Anda di halaman 1dari 22

Update on otitis media prevention and treatment

Abstrak: otitis media akut dan otitis media dengan efusi adalah gangguan yang sering terjadi pada anak - anak, sumber morbiditasnya signifikan, dan antibiotik merupakan pilihan utama dalam perawatan. Meskipun pengobatan yang efektif telah tersedia, beberapa kekurangan tetap ada, dan perawatan yang lebih baik diharapkan akan segera muncul. Penemuan terbaru dalam bidang penelitian otitis media yang berhubungan dengan etiologi dan patogenesis telah menyebabkan penyelidikan lebih lanjut yang bertujuan untuk mengembangkan pengobatan baru. rtikel ini memberikan review bukti terbaru yang berkaitan dengan pemahaman otitis media akut dan otitis media dengan efusi, strategi pengobatan saat ini, keterbatasan mereka, daerah baru penelitian, dan strategi baru untuk pengobatan.

PENGANTAR !titis media "!M# adalah sekelompok infeksi yang kompleks dan kondisi peradangan yang mempengaruhi telinga tengah, dengan berbagai subtipe yang berbeda dalam presentasi, komplikasi, dan pengobatan. !M adalah penyebab utama datangnya pasien ke rumah sakit di seluruh dunia, dan komplikasinya merupakan penyebab penting dari gangguan pendengaran yang dapat dicegah, dikembangangkan secara khusus di seluruh dunia.$ rtikel ini memberikan update pada prestasi ilmiah terbaru dalam bidang penelitian !M dan manajemen klinis. !M adalah patologi yang terdapat di telinga tengah dan mukosa telinga tengah, di belakang gendang telinga "membran timpani#. %elinga tengah adalah rongga yang berisi ossicles telinga "malleus, inkus, dan stapes#, dengan tabung eustachius ditempatkan di bagian anterior "yang mengarah ke nasofaring#, sel-sel udara mastoid posterior, lateral membran timpani, dan telinga bagian medial. &truktur penting yang ada di dekatnya adalah otak dan meninges superior dan sinus sigmoid posterior, dan infeksi telinga tengah dapat menyebar ke struktur di sekitarnya dengan akibat yang serius. %elinga tengah dibatasi oleh epitel pernapasan yg telah dimodifikasi,

termasuk sel-sel bersilia dan sel goblet, epitel menghasilkan mucins yang biasanya diangkut ke tabung eustachius. 'erbagai jenis !M hadir dengan cara yang berbeda.( !titis Media kut "!M # biasanya

menyerang anak-anak usia di bawah ( tahun, dan disertai gejala dengan onset akut, tanda-tanda otalgia dan demam, pada anak yang tidak sehat secara sistemik. )ni adalah peradangan akut, dan dapat disebabkan oleh bakteri atau virus. &ubtipe tertentu dari !M adalah !M akut supuratif, yang ditandai dengan adanya nanah di telinga tengah. *ika terjadi perforasi di gendang telinga "ini terjadi pada sekitar +,, meskipun ada laopran lebih tinggi# --+ maka discharge akan terlihat juga, perforasi biasanya sembuh secara spontan.- !M merupakan salah satu penyakit menular yang paling umum pada masa kanak-kanak, dalam sebagian besar kasus penyakit ini sembuh dengan sendirinya,. tetapi memiliki tingkat kesakitan yang tinggi, meskipun angka kematian umumnya rendah./,0 &ebuah komplikasi yang relatif banyak dari !M adalah mastoiditis akut, didefinisikan

sebagai peradangan akut dari periosteum dan udara sel mastoid, ini terjadi ketika infeksi !M menyebar dari telinga tengah itu sendiri ke dalam sel-sel udara mastoid dan menutupi periosteum. 1ejadiannya adalah $,(-.,2 di $22.222 dan biasanya terjadi pada anak di bawah usia ( tahun.3 Pasien biasanya datang dengan gejala !M ditambah pembengkakan pasca-auricular tanpa komplikasi, biasanya dan nyeri tekan mastoid. 1ondisi ini lebih serius daripada !M terbentuk atau mastoiditis belum merespon antibiotik. 'erbeda dengan !M dan mastoiditis akut, !M dengan efusi "!M4# adalah suatu

membutuhkan perawatan di rumah sakit, antibiotik intravena, dan operasi jika abses telah

kondisi peradangan kronis. )ni biasanya mempengaruhi anak-anak berusia antara - - / tahun. 5al ini ditandai dengan adanya efusi, cairan seperti lem di belakang membran timpani utuh tanpa adanya tanda dan gejala inflamasi akut,$2 karena alasan yang paling umum dilaporkan adalah gejala gangguan pendengaran, yang dapat menyebabkan keterlambatan bicara atau masalah pendidikan. &ecara histologi itu adalah kondisi peradangan kronis, yang ditandai dengan peradangan pada mukosa telinga tengah, kelebihan produksi musin dan produksi musin yang berubah, musin yang lebih kental.$$ musin adalah komponen utama dari efusi telinga tengah bertanggung jawab atas sifat kental tidaknya musin berbagai komponen lainnya termasuk bakteri telah diidentifikasi di tengah efusi telinga juga.$$

5ilangnya pendengaran di !M4 sering bersifat sementara sebagai efusi telinga tengah sering sembuh dengan sendirinya,$2 terutama jika !M4 mengikuti episode !M ,. ketika !M4 ditemukan pada saat pemeriksaan anak-anak tanpa gejala, itu selesai sebanyak .-, selama bulan dan 00, selama $ tahun.. untuk alasan ini 6melihat dan menunggu6 periode harus diadopsi dan pengobatan hanya ditawarkan kepada mereka di antaranya efusi persisten. 1etika !M4 persisten, terutama jika bilateral dari bayi, dapat berdampak negatif pada perkembangan bicara, pendidikan, dan perilaku, meskipun sejauh mana !M4 mempengaruhi faktor-faktor dan kualitas hidup dapat bervariasi dan kontroversial. $2 !M4 memiliki prevalensi yang lebih rendah pada orang dewasa dan kemudian sering dikaitkan dengan diagnosa lain yang mendasarinya. 7inkelstein et al$( menjelaskan penyakit sinus paranasal sebagai faktor dominan dalam .., dari orang dewasa dengan !M4, dengan penyebab lain termasuk yang disebabkan oleh merokok nasofaring hiperplasia limfoid dan onset dewasa hipertrofi adenoid pada $3, kasus, dan tumor kepala dan leher "terutama karsinoma nasofaring # dari 8,0,, hanya $,0, pasien tidak ada penyebab yang dapat diidentifikasi. Untuk alasan ini !me pada orang dewasa diperlakukan dengan tingkat yang lebih besar dari kecurigaan, terutama ketika unilateral. 9ewasa didiagnosis dengan !M4 harus dievaluasi untuk kondisi tambahan yang mendasarinya dan kemudian diperlakukan sesuai. 9ua kondisi peradangan tambahan dari telinga tengah adalah !M supuratif kronis "!M&1#, ditandai dengan adanya peradangan supuratif yang lama di telinga tengah, biasanya dengan membran timpani yang berlubang terus-menerus, dan kolesteatoma, yang terjadi ketika keratini:ing epitel skuamosa "kulit# yang hadir di telinga tengah "telinga tengah yang normal dilapisi oleh epitel pernapasan#. Pasien dengan !M&1 sering mengalami otorrhea persisten, tetapi gejala ini tidak selalu ada, mereka juga dapat mengalami gangguan pendengaran, tinnitus, otalgia, dan sensasi tekanan.$- &ifat kronis penyakit dan perforasi permanen ini berarti bahwa pengobatan biasanya dapat dengan berbagai cara, membutuhkan agen antimikroba dan pembedahan. 1olesteatoma biasanya menyajikan dengan keluarnya cairan telinga sejak waktu yang lama dan bau, dan dapat didiagnosis ketika epitel skuamosa dan keratin terlihat di telinga tengah, satu-satunya pengobatannya dengan pembedahan. Meskipun berbagai jenis !M telah dijelaskan di sini sebagai penyakit diskrit dengan cluster diskrit gejala klinis, tanda-tanda, gejala sisa, dan perawatan, pada kenyataannya ada

