microdisection, diteliti bahwa sel H/RS mempunyai gen immunoglobulin, rearrangement dengan mutasi somatic menunjukkan clone yang berasal dari germinal center. Proses diferensiasi sel-B pada sel H/RS mengalami downregulation. Keterangan yang dapat menjelaskan keadaan ini adalah mutasi immunoglobulin, metilasi dari sel-B diferensiasi gen dan adanya ekspresi dari repressor sel-B. 1,2

24
Universitas Sumatera Utara

Sel RS/HD

Gambar 2.9 Hodgkin Lymphoma.2

25
Universitas Sumatera Utara

Sel Lymphocytic dan Histiocytic (L&H) dari Lymphocytic predominant Hodgkin disease sama dengan gen rearengament clone immunoglobulin yang berkembang dari follicular germinal center. Sedangkan pada Hodgkin Lymphoma yang klasik , program diferensiasi sel-B sangat aktif. Gambaran yang sama pada kedua tipe adalah adanya sel neoplasma dengan jumlah yang sangat sedikit , kadang-kadang tidak lebih dari 1-3% dari massa tumor, dengan latar belakang sel inflammatory reaktif. Pada Real/WHO classification ketika Hodgkin Lymphoma masih termasuk Limfoma sel-B. Kemudian diputuskan klasifikasi terpisah . 1,2

REAL/WHO Classification

Lymphocyte predominance, nodular

Classical HL

Lymphocyte rich classical HL

Nodular sclerosis

Mixed cellularity

Lymphocyte depletion

Unclassifiable classical HL

Nodular sclerosing HL Tipe Hodgkin yang paling sering di US. Biasanya di jumpai pada anterior mediastinum dan leher wanita muda. Ditandai dengan kapsul yang fibrotic dengan sel Reed Sternberg variant lacunar.

26
Universitas Sumatera Utara

Gambar2.10Lymphccyte predominant 2

Biasanya dijumpai hanya di leher dewasa muda. Berhubungan dengan L dan H (lymphocytic dan histiocytic) atau "popcorn cell" variant RS cell

Gambar 2.11.Mixed cellularity2 Lebih extensive, pada pasien yang lebih tua dari NS dan LP. R-S cells lebih banyak, eosinophils, dan plasma cells Mononuclear variant R-S cells, lebih agresif.

27
Universitas Sumatera Utara

Gambar 2.12.Lymphocyte depleted 2 Sering dijumpai di peritoneum, pasien lebih tua, limfosit berkurang adanya sclerosis dan pleomorphic RS cell variant, juga lebih agresif.

Membedakan HL dari Immunoblast reactions dan Unusual variants dari NHL dengan memakai CD15 dan CD30 antigens pada golgi dan sel membran dari R-S cells sangat membantu

Gambar 2.13 Pewarnaan Immunohistokimia Hodgkin Lymphoma

28
Universitas Sumatera Utara

Regulasi transkripsi melalui penyimpangan splicing alternatif mekanisme

merupakan

dalam perkembangan kanker dan dikaitkan dengan resistensi terhadap

transgenik T-sel deplesi,maka penelitian tentang regulasi transkripsi CD20 dalam sel CD20-ditransduksi sedang dikembangkan.2 CD20 banyak dipakai dalam pemeriksaanan Immunohistokimia untuk

menentukan Limfoma sel-B. selain CD19, CD21, CD22, CD23, CD79a, dan DBA.44. CD20 epitop diperoleh di akhir tahap sel-B pra pematangan (pre B-cell stage

maturation) dan menetap pada sel-sel di sebagian besar diferensiasi mereka, meskipun hilang pada tahap sel plasma. Dikenal sebagai antibodi L26, CD20 adalah sangat positif pada : kira-kira setengah dari limfoma lymphoblastic / leukemia, hampir semua Limfoma B matang sel (plasma sel lesi dikecualikan), RS sel kira-kira seperempat dari kasus penyakit Hodgkin klasik; dan hampir tidak ada (negative) pada T-sel limfoma.11,16,17 Mayoritas HL, limfoma baik Hodgkin klasik (CHL) dan lymphoma limfosit Hodgkin dominan (NLPHL), berasal dari B-sell. Kadang-kadang ekspresi menjadi