tingkat besar tumpang tindih antara berbagai jenis, sehingga !M dapat dilihat sebagai rangkaian ; spektrum penyakit. !M , !M&1, dan kolesteatoma juga terkait dengan sejumlah komplikasi intrakranial dan ekstrakranial penting termasuk mastoiditis, meningitis, pembentukan abses otak, dan trombosis sinus sigmoid, deteksi dini ini sangat penting untuk membatasi morbiditas dan mortalitas. EPIDEMIOLOGI 9iperkirakan bahwa antara +2, dan 0+, anak mengalami setidaknya satu episode !M dengan - tahun dengan kejadian tertinggi berada di antara . - $+ bulan.$8 !M4 adalah penyebab paling umum dari gangguan pendengaran pada anak-anak di negara maju , dan dapat mempengaruhi sebanyak 02, dari anak-anak pada tahap tertentu, setiap tahun di merika &erika.$+ nak-anak kecil lebih rentan terhadap !M dan !M4 karena adanya kecenderungan anatomi, tuba eustachius yang lebih pendek, lebih fleksibel, dan hori:ontal yang memungkinkan patogen nasofaring masuk ke telinga tengah dengan relatif mudah. 'ahkan dimensi nasofaring telah terbukti lebih kecil pada anak-anak yang menderita serangan berulang-ulang dari !M .$. %abung eustachius matang setelah berumur / tahun, hal ini dapat menjelaskan penurunan relatif pada kejadian !M setelah usia ini. 1etidakmatangan sistem kekebalan tubuh juga dapat menjadi faktor yang berkontribusi terhadap !M . Populasi tertentu diketahui memiliki insiden yang lebih tinggi dari !M , misalnya , anak anak borigin ustralia$/ dan anak-anak dari studi <reenland.$0 Penelitian lain telah mengidentifikasi gaya hidup potensial dan banyak faktor yang berkontribusi sosiodemografi , meskipun tingkat kontroversi ada mengenai kepentingan relatif dari faktor risiko , serta saling ketergantungan mereka . )ni termasuk faktor tuan risiko termasuk usia " , + tahun# , jenis kelamin laki-laki , etnis " putih# , berat badan lahir rendah " (,+ kg # , kelahiran prematur " , -/ minggu kehamilan # , dan penggunaan dot , serta faktor lingkungan termasuk musim kelahiran " musim semi ; musim panas# , kurangnya menyusui , kehadiran penitipan , jumlah saudara kandung , pendidikan orang tua ; kerja " kelompok sosial ekonomi rendah # , pendapatan rumah tangga "di bawah tingkat kemiskinan # , sejarah pribadi dan keluarga dari infeksi telinga , dan prenatal ; paparan postnatal untuk smoke.$3 rokok baru-baru ini , atopy(2 dan kelainan gen tertentu " %=>8($ dan 7'?2$$(( # juga telah terlibat sebagai faktor risiko host untuk !M .
$2,$$

dengan sekitar (,( juta kasus baru !M4

&ebuah tinjauan sistematis baru-baru ini di seluruh dunia diperkirakan terdapat /23 juta kasus baru setiap tahunnya !M , dengan lebih dari setengah pada anak di bawah usia + tahun, dan menemukan -$ juta kasus baru !M&1, dengan ((,., pada anak di bawah + tahun. $ 1ajian juga memperkirakan bahwa gangguan pendengaran !M terkait hadir di -2,0( per $2.222 penduduk, dan ($.222 kematian yang disebabkan komplikasi !M-terkait. Penelitian di seluruh dunia telah memperkirakan angka kematian setinggi (0.222 per tahun sebagai akibat dari komplikasi !M-terkait, terutama karena abses otak dan meningitis. (- 1ematian biasanya terkait dengan !M&1 daripada jenis lain dari !M. 9engan demikian, jelaslah bahwa !M bukan hanya sesuatu yang mempengaruhi kualitas hidup, namun memiliki angka kematian yang sangat nyata melekat padanya. Prevalensi tahunan !M diagnosa di merika &erikat turun (0, antara tahun $33/ dan (22/ -8+-(8/ per $.222 anak,$3 dengan penurunan dikaitkan dengan pengenalan vaksin pneumococcal conjugate, yang tampaknya mengalami penurunan jumlah individu yang menderita dari !M dalam berbagai penelitian.$3,(8 ETIOLOGI 4tiologi !M adalah multifaktorial dan berhubungan dengan variasi anatomi, patofisiologi termasuk interaksi antara agen mikroba dan respon imun tuan rumah, dan biologi sel dari celah telinga tengah "mastoid, rongga telinga tengah, tuba eustachius# dan nasofaring.(+,(. infeksi saluran pernafasan atas sering mendahului atau bertepatan dengan episode !M , contoh termasuk virus pernapasan syncytial, adenovirus, dan cytomegalovirus.(/ )nfeksi virus kini dianggap memiliki peran penting dalam perkembangan !M , dan uji coba terkontrol secara acak baru-baru ini telah menunjukkan peran pengobatan antivirus untuk !M .(0 9iperkirakan bahwa infeksi virus nasofaring menciptakan lingkungan yang mempromosikan kolonisasi bakteri, adhesi ke sel-sel, dan invasi telinga tengah.(/ 'akteri yang biasa terlibat dalam infeksi saluran pernapasan atas juga yang yang paling sering diisolasi dari efusi telinga tengah di !M . )ni adalah &treptococcus pneumoniae, 5aemophilus influen:ae, Mora@ella catarrhalis, dan pada tingkat lebih rendah &taphylococcus aureus, &treptococcus pyogenes dan, mereka diyakini memasuki celah telinga tengah melalui tuba eustachius. da sebuah kejadian bervariasi dalam mendeteksi bakteri ini dari efusi di !M , tapi &. pneumoniae dan 5. influen:ae telah terdeteksi paling sering dalam studi terbaru.(3,-2 'akteri serupa juga telah dibiakkan dari cairan di !M4, meskipun studi yang berbeda dalam

situasi yang berbeda di negara yang berbeda dapat menghasilkan temuan yang berbeda. &ecara umum, bakteri di !M4 mirip dengan yang terlihat pada berulang !M "> !M#.-$ )nfeksi saluran pernapasan bagian atas dapat menyebabkan kongesti mukosa pada tuba eustachius dan nasofaring. 1ongesti yang dihasilkan mencegah fungsi tuba eustachius normal dan pengaturan tekanan diubah dalam telinga tengah. *ika berkelanjutan, aspirasi patogen nasofaring dapat terjadi ke telinga tengah. 1ehadiran patogen ini kemudian merangsang peradangan dan pengumpulan nanah dalam telinga tengah, menghasilkan gejala klinis !M . &elama periode inflamasi ini, ossicles telinga tengah kurang dapat bergerak dan dapat terjadi penyerapan,-( yang bahkan dapat menyebabkan gangguan pendengaran konduktif permanen. Penelitian telah dijelaskan pasien dengan rongga mastoid lebih kecil sebagai memiliki risiko lebih besar terkena penyakit telinga tengah kronisA(/ namun, apakah efek ini adalah penyebab kontroversial. Pasien dengan infeksi kronis juga dapat mengembangkan gangguan pendengaran sensorineural sekunder ototo@icity. Patogenesis !M adalah kompleks dan multifaktorial. <ambar $ menggambarkan berbagai interaksi kompleks yang dapat menyebabkan pengembangan !M .

!M4 secara histologi kondisi peradangan kronis. &ebuah stimulus yang mendasari menyebabkan reaksi inflamasi-- dengan produksi lebih mucin dan berubah, jenis musin lebih kental,$$ yang kemudian menguasai pembersihan mukosiliar normal telinga tengah dengan

penyumbatan fungsional dari tuba eustachius, menyebabkan akumulasi tebal, mucin yang berlebihan akan efusi telinga tengah.(. &elama beberapa tahun terakhir ini telah mulai dikenal bahwa biofilm bakteri penting dalam etiologi !M4.-8,-+ komunitas tiga dimensi bakteri, menempel ke permukaan, terbungkus dalam diproduksi sendiri matriks ekstraseluler, dan dengan fenotipe berubah, diperkirakan mengerahkan stimulus inflamasi kronis yang mengarah ke !M4. 1olonisasi biofilm kronis dari kelenjar gondok dapat berperan sebagai penampungan untuk bakteri memasuki celah telinga tengah di !M.-. musin yang berlebihan juga diperparah oleh asap rokok.-/ !M4 dapat terjadi sebagai akibat dari !M berminggu minggu bahkan berbulan - bulan. %eori lain untuk pengembangan !M4 telah didalilkan. 9isfungsi tuba eustachius sering diduga menyebabkan efusi telinga tengah melalui tekanan negatif di celah telinga tengah, barubaru ini, bagaimanapun, peran yang lebih kompleks untuk tabung eustachius telah dijelaskan. 5al ini diduga memiliki peran dalam pengaturan tekanan, pembersihan sekresi, dan perlindungan dari patogen nasofaring.(. &urutnya asam gastroesophageal juga dapat berkontribusi untuk disfungsi tuba eustachius dan !M berikutnya.-0 7aktor genetik, termasuk yang mempengaruhi respon imun host juga berperan.-3 )nteraksi kompleks dari berbagai faktor yang menyebabkan !M4 ditunjukkan pada <ambar (. butuh waktu untuk penyembuhan, bias

!M&1 biasanya terjadi ketika infeksi telinga tengah kronis mencegah penyembuhan perforasi akut. 1olesteatoma juga dapat mengakibatkan infeksi telinga tengah kronis dan peradangan, tetapi etiologi yang kompleks. !M&1 sering terlihat pada anak-anak , di negara maju itu sering merupakan akibat dari ventilasi tabung penyisipan " tabung ventilasi mengusir dan meninggalkan membran timpani berlubang # , sementara di negara-negara berkembang !M&1 sering merupakan komplikasi !M dengan perforasi.82 infeksi telinga tengah kronis atau tidak diobati dengan adanya perforasi memungkinkan migrasi epitel skuamosa atas tepi bebas dari perforasi , sehingga permanen . )munologi dan faktor genetik , di samping karakteristik tuba eustachius , memainkan peran dalam etiologi !M&1 , namun banyak aspek memerlukan penyelidikan lebih lanjut.$- Meskipun kultur bakteri berguna dalam mengobati organisme resistan terhadap obat , studi mendalam telah menetapkan bahwa 32 , -$22 , dari pemakaian kronis telinga menghasilkan dua atau lebih isolat bakteri aerob dan anaerob.(DIAGNOSA 'erbagai pedoman yang ada untuk membantu dokter dalam mendiagnosa !M dan subtipe nya. !M dibedakan dari !M4 dan !M&1 didasarkan pada sejarah dan pemeriksaan. Myringotomy "sayatan bedah dari gendang telinga# dianggap sebagai standar emas untuk diagnosis cairan di telinga tengah,(. namun, tidak praktis prosedur pembedahan untuk setiap anak ini ketika diagnosis dapat dibuat atas dasar penilaian dalam klinik. !M adalah proses telinga tengah bernanah, karena itu tanda-tanda dan gejala yang konsisten dengan peradangan akut hadir. !M biasanya memiliki sejarah singkat, dan umumnya berhubungan dengan demam, otalgia, mudah marah, otorrhea, kelesuan, anoreksia, dan muntahA gejalanya saja kekurangan sensitivitas dan spesifisitas untuk diagnosis.8$ Pedoman %he merican cademy of Pediatrics8( menyatakan bahwa !M harus didiagnosis pada anak-anak dengan moderat untuk menonjol parah dari membran timpani atau onset baru otorrhea tidak sekunder terhadap otitis eksterna. 9iagnosis juga dapat dilakukan dengan menonjol ringan dari membran timpani dengan otalgia atau intens timpani membran eritema, dengan tidak adanya efusi telinga tengah "dinilai dengan otoscopy pneumatik atau tympanometry# diagnosis ini tidak mungkin. Pneumatic otoscopy dan tympanometry menilai mobilitas gendang telinga, dan jika gendang telinga tidak berlubang dapat bergerak ini menunjukkan adanya efusi telinga tengah, kedua teknik bergantung pada berbagai tekanan saluran telinga, dengan pneumatik otoscopy

memvisualisasikan gendang telinga secara langsung dan tympanometry menilai mobilitas dengan cara refleksi suara. *ika seorang anak memiliki tiga episode !M atau empat dalam $ tahun, kondisi ini disebut sebagai > !M.8!M4 dapat terjadi sebagai efek sisa dari !M , atau mungkin tidak ada sejarah sebelumnya. <ambaran klinis termasuk riwayat gangguan pendengaran, perhatian yang buruk, masalah perilaku, ucapan tertunda dan pengembangan bahasa, kecanggungan, dan keseimbangan yang buruk.8$ otoscopy sangat penting dalam membuat diagnosis, dengan sensitivitas dan spesifisitas dikutip pada 32, dan 02,, masing-masingA88 ini dapat ditingkatkan dengan menggunakan otoscopy pneumatik. %emuan klinis adalah variabel, dan termasuk warna tidak normal "misalnya, kuning ; kuning gelap ; biru#, membran timpani retraksi ; cekung, dan tingkat cairan udara. 'ukti lebih lanjut diperoleh dengan audiogram "mendengar pengujian biasanya menunjukkan ringan gangguan pendengaran konduktif# dan tympanogram "menunjukkan gendang telinga bergerak atau tekanan telinga tengah negatif#. 1ekhawatiran orangtua tentang gangguan pendengaran mungkin tidak dapat diandalkan dan tidak harus menjadi pengganti untuk penyelidikan audiologi formal.(. !M&1 didiagnosis ketika perforasi timpani permanen terdeteksi bersama telinga mucositis tengah dengan atau tanpa otorrhea persistenA discharge seharusnya ada selama minimal (-. minggu.82 namnesis sangat penting dalam membedakan antara !M&1, otitis eksterna, dan !M A sakit !M&1 tidak biasanya ciri mendominasi dan discharge telinga mungkin terjadi dalam waktu yang sudah lama. 9iagnosis dikonfirmasi dengan otoscopy yang biasanya akan mendeteksi perforasi membran timpani dan terkait telinga tengah discharge. PENGOBATAN SAAT INI da rekomendasi yang mapan untuk pengelolaan medis dan bedah dari berbagai jenis !M.8+ &ecara umum, !M mengikuti perjalanan yang menguntungkan tanpa pengobatan antibiotik, dalam (-$8 days.8.-80 Pada anak usia ( tahun dengan analgesia dan antipiretik yang penting. Meta-analisis telah menunjukkan bahwa sekitar 02, anak memiliki bantuan spontan dari !M hasilnya kurang jelas dan resolusi mungkin serendah -2, dalam beberapa hari.83 %ingginya angka keseluruhan resolusi berarti bahwa itu mungkin tepat untuk hanya mengamati anak-anak yang didiagnosis dengan !M dalam ketiadaan dicurigai komplikasi. dalam jangka waktu . bulan,