imunoglobulin di CHL sangat rendah. Terjadi mutasi gen imunoglobulin

penyebab ekspresi immunoglobin absen di CHL. Penelitian terkini difokuskan pada aktivasi gangguan promotor imunoglobulin sekunder untuk penyebab kurangnya ekspresi faktor transkripsi sebagai mekanisme yang dominan. Tapi banyak penelitian sejumlah kasus CHL positif khususnya untuk CD20. Kesulitan diagnostik dapat terjadi terutama dengan kasus sel-T yang kaya B-sel limfoma (TCRBCL), anaplastik besar sel limfoma (AlCl) dan perifer T-sel limfoma (PTCL). Ekspresi CD20 dapat dimanfaatkan untuk anti-CD20 terapi. 12 Antibodi monoklonal adalah jenis terapi biologi. Ada beberapa jenis terapi biologis. Terapi biologis pengobatan yang menggunakan zat alami dari tubuh (atau obat yang dikembangkan dari mereka) atau bahwa perubahan sinyal cara sel satu sama lain. Mereka dapat merangsang tubuh untuk menyerang atau mengontrol pertumbuhan sel kanker. Terapi antibodi monoklonal adalah jenis terapi biologi yang digunakan paling sering pada limfoma. Antibodi monoklonal (MABs) adalah protein yang dibuat di laboratorium dari satu salinan antibodi manusia.13

29
Universitas Sumatera Utara

Banyak antibodi monoklonal yang berbeda sedang diselidiki untuk pengobatan kanker. Rituximab adalah yang pertama untuk dilisensikan di Inggris dan sekarang umum digunakan untuk mengobati beberapa jenis limfoma. Hal ini juga disebut MabThera atau Rituxan. Lainnya MAB terapi sedang diuji untuk NHL.13 Antibodi monoklonal menargetkan protein tertentu yang ditemukan pada permukaan sel. Rituximab memakai target protein yang disebut CD20 untuk terapi . Semua sel-B matang memiliki protein CD20 di luar sel. Jenis yang paling umum dari limfoma non Hodgkin berkembang ketika beberapa sel-B menjadi kanker. Sel-sel-B kanker juga membawa protein CD20. Antibodi menempel pada semua sel-B yang ditemukan dengan protein CD20. Sel-sel dari sistem kekebalan tubuh kemudian memilih sel-sel-B dan membunuh mereka.13, 18,19 Sel-B berkembang dari sel-sel di sumsum tulang yang disebut sel induk. Sel sel induk B tidak memiliki protein CD20. Jadi mereka tidak dibunuh oleh rituximab, dan sel-sel-B normal yang sehat dapat tumbuh untuk menggantikan yang rusak..13,18,19 Ibritumomab (Zevalin) merupakan antibodi monoklonal yang berlisensi untuk NHL. MABs lain yang sedang dikembangkan dan diuji meliputi tositumomab (Bexxar) Epratuzumab (Lymphocide) Alemtuzumab (MabCampath).13

Prinsip dari diagnosis sitologi pada limfoma malignan Aspirasi jarum halus secara umum bukanlah merupakan teknik pemeriksaan utama untuk mendiagnosa limfoma malignan. Histopatologi tetap merupakan standar baku pada pemeriksaan patologi anatomi untuk menentukan subtipe dari limfoma malignan tersebut.(6,7,8) Sitologi biopsi aspirasi jarum halus sering digunakan pada diagnosa pendahuluan limfadenopati untuk identifikasi penyebab kelainan tersebut seperti pada reaksi hiperplastik limfoid, suspek infeksi, suspek limfoma maligna maupun metastase karsinoma. Oleh karena itu sangatlah penting mengenali morfologi sitologi limfoma dari kelenjar getah bening.6,9,14,15 Pada aspirasi jarum halus limfoma maligna biasanya terdiri dari sel-sel yang monoton yaitu sel-sel dengan ukuran yang sama, dimana ukuran sel dibagi atas kecil,