Pedoman U&

saat ini untuk pengobatan !M

merekomendasikan bahwa antibiotik

harus digunakan pada anak-anak berusia di atas . bulan ketika unilateral atau bilateral !M parah " sedang sampai berat otalgia , otalgia berlangsung setidaknya 80 jam , suhu -3 B C # . 8(,+2 ntibiotik juga harus diresepkan jika !M bilateral !M yang tidak tidak parah tetapi bilateral pada anak usia .-(bulan. 9alam kasus unilateral !M yang tidak berat pada anak usia .-(- bulan , atau unilateral ; berat pada anak berusia (8 bulan atau lebih , antibiotik dapat diresepkan atau ditawarkan observasi, jika observasi yang dipilih, untuk mekanisme di tempat harus memberikan antibiotik jika gejala tidak membaik dalam 80-/( jam . &elain penilaian kondisi anak, pikiran pengasuh atau orang tua harus dipertimbangkan dan keputusan yang dibuat bersama-sama. Penilaian dan penanganan nyeri merupakan aspek penting dari mengobati !M . Dang penting, periode awal pengamatan tidak terkait dengan risiko lebih besar komplikasi bila dibandingkan dengan mereka yang menerima perawatan segera.8. >esep rutin antibiotik untuk !M &erikat dan ustralia.8$ berkisar dari -$, di 'elanda hingga 30, di merika ntibiotik pilihan adalah amoksisilin kecuali anak telah menggunakan ntibiotik dengan

dalam -2 hari terakhir atau menderita konjungtivitis purulen bersamaan. riwayat !M

tambahan penutup beta-laktamase harus digunakan dalam kasus ini atau ketika ada > !M atau tidak responsif terhadap amoksisilin. Pasien alergi juga harus dipertimbangkan dan agen alternatif yang digunakan dalam situasi di mana ada alergi penisilin. Untuk > !M, pembedahan dimasukkan tabung ventilasi harus dipertimbangkan jika > !M dikaitkan dengan persisten efusi telinga tengah antara serangan !M . +$ antibiotik profilaksis umumnya tidak dianjurkan untuk > !M, meskipun tinjauan sistematis telah mencatat bahwa mereka efektif, +( karena kekhawatiran tentang lamanya paparan antibiotik dan potensi efek samping, 8( tabung ventilasi umumnya berakhir menjadi pilihan yang lebih disukai. 1edua tabung ventilasi dan antibiotik profilaksis hanya efektif untuk durasi ventilasi tabung tinggal waktu "paling tabung ventilasi mengusir .-3 bulan setelah penempatan# atau selama antibiotik yang diambil, masing-masing. &eperti !M , banyak anak dengan !M4 tidak memerlukan pengobatan karena tingginya tingkat resolusi spontan. Eamun, ketika !M4 adalah bilateral dan persisten selama lebih dari - bulan , kemungkinan resolusi alami jauh lebih rendah dan pengobatan mungkin bermanfaat . Pedoman )nggris dan merika &erikat saat ini+2,+- merekomendasikan jangka waktu - bulan dari pengamatan dengan audiometri seri dan penilaian tingkat gangguan pendengaran

dan dampak pada perkembangan anak sebelum menentukan kebutuhan untuk perawatan , meskipun pedoman tidak selalu diikuti. +8 Pedoman merekomendasikan baik operasi dalam bentuk tabung ventilasi atau alat bantu dengar . %abung ventilasi penyisipan dikaitkan dengan sejumlah risiko , yang meliputi purulen otorrhea " $2 , -(. , # , myringosklerosis " -3 , -.+ , # , kantong retraksi " ($ , # , dan perforasi membran timpani " - , , meskipun dengan tinggal lebih lama % - tabung , hingga (8 , #.++ &elain itu, setelah tabung mengusir !M4 dapat kembali , dengan satu percobaan tabung jangka pendek mencatat bahwa (2 , -(+ , dari anak-anak diperlukan set kedua tabung ventilasi dalam ( tahun.+. denoidectomy juga diduga memiliki peran dalam mencegah !M4 berulang,+/ namun karena risiko yang terkait itu biasanya tidak dianjurkan sebagai pengobatan utama !M4, kecuali ada infeksi saluran pernapasan atas sering atau terus-menerus.+- 'anyak perawatan lain untuk !M4 telah diuji coba, termasuk antibiotik, antihistamin, dan steroid, tetapi saat ini tidak dianjurkan.+%idak seperti !M dan !M4 , manajemen definitif untuk !M&1 biasanya pembedahan,$- dengan berbagai teknik yang dijelaskan untuk memperbaiki gendang telinga dan menghapus infeksi. Manajemen konservatif yang tepat dalam pilihan pasien, dengan tujuan mengurangi serangan cairan yang keluar dari telinga berulang dan infeksi karena itu terkait dengan gangguan pendengaran.+0 Pengobatan konservatif yang paling umum adalah toilet aural biasa diikuti dengan penggunaan antibiotik , antiseptik , dan steroid topikal. 82 kuinolon topikal " misalnya ciproflo@acin # telah ditemukan untuk menjadi perawatan yang paling efektif dalam tinjauan Cochrane baru-baru ini,+3 tetapi meskipun ini dilisensikan di merika &erikat, mereka saat ini tidak berlisensi sebagai obat tetes telinga di )nggris. 'anyak obat tetes telinga yang sering digunakan didasarkan pada aminoglikosida, dan meskipun kekhawatiran ada tentang ototo@icity potensi mereka bila digunakan dengan adanya perforasi membran timpani, konsensus saat ini adalah bahwa penggunaannya aman dalam jangka pendek, diawasi kursus, dan kurang ototo@ic dari infeksi itu sendiri..2 Manajemen konservatif saja biasanya dipilih berdasarkan pilihan pasien, tidak adanya pilihan pembedahan, ketika satu satunya cara untuk membuat telinga mendengar , atau ketika manfaatnya lebih besar daripada risiko operasi.

STRATEGI YANG MUNCUL DALAM PENCEGAHAN DAN PENGOBATAN &aat ini, !M !M adalah alasan umum untuk penggunaan antibiotik, dan pengobatan !M4 dan dengan ventilasi tabung penyisipan adalah penyebab paling umum untuk operasi pada

anak-anak di negara maju. Eamun penggunaan antibiotik dapat menyebabkan timbulnya resistensi dan efek samping, sementara tabung ventilasi biasanya membutuhkan anestesi umum, mengekstrudat setelah jangka waktu tertentu, dan banyak anak-anak perlu mengulang operasi. Pengobatan yang lebih baik dari !M dan !M4 karena itu akan diterima. Perlakuan yang ideal akan pencegahan, efektif, cepat, dengan aktivitas yang berkelanjutan, dan tidak beracun, penelitian saat ini berfokus pada pencapaian target tersebut. GENETIKA 7aktor genetik menyebabkan kecenderungan untuk !M tidak dipahami dengan baik, meskipun target genetik beberapa telah diidentifikasi. Eilai duga heritabilitas !M dan !M&1 dari 82, -/2, telah dilaporkan, namun, sebagian besar gen yang mendasari kerentanan ini belum diidentifikasi. .$ &angat mungkin bahwa ada campuran molekul pertahanan bawaan yang dapat atau tidak menjadi rusak, menyebabkan !M kerentanan. %arget terapi yang potensial adalah gen yang mengatur ekspresi mucin, produksi lendir, dan respon host terhadap bakteri di telinga tengah. -3 Pemahaman yang lebih baik genetika !M juga bisa menyebabkan pengembangan langkah-langkah pencegahan, atau minimalisasi faktor risiko pada individu yang rentan. Penelitian genetika juga telah mengidentifikasi peran penting untuk hipoksia di !M4, dan ini dapat "sebagian# menjelaskan efektivitas tabung ventilasi, yang akan meringankan setiap hipoksia di telinga tengah. Model tikus telah digunakan untuk menunjukkan peran faktor hipoksia diinduksi dan faktor pertumbuhan endotel vaskular "5)7-F4<7# jalur sinyal dalam patogenesis !M4, dan ini mungkin menjadi masa depan target terapi yang potensial untuk pengobatan !M4..( 5ewan model !M dan !M4 memungkinkan proses penyakit secara keseluruhan untuk dianalisis dan tunduk pada manipulasi eksperimental, karena alasan ini upaya signifikan telah dilakukan untuk meningkatkan model yang digunakan untuk menilai kondisi ini, kemajuan terbaru dalam bidang ini termasuk knock-out tikus dengan spontan !M "menggunakan My900 dan %=>(# dan diinduksi !M "menggunakan %=>(, 8, 3, %rig, dynactin subunit 8# dan model hewan infeksi bakteri dan virus.-3

VAKSIN PNEUMOCOCCAL %indakan pencegahan untuk pengembangan !M penting dalam membatasi dampak dari penyakit ini, resep antibiotik yang terkait, dan muncul resistensi bakteri. Menjanjikan antigen calon vaksinasi telah diidentifikasi di &. pneumoniae "penyebab paling umum dari !M #, nontypeable 5. influen:a, dan M catarrhalis. Faksin pneumococcal conjugate terutama dikembangkan untuk mengatasi penyakit pneumokokus invasif "misalnya, pneumonia#, tetapi telah terbukti berguna dalam menargetkan penyebab paling umum dari !M ..- 5al ini karena itu menarik banyak perhatian baru-baru ini. 'anyak tinjauan sistematis telah mengkonfirmasi kemanjuran vaksin pneumokokus dalam mencegah pneumokokus !M ..-,.8 &etelah pengenalan / - valent pneumococcal conjugate vaksin " PCF/ #, kejadian !M pada anak - anak menurun di merika &erikat dan 1anada . telah Pada anak-anak berusia di bawah ( tahun, pengurangannya sebanyak 8- , di !M , pengurangan 8( , dalam resep antibiotik, dan pengurangan -( , terkait biaya !M diamati..+ studi 1anada telah menunjukkan penurunan secara keseluruhan dari (+,( , di !M (222-(22/, dengan $-,( , disebabkan oleh vaksin, dan dengan dampak terbesar pada anak di bawah ( tahun..8 pengurangan yang signifikan dalam serotipe vaksin nasofaring juga telah dicatat setelah pengenalan !bat PCF/../ selanjutnya , isolat &. pneumoniae serotipe tahan terhadap semua U& 7ood and 9rug dministration $3 " 79 # yang disetujuiA .. &ementara PCF/ mengakibatkan penurunan serotipe tercakup oleh vaksin ini, pneumokokus serotipe $3 meningkat dalam Carriage dan prevalensi sebagai otopathogen,./ lebih jauh lagi, isolat &. pneumoniae serotipe tahan terhadap semua U& 7ood and 9rug dministration "79 # telah menyetujui obat-untuk $3 gunakan pada anak-anak untuk mengobati !M . .0 Meskipun hasil yang menjanjikan, kekhawatiran ada selama kepentingan jangka panjang dari vaksinasi. &ebuah studi baru-baru ini telah menyoroti kekhawatiran tentang meningkatnya kejadian-!M terkait komplikasi..3 &etelah pengenalan vaksinasi, komplikasi !M -terkait termasuk mastoiditis dan komplikasi intrakranial lainnya, namun mereka kembali ke tingkat pravaksinasi setelah beberapa tahun..3 musim gugur ini dan kenaikan juga telah dicatat pada infeksi pneumokokus dari situs lain, meskipun secara umum infeksi ini tampaknya kurang umum daripada mereka sebelum vaksinasi diperkenalkan./2 pengganti serotipe masih menjadi perhatian, seperti halnya peningkatan patogen non-pneumokokus..3

&alah satu metode yang potensial untuk mengatasi resistensi vaksin akan merumuskan vaksin dari antigen protein secara luas dikonservasi, ini akan menjadi serotipe-independen dan secara teoritis tidak terkait dengan penggantian serotipe. .- 'entuk vaksin bisa lebih terjangkau dan sangat berguna di negara berkembang, di mana kebutuhannya paling besar. /$ vaksin pneumokokus baru dengan perlindungan terhadap serotipe tambahan telah dikembangkan, termasuk vaksin $--valent pneumokokus dan vaksin $$-valent pneumococcal polisakarida conjugate dengan protein 9 sebagai pembawa, yang mungkin juga memiliki manfaat tambahan terhadap nontypeable 5. influen:ae !M. Peran strategi imunisasi ibu juga mungkin menarik dalam mengevaluasi manfaat kepada bayi. PERKEMBANGAN MIKROBIOLOGI DAN RESISTENSI BAKTERI Meluasnya penggunaan antibiotik umumnya dikenal untuk menyebabkan resistensi. ntibiotik stres-diinduksi dapat meningkatkan laju transformasi genetik &. pneumoniae dalam upaya untuk menghasilkan fenotipe resisten. &elain itu, paparan tingkat sub-minimum-hambat-konsentrasi antibiotik meningkatkan angka mutasi pneumokokus, yang dapat menyebabkan resistensi antibiotik./( Penisilin secara tradisi antibiotik pilihan untuk &. pneumoniae, juga makrolida, dan fluoroGuinolones juga efektif./- Pusat 4ropa untuk Pencegahan dan Pengendalian Penyakit memberikan pengawasan resistensi antimikroba dari (/ negara 4ropa dan menunjukkan sedikit peningkatan secara keseluruhan dalam tingkat kerentanan &. pneumoniae terhadap penisilin dan makrolida antara tahun (223 dan (2$$./8,/+ 9ata dari (2$$ menunjukkan 0,0, dari &. pneumoniae isolat yang non-rentan terhadap penisilin dan 2,2(, resisten, selain itu, $8,., dan $8,$, dari isolat pneumokokus non-rentan dan tahan terhadap makrolida, masing-masing, dan +,0, dari semua isolat non-rentan terhadap keduanya./+ 1etahanan terhadap fluoroGuinolones juga telah ditunjukkan./(,/+ 9emikian pula, nontypeable 5. influen:ae, serotipe utama yang bertanggung jawab untuk !M, sering menghasilkan beta-laktamase, dan dengan demikian tahan terhadap ampisilin,(3,/.,// amoksisilin ; klavulanat mungkin lebih disukai,// tetapi sebuah penelitian di &panyol menemukan bahwa $-, dari nontypeable isolat 5. influen:ae bahkan amoksisilin ; klavulanat resisten.(3 Masalah terapi tambahan adalah keterlibatan biofilm di !M4. Modus biofilm pertumbuhan kontribusi untuk ketekunan melalui berbagai mekanisme, termasuk fenotip berubah