30
Universitas Sumatera Utara

sedang dan besar. Lymphogranular bodies (sodestrom bodies) membantu menentukan asal tumor dari limfosit apabila populasi sel sulit untuk diklasifikasikan, seperti pada kasus large cell lymphoma. Sehingga dari ukuran sel dan tanda-tanda lainnya dapat diperkirakan subtipe dari limfoma non hodgkin. 5,6,8 Populasi sel dari limfoma non hodgkin biasanya monoton, dimana sel memiliki ukuran yang sama. Sel dari limfoma malignan pada smear yang baik akan tersebar dan tidak membentuk kelompokan. Pada smear yang tidak baik maka akan dijumpai sel-sel akan bertumpuk-tumpuk. Pada sediaan smear, sel limfoid dikelompokkan sebagai small jika ukurannya sama atau hanya sedikit lebih besar dari limfosit normal; intermediate jika ukurannya satu atau satu setengah kali lebih besar dibandingkan dengan limfosit normal tetapi tidak lebih besar dibandingkan dengan inti dari makrofak; large jika ukurannya dua kali atau lebih dari limfosit normal.6 Inti dapat bulat, cleaved atau lobulated atau memperlihatkan membran inti yang tidak rata dengan sedikit tonjolan. Distribusi khromatin dapat kasar atau halus dan dapat dijumpai atau tidak anak inti.6 Lymphogranular bodies ( sodestrom bodies) membantu menentukan asal tumor dari limfosit apabila populasi sel sulit untuk diklasifikasikan, seperti pada kasus large cell lymphoma.6 Diagnosa Limfoma non hodgkin pada sitologi berdasarkan kepada populasi hapusan yang monoton atau perbandingan dari tipe-tipe sel (small, intermediate, large).5

Tabel 2.4 Diagnosa banding dari populasi limfoid yang monomorf berdasarkan pada ukuran sel6

31
Universitas Sumatera Utara

Diffuse Large B Cell Lymphoma Sitologi Diffuse Large B Cell Lymphoma terdiri dari sel-sel-Besar yang claved dan noncleaved. Pada large noncleaved lymphoma, sel-sel memiliki inti bentuk bulat sampai oval yang memiliki satu atau lebih anak inti. Large cleaved lymphoma memiliki pinggir inti yang iregular, sering dengan nuclear protrusion (nipple). Inti dapat vesikular dengan anak inti yang tidak jelas. Pada latar belakang banyak dijumpai lymphoglandular bodies.6

Gambar 2.14.Large cell lymphoma

Terdapat beberapa varian dari large B cell lymphoma : 1) Centroblastic variant, 2) Imunoblastic variant, 3) T-cell rich B-cell lymphoma.

32
Universitas Sumatera Utara

1) Centroblastic variant Dominan terdiri dari centroblast, dengan karakteristik inti bulat dengan anak inti yang berukuran kecil dan multipel. Dapat juga dijumpai sel-sel cleaved atau terkadang dijumpai inti yang multilobulated.

Gambar 2.15 Sitologi Large B cell Lymphoma Centroblastic Variant

2) Imunoblastic variant Populasi sel dominan terdiri dari sel-sel-Blast yang besar, terkadang sangat pleomorfik dan terdapat sel-sel multinukleated. Khromatin kasar, jelas dengan anak inti dibagian tengah namun terkadang dapat juga dijumpai anak inti yang multipel, mitosis sering dijumpai. Sitoplasma banyak dan berwarna biru dengan pewarnaan MGG. Terdapat pula perinuclear pale zone.