6persister sel6 yang dapat terisi bakteri biofilmA/0,/3 pertahanan oleh matriks eksopolisakarida, yang secara fisik blok mekanisme pertahanan tuan rumah, yang menyebabkan respon inflamasi tidak efektifA dan transfer gen hori:ontal yang dapat meningkatkan virulensi./3 %ingginya tingkat !M4 terulangnya, (2, -(+, setelah pengangkatan ventilasi tube,02 juga bisa dijelaskan oleh biofilm ketekunan karena tabung ventilasi menghapus efusi tetapi belum tentu mengobati biofilm yang mendasarinya.+. &elanjutnya, biofilm dapat mengembangkan keadaan yg bersifat melawan dan resistensi terhadap antibiotik.0$ bakteri 'iofilm memiliki tingkat pertumbuhan menurun dibandingkan dengan bentuk planktonik, dan situs-situs sasaran banyak antibiotik Hyang menurunkan regulasi di negara ini. Matriks dan agregasi bakteri secara fisik dapat memblokir antibiotik dari mencapai beberapa populasi dalam biofilm pada tingkat di atas konsentrasi hambat minimum.0$ >esistance, yang berbeda dari keadaan yg bersifat melawan dalam hal ini hasil dari mutasi genetik, dapat timbul karena keadaan peningkatan hypermutability.0( &ecara klinis, ini berarti bahwa pemberantasan biofilm biasanya membutuhkan tingkat antibiotik yang $2-$,222 kali lebih tinggi dari tingkat yang dibutuhkan untuk menghambat bentuk planktonik.0%ingkat antibiotik yang tinggi akan sulit untuk mencapai aman sistemik, tetapi mereka dapat dicapai dengan pemberian obat lokal.+/ Pemahaman bahwa biofilm adalah penting dalam patogenesis !M4 membuka potensi strategi pengobatan baru berdasarkan pemberantasan biofilm, termasuk metode baru memberikan antibiotik ke lokasi infeksi. PEMBERIAN OBAT KE TELINGA BAGIAN TENGAH Pengiriman lokal antibiotik langsung ke telinga sebagai pengobatan untuk !M, sebagai lawan pemberian sistemik, bisa menjadi strategi yang efisien dan yang lebih aman dalam pandangan risiko toksisitas sistemik, terutama jika dosis tinggi diperlukan.08 &ecara garis besar, ada dua strategi, pengiriman transtympanic dan intratympanic. Pengiriman transtympanic bergantung pada kemungkinan molekul terapi menyebar melalui gendang telinga, dari saluran telinga ke telinga tengah, hal ini dapat difasilitasi dengan menggunakan peningkat permeasi kimia. 9alam percobaan vivo telah menunjukkan hal ini menjadi strategi masa depan yang menjanjikan,0+ meskipun tidak sedang digunakan klinis. gen terapeutik juga dapat disampaikan transtympanically sebagai partikel magnetik,0. tapi sekali lagi ini tidak sedang digunakan klinis sebagai pengobatan untuk !M. 1eterbatasan besar kemungkinan pengiriman transtympanic

berkaitan dengan terbatasnya jumlah obat yang benar-benar dapat melakukan perjalanan melintasi gendang telinga. &uatu alternatif adalah pengiriman obat langsung ke telinga tengah, yang akan memungkinkan jumlah yang jauh lebih besar obat untuk mencapai lokasi yang dituju tindakan. Eamun, sisi negatifnya adalah kebutuhan untuk menoreh atau menusuk gendang telinga untuk mencapai pemberian obat. 'erbagai metode yang berbeda telah diusulkan, termasuk pemberian obat gel 0/ dan pelet antibiotik, +. dengan strategi yang terakhir terbukti dapat membasmi &. aureus biofilm in vitro. 1eamanan metode administrasi ini harus dinilai sebelum penggunaan klinis luas. &etiap obat, serta pembawa pengiriman, memiliki potensi untuk menjadi racun saat dikirim langsung ke telinga dalam jumlah besar. 'erpotensi, telinga tengah atau telinga bagian dalam dapat dipengaruhi oleh toksisitas, dengan efek pada pendengaran dan ; atau keseimbangan. 9engan demikian, pengujian toksisitas komprehensif dibenarkan sebelum aplikasi klinis. KESIMPULAN !M4 dan !M adalah penyebab signifikan morbiditas pasien dan untuk pelayanan kesehatan yang berharga. Pedoman saat menentukan perawatan mereka, tetapi kekurangan yang signifikan masih. 1emajuan terbaru dalam bidang mikrobiologi, studi biofilm, perkembangan vaksin, genetika, dan pengiriman obat menawarkan potensi untuk perawatan yang lebih baik di masa depan. PENGAKUAN &emua penulis telah cukup berpartisipasi untuk mengambil tanggung jawab publik atas isi dari artikel ini dan memenuhi syarat untuk penulis sesuai dengan pedoman jurnal. PENGUNGKAPAN Para penulis melaporkan tidak ada kepentingan konflik dalam pekerjaan ini.

REFERENSI
$. Monasta =, >onfani =, Marchetti 7, et al. 'urden of disease caused by otitis mediaI systematic review and global estimates. PLoS One. (2$(A/"8#Ie-.((.. (. &enturia '5, 'luestone C9, 1lein *!, et al. >eport of the ad hoc committee on definition and classification of !M and !M4. Ann Otol Rhinol Laryngol. $302A03I-8. -. 'erger <. Eature of spontaneous tympanic membrane perforation in acute otitis media in children. J Laryngol Otol. $303A$2-"$(#I$$+2$$+-. 8. Pukander *. Clinical features of acute otitis media among children. Acta Otolaryngol. $30-A3+"$(#I$$/$((. +. 1alu &U, taya >&, McCormick 9P, Patel * , >evai 1, Chonmaitree %. Clinical spectrum of acute otitis media complicating upper respiratory tract viral infection. Pediatr Infect Dis J. (2$$A-2"(#I3+33. .. >osenfeld >M, 1ay 9. Eatural history of untreated otitis media. Laryngoscope. (22-A$$-"$2#I$.8+$.+/. /. Fenekamp >P, &anders &, <las:iou PP, 9el Mar C', >overs MM. ntibiotics for acute otitis media in children JreviewK. Cochrane Database Syst Rev. (2$-A$IC9222($3. 0. &tool &4, 7ield M*. %he impact of otitis media. Pediatr Infect Dis J. $303A0"&uppl $#I&$$ &$8. 3. Chesney *, 'lack , Choo 9. Lhat is the best practice for acute mastoiditis in childrenM Laryngoscope. 4pub *uly $(, (2$-. $2. van Non , van der 5eijden <*, van 9ongen %M, 'urton M*, &childer <. ntibiotics for otitis media with effusion in children JreviewK. Cochrane Database Syst Rev. (2$(A3IC9223$.-. $$. 1ubba 5, Pearson *P, 'irchall *P. %he aetiology of otitis media with effusionI a review. Clin Otolaryngol Allied Sci. (222A(+"-#I$0$$38. $(. 7inkelstein D, !phir 9, %almi DP, &habtai , &trauss M, Nohar D. dult onset otitis media with effusion. Arch Otolaryngol Head Nec S!rg. $338A$(2"+#I+$/+(/. $-. >eiss M, >eiss <. J&upparative chronic otitis mediaI etiology, diagnosis and therapyK. "ed "onatsschr Phar#. (2$2A--"$#I$$$.A Gui: $/$0. <erman. $8. 1lein *!. 4pidemiology of otitis media. Pediatr Infect Dis J. $303A0"&uppl $#I&3. $+. merican cademy of 7amily PhysiciansA merican cademy of !tolaryngology-5ead and Eeck &urgeryA merican cademy of Pediatrics &ubcommittee on !titis Media Lith 4ffusion. !titis media with effusion. Pediatrics. (228A$$-"+#I$8$($8(3. $.. >enko M, 1risto , %apiainen %, et al. Easopharyngeal dimensions in magnetic resonance imaging and the risk of acute otitis media. J Laryngol Otol. (22/A$($"3#I0+-0+.. $/. Coates 5=, Morris P&, =each *, Cou:os &. !titis media in boriginal childrenI tackling a major health problem. "ed J A!st. (22(A$//"8#I $//$/0. $0. 1och , 5omOe P, Pipper C, 5juler %, Melbye M. Chronic suppurative otitis media in a birth cohort of children in <reenlandI population-based study of incidence and risk factors. Pediatr Infect Dis J. (2$$A-2"$#I(+(3.

$3. 5offman 5*, 9aly 1 , 'ainbridge 14, et al. Panel $I 4pidemiology, natural history, and risk factors. Otolaryngol Head Nec S!rg. (2$-A$80"&uppl 8#I4$4(+. (2. Mac)ntyre 4 , 5einrich *. !titis media in infancy and development of asthma and atopic disease. C!rr Allergy Asth#a Rep. (2$(A$(".#I +8/++2. ($. Macarthur C*, Lilmot ', Lang =, &chuller M, =ighthall *, %rune 9. <enetic susceptibility to chronic otitis media with effusionI Candidate gene single nucleotide polymorphisms. Laryngoscope. 4pub ugust 0, (2$-. ((. >ye M&, Liertsema &P, &caman 4&, et al. 7'?!$$, a regulator of the %<7P pathway, is associated with severe otitis media in Lestern ustralian children. $enes I##!n. (2$$A$("+#I-+(-+3. (-. Lorld 5ealth !rgani:ation. Chronic S!pp!rative Otitis "edia. %!rden of Illness and "anage#ent Options. <enevaI Lorld 5ealth !rgani:ation, (228. vailable fromI httpI;;www.who.int;pbd;deafness;activities;hearingQcare;otitisQmedia.pdf. ccessed Eovember (+, (2$-. (8. 7letcher M , 7rit:ell '. Pneumococcal conjugate vaccines and otitis mediaI an appraisal of the clinical trials. Int J Otolaryngol. (2$(A(2$(I-$(3-+. (+. CayR-%homasen P, 5ermansson , 'akalet: =, et al. Panel -I >ecent advances in anatomy, pathology, and cell biology in relation to otitis media pathogenesis. Otolaryngol Head Nec S!rg. (2$-A$80"&uppl 8#I 4-/4+$. (.. >overs MM, &childer <, Nielhuis < , >osenfeld >M. !titis media. Lancet. (228A-.-"382/#I8.+8/-. (/. Murphy %7, Chonmaitree %, 'arenkamp &, et al. Panel +I Microbiology and immunology panel. Otolaryngol Head Nec S!rg. (2$-A$80"&uppl 8#I4.8403. (0. 5einonen &, &ilvennoinen 5, =ehtinen P, et al. 4arly oseltamivir treatment of influen:a in children $- years of ageI a randomi:ed controlled trial. Clin Infect Dis. (2$2A+$"0#I00/038. (3. Pumarola 7, MarSs *, =osada ), et al. Microbiology of bacteria causing recurrent acute otitis media " !M# and !M treatment failure in young children in &painI shifting pathogens in the post-pneumococcal conjugate vaccination era. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. (2$-A//"0#I$(-$ $(-.. -2. Chen D*, 5sieh DC, 5uang DC, Chiu C5. Clinical manifestations and microbiology of acute otitis media with spontaneous otorrhoea in children. J "icrobiol I##!nol Infect. (2$-A8."+#I-0(-00. -$. &tol 1, Ferhaegh &*, <raamans 1, et al. Microbial profiling does not differentiate between childhood recurrent acute otitis media and chronic otitis media with effusion. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. (2$-A//"8#I80083-. -(. &alomonsen >=, 5ermansson , CayR-%homasen P. !ssicular bone modeling in acute otitis media. Otol Ne!rotol. (2$2A-$"/#I$$23$$$8. --. Mac rthur C*, Pillers 9 , Pang *, 1empton *', %rune 9>. ltered e@pression of middle ear inner ear cytokines in mouse otitis media. Laryngoscope. (2$$A$($"(#I-.+-/$. -8. 5all-&toodley =, 5u 7N, <ieseke , et al. 9irect detection of bacterial biofilms on the middle-ear mucosa of children with chronic otitis media. JA"A. (22.A$(A(3."(#I(2(($$.

-+. 9aniel M, )mtia:-Umer &, 7ergie E, 'irchall *P, 'ayston >. 'acterial involvement in otitis media with effusion. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. (2$(A/."$2#I$8$.$8((. -.. &aafan M4, )brahim L&, %omoum M!. >ole of adenoid biofilm in chronic otitis media with effusion in children. &!r Arch Otorhinolaryngol. (2$-A(/2"3#I(8$/(8(+. -/. Preciado 9, 1uo 4, shktorab &, Manes P, >ose M. Cigarette smoke activates E7T'mediated %nf-U release from mouse middle ear cells. Laryngoscope. (2$2A$(2"$(#I(+20(+$+. -0. %asker , 9ettmar PL, Panetti M, 1oufman * , 'irchall *P, Pearson *P. >eflu@ of gastric juice and glue ear in children. Lancet. (22(A-+3"3-2+#I83-. -3. =i *9, 5ermansson , >yan 7, et al. Panel 8I >ecent advances in otitis media in molecular biology, biochemistry, genetics, and animal models. Otolaryngol Head Nec S!rg. (2$-A$80"&uppl 8#I4+(4.-. 82. Marchisio P, Chonmaitree %, =eibovit: 4, et al. Panel /I %reatment and comparative effectiveness research. Otolaryngol Head Nec S!rg. (2$-A$80"&uppl 8#I4$2(4$($. 8$. &cottish )ntercollegiate <uidelines Eetwork. $!idelines No ''. Diagnosis and "anage#ent of Childhood Otitis "edia in Pri#ary Care. 4dinburghI >oyal College of PhysiciansA (22-. vailable fromI httpI;;www.sign.ac.uk;pdf;Grg...pdf. ccessed !ctober -2, (2$-. 8(. =ieberthal &, Carroll 4, Chonmaitree %, et al. %he diagnosis and management of acute otitis media. Pediatrics. (2$-A$-$"-#Ie3.8e333. 8-. Lhittemore 1> *r. Lhat is the role of tympanostomy tubes in the treatment of recurrent acute otitis mediaM Laryngoscope. (2$-A $(-"$#I3$2. 88. 'luestone C9, Cantekin 4). 9esign factors in the characteri:ation and identification of otitis media and certain related conditions. Ann Otol Rhinol Laryngol S!ppl. $3/3A00"+ Pt ( &uppl .2#I$-(0. 8+. %o 1, 5arrison =, 9aniel M. Management of otitis media with effusion and recurrent acute otitis media. (he Otorhinolaryngologist. )n press (2$-. 8.. Marcy M, %akata <, &hekelle P, et al. "anage#ent of Ac!te Otitis "edia. &vidence Report)(echnology Assess#ent No *+. >ockville, M9I gency for 5ealthcare >esearch and VualityA (22$. 8/. <las:iou PP, 9el Mar C', &anders &=, 5ayem M. ntibiotics for acute otitis media in children JreviewK. Cochrane Database Syst Rev. (228A"$#IC9222($3. 80. >osenfeld >M, Fertrees *4, Carr *, et al. Clinical efficacy of antimicrobial drugs for acute otitis mediaI metaanalysis of +822 children from thirty-three randomi:ed trials. J Pediatr. $338A$(8"-#I-++-./. 83. 9amoiseau@ > , van 'alen 7 , 5oes L, Ferheij %*, de Melker > . Primary care based randomised double blind trial of amo@icillin versus placebo for acute otitis media in children aged under ( years. %"J. (222A-(2"/(-$#I-+2-+8. +2. merican cademy of Pediatrics &ubcommittee on Management of cute !titis Media. 9iagnosis and management of acute otitis media. Pediatrics. (228A$$-"+#I$8+$$8.+. +$. >osenfeld >M, &chwart: &>, Pynnonen M , et al. Clinical practice guidelineI %ympanostomy tubes in children. Otolaryngol Head Nec S!rg. *ul (2$-A$83"&uppl $#I&$&-+.