Gambar 2.16 Sitologi Large B cell Lymphoma Immunoblastic variant

3) T-cell rich B cell lymphoma Dominan terdiri dari limfosit berukuran kecil dan matur ( >90%) dengan epitheloid histiocyte yang bervariasi dan sebaran sel-sel limfoid berukuran besar.5
33
Universitas Sumatera Utara

4) Gambar 2.17. Sitologi Large B cell Lymphoma T-cell rich B cell lymphoma variant

Imunohistokimia Memberikan pewarnaan positif pada B cell associated antigen ( CD 19 dan CD20). Ekspresi CD45 dan CD10 bervariasi.6

Diagnosa Banding Metastase small cell carcinoma, seminoma dan melanoma. Dan yang sangat jarang granulocytic sarcoma.6

Follicular Lymphoma Sitologi Follicular lymphoma terdiri dari campuran dari limfosit berukuran kecil dan ireguler dengan sel-sel-Berukuran besar.5,6,8 Lymphocyte memiliki ukuran sedikit besar dari lymphocyte normal memiliki inti yang iregular dan anak inti yang tidak jelas. SelBerukuran besar (centroblast) memiliki karakteristik sitoplasma yang berbatas tegas dan basofilik dan inti yang noncleaved dengan khromatin yang halus serta 2-3 anak inti dibagian tepi. Centroblast harus dibedakan dari centrocyte dengan inti yang bercelah dan follicular dendritic cell dengan karakteristik sitoplasma yang sedikit, inti yang cleaved dan anak inti kecil.6

34
Universitas Sumatera Utara

Gambar 2.18. Sitologi Follicular Lymphoma

Imunohistokimia Positif untuk B cell associated antigen ( CD 19 dan CD20) dan bcl-2 protein. Pewarnaan untuk CD 10 biasanya positif sedangkan untuk CD5 dan CD 43 negatif. Bcl2 diekspresikan pada 80-90% kasus. Ekspresi bcl-2 ini dapat membantu untuk membedakan folikular lymphoma dengan reaktif hyperplasia, dimana pada reaktif hyperplasia bcl-2 negatif. Tetapi pada sediaan sitologi bcl-2 ini tidak menolong disebabkan karena telah hilangnya arsitektur dan sel-sel folikular telah bercampur dengan sel-sel-T interfolikular yang juga mengekspresikan antigen ini.6

Diagnosa Banding Untuk grade I didiagnosa banding dengan reactive limphoid hyperplasia, small lymphocytic lymphoma, mantle cell lymphoma dan marginal zone lymphoma. Untuk grade II dan III didiagnosa banding dengan peripheral T-cell lymphoma, reactive

35
Universitas Sumatera Utara

lymphoid hyperplasia dengan peningkatan jumlah imunoblast dan large B cell lymphoma.6

Anaplastic Large Cell Lymphoma Sitologi Anaplastic large-cell lymphoma terdiri dari sel-sel-Besar dengan inti yang pleomorfik dan hiperkhromatin dengan sitopalsma yang banyak menyerupai sel-sel epitelial. Dapat pula dijumpai varian small cell dan lymphohistiocytic. Pada tipe pleomorfik, inti dapat multilobulated, horsehoe-shape, bagel shaped atau multiple dan terdiri dari satu atau lebih anak inti yang jelas.9,14 Bentuk multinukleated dapat menyerupai Reed-Stenberg cells.5,6,8. Bentuk neutrophil rich dapat menyerupai abses karena banyak terdapat sel-sel leukosit polimorfonuklear.6

Gambar 2.19 Sitologi Anaplastic Large B cell Lymphoma Imunohistokimia Memperlihatkan pewarnaan paranuklear yang kuat untuk CD30 (KI 1 antibodi), hanya 67% positif untuk CD45 (Lymphocyte Common Antigen atau LCA) Pewarnaan untuk T cell associate antigen bervariasi. Sel-sel-Tumor pada bentuk sistemik sering positif untuk epithelial membrane antigen (EMA) dan anaplastic lymphoma kinase (ALK1).14

Diagnosa Banding Metastase karsinoma berdiferensiasi buruk.6

36
Universitas Sumatera Utara

2.2. Kerangka Teori

Kelainan sitogenetik sel limfosit

Sel blast (progeny cell) berhenti (frozen) pada satu stage dari diferensiasi sel limfosit

Limfoma

Diagnosis mikroskopik sel dominan dan immunohistokimia

CD 20 (-)

CD 20 (+)

Targeting Theraphy R-CHOP


37
Universitas Sumatera Utara