+(. =each *, Morris P*. ntibiotics for the prevention of acute and chronic suppurative otitis media in children JreviewK. Cochrane Database Syst Rev. (22.A"8#IC922882$. +-. &urgical management of children with otitis media with effusion "!M4# Jwebpage on the )nternetK. =ondonI Eational )nstitute for 5ealth and Clinical 4@cellenceA (220 Jupdated May -2, (2$(K. vailable fromI httpI;;guidance.nice.org.uk;C<.2. ccessed !ctober -2, (2$-. +8. 9aniel M, 1amani %, 4l-&hunnar &, et al. Eational )nstitute for Clinical 4@cellence guidelines on the surgical management of otitis media with effusionI are they being followed and have they changed practiceM Int J Pediatr Otorhinolaryngol. (2$-A//"$#I+8+0. ++. Flastarakos PF, Eikolopoulos %P, 1orres &, %avoulari 4, %:agaroulakis , 7erekidis 4. <rommets in otitis media with effusionI the most freGuent operation in children. 'ut is it associated with significant complicationsM &!r J Pediatr. (22/A$.."+#I-0+-3$. +.. 9aniel M, Chessman >, l-Nahid &, et al. 'iofilm eradication with biodegradable modifiedrelease antibiotic pelletsI a potential treatment for glue ear. Arch Otolaryngol Head Nec S!rg. (2$(A$-0"$2#I 38(383. +/. van den ardweg M%, &childer <, 5erkert 4, 'oonacker CL, >overs MM. denoidectomy for otitis media in children JreviewK. Cochrane Database Syst Rev. (2$2A "$#IC922/0$2. +0. Loodfield <, 9ugdale . 4vidence behind the L5! guidelinesI hospital care for childrenI what is the most effective antibiotic regime for chronic suppurative otitis media in childrenM J (rop Pediatr. (220A+8"-#I$+$$+.. +3. Macfadyen C , cuin *M, <amble C. &ystemic antibiotics versus topical treatments for chronically discharging ears with underlying eardrum perforations JreviewK. Cochrane Database Syst Rev. (22.A"$#I C922+.20. .2. Phillips *&, Dung ML, 'urton M*, &wain )>. 4vidence review and 4E%-U1 consensus report for the use of aminoglycoside-containing ear drops in the presence of an open middle ear. Clin Otolaryngol. (22/A-("+#I--2--.. .$. >ye M&, 'hutta M7, Cheeseman M%, et al. Unraveling the genetics of otitis mediaI from mouse to human and back again. "a## $eno#e. (2$$A(("$(#I..0(. .(. Cheeseman M%, %yrer 54, Lilliams 9, et al. 5)7-F4<7 pathways are critical for chronic otitis media in *unbo and *eff mouse mutants. PLoS $enet. (2$$A/"$2#Ie$22(--.. .-. Pelton &), Pettigrew MM, 'arenkamp &*, et al. Panel .I Faccines. Otolaryngol Head Nec S!rg. (2$-A$80"&uppl 8#I4324$2$. .8. Lals P9, Carbon M, &Rvin 4, 9eceuninck <, !uakki M. >educed physician claims for otitis media after implementation of pneumococcal conjugate vaccine program in the province of Vuebec, Canada. Pediatr Infect Dis J. (223A(0"3#Ie(/$e(/+. .+. Nhou 7, &hefer , 1ong D, Euorti *P. %rends in acute otitis media-related health care utili:ation by privately insured young children in the United &tates, $33/(228. Pediatrics. (220A$($"(#I(+-(.2. ... &iber <>, 1lugman 1P, MWkelW P5. Easopharyngeal carriage. )nI &iber <>, 1lugman 1P, MWkelW P5, editors. Pne!#ococcal ,accines- (he I#pact of Con.!gate ,accine. Lashington, 9CI &M PressA (220I(/3-22.

./. 9unne 4M, &mith-Faughan 5C, >obins-'rowne >M, Mulholland 41, &at:ke C. Easopharyngeal microbial interactions in the era of pneumococcal conjugate vaccination. ,accine. (2$-A-$"$3#I(---(-8(. .0. Pichichero M4, Casey *>. 4mergence of a multiresistant serotype $3 pneumococcal strain not included in the /-valent conjugate vaccine as an otopathogen in children. JA"A. (22/A(30"$+#I$//($//0. .3. 9aniel M, <autam &, &crivener % , Meller C, =evin ', Curotta *. Lhat effect has pneumococcal vaccination had on acute mastoiditisM J Laryngol Otol. (2$-A$(/ &uppl $I&-2 &-8. /2. Nangeneh %%, 'aracco <, l-%awfiG * . )mpact of conjugate pneumoccal vaccines on the changing epidemiology of pneumococcal infections. &/pert Rev ,accines. (2$$A$2"-#I-8+-+-. /$. =evine !&, Cherian %, 5ajjeh >, 1noll M9. Progress and future challenges in coordinated surveillance and detection of pneumococcal and 5ib disease in developing countries. Clin Infect Dis. (223A80 &uppl (I&--&-.. /(. Cornick *4, 'entley &9. &treptococcus pneumoniaeI %he evolution of antimicrobial resistance to beta-lactams, fluoroGuinolones, and macrolides. "icrobes Infect. (2$(A$8"/ 0#I+/-+0-. /-. 1aplan &=, Mason 4! *r. Management of infections due to antibiotic-resistant &treptococcus pneumoniae. Clin "icrobiol Rev. $330A$$"8#I.(0.88. /8. 4uropean Centre for 9isease Prevention and Control. Anti#icrobial resistance s!rveillance in &!rope 01123 Ann!al Report of the &!ropean Anti#icrobial Resistance S!rveillance Net4or 5&ARS6Net7. &tockholmI 4uropean Centre for 9isease Prevention and ControlA (2$2. vailable fromI httpI;;www.ecdc.europa.eu;en;publications;Publications;$2$$Q&U>QannualQ4 >&QEetQ(223.p df. ccessed Eovember (+, (2$-. /+. 4uropean Centre for 9isease Prevention and Control. Anti#icrobial resistance s!rveillance in &!rope 01**3 Ann!al Report of the &!ropean Anti#icrobial Resistance S!rveillance Net4or 5&ARS6Net7. &tockholmI 4uropean Centre for 9isease Prevention and ControlA (2$(. vailable fromI httpI;;www.ecdc.europa.eu;en;publications;publications;antimicrobial-resistancesurveillance-europe-(2$$.pdf. ccessed Eovember (+, (2$-. /.. &ommerfleck P, <on:Xle: Macchi M4, Pellegrini &, et al. cute otitis media in infants younger than three months not vaccinated against &treptococcus pneumoniae. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. (2$-A//".#I 3/.302. //. Pichichero M4. !titis media. Pediatr Clin North A#. (2$-A.2"(#I -3$82/. /0. =ewis 1. Persister cellsI molecular mechanisms related to antibiotic tolerance. Handb &/p Phar#acol. (2$(A"($$#I$($$--. /3. &eth 1, <eringer M>, 5ong &*, =eung 1P, Mustoe % , <aliano >9. )n vivo modeling of biofilm-infected woundsI a review. J S!rg Res. (2$(A$/0"$#I--2--0. 02. <ates < , very C , Prihoda %*, Cooper *C *r. 4ffectiveness of adenoidectomy and tympanostomy tubes in the treatment of chronic otitis media with effusion. N &ngl J "ed. $30/A-$/"(-#I $888$8+$.

0$. &tewart P&, Costerton *L. ntibiotic resistance of bacteria in biofilms. Lancet. (22$A-+0"3(/.#I$-+$-0. 0(. >yder F*, Chopra ), !YEeill *. )ncreased mutability of staphylococci in biofilms as a conseGuence of o@idative stress. PLoS One. (2$(A/"$2#I e8/.3+. 0-. 9onlon >M, Costerton *L. 'iofilmsI survival mechanisms of clinically relevant microorganisms. Clin "icrobiol Rev. (22(A$+"(#I$./$3-. 08. 5oskison 4, 9aniel M, l-Nahid &, &hakesheff 1M, 'ayston >, 'irchall *P. 9rug delivery to the ear. (her Deliv. (2$-A8"$#I$$+$(8. 0+. 1hoo ?, &imons 4*, Chiang 55, et al. 7ormulations for trans-tympanic antibiotic delivery. %io#aterials. (2$-A-8"8#I$(0$$(00. 0.. &arwar , Eemirovski , &hapiro '. !ptimal 5albach permanent magnet designs for ma@imally pulling and pushing nanoparticles. J "agn "agn "ater. (2$(A-(8"+#I/8(/+8. 0/. *ang C5, Park 5, Cho D', Choi C5. %he effect of anti-adhesive packing agents in the middle ear of guinea pig. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. (220A/("$$#I$.2-$.20